Una mujer de 32 años fue ingresada en este hospital debido a dolor en el flanco, fiebre e hipoxemia.
Dos semanas antes de la presentación actual, presentó
un dolor agudo e intermitente en el flanco izquierdo. Dos días antes, el dolor
empeoró, se volvió más constante y se asoció con náuseas. Al día siguiente, la
paciente presentó múltiples episodios de vómitos. En la mañana de la
presentación actual, notó tos seca y una sensación subjetiva de calor, aunque
no se había tomado la temperatura en casa. Acudió a una clínica de urgencias
afiliada a la consulta de su médico de cabecera para una evaluación.
En la clínica de atención de urgencias, la paciente
refirió dolor continuo en el flanco izquierdo y tos seca. No hubo aumento de la
frecuencia urinaria, disuria o hematuria, y no tenía dificultad para respirar.
La temperatura temporal fue de 38,1 °C, la presión arterial de 107/75 mm Hg, el
pulso de 113 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 respiraciones
por minuto y la saturación de oxígeno del 95% mientras respiraba aire ambiente.
El examen físico reveló dolor abdominal a la palpación del cuadrante inferior
izquierdo, pero no se detectó dolor al palpar los ángulos costovertebrales. El
recuento de glóbulos blancos fue de 19.000 por microlitro (rango de referencia,
3.800 a 10.800) con predominio de neutrófilos. El nivel de albúmina en sangre
fue de 2,8 g por decilitro (rango de referencia, 3,3 a 5,5) y el de dióxido de
carbono de 23 mmol por litro (rango de referencia, 24 a 29); El hiato aniónico
fue de 18 mmol por litro (rango de referencia: 10 a 20). El análisis de orina
mostró 3+ de sangre (valor de referencia, negativo) y 3+ de proteínas (valor de
referencia, negativo), pero por lo demás fue normal. La prueba de orina para
gonadotropina coriónica humana fue negativa. Los resultados de otras pruebas de
laboratorio se muestran en la Tabla 1 .
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La saturación de oxígeno disminuyó al 89 % durante su
estancia en urgencias y luego aumentó al 94 % al administrarle oxígeno por
cánula nasal a un ritmo de 3 litros por minuto. Fue trasladada en ambulancia al
servicio de urgencias de este hospital.
En el servicio de urgencias, la paciente refirió dolor
persistente en el flanco izquierdo, náuseas recurrentes, tos con nueva
producción de esputo y nueva dificultad para respirar. No había antecedentes de
dolor articular, inflamación articular, úlceras orales ni sarpullido. No tenía
antecedentes médicos relevantes y no había estado embarazada. Su historial
quirúrgico incluía una apendicectomía. La paciente no tomaba medicamentos ni
tenía reacciones adversas conocidas a los medicamentos. Trabajaba como
jardinera y vivía con una hermana en Massachusetts. No fumaba tabaco, vapeaba
ni consumía drogas ilícitas. Bebía alcohol ocasionalmente. Sus padres tenían
diabetes e hipertensión. Una hermana había tenido una enfermedad renal que requirió
hemodiálisis a los 17 años; falleció a los 18 años. La paciente se identificó
como hispana. No había antecedentes familiares de coágulos sanguíneos ni
cáncer.
En el examen, la temperatura temporal fue de 39.6 °C,
la presión arterial de 102/58 mm Hg, el pulso de 122 latidos por minuto, la
frecuencia respiratoria de 28 respiraciones por minuto y la saturación de
oxígeno del 96% mientras recibía oxígeno a través de una cánula nasal a una
velocidad de 3 litros por minuto. El índice de masa corporal fue de 30.1. La
paciente parecía incómoda. No había úlceras orales, alopecia ni erupción
cutánea. Los resultados de un examen articular fueron normales. En la
auscultación, se observaron crepitaciones inspiratorias y espiratorias en ambos
pulmones. Los ruidos cardíacos eran taquicárdicos, pero por lo demás normales.
Tenía dolor a la palpación del abdomen inferior izquierdo. No había edema
presente.
Los resultados de las pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1. El análisis de orina reveló 3+ sangre (valor de
referencia, negativo), 3+ proteína (valor de referencia, negativo), más de 100
glóbulos rojos por campo de alto poder (rango de referencia, 0 a 2), y 10 a 20
glóbulos blancos por campo de alto poder (valor de referencia, <10). La
relación de proteína a creatinina en orina fue de 3,5 (valor de referencia,
<0,15), un hallazgo que sugiere un nivel de proteína urinaria de
aproximadamente 3,5 g por día. El nivel de hemoglobina glucosilada fue de 6,2%
(rango de referencia, 4,3 a 5,6). Una prueba para el ARN del coronavirus 2 del
síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) fue negativa. Se obtuvo sangre
para cultivo y se realizaron estudios de imagen.
La radiografía de tórax reveló volúmenes pulmonares
bajos; se observaron opacidades basilares y retrocardíacas irregulares con
oscurecimiento parcial del borde hemidiafragmático izquierdo y un pequeño
derrame pleural en el lado izquierdo. La tomografía computarizada (TC) del
tórax, realizada según un protocolo de embolia pulmonar, fue notablemente
limitada para la detección de émbolos pulmonares debido a la fase del material
de contraste, pero mostró un defecto de llenado parcial en la arteria pulmonar
lobar inferior derecha y un defecto de llenado sospechoso en una arteria
subsegmentaria en el lóbulo inferior derecho ( Figura 1A ). Se presentó
engrosamiento de la pared bronquial, al igual que opacidades consolidativas
peribronquiolares multifocales y dependientes con opacidades en vidrio
deslustrado circundantes ( Figura 1B ). Se observaron pequeños derrames
pleurales izquierdos y derechos traza y áreas mínimas de engrosamiento septal
interlobular asociadas con áreas de opacidades en vidrio deslustrado. La TC de
abdomen y pelvis, realizada tras la administración de contraste intravenoso,
reveló un trombo casi oclusivo en la vena renal izquierda y un trombo no
oclusivo en la vena renal derecha ( Figura 1C ), sin trombo ni compresión en
las venas ilíacas. Se observó un realce parenquimatoso heterogéneo temprano en
los riñones y una distensión perinefrítica moderada. No se observó evidencia de
cáncer en el tórax, el abdomen ni la pelvis.
Figura 1. Imágenes de TC con contraste del tórax y el
abdomen.
Una imagen axial del tórax (Panel A) muestra una
opacificación deficiente de las arterias pulmonares; sin embargo, se observa un
defecto de llenado parcial en la arteria pulmonar lobar inferior derecha (flecha).
Una imagen coronal del tórax en ventana pulmonar (Panel B) muestra
engrosamiento de la pared bronquial (flecha negra), opacidades
peribronquiolares irregulares en vidrio deslustrado (flecha blanca) y
consolidación y atelectasia dependientes en el lóbulo inferior izquierdo
(flecha naranja). Una imagen axial del abdomen y la pelvis (Panel C) muestra un
trombo casi oclusivo en la vena renal izquierda y un trombo no oclusivo en la
vena renal derecha (flechas).
El paciente recibió 2 litros de solución de Ringer
lactato y se inició tratamiento con vancomicina y cefepima intravenosas.
El paciente fue ingresado en el hospital y se le
realizó una prueba diagnóstica.
Diagnóstico diferencial
Esta joven, previamente sana, presentó dolor intenso en el
flanco, fiebre e hipoxemia. Entre los hallazgos de laboratorio destacaban
leucocitosis, hematuria, proteinuria elevada e hipoalbuminemia. En la unidad de
urgencias, el nivel de creatinina en sangre se reportó dentro del rango normal;
sin embargo, sin un nivel basal de creatinina, es posible pasar por alto una
lesión renal aguda, especialmente en pacientes jóvenes. La monitorización de
los niveles de creatinina en sangre a lo largo del tiempo sería esencial para
determinar si esta paciente presentó lesión renal aguda al ingreso. Las
imágenes revelaron múltiples tromboembolias venosas, incluyendo una presunta
embolia pulmonar y trombosis venosa renal bilateral. Se observaron áreas de
engrosamiento del tabique interlobulillar con opacidad en vidrio deslustrado
asociada, un hallazgo que podría ser compatible con una hemorragia alveolar
difusa. Dados estos hallazgos en el contexto de hematuria y proteinuria
concurrentes, comenzaré considerando las posibles causas del síndrome
pulmonar-renal.
Síndrome pulmonar-renal
El síndrome pulmonar-renal se caracteriza por la
combinación de hemorragia alveolar difusa y glomerulonefritis. Además de los
hallazgos imagenológicos, la tos, la disnea y la fiebre de este paciente
también son compatibles con hemorragia alveolar difusa. Esta afección
potencialmente mortal y potencialmente mortal tiene diversas causas, siendo la
vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) la más
común. 1,2 Otras causas menos comunes del síndrome pulmonar-renal incluyen la
enfermedad antimembrana basal glomerular, el lupus eritematoso sistémico (LES),
el síndrome antifosfolípido y la vasculitis crioglobulinémica. 3
Si bien el síndrome pulmonar-renal es un factor
importante a considerar en esta paciente, varios aspectos de su presentación
son atípicos. La hemoptisis puede estar ausente en hasta el 30 % de los
pacientes con síndrome pulmonar-renal, pero la ausencia de hemoptisis en esta
paciente justifica una cuidadosa consideración de diagnósticos alternativos.
4,5 La presencia de tromboembolia venosa también es un posible indicio, ya que
se ha reportado en pacientes con síndrome pulmonar-renal, aunque es poco
frecuente. 6,7
¿Existen otras posibles explicaciones para los
síntomas pulmonares de esta paciente y los hallazgos en los estudios de imagen?
La embolia pulmonar podría causar fiebre e hipoxemia; sin embargo, no
explicaría los hallazgos de opacidades consolidativas bilaterales ni el
engrosamiento interlobar con aspecto de vidrio esmerilado. Esta paciente
refirió múltiples episodios de vómitos antes del inicio de sus síntomas
pulmonares, y la neumonitis por aspiración o la neumonía podrían ser una
explicación alternativa para la fiebre, la tos y los hallazgos pulmonares.
Realizaría pruebas de anticuerpos antimieloperoxidasa y antiproteinasa 3 para
evaluar la vasculitis asociada a ANCA, así como pruebas específicas de la enfermedad
para las otras posibles causas del síndrome pulmonar-renal descritas
anteriormente; sin embargo, ahora me centraré en las enfermedades que causan
proteinuria grave y se asocian con tromboembolia venosa.
Síndrome nefrótico
El síndrome nefrótico se define por proteinuria alta
(excreción urinaria de proteínas >3,5 g al día), hipoalbuminemia y edema
periférico. Aunque este paciente no presentó edema periférico, los episodios de
vómitos y náuseas recurrentes podrían haber provocado una depleción de volumen,
que puede enmascarar un edema clínicamente detectable. 8 En este paciente, el
análisis de orina mostró más de 100 eritrocitos por campo de alta resolución.
La hematuria microscópica de este grado no es un hallazgo típico en pacientes
con síndrome nefrótico, pero podría explicarse por congestión venosa causada
por trombos bilaterales en las venas renales. 9
Estado de hipercoagulabilidad
Los tromboembolismos venosos y arteriales son
complicaciones bien documentadas del síndrome nefrótico. 10-12 Las incidencias
notificadas de eventos trombóticos entre pacientes con síndrome nefrótico
varían, con trombosis venosa profunda que ocurre en aproximadamente el 15% de
los pacientes, embolia pulmonar en el 10 al 30% y trombosis de la vena renal en
el 25 al 37%. 13 Entre los pacientes con síndrome nefrótico, la incidencia
general de eventos trombóticos es mayor en adultos (25%) que en niños (3%). 10
En adultos, la mayoría de los eventos tromboembólicos venosos ocurren dentro de
los primeros 6 meses después del diagnóstico de síndrome nefrótico. 14 Un nivel
bajo de albúmina sérica es un fuerte predictor independiente de tromboembolia
venosa en pacientes con síndrome nefrótico. El riesgo de tromboembolia venosa
entre pacientes con niveles de albúmina sérica por debajo de 2,5 g por
decilitro es casi tres veces mayor que entre pacientes con niveles por encima
de 4 g por decilitro. 15 El riesgo de trombosis también varía según las causas
subyacentes del síndrome nefrótico, pero suele ser más alto en pacientes con
nefropatía membranosa. 16,17
Se cree que el estado de hipercoagulabilidad asociado
al síndrome nefrótico se debe a una combinación de factores, como la
predisposición genética, la activación localizada de la coagulación en el riñón
y el aumento del número, la activación y la agregación plaquetaria. La
hipercoagulabilidad se debe principalmente a la pérdida glomerular de proteínas
anticoagulantes y profibrinolíticas, junto con el aumento de la síntesis
hepática de proteínas procoagulantes como el fibrinógeno, el factor V y el
factor VIII. 13
Causas del síndrome nefrótico
Una variedad de procesos patológicos subyacentes
pueden causar síndrome nefrótico. Esta paciente no tenía diabetes conocida, una
causa común de síndrome nefrótico, ni antecedentes de una afección inflamatoria
crónica (p. ej., osteomielitis crónica o enfermedad inflamatoria intestinal),
que puede conducir a amiloidosis secundaria y síndrome nefrótico. La nefritis
lúpica de clase V causada por LES es una consideración importante en esta joven
paciente, y el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos asociado podría haber
contribuido al riesgo de tromboembolismo venoso. 18,19 Sin embargo, no tenía
antecedentes de artralgia, erupción malar, úlceras orales o citopenias. 18 Dada
la ausencia de estas características clínicas, junto con la ausencia de abortos
espontáneos previos o coágulos arteriales o venosos, es poco probable que el
LES sea la causa subyacente del síndrome nefrótico en esta paciente. Por lo
tanto, me centraré en las causas más comunes de síndrome nefrótico: enfermedad
de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) y nefropatía
membranosa.
Enfermedad de cambios mínimos y glomeruloesclerosis
focal y segmentaria
La enfermedad de cambios mínimos y la GEFS son
podocitopatías que comúnmente resultan en síndrome nefrótico. Ambas afecciones
se caracterizan por el hallazgo histopatológico de borramiento del pedicelo
podocitario en la microscopía electrónica.
La hermana de esta paciente padeció enfermedad renal
terminal a temprana edad y, lamentablemente, falleció a los 18 años. Estos
antecedentes familiares sugieren una posible causa genética subyacente de la
GEFS en esta paciente. Sin embargo, se desconoce la causa específica de la
enfermedad renal de su hermana. Dado que esta paciente se identifica como
hispana, otra consideración es la enfermedad renal mediada por la
apolipoproteína L1 (APOL1). Las variantes del gen que codifica APOL1 se han
vinculado a un mayor riesgo de enfermedad renal crónica en personas de
ascendencia africana, así como en adultos que se identifican como hispanos o
latinos. 20
Los pacientes con enfermedad de cambios mínimos
primaria o GEFS suelen presentar un síndrome nefrótico de inicio brusco, en el
que el edema periférico es una característica predominante. La tromboembolia
venosa es poco frecuente. Dada la ausencia de edema periférico de inicio brusco
y la rareza de la tromboembolia venosa en pacientes con enfermedad de cambios
mínimos o GEFS, es poco probable que estas afecciones expliquen la presentación
de este paciente.
Nefropatía membranosa
La nefropatía membranosa, una de las causas más
comunes del síndrome nefrótico en adultos, se asocia frecuentemente con
tromboembolismo venoso. 16 La nefropatía membranosa se caracteriza por el
depósito de complejos inmunes a lo largo de la membrana basal glomerular, lo
que compromete la integridad de los podocitos y produce proteinuria.
La nefropatía membranosa es, con mayor frecuencia, un
trastorno primario en adultos. Las causas secundarias incluyen enfermedades
autoinmunes (p. ej., nefropatía lúpica membranosa), infecciones (p. ej.,
hepatitis B, hepatitis C y sífilis), cáncer (p. ej., tumores sólidos),
complicaciones del trasplante de células madre (p. ej., enfermedad de injerto
contra huésped), medicamentos (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos y
penicilamina) y suplementos dietéticos (p. ej., ácido alfa lipoico). 21 En
aproximadamente el 70 al 80 % de los pacientes, la nefropatía membranosa
primaria está causada por autoanticuerpos dirigidos contra el receptor de la fosfolipasa
A2 de tipo M (PLA2R) en los podocitos. 22 También se han identificado otros
antígenos diana, como el dominio 7A de trombospondina tipo 1 y el factor de
crecimiento epidérmico neural tipo 1, pero son causas mucho menos frecuentes de
nefropatía membranosa. 23
La biopsia renal sigue siendo el estándar diagnóstico
para la nefropatía membranosa. Sin embargo, la prueba sérica para anticuerpos
anti-PLA2R es sensible y altamente específica para el diagnóstico de la
nefropatía membranosa, y permite un diagnóstico no invasivo en pacientes con
síndrome nefrótico, función renal preservada y sin evidencia de otras causas,
como diabetes o cáncer. 24
La ausencia de otras posibles causas en la historia
clínica de este paciente y en los resultados iniciales de laboratorio hace
improbable el diagnóstico de nefropatía membranosa secundaria. Por lo tanto, el
síndrome nefrótico con nefropatía membranosa primaria y la complicación
asociada de tromboembolia venosa es la explicación más probable para la
presentación de este paciente. Se obtuvo una prueba de anticuerpos anti-PLA2R
en suero como siguiente paso diagnóstico.
Diagnóstico Presuntivo
Nefropatía membranosa asociada al receptor de
fosfolipasa A2.
Pruebas de diagnóstico
Las pruebas diagnósticas en este caso fueron un ensayo
inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) sérico y una prueba de
inmunofluorescencia indirecta para anticuerpos anti-PLA2R circulantes. La
prueba de inmunofluorescencia indirecta detecta la presencia de autoanticuerpos
anti-PLA2R circulantes mediante el uso de células cultivadas que expresan PLA2R
recombinante y anticuerpos secundarios marcados con fluorescencia para
visualizar la unión del anticuerpo al microscopio de fluorescencia. En esta
paciente, la prueba de inmunofluorescencia indirecta dio positivo para
anticuerpos anti-PLA2R circulantes. El ELISA fue positivo para anticuerpos
anti-PLA2R, con un nivel de 400,3 RU por mililitro (rango de referencia:
<14).
Una prueba sérica positiva para anticuerpos anti-PLA2R
tiene una alta especificidad, reportada como 99%, para la nefropatía membranosa
asociada a PLA2R. 25 Se han reportado casos raros de resultados falsos
positivos de ELISA con un nivel elevado de anticuerpos anti-PLA2R; sin embargo,
en esos casos, la prueba de inmunofluorescencia indirecta fue negativa. 26,27
La sensibilidad de una prueba serológica positiva es de aproximadamente 67%; en
casos raros, se pueden observar pruebas serológicas negativas en la fase
temprana de la enfermedad. Después de la remisión inmunológica, las pruebas
serológicas serán negativas a pesar de la tinción para PLA2R en depósitos
membranosos ya que los anticuerpos ya no circulan. En este paciente, los
resultados positivos tanto en la prueba de inmunofluorescencia indirecta como
en ELISA, tomados junto con el contexto clínico del inicio reciente del
síndrome nefrótico, son diagnósticos de nefropatía membranosa asociada a PLA2R.
Diagnóstico de laboratorio
Nefropatía membranosa asociada al receptor de
fosfolipasa A2.
Discusión sobre la gestión
El hallazgo de seropositividad de anticuerpos
anti-PLA2R en este paciente es muy útil para el manejo posterior de la
enfermedad y es altamente sugestivo de nefropatía membranosa autoinmune
primaria, lo que limita la necesidad de buscar agresivamente cánceres ocultos u
otros procesos que podrían estar secundariamente asociados con diferentes
formas de nefropatía membranosa. 28 Aunque la ELISA para anticuerpos anti-PLA2R
está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos solo para
diagnóstico, se usa ampliamente fuera de etiqueta en el entorno clínico para
monitorear el curso de la enfermedad y la respuesta a la terapia.
Los pacientes con síndrome nefrótico deben recibir
tratamiento de soporte con fármacos reductores de la proteinuria (inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de
angiotensina II o inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2),
diuréticos y restricción de sodio en la dieta, así como fármacos adicionales
según sea necesario para tratar la hipertensión y la hiperlipidemia. En
pacientes con enfermedad tromboembólica venosa clínicamente evidente, como en
este caso, o en aquellos con alto riesgo de tromboembolia venosa debido a hipoalbuminemia
grave, los anticoagulantes de elección son la heparina o la warfarina.
La decisión de iniciar terapia inmunosupresora para
nefropatía membranosa se ha basado tradicionalmente en los niveles de proteína
urinaria después de 6 meses de cuidados paliativos. Aquellos con proteinuria
sostenida de más de 8 g por día tienen alto riesgo de progresión a enfermedad
renal terminal, mientras que aquellos con proteinuria de 4 a 8 g por día tienen
un riesgo moderado. 29 La inmunosupresión está indicada para pacientes con alto
riesgo y puede considerarse para aquellos con riesgo moderado. Las
complicaciones potencialmente mortales del síndrome nefrótico (como los eventos
tromboembólicos observados en este paciente) o el declive inexplicable en la
función renal serían indicaciones para administrar el tratamiento con mayor
urgencia, sin esperar 6 meses. Las categorías de riesgo se han modificado
recientemente para la inclusión de hipoalbuminemia severa (<2.5 g por
decilitro) y, cuando estén disponibles, niveles de anticuerpos anti-PLA2R. 30
La consideración de la trayectoria de los niveles de anticuerpos anti-PLA2R
también puede usarse en el proceso de toma de decisiones; Si los niveles de
anticuerpos anti-PLA2R disminuyen espontáneamente, el tratamiento con inmunosupresión
puede no ser necesario.
Desde una perspectiva histórica, un protocolo de
inmunosupresión de 6 meses que implica meses alternados de glucocorticoides y
agentes alquilantes (por ejemplo, se utiliza ciclofosfamida en el régimen
Ponticelli modificado) sigue siendo el único régimen que ha demostrado
preservar la función a los 10 años y puede reducir rápidamente los niveles de
anticuerpos anti-PLA2R. 31,32 Aunque todavía se utiliza en pacientes con
enfermedad grave y de alto riesgo, los efectos tóxicos asociados con este
protocolo (incluida la supresión gonadal, que sería relevante para este joven
paciente) han llevado al desarrollo de terapias menos tóxicas.
Los inhibidores de la calcineurina, como la
ciclosporina y el tacrolimus, se utilizan como monoterapia o con
glucocorticoides a dosis bajas y se asocian con un riesgo clínicamente
significativo de recaída cuando el agente se reduce gradualmente y se suspende.
33 Los agentes anti-CD20, como el rituximab, son la terapia de primera línea
más reciente y actual. Un ensayo fundamental mostró que el rituximab fue
superior a la ciclosporina en el mantenimiento de la remisión de la proteinuria
en pacientes con nefropatía membranosa a los 24 meses. 34 Aunque los dos
agentes tuvieron una eficacia similar a los 12 meses (60% y 52%,
respectivamente), las recaídas que ocurrieron en el grupo de ciclosporina
redujeron el porcentaje de pacientes con una respuesta (remisión completa o
parcial) al 20% (sin remisiones completas) a los 24 meses. En el grupo de
rituximab, se produjo una respuesta en el 60% de los pacientes, con remisión
completa en el 35%.
Es importante monitorizar regularmente la respuesta y
los efectos tóxicos con cualquier régimen de inmunosupresión. Una
característica notable y clínicamente preocupante de la nefropatía membranosa
es que la duración de la remisión de la proteinuria suele ser prolongada debido
al tiempo necesario para detener la formación de inmunocomplejos subepiteliales
y la consiguiente activación del complemento, así como al tiempo necesario para
la recuperación de la barrera de filtración glomerular y
podocitaria.<sup> 35</sup> Aunque la remisión completa a los 24
meses se produce solo en el 30-60% de los pacientes, se ha utilizado como
indicador indirecto de los criterios de valoración de beneficio clínico a largo
plazo y es el objetivo del tratamiento.<sup> 36</sup> Además de
monitorizar la proteinuria y la concentración de albúmina sérica, algunos
autores han sugerido la monitorización de la concentración de anticuerpos anti-PLA2R
como un signo temprano de la eficacia del tratamiento.<sup> 30,37
</sup>
Un régimen de terapia combinada que incluye
ciclofosfamida, glucocorticoides y rituximab, que se utiliza en este hospital
para varios tipos de enfermedad glomerular, ha demostrado una eficacia notable
en un estudio de cohorte observacional de nefropatía membranosa, con una
remisión completa en el 83% de los pacientes a los 24 meses. 38 Un régimen tan
agresivo no es necesario en todos los casos de nefropatía membranosa; sin
embargo, sería un régimen razonable en este caso debido a las características
de alto riesgo y la enfermedad embólica pulmonar en este paciente.
Esta paciente fue clasificada con alto riesgo de
progresión de la enfermedad debido a múltiples eventos de tromboembolia venosa
y una excreción urinaria de proteínas superior a 4 g al día. Para su
tromboembolia venosa extensa, la paciente recibió inicialmente tratamiento con
heparina de bajo peso molecular, que posteriormente se cambió a warfarina. Para
su nefropatía membranosa asociada a PLA2R, recibió tratamiento con una
combinación de rituximab, ciclofosfamida oral a dosis bajas y prednisona, junto
con trimetoprima-sulfametoxazol profiláctico, omeprazol y suplementos de calcio
con vitamina D. Además, recibió prescripciones de losartán y furosemida oral a
dosis bajas, y se le recomendó seguir una dieta baja en sodio. No requirió
tratamiento para la dislipidemia.
La fiebre y el dolor en el flanco de la paciente
remitieron una semana después de su ingreso. Para la neumonía por aspiración,
recibió inicialmente tratamiento con vancomicina y cefepima intravenosas, que
posteriormente se transfirió a ceftriaxona y azitromicina. Se le retiró
gradualmente el oxígeno suplementario mediante espirometría incentivada y
diuréticos. Los análisis de laboratorio mostraron una mejoría de la creatinina
sérica a 0,5 mg/dl durante su hospitalización, y recibió el alta hospitalaria
el día 14.
Dos meses después de iniciar el tratamiento, la prueba
sérica de anticuerpos anti-PLA2R fue negativa, lo que indica remisión
inmunológica. A los 3 meses de iniciar la inmunosupresión y las medidas de
soporte, la concentración de proteínas en orina disminuyó a 1,79 g al día, lo
que indica una remisión proteinúrica parcial. Se consideró que el tromboembolismo
venoso se había producido en el contexto de una nefropatía membranosa, y el
tratamiento con warfarina se suspendió tras tres concentraciones séricas
normales consecutivas de albúmina (>3,5 g por decilitro). Continúa
recibiendo tratamiento con rituximab, con una duración prevista de 2 años. Tras
la suspensión del tratamiento con rituximab, se controlarán la concentración
sérica de anticuerpos anti-PLA2R y la concentración de proteínas en orina cada
3 o 4 meses para detectar una posible recaída.
Dado el papel de la activación del complemento en el
mecanismo de la enfermedad, ¿se ha utilizado la inhibición del complemento
terapéuticamente para la nefropatía membranosa asociada a PLA2R?
Las terapias actuales para la nefropatía membranosa
están diseñadas en gran medida para reducir los autoanticuerpos circulantes,
como los anticuerpos anti-PLA2R, pero se ha pensado en el uso de inhibidores
del complemento que podrían detener rápidamente la generación del complemento y
los efectos nocivos conocidos de C3a, C5a y el complejo de ataque de membrana
C5b-9 en el podocito. 39,40 Aunque todavía están en desarrollo para esta
indicación, los inhibidores del complemento podrían ser potencialmente una
terapia complementaria útil para reducir la proteinuria mientras que las
terapias inmunosupresoras eliminan los autoanticuerpos circulantes.
Diagnóstico final
Nefropatía membranosa asociada al receptor de
fosfolipasa A2.
Traducción de:
Case 10-2025: A 32-Year-Old Woman with Flank Pain,
Fever, and Hypoxemia
Authors: Anushya Jeyabalan, M.D., Cynthia L.
Czawlytko, M.D., Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., and Claire
Trivin-Avillach, M.DAuthor Info & Affiliations
Published April 9, 2025
N Engl J Med 2025;392:1428-1437 VOL. 392 NO. 14
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2412517
References
1. Niles JL,
Böttinger EP, Saurina GR, et
al. The syndrome of lung hemorrhage and
nephritis is usually an ANCA-associated
condition. Arch Intern Med 1996; 156:
440-5.
2. Saxena R,
Bygren P, Arvastson B, Wi
eslander J. Circulating autoantibodies as
serological markers in the differential
diagnosis of pulmonary renal syndrome.
J Intern Med 1995; 238: 143-52.
3. Boyle N,
O’Callaghan M, Ataya A, et
al. Pulmonary renal syndrome: a clinical
review. Breathe (Sheff) 2022; 18: 220208.
4. Lara AR,
Schwarz MI. Diffuse alveolar
hemorrhage. Chest 2010;137:1164-71.
5. Papiris SA,
Manali ED, Kalomenidis I,
Kapotsis GE, Karakatsani A, Roussos C.
Bench-to-bedside review: pulmonary-renal
syndromes — an update for the intensiv
ist. Crit Care 2007; 11: 213.
6. Dreyer G,
Fan S. Therapeutic implica
tions of coexisting severe pulmonary hem
orrhage and pulmonary emboli in a case
of Wegener granulomatosis. Am J Kidney
Dis 2009;53(5):e5-e8.
7.
Moreno-González G, Corral-Ansa L,
Sabater-Riera J, Solanich-Moreno X, Mañez
Mendiluce R. Pulmonary thromboembo
lism and diffuse alveolar hemorrhage in
granulomatosis with polyangiitis vasculi
tis. Respir Care 2014; 59(12): e206-e209.
8. Glassock RJ,
Fervenza FC, Hebert L,
Cameron JS. Nephrotic syndrome redux.
Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 12-7.
9. Llach F,
Papper S, Massry SG. The
clinical spectrum of renal vein thrombo
sis: acute and chronic. Am J Med 1980; 69:
819-27.
10. Kerlin BA,
Ayoob R, Smoyer WE. Epi
demiology and pathophysiology of ne
phrotic syndrome-associated thrombo
embolic disease. Clin J Am Soc Nephrol
2012;7:513-20.
11. Cameron JS.
Five hundred years of
the nephrotic syndrome: 1484-1984. Ulster
Med J 1985;54:Suppl:S5-S19.
12. Singhal R,
Brimble KS. Thromboem
bolic complications in the nephrotic
syndrome: pathophysiology and clinical
management. Thromb Res 2006; 118: 397
407.
13. Greenberg
KI, Choi MJ. Understand
ing hypercoagulability with nephrotic
syndrome: how the clot thickens. Clin J
Am Soc Nephrol 2023; 18: 149-51.
14. Mahmoodi
BK, ten Kate MK, Waanders
F, et al. High absolute risks and predic
tors of venous and arterial thromboem
1436
patient with no
membranous nephropa
thy. Kidney Int 2023; 103: 411-5.
bolic events in
patients with nephrotic
syndrome: results from a large retrospec
tive cohort study. Circulation 2008; 117:
224-30.
15. Gyamlani G,
Molnar MZ, Lu JL, Sum
ida K, Kalantar-Zadeh K, Kovesdy CP. As
sociation of serum albumin level and ve
nous thromboembolic events in a large
cohort of patients with nephrotic syn
drome. Nephrol Dial Transplant 2017; 32:
157-64.
16. Barbour SJ,
Greenwald A, Djurdjev O,
et al. Disease-specific risk of venous
thromboembolic events is increased in
idiopathic glomerulonephritis. Kidney Int
2012;81:190-5.
17. Lionaki S,
Derebail VK, Hogan SL, et
al. Venous thromboembolism in patients
with membranous nephropathy. Clin J Am
Soc Nephrol 2012;7:43-51.
18. Pons-Estel
GJ, Andreoli L, Scanzi F,
Cervera R, Tincani A. The antiphospho
lipid syndrome in patients with systemic
lupus erythematosus. J Autoimmun 2017;
76:10-20.
19. Markowitz
GS, D’Agati VD. Classifi
cation of lupus nephritis. Curr Opin
Nephrol Hypertens 2009;18:220-5.
20. Kramer HJ,
Stilp AM, Laurie CC, et al.
African ancestry-specific alleles and kid
ney disease risk in Hispanics/Latinos. J Am
Soc Nephrol 2017;28:915-22.
21. Avasare RS,
Clark S, Spain RI, et al.
Characteristics and outcomes of NELL1
membranous nephropathy in lipoic acid
users and nonusers. Kidney Int Rep 2024;
9:1379-86.
22. Beck LH Jr,
Bonegio RGB, Lambeau
G, et al. M-type phospholipase A2 recep
tor as target antigen in idiopathic mem
branous nephropathy. N Engl J Med 2009;
361:11-21.
23. Sethi S.
New ‘antigens’ in membra
nous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2021;32:268-78.
24. Bobart SA,
Han H, Tehranian S, et al.
Noninvasive diagnosis of PLA2R-associat
ed membranous nephropathy: a valida
tion study. Clin J Am Soc Nephrol 2021;
16:1833-9.
25. Du Y, Li J,
He F, et al. The diagnosis
accuracy of PLA2R-AB in the diagnosis
of idiopathic membranous nephropa
thy: a meta-analysis. PLoS One 2014; 9(8):
e104936.
26. Hoxha E,
Reinhard L, Castedello T,
Becker JU. False positivity for PLA2
R1 an
tibody measured by ELISA in a nephrotic
27. Caza TN, Larsen CP. False-positive
anti-PLA2R ELISA testing in patients with
diabetes mellitus. Kidney Int 2023; 103:
425.
28. Ragy O,
Rautemaa V, Smith A,
Brenchley P, Kanigicherla D, Hamilton P.
Can use of the serum anti-PLA2R anti
body negate the need for a renal biopsy in
primary membranous nephropathy? PLoS
One 2023;18(2):e0281726.
29. Cattran DC,
Pei Y, Greenwood CM,
Ponticelli C, Passerini P, Honkanen E.
Validation of a predictive model of idio
pathic membranous nephropathy: its
clinical and research implications. Kid
ney Int 1997;51:901-7.
30. Kidney
Disease: Improving Global
Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases
Work Group. KDIGO 2021 clinical prac
tice guideline for the management of glo
merular diseases. Kidney Int 2021; 100:
Suppl 4:S1-S276.
31. Ponticelli
C, Altieri P, Scolari F, et al.
A randomized study comparing methyl
prednisolone plus chlorambucil versus
methylprednisolone plus cyclophospha
mide in idiopathic membranous ne
phropathy. J Am Soc Nephrol 1998; 9:
444-50.
32. Hoxha E,
Thiele I, Zahner G, Panzer
U, Harendza S, Stahl RAK. Phospholipase
A2 receptor autoantibodies and clinical
outcome in patients with primary mem
branous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2014;25:1357-66.
33. Ponticelli
C, Patrizia P, Del Vecchio L,
Locatelli F. The evolution of the therapeu
tic approach to membranous nephropa
thy. Nephrol Dial Transplant 2021; 36: 768
73.
34. Fervenza
FC, Appel GB, Barbour SJ, et
al. Rituximab or cyclosporine in the treat
ment of membranous nephropathy. N Engl
J Med 2019;381:36-46.
35. Lerner GB,
Virmani S, Henderson JM,
Francis JM, Beck LH Jr. A conceptual
framework linking immunology, pathol
ogy, and clinical features in primary
membranous nephropathy. Kidney Int
2021;100:289-300.
36. Thompson A,
Cattran DC, Blank M,
Nachman PH. Complete and partial re
mission as surrogate end points in mem
branous nephropathy. J Am Soc Nephrol
2015;26:2930-7.
37. De Vriese
AS, Glassock RJ, Nath KA,
Sethi S, Fervenza FC. A proposal for a
serology-based approach to membranous
nephropathy. J Am Soc Nephrol 2017; 28:
421-30.
38. Zonozi R,
Laliberte K, Huizenga NR,
et al. Combination of rituximab, low-dose
cyclophosphamide, and prednisone for
primary membranous nephropathy: a case
series with extended follow up. Am J Kid
ney Dis 2021;78:793-803.
39.
Rojas-Rivera JE, Ortiz A, Fervenza FC.
Novel treatments paradigms: membra
nous nephropathy. Kidney Int Rep 2023; 8:
419-31.
40. Vivarelli
M, Barratt J, Beck LH Jr, et al.
The role of complement in kidney disease:
conclusions from a Kidney Disease: Im
proving Global Outcomes (KDIGO) Con
troversies Conference. Kidney Int 2024;
106:369-91.
