En este ejercicio clínico se presenta un caso que es
discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la
historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los
nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica
real de la medicina
Un hombre de 29 años se presentó al servicio de
urgencias con fiebre, escalofríos y dolor e hinchazón en el codo. Refirió haber
tenido múltiples parejas sexuales masculinas y haber consumido drogas
inyectables. Un mes antes había presentado fiebre, escalofríos y dolor en el
tobillo derecho. En ese momento, fue evaluado en el servicio de urgencias de
otro hospital; la única información disponible del otro hospital era una
radiografía de su tobillo, que no mostraba ninguna fractura. Sus síntomas se
manejaron con cuidados paliativos y se resolvieron en el transcurso de unos
días. Dos días antes de la presentación actual, reaparecieron la fiebre y los
escalofríos, seguidos de dolor e hinchazón en el codo izquierdo. Su compañero
de habitación había recibido un diagnóstico de shigelosis 3 semanas antes;
nuestro paciente no había tenido diarrea.
Ponente
La presentación subaguda de fiebre y artritis
poliarticular es sugestiva de infección, especialmente en un paciente con
factores de riesgo subyacentes, incluyendo exposición sexual y uso de drogas
inyectables. Las infecciones de transmisión sexual (ITS), como la infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la sífilis y la gonorrea pueden
causar artritis. También debe considerarse la artritis reactiva, quizás causada
por clamidia o shigelosis; es más probable que la clamidia se presente sin
diarrea que la shigelosis. La reducción del dolor en el tobillo derecho antes
de la afectación del codo izquierdo sugiere un patrón migratorio. La
poliartritis migratoria puede ocurrir con infecciones o enfermedades
reumáticas.
Evolución
El paciente también informó de un sarpullido no
doloroso y no pruriginoso en la mano izquierda, ambos brazos, el pecho y la
espalda que había aparecido el día anterior a la presentación actual. La prueba
del antígeno 2 del coronavirus del síndrome respiratorio agudo severo fue
negativa. El paciente no tenía alergias a medicamentos conocidas. Su abuela
tenía artritis reumatoide; no había otros antecedentes familiares de enfermedad
autoinmune. Pasaba poco tiempo al aire libre o cerca de animales. No informó de
ningún viaje reciente fuera de Nueva Inglaterra.
Ponente
El exantema, la fiebre y la artritis sugieren la
posibilidad de una ETS subyacente. La sífilis secundaria temprana se manifiesta
por un exantema macular transitorio en el torso y las extremidades, mientras
que la sífilis secundaria tardía suele caracterizarse por un exantema
morbiliforme o pustuloso no pruriginoso en las palmas y las plantas de los
pies. Las infecciones gonocócicas diseminadas suelen asociarse a un exantema
petequial o pustuloso difuso que no palidece en el torso y las extremidades. La
infección por salmonela, campylobacter o yersinia (entre otras, incluidas
clamidia y shigella, como se señaló anteriormente) puede precipitar una
artritis reactiva, que se asocia a lesiones hiperqueratósicas en las palmas y
las plantas de los pies. También debe considerarse la enfermedad de Lyme,
aunque la manifestación cutánea clásica asociada es una lesión en diana. Una
enfermedad autoinmune, como el lupus eritematoso sistémico o la vasculitis, es
una posibilidad, debido a los antecedentes familiares del paciente. El cáncer y
las reacciones a medicamentos siempre deben tenerse en cuenta, pero son poco
probables dada la evolución aguda y la ausencia de uso de nuevos medicamentos.
Evolución
El paciente informó que consumía metanfetaminas
intravenosas, que se inyectaba dos veces al mes en la fosa antecubital. Su
última inyección, que se había administrado en el brazo derecho, se había
realizado dos semanas antes. En ocasiones reutilizaba sus propias agujas, pero
nunca compartía los suministros para la inyección con otras personas. Informó
que no bebía alcohol ni consumía tabaco ni otras drogas.
Ponente
El consumo de drogas lo pone en riesgo de contraer
infecciones en el lugar de la inyección. Las infecciones locales suelen
limitarse a la piel y los tejidos blandos. La artritis séptica resultante del
consumo de drogas inyectables se produce por inoculación directa de bacterias
en el torrente sanguíneo o por propagación de una infección de tejidos blandos
a un lecho vascular local. La reutilización de agujas aumenta el riesgo de
infecciones de tejidos blandos. Compartir suministros para inyecciones aumenta
el riesgo de infecciones transmitidas por la sangre, como la infección por VIH,
la infección por el virus de la hepatitis B y la infección por el virus de la
hepatitis C. Además, los adulterantes de los medicamentos pueden causar
erupciones en los lugares de inyección, aunque clásicamente causan llagas y
úlceras.
Evolución
El paciente era sexualmente activo con múltiples
parejas masculinas. Practicaba sexo oral y anal tanto insertivo como receptivo.
Su último encuentro sexual fue 2 meses antes de la presentación actual. Tomaba
emtricitabina-fumarato de disoproxilo de tenofovir a diario como profilaxis
previa a la exposición contra la infección por VIH. No usaba condones ni tomaba
doxiciclina como profilaxis posterior a la exposición. No tenía antecedentes de
ITS. No refería diarrea, disuria, dolor abdominal, náuseas, vómitos ni cambios
en la visión.
Ponente
Aunque el uso de emtricitabina-tenofovir disoproxil
fumarato reduce el riesgo de infección por VIH, la infección por VIH aguda o
crónica sigue siendo un diagnóstico diferencial; se debe realizar un ensayo de
antígeno-anticuerpo de cuarta generación y un ensayo de reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) para el ARN del VIH (para evaluar la carga viral). Su falta
de uso de preservativo durante la actividad sexual aumenta el riesgo de
infección por VIH aguda o crónica y otras ETS. Se le deben realizar pruebas de
detección de sífilis, así como de gonorrea y clamidia en todos los sitios
potenciales de infección en función de su actividad sexual. Se puede considerar
la profilaxis posterior a la exposición con doxiciclina para una protección
futura contra las ETS bacterianas.
Evolución
En el examen físico, el paciente estaba afebril. Su
frecuencia cardíaca era de 80 latidos por minuto, su presión arterial de 109/64
mm Hg, su frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y su
saturación de oxígeno del 99% mientras respiraba aire ambiente. No tenía
linfadenopatía palpable. Los exámenes cardíaco, pulmonar y abdominal no revelaron
nada destacable. La cara posterior de su codo izquierdo estaba moderadamente
hinchada y dolorosa a la palpación. No había eritema. El rango de movimiento de
su codo izquierdo estaba limitado por el dolor. Su tobillo derecho estaba
mínimamente hinchado, sin dolor ni eritema. No había hinchazón, dolor ni
eritema en ninguna de sus otras articulaciones. No había daño en la piel ni
estigmas de uso de drogas intravenosas. Se observó una erupción macular difusa,
tenue, eritematosa, que no palidecía en su pecho, espalda y brazos, pero estaba
ausente en sus palmas y plantas ( Figura 1 ). No tenía cambios en las uñas. No
se observaron hallazgos neurológicos focales. Se postergó el examen genital
debido a la preferencia del paciente y la ausencia de síntomas.
Figura 1. Fotografía clínica de erupción.
En la fotografía se observa una erupción macular
eritematosa, difusa, tenue y que no desaparece en la espalda del paciente. La
erupción también se observaba en el pecho y los brazos, pero no en otras zonas.
Ponente
En conjunto, la erupción cutánea generalizada y difusa
y la artritis en el codo izquierdo sugieren un proceso inflamatorio sistémico.
Aunque se debe considerar la posibilidad de una endocarditis infecciosa, dado
el historial de consumo de drogas inyectables del paciente, ningún hallazgo en
el examen físico fue compatible con dicha afección (es decir, no se observaron
soplos nuevos, hemorragias en astilla, lesiones de Janeway ni nódulos de
Osler).
Evolución
Su recuento de glóbulos blancos era de 8000 por
microlitro; el 44% de las células eran neutrófilos y el 44% eran linfocitos).
Su nivel de hemoglobina era de 12,4 g por decilitro y su recuento de plaquetas
era de 330.000 por microlitro. Un panel metabólico completo era normal. El
nivel de proteína C reactiva estaba elevado (119 mg por litro; valor normal,
<10), al igual que la velocidad de sedimentación globular (42 mm por hora;
valor normal, <15). Los análisis de sangre para antígeno y anticuerpos del
VIH fueron negativos; un ensayo de PCR para ARN del VIH también fue negativo.
Los análisis de sangre para IgM del virus de la hepatitis A, IgM del core del
virus de la hepatitis B, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B y
anticuerpos del virus de la hepatitis C fueron todos negativos. Las pruebas de
PCR para babesia, ehrlichia y anaplasma fueron negativas. No se detectaron
anticuerpos contra la enfermedad de Lyme. Las pruebas de anticuerpos
antinucleares y anticuerpos antipéptidos citrulinados cíclicos fueron
negativas. Un cultivo de heces para especies de Campylobacter, especies de
Shigella y enterovirus fue negativo, al igual que la prueba de una muestra de
heces para detectar la toxina Shiga.
Una radiografía mostró una leve hinchazón de los
tejidos blandos en la cara posterior del codo izquierdo ( Figura 2A ). Una
radiografía del tobillo derecho mostró una leve hinchazón de los tejidos
blandos y sugirió la presencia de un pequeño derrame en la articulación
tibioastragalina ( Figura 2B ). Un ecocardiograma transtorácico no mostró
vegetaciones ni disfunción valvular.
Figura 2. Radiografías del codo y el tobillo.
Una radiografía del codo izquierdo (Panel A) no
muestra fracturas desplazadas, así como una alineación y espacios articulares
normales. No se observan derrames. Hay una hinchazón leve en la cara posterior
del codo (flecha). Una radiografía del tobillo derecho (Panel B) no muestra
fracturas desplazadas, junto con una alineación y espacios articulares
normales. Se observa una hinchazón leve de los tejidos blandos. Además, se
observa una densidad sutil de los tejidos blandos que sugiere un posible
derrame articular tibioastragalina pequeño (flecha).
Las pruebas para clamidia y gonorrea realizadas en una
muestra de orina, un hisopado orofaríngeo y un hisopado rectal dieron
resultados negativos. Un análisis de sangre para anticuerpos treponémicos dio
positivo, y una prueba rápida de reagina plasmática (RPR) dio positivo con un
título de 1:8. El paciente fue tratado con una dosis única de penicilina (2,4
millones de unidades) administrada por vía intramuscular.
Ponente
Los resultados positivos de las pruebas de anticuerpos
treponémicos y RPR confirman el diagnóstico de sífilis. La fiebre y el exantema
macular difuso del paciente son compatibles con la sífilis secundaria, y su
artritis probablemente refleje una diseminación hematógena. Los niveles
elevados de marcadores inflamatorios son compatibles con la sífilis secundaria,
pero no son específicos. Una sola inyección intramuscular de penicilina es muy
eficaz para el tratamiento de la sífilis secundaria.
Evolución
En la segunda noche de ingreso, el dolor en el codo
izquierdo empeoró repentinamente y volvió a presentar un dolor intenso en la
muñeca izquierda. El codo izquierdo estaba eritematoso, caliente y más
hinchado. Dos series de hemocultivos que se habían obtenido en el momento del
ingreso fueron negativos para bacteriemia. Se realizó una artrocentesis del
codo izquierdo, la muñeca izquierda y el tobillo derecho. El análisis del
líquido sinovial obtenido del codo izquierdo reveló 84.090 glóbulos blancos por
microlitro, el 91% de los cuales eran neutrófilos. El análisis del líquido de
la muñeca izquierda reveló 220 glóbulos blancos por microlitro, el 34% de los
cuales eran neutrófilos (aspirado coagulado), y el análisis de la muestra del
tobillo derecho mostró 460 glóbulos blancos por microlitro, el 45% de los
cuales eran neutrófilos. Las muestras obtenidas del codo y la muñeca eran
purulentas, pero la muestra obtenida del tobillo no mostró purulencia. La
tinción de Gram del líquido sinovial del codo izquierdo reveló cocos
grampositivos. Las tinciones de Gram del líquido de la muñeca izquierda y del
tobillo derecho fueron negativas. No se observaron cristales. Se irrigaron y
desbridaron el codo y la muñeca izquierdos, y se inició el tratamiento con
ceftriaxona y vancomicina.
Ponente
El hecho de que la muestra de líquido sinovial
obtenida del codo izquierdo del paciente contuviera más de 50.000 glóbulos
blancos por microlitro es altamente indicativo de artritis séptica. Sin
embargo, los recuentos bajos de glóbulos blancos en el líquido sinovial no
descartan la artritis séptica y pueden observarse en pacientes con infección
gonocócica diseminada, un recuento bajo de glóbulos blancos en sangre
periférica o reemplazo articular. El tratamiento empírico con agentes
antibióticos debe cubrir los cocos grampositivos (algunos de los tipos de
bacterias más comunes), además de los organismos gramnegativos como Neisseria
gonorrhoeae , así como Pseudomonas aeruginosa (que es relevante dado el
historial del paciente de uso de drogas inyectables).
Evolución
En los cultivos del líquido obtenido del codo y la
muñeca izquierdos se observó un crecimiento de Staphylococcus aureus resistente
a la meticilina (SAMR). El cultivo del líquido obtenido del tobillo derecho siguió
siendo negativo. Los antibióticos que había estado recibiendo se redujeron a
vancomicina, que recibió durante 5 días. Dado su consumo de drogas inyectables,
se consideró que no era seguro darle de alta a su domicilio con un catéter
central de inserción periférica para la administración de vancomicina. En su
lugar, recibió una dosis intravenosa de dalbavancina (a una dosis de 1,5 g)
inmediatamente antes del alta, con planes de recibir una segunda dosis 2
semanas después.
Ponente
Aunque el tratamiento antibiótico típico para la
artritis séptica por SAMR es un ciclo de 3 semanas de vancomicina intravenosa,
en este paciente se evitó este enfoque, dado su uso de drogas inyectables. La
dalbavancina, un antibiótico lipoglicopéptido, tiene una excelente cobertura
contra el SAMR con una vida media muy larga (aproximadamente 2 semanas), lo que
la convierte en una gran opción en este caso.
A las dos semanas del alta el paciente se encontraba
bien, sin dolor ni inflamación articular. Dada la mejoría, se decidió postergar
una segunda dosis de dalbavancina y en su lugar recibió doxiciclina oral a
dosis de 100 mg dos veces al día durante 1 mes.
Comentario
Este paciente presentó fiebre, escalofríos, artritis y
un exantema difuso; se diagnosticaron tanto sífilis secundaria como artritis
séptica. Los médicos que se enfrentan a un caso con signos y síntomas dispares
suelen intentar elaborar un único diagnóstico unificador, de acuerdo con la ley
de la parsimonia. Esta estrategia corre el riesgo de cerrar el caso de forma prematura
y, en este caso, retrasó el diagnóstico de la artritis séptica del paciente.
La sífilis es causada por la infección con la
espiroqueta Treponema pallidum y se transmite por vía sexual o vertical. La
incidencia de la sífilis ha aumentado desde 1950, con un récord de 207.255
casos diagnosticados en los Estados Unidos en 2022. 1 Las personas infectadas
con T. pallidum siguen un curso de enfermedad predecible que se puede dividir
en cuatro etapas: primaria, secundaria, latente y terciaria. La sífilis primaria
y secundaria son las etapas de transmisión sexual. La sífilis primaria se
caracteriza por una (o menos comúnmente, más de una) úlcera indolora (chancro)
en el sitio de inoculación, generalmente los genitales o la boca. 2 El período
de incubación habitual es de aproximadamente 3 semanas a 3 meses. El chancro
generalmente se resuelve en 2 a 6 semanas, incluso sin terapia con
antibióticos. 3
La sífilis secundaria se manifiesta típicamente con
mialgias y una erupción maculopapular diseminada y no pruriginosa, a menudo en
las palmas de las manos y las plantas de los pies. Otras manifestaciones pueden
incluir alopecia, periostitis, hepatitis, nefritis y (con poca frecuencia)
artralgias. 2 El dolor previo en el tobillo derecho de este paciente puede haber
surgido de una tenosinovitis debido a la propagación hematógena de T. pallidum
en su tendón, como se ha descrito en informes de casos. 4 La sífilis secundaria
dura un promedio de 3,6 meses y luego se resuelve o evoluciona a una infección
latente (asintomática). 5
El alto porcentaje de pacientes en los que se
diagnostica sífilis latente en comparación con las etapas más tempranas indica
que muchos casos de sífilis primaria y secundaria no reciben tratamiento o no
se diagnostican. 2 La sífilis latente puede durar toda la vida o puede
progresar a sífilis terciaria. Los estudios de historia natural han demostrado
que la sífilis terciaria ocurre en el 15 al 40% de los pacientes no tratados, y
el inicio varía de 1 año a décadas después de una infección inicial. La sífilis
terciaria se subdivide clásicamente en sífilis gomosa (que afecta la piel, los
huesos u otros órganos), que representa aproximadamente la mitad de los casos;
sífilis cardiovascular (p. ej., aneurismas aórticos, miocarditis o arteritis
coronaria), que representa aproximadamente un tercio de los casos; y síndromes
de neurosífilis tardía (por ejemplo, alteraciones de la marcha, demencia,
paresia general o tabes dorsal), sífilis ótica o sífilis ocular, que
representan los casos restantes. 2
La sífilis se diagnostica mediante pruebas
treponémicas y no treponémicas. Ambos tipos de pruebas son necesarios, ya que
las pruebas serológicas (especialmente las pruebas no treponémicas) pueden
estar asociadas con resultados falsos positivos. Las pruebas treponémicas
detectan anticuerpos contra T. pallidum ; son muy específicas, pero no pueden
distinguir las infecciones activas de las inactivas. Las pruebas no
treponémicas (es decir, la prueba del Laboratorio de Investigación de
Enfermedades Venéreas y la prueba RPR) cuantifican la cantidad de anticuerpos
y, por lo tanto, son útiles para detectar la infección activa y hacer un
seguimiento de la respuesta al tratamiento. La evaluación de los títulos no
treponémicos debe repetirse 6 y 12 meses después del inicio del tratamiento.
Con un tratamiento exitoso, los títulos de RPR deben disminuir al menos en un
factor de 4 en 6 a 12 meses. 6,7
La penicilina es la base del tratamiento de la
sífilis. La sífilis primaria, secundaria y latente temprana (infección en el
último año) se tratan normalmente con una única inyección intramuscular de 2,4
millones de unidades de penicilina G benzatínica. La sífilis latente tardía y
terciaria se tratan normalmente con tres inyecciones semanales de 2,4 millones
de unidades de penicilina G benzatínica. A los pacientes, especialmente a los
que presentan sífilis temprana (es decir, sífilis primaria, secundaria o
latente temprana adquirida en los 12 meses anteriores), se les debe advertir
que pueden desarrollar fiebre, escalofríos, mialgias y dolores de cabeza dentro
de las 24 horas posteriores al tratamiento debido a la liberación de citotoxina
a partir de la descomposición de las espiroquetas, conocida como reacción de
Jarisch-Herxheimer. 7
En los pacientes que no pueden recibir penicilina
debido a una alergia o a la escasez del medicamento (como ha ocurrido
recientemente), se pueden utilizar tratamientos alternativos con tasas de
curación similares a las de la penicilina; estos incluyen doxiciclina oral y
ceftriaxona intramuscular. 8 Las pacientes embarazadas con alergia a la
penicilina y los pacientes con neurosífilis deben someterse a una
desensibilización seguida de un tratamiento con penicilina. 2
El segundo diagnóstico del paciente fue artritis
séptica. La artritis séptica surge con mayor frecuencia de una bacteriemia
oculta. Pequeñas heridas en la piel, como las que se producen por el uso
intravenoso de drogas, pueden permitir que la flora cutánea (más comúnmente
especies de estafilococos y estreptococos) ingrese al torrente sanguíneo; de manera
similar, las infecciones gastrointestinales y genitourinarias pueden permitir
que especies predominantemente gramnegativas ingresen al torrente sanguíneo. 9
El antecedente de uso intravenoso de drogas de este paciente aumentó su riesgo
de bacteriemia transitoria por inoculación directa de bacterias en su torrente
sanguíneo o por entrada bacteriana a través de pequeñas heridas en su piel.
Otros factores de riesgo reconocidos para la artritis séptica incluyen
enfermedad articular preexistente e inmunodepresión. 10 Este paciente no tenía
enfermedad articular preexistente conocida, aunque la tenosinovitis debido a
sífilis secundaria puede haber sido susceptible a la siembra a partir de
bacteriemia transitoria. 1,4–11
La artritis séptica se manifiesta clásicamente por
fiebre y una articulación caliente, hinchada y extremadamente dolorosa; sin
embargo, en una serie de pacientes del Reino Unido que tenían artritis séptica,
sólo el 58% tenía fiebre y sólo aproximadamente la mitad tenía leucocitosis. 12
Aunque la mayoría de los casos eran monoarticulares, la afectación de más de
una articulación se produjo en hasta el 20% de los pacientes y fue más
frecuente entre los pacientes con artritis inflamatoria, inmunodepresión o
bacteriemia sostenida. Una velocidad de sedimentación globular elevada y un
nivel elevado de proteína C reactiva son muy frecuentes entre los pacientes con
artritis séptica, pero no son específicos. 13 Se deben obtener hemocultivos
antes de iniciar los antibióticos, aunque son positivos sólo en el 50 a 70% de
los pacientes con artritis séptica no gonocócica. 10 La causa más común de
artritis séptica es S. aureus , seguida de especies de estreptococos. 9
La evaluación de la artritis séptica incluye el
análisis y la tinción de Gram del líquido sinovial, cultivos aeróbicos y
anaeróbicos del líquido sinovial y la medición del recuento de glóbulos blancos
y el recuento diferencial en el líquido sinovial. Un recuento de glóbulos
blancos que supere los 50.000 por microlitro es altamente sugestivo, pero no diagnóstico,
de artritis séptica. Las tinciones de Gram son positivas en el 60 a 80% de los
casos, y los cultivos son positivos en más del 90% de los casos. 13 No hay
hallazgos de imagen patognomónicos asociados con esta infección, pero se
recomienda una radiografía simple basal para descartar enfermedad ósea o
articular. 13
El tratamiento de la artritis séptica implica el uso
de antibióticos, junto con el drenaje articular mediante aspiración con aguja
cerrada, artroscopia o artrotomía (un procedimiento abierto). El tratamiento
empírico con antibióticos dirigidos a S. aureus (incluido MRSA) y especies de
estreptococos debe iniciarse inmediatamente después de obtener líquido sinovial
y luego adaptarse en función de los resultados de las pruebas microbiológicas.
Los regímenes empíricos suelen incluir vancomicina o daptomicina (para la
cobertura de MRSA) más una cefalosporina de tercera o cuarta generación (para
la cobertura de organismos gramnegativos). Para pacientes con factores de
riesgo para la infección por pseudomonas (p. ej., inmunosupresión o uso de
drogas inyectables), se debe utilizar una cefalosporina con actividad
antipseudomonas. 10-13 El control de la fuente mediante desbridamiento
quirúrgico o artrocentesis es vital para la descompresión articular, la
eliminación de bacterias y la mejora del flujo sanguíneo. Un cambio a
antibióticos orales con alta biodisponibilidad (es decir, fluoroquinolonas o
doxiciclina) después del control de la fuente se asocia con buenos resultados
clínicos y evita la necesidad de un acceso intravenoso duradero. 14 En un
estudio observacional retrospectivo, se observó una alta tasa de curación para
infecciones graves por grampositivos con dalbavancina, pero los datos
prospectivos que comparan dalbavancina con la atención estándar son limitados.
15 La duración típica del tratamiento con antibióticos para la artritis séptica
no gonocócica es de 2 a 4 semanas.
Este caso pone de relieve la importancia de considerar
diagnósticos adicionales cuando el cuadro clínico no es claro. Además, este
caso nos recuerda que debemos tener en cuenta las variadas manifestaciones
clínicas de la sífilis, por las que se le ha ganado el nombre de “la gran
imitadora”, así como las múltiples complicaciones asociadas al uso de drogas
inyectables.
Traducido de:
Traveling Companions
Authors: Rachel K. Gardner, M.D., Daniel A. Solomon,
M.D., Allison S. Bloom, M.D., Yee-Ping Sun, M.D., and Bruce D. Levy, M.D.Author
Info & Affiliations
Published February 5, 2025 N Engl J Med
2025;392:600-606 VOL. 392 NO. 6
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2402893
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