En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Historia
Una adolescente de 14 años, a quien se le asignó sexo
femenino al nacer, se presentó al departamento de emergencias con una historia
de 12 meses de dolor en las articulaciones que afectaba los dedos de ambas
manos, las muñecas, las rodillas, la espalda y los hombros. El dolor, que
inicialmente era leve, intermitente y atribuido a dolores de crecimiento, había
progresado durante las 3 semanas anteriores sin un evento desencadenante. Dada
la progresión del dolor a pesar del uso de ibuprofeno, la paciente fue tratada
empíricamente con doxiciclina para la enfermedad de Lyme, pero los síntomas no
remitieron. Informaron una historia de 2 meses de visión borrosa intermitente y
dolores de cabeza bifrontales severos que no disminuyeron con el uso de
paracetamol o ibuprofeno. Los dolores de cabeza empeoraban por la mañana pero
no despertaban a la paciente, y la visión borrosa era esporádica durante el
día. También informaron hinchazón y enrojecimiento de los párpados que había
empeorado durante la semana anterior, con molestias al mirar hacia arriba.
Ponente
Los dolores de crecimiento son dolores recurrentes y
autolimitados en los huesos largos que se presentan en niños pequeños y no
afectan las articulaciones pequeñas. Aunque el tratamiento empírico para la
enfermedad de Lyme es razonable para pacientes que presentan síntomas que
sugieren una enfermedad temprana (dada la baja sensibilidad de las pruebas
serológicas tempranas), la cronicidad de los síntomas y la afectación de las
articulaciones pequeñas son incompatibles con este diagnóstico; además, la
enfermedad de Lyme en etapa avanzada generalmente afecta las articulaciones
grandes.
Los síntomas visuales y los dolores de cabeza de
aparición reciente pueden ser secuelas de varios procesos, como la presión
intracraneal elevada, una masa intracraneal con afectación del tracto óptico,
inflamación ocular o intracraneal, una lesión vascular o una enfermedad
sistémica. El enrojecimiento y la hinchazón periorbital unilaterales pueden
reflejar celulitis preseptal (debida con mayor frecuencia a la propagación de
una infección bacteriana después de un traumatismo facial o una sinusitis) o
dacrioadenitis (debida con mayor frecuencia a una infección vírica, pero
también puede ser causada por una infección fúngica, una enfermedad autoinmune,
sarcoidosis o un linfoma). Se necesita un examen oftalmológico completo y una
anamnesis adicional.
Evolución
La paciente refirió fiebre baja intermitente, dolor
abdominal, dolor torácico pleurítico, fatiga y una pérdida de peso involuntaria
de 9,5 kg en las 6 semanas anteriores. No refirió sarpullido, dolor de
garganta, tos, vómitos, estreñimiento, diarrea, hematoquecia, síntomas
genitourinarios, debilidad o entumecimiento. Anteriormente había tenido
migrañas que diferían de los dolores de cabeza actuales. No había tenido cirugías
previas ni alergias conocidas. No tomaba medicamentos recetados, fumaba, bebía
alcohol ni consumía drogas. No era sexualmente activa. Se identificaba como no
conforme con su género y no tomaba hormonas exógenas. No había tenido
exposición reciente a contactos enfermos, carnes poco cocidas, leche no
pasteurizada, agua contaminada o picaduras de insectos o animales.
Ponente
Esta revisión de sistemas destaca la afectación
multisistémica y elimina varias exposiciones potencialmente relevantes. La
presencia de fiebre, pérdida de peso y fatiga apuntan hacia procesos
infecciosos, inflamatorios o malignos.
Evolución
En el examen físico, el paciente estaba afebril; la
frecuencia cardíaca era de 92 latidos por minuto, la presión arterial de 144/87
mm Hg y la saturación de oxígeno del 98% mientras respiraba aire ambiente. El
índice de masa corporal era de 29 (el percentil 96 para su edad). El párpado
derecho estaba edematoso y eritematoso; no había fotofobia, proptosis, eritema
conjuntival, supuración o dolor a la palpación periorbitaria o sinusal. Las
pupilas eran reactivas a la luz y los movimientos extraoculares estaban
intactos y sin dolor. El examen era notable por otra parte por linfadenopatía cervical
no dolorosa en ambos lados, hepatoesplenomegalia leve y eritema, dolor leve a
la palpación e hinchazón de los tobillos, rodillas y muñecas, con rango de
movimiento normal. Los exámenes cardiopulmonares y neurológicos fueron
normales. El estado de ánimo, la atención y el afecto de la paciente eran
adecuados.
Ponente
La presión arterial elevada es inesperada en un
adolescente sano. Se deben considerar las causas secundarias de hipertensión;
las causas más probables en este paciente adolescente son la hipertensión
relacionada con la obesidad, la apnea obstructiva del sueño o la enfermedad
renal. La linfadenopatía y la hepatoesplenomegalia sugieren procesos
inflamatorios o hematológicos como leucemia aguda, anemia hemolítica o una
infección viral sistémica (p. ej., virus de inmunodeficiencia humana [VIH],
citomegalovirus [CMV] o virus de Epstein-Barr [VEB]) que causa congestión
esplénica debido a la proliferación o recambio celular excesivo. Las
articulaciones hinchadas múltiples sugieren una artropatía inflamatoria. Las
causas comunes en la adolescencia son la artritis idiopática juvenil, la
artritis reactiva y el lupus eritematoso sistémico (LES) de inicio en la
infancia, que también puede asociarse con hipertensión y hepatoesplenomegalia.
Evolución
El recuento de glóbulos blancos fue de 1580 por
microlitro, con un recuento absoluto de neutrófilos de 1150 por microlitro
(rango normal, 2240 a 5930) y un recuento absoluto de linfocitos de 330 por
microlitro (rango normal, 158 a 310). El nivel de hemoglobina fue de 11,0 g por
decilitro, con un volumen corpuscular medio de 75,6 fl y un recuento de
plaquetas de 62.000 células por microlitro. El nivel de creatinina fue de 1,03
mg por decilitro (91 μmol por litro). Los niveles de albúmina sérica y
electrolitos, incluidos calcio y fosfato, fueron normales, al igual que los
resultados de las pruebas de función hepática. La orina contenía proteína 2+,
sangre 3+ y cilindros granulares, de glóbulos rojos y de glóbulos blancos. La
relación proteína-creatinina urinaria aleatoria (tanto la proteína como la
creatinina se midieron en miligramos por decilitro) fue de 0,47 (valor normal,
<0,2). El tiempo de tromboplastina parcial fue de 52,4 segundos (rango
normal, 25 a 37). La razón normalizada internacional y el nivel de fibrinógeno
fueron normales. El nivel de ácido úrico fue de 7,1 mg por decilitro (rango
normal, 2,0 a 5,5 mg por decilitro), y el nivel de lactato deshidrogenasa fue
de 239 U por litro (rango normal, 100 a 210). El nivel de proteína C reactiva
fue de 3,29 mg por decilitro (valor normal, ≤0,5), con una velocidad de
sedimentación globular normal. Los hemocultivos, la prueba de reacción en
cadena de la polimerasa para virus respiratorios comunes y las pruebas
serológicas para ehrlichia, anaplasma, borrelia, babesia, VIH, CMV y EBV fueron
negativos. Los resultados de la radiografía de tórax, electrocardiografía,
ecocardiografía y ecografía pulmonar no arrojaron resultados destacables.
Ponente
La visión borrosa, el dolor articular, la pancitopenia
y la lesión renal aguda con proteinuria y hematuria respaldan aún más un
proceso inflamatorio multisistémico. Los cilindros de glóbulos rojos y blancos
sugieren glomerulonefritis, muy probablemente mediada por el sistema
inmunitario. Sigue estando indicada la evaluación oftalmológica detallada para
la visión borrosa y los dolores de cabeza; también se debe considerar la
realización de imágenes cerebrales y punción lumbar. Se puede realizar un
frotis de sangre periférica y una biopsia de médula ósea para evaluar la
leucemia, el linfoma o la anemia aplásica. La anemia debe evaluarse sobre la
base del índice de reticulocitos; la deficiencia de hierro o la anemia asociada
con una enfermedad crónica es más probable que la hemólisis o la pérdida aguda
de sangre. El tiempo de tromboplastina parcial prolongado aislado debe impulsar
la investigación de deficiencias adquiridas de factores de coagulación o
anticoagulantes circulantes. Se necesita un ensayo funcional de ADAMTS13 para
excluir la púrpura trombocitopénica trombótica, particularmente dada la
presencia de anemia, trombocitopenia, lesión renal y posible compromiso
neurológico, aunque la ausencia de erupción purpúrica o petequial y la duración
de los síntomas son atípicas.
Evolución
La prueba del campo visual fue notable por un punto
ciego agrandado. La fundoscopia reveló uveítis anterior leve, hemorragias
peripapilares y edema severo del disco óptico en ambos ojos ( Figura 1A ). La
resonancia magnética de las órbitas y la cabeza mostró convexidad del disco
óptico de ambos ojos y concavidad en la silla turca ( Figura 2A y 2B ). La
venografía por resonancia magnética no mostró evidencia de trombosis venosa del
seno dural. Se realizó punción lumbar; la presión de apertura elevada fue de 42
cm de agua (rango normal, 12 a 28), y la presión de cierre fue de 29 cm de agua
después del drenaje de 16 ml de líquido cefalorraquídeo claro.
Figura 1. Examen del fondo del ojo.
Una fundoscopia inicial (Panel A) reveló edema del
disco óptico en ambos ojos, con oscurecimiento de los vasos principales
(flechas blancas) y hemorragias peripapilares (flechas negras). Una segunda
fundoscopia realizada 3 meses después del tratamiento mostró la resolución del
edema de papila con márgenes nítidos del disco óptico (Panel B).
Figura 2. Imágenes de las órbitas y la cabeza.
La resonancia magnética ponderada en T2 inicial
muestra un aplanamiento bilateral de los globos oculares (panel A, flechas
rojas) y una concavidad en la silla turca (panel B, flecha roja), hallazgos
sugestivos de papiledema y presión intracraneal elevada. Las repeticiones de la
resonancia magnética ponderada en T2 obtenidas 3 meses después del tratamiento
muestran la resolución del aplanamiento bilateral de los globos oculares (panel
C, flechas rojas) y la resolución de la concavidad en la silla turca (panel D,
flecha roja), hallazgos sugestivos de la resolución del papiledema previo y la
normalización de la presión intracraneal.
Ponente
El edema de papila, los hallazgos de la resonancia
magnética y la presión de apertura elevada son indicativos de hipertensión
intracraneal grave. En adolescentes con IMC alto a quienes se les asignó sexo
femenino al nacer, la hipertensión intracraneal idiopática es la causa más
común; el tratamiento incluye inhibición de la anhidrasa carbónica con
acetazolamida y, en casos que amenazan la visión, punciones lumbares
terapéuticas seriadas o glucocorticoides intravenosos o ambos. Sin embargo, en
este paciente con compromiso multiorgánico, las causas secundarias deben
considerarse seriamente. Un posible diagnóstico unificador para explicar otros
síntomas de presentación y hallazgos de laboratorio es el LES de inicio en la
infancia. Otras causas de hipertensión intracraneal secundaria incluyen
leucemia extramedular del sistema nervioso central; trastornos endocrinos como
insuficiencia suprarrenal, hipoparatiroidismo o síndrome de ovario
poliquístico; otras afecciones reumatológicas como vasculitis o enfermedad de
Behçet; afecciones neurológicas como esclerosis múltiple; y exposición a
fármacos (p. ej., tetraciclinas).
Es poco probable que haya insuficiencia suprarrenal en
pacientes con hipertensión y niveles normales de electrolitos. El nivel normal
de calcio hace que la enfermedad paratiroidea sea poco probable. Se justifica
la realización de pruebas de autoanticuerpos, incluidos los anticuerpos
antinucleares (ANA), anti-ADN de doble cadena (anti-dsDNA) y pruebas de
antígeno nuclear extraíble. Se debe revisar un frotis de sangre periférica y
realizar un aspirado y una biopsia de médula ósea.
Evolución
Se inició tratamiento de la presión intracraneal
elevada con acetazolamida en dosis de 500 mg dos veces al día y bicarbonato de
sodio en dosis de 1300 mg dos veces al día.
El nivel de hierro sérico fue de 51 μg por decilitro (rango
normal, 50 a 120 μg por decilitro), el nivel de transferrina 152 mg por
decilitro (rango normal, 203 a 360), la capacidad total de unión al hierro 213
μg por decilitro (rango normal, 250 a 420 μg por decilitro), y el nivel de
ferritina 566 ng por mililitro (rango normal, 10 a 80). El recuento de
reticulocitos fue de 0,7%, y el índice de reticulocitos (calculado
multiplicando el porcentaje de reticulocitos del paciente por la relación entre
el hematocrito del paciente y un hematocrito normal) fue de 0,38 (valor normal,
≥2). El nivel de haptoglobina fue de 16 mg por decilitro (rango normal, 33 a
183). Un frotis de sangre periférica mostró esquistocitos raros y ningún
organismo intracelular. El aspirado de médula ósea fue normal, sin
características inmunofenotípicas de malignidad o infección. El nivel de IgG
fue de 2193 mg por decilitro (rango normal, 639 a 1344). El nivel de C3 fue de
43 mg por decilitro (rango normal, 83 a 177), y el nivel de C4 fue de 7 mg por
decilitro (rango normal, 14 a 42). Una prueba de Coombs directa fue positiva
para 1+ IgG y unión débil a C3; los autoanticuerpos de glóbulos rojos fueron
más reactivos a 37 °C. Un ensayo para el nivel de actividad de ADAMTS13 fue
normal.
Ponente
La presencia de hipergammaglobulinemia e
hipocomplementemia con proteinuria y cilindros celulares sugiere
glomerulopatías mediadas por complejos inmunes; la nefritis lúpica es el
diagnóstico más probable. La reticulocitopenia, la baja capacidad de unión al
hierro y el alto nivel de ferritina son consistentes con la anemia de la
enfermedad crónica, pero también hay evidencia de una anemia hemolítica
autoinmune cálida leve, incluyendo el bajo nivel de haptoglobina y la prueba de
Coombs positiva (en la que los anticuerpos contra IgG humana o C3 aglutinan los
glóbulos rojos a temperaturas cálidas, causando hemólisis extravascular). El
frotis de sangre periférica y la biopsia de médula ósea no muestran evidencia
de infecciones parasitarias, leucemia o linfoma.
El síndrome nefrítico con niveles bajos de complemento
y pancitopenia apuntan al LES de inicio en la infancia como diagnóstico
unificador. Este diagnóstico también explicaría la poliartritis y la
hipertensión intracraneal.
La pancitopenia, la nefritis y la inflamación ocular
grave de origen inmunitario requieren el inicio inmediato de glucocorticoides
en dosis altas para reducir el riesgo de daño a los órganos diana, incluida la
pérdida de la visión. En el tratamiento del LES de inicio en la infancia, la
enfermedad activa a pesar de la terapia con glucocorticoides requiere una
escalada rápida del tratamiento para proteger los sistemas orgánicos afectados.
Las opciones terapéuticas incluyen fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (p. ej., micofenolato de mofetilo, azatioprina o metotrexato),
agentes dirigidos a las células B (p. ej., rituximab o belimumab) y, en casos
de enfermedad orgánica o potencialmente mortal, ciclofosfamida o plasmaféresis.
Debido al mayor riesgo de muerte y complicaciones asociadas con el LES
neuropsiquiátrico, se debe considerar seriamente la ciclofosfamida para este
paciente después de una discusión cuidadosa de los posibles efectos adversos,
que incluyen neutropenia, alopecia transitoria, amenorrea, cáncer e
infertilidad.
Evolución
Se realizó un diagnóstico presunto de LES de inicio en
la infancia. Fue tratada con 1 g de metilprednisolona intravenosa diariamente durante
3 días, y transferida a la unidad de cuidados intensivos debido a urgencia
hipertensiva, que, en combinación con trombocitopenia, llevó a posponer una
biopsia renal en el hospital. Las pruebas de laboratorio de una muestra de
sangre que se obtuvo antes del inicio del tratamiento revelaron un título de
ANA mayor de 1:2560 con un patrón de tinción de inmunofluorescencia homogénea y
moteada combinada, así como anticuerpos anti-dsADN, anti-Smith y anti-RNP
positivos. Los estudios de mezcla, en los que se mezcla plasma normal con el plasma
de un paciente, revelaron un tiempo de tromboplastina parcial persistentemente
elevado, con pruebas confirmatorias posteriores para anticoagulante lúpico. Los
anticuerpos IgM anticardiolipina fueron positivos a un título de 1:65 (título
normal, ≤1:12); No se detectaron anticuerpos IgG anticardiolipina ni
anticuerpos anti-β2-glicoproteína-1. La visión y la proteinuria del paciente
empeoraron. Tras una discusión multidisciplinaria y una toma de decisiones
compartida, recibió 500 mg de ciclofosfamida
y 1 g de rituximab por vía intravenosa.
En el plazo de una semana tras el inicio de estas
intervenciones, la visión borrosa, los dolores de cabeza y el dolor articular
del paciente disminuyeron. Se inició tratamiento con prednisolona oral en dosis
de 30 mg dos veces al día e hidroxicloroquina en dosis de 200 mg al día. Recibió
una infusión adicional de rituximab y ciclofosfamida dos semanas después del
alta.
En el seguimiento realizado un mes después, el nivel
de creatinina, el recuento de glóbulos blancos, el nivel de hemoglobina, el
recuento de plaquetas y el tiempo de tromboplastina parcial se habían
normalizado; la proteinuria había disminuido; y la hematuria y los cilindros
urinarios se habían resuelto. Un examen oftalmológico reveló una disminución
sustancial del edema de papila. Dada la rápida reducción de la inflamación
ocular y el sedimento urinario, y para minimizar los efectos tóxicos
dependientes de la dosis de la ciclofosfamida en un paciente en el que pueden
justificarse cursos posteriores, se prescribió micofenolato de mofetilo un mes
después del alta, con una disminución gradual de los glucocorticoides. Tres
meses después del alta, un examen oftalmológico ( Figura 1B ) y una resonancia
magnética de las órbitas y la cabeza (Fig. 2C y 2D) mostraron la resolución del
edema de papila que amenazaba la visión anterior y la elevación de la PIC. La
función renal estaba en el rango normal, con una relación proteína-creatinina
urinaria de 0,3.
Comentario
Esta paciente presentó síntomas constitucionales,
poliartritis, visión borrosa y cefalea, y se le diagnosticó papiledema que
amenazaba la visión, hipertensión intracraneal, pancitopenia y
glomerulonefritis. Esta constelación despertó una fuerte sospecha de LES de
inicio en la infancia. El paciente cumplía los criterios clínicos e
inmunológicos para el diagnóstico con afectación multiorgánica y
autoanticuerpos positivos. 1
El LES es una enfermedad crónica que dura toda la
vida. Aproximadamente el 20% de los pacientes con LES reciben un diagnóstico
durante la infancia o la adolescencia. El LES en niños pequeños, en particular
en aquellos menores de 5 años, es con mayor frecuencia el resultado de
variantes monogénicas que causan deficiencias del complemento,
interferonopatías o deficiencias de la DNasa, mientras que en pacientes mayores
la causa es más a menudo poligénica. 2 En comparación con el LES de inicio en
la edad adulta, el LES de inicio en la infancia suele ser grave, con afectación
renal y neuropsiquiátrica más frecuente. 3 A pesar de los avances en el
tratamiento y las reducciones en la mortalidad, el LES de inicio en la infancia
sigue siendo una de las principales causas de muerte no traumática entre
pacientes femeninas de 15 a 24 años de edad. 4 Afecta desproporcionadamente a
los jóvenes negros y latinos, en quienes hay una mayor prevalencia y mayor
gravedad de la enfermedad que en otras poblaciones . 5 Los sobrevivientes
adultos del LES de inicio en la infancia pueden tener una calidad de vida
relacionada con la salud disminuida y opciones vocacionales limitadas, así como
consecuencias de la actividad continua de la enfermedad y daño a los órganos
diana. 6
La patogenia del LES neuropsiquiátrico no se conoce
por completo, pero involucra múltiples procesos interrelacionados. Los autoanticuerpos
patógenos, el depósito de complemento y las citocinas proinflamatorias que
cruzan la barrera hematoencefálica pueden causar síntomas no localizados, como
dolores de cabeza, visión borrosa, psicosis y convulsiones. 7 Las lesiones
isquémicas, incluida la trombosis o la lesión microvascular mediada por
anticuerpos antifosfolípidos, pueden causar déficits localizados, como pérdida
aguda de la visión y accidente cerebrovascular. 7
Las manifestaciones neuropsiquiátricas del LES de
inicio en la infancia ocurren comúnmente dentro de los 2 años posteriores al
diagnóstico y típicamente acompañan a otras manifestaciones de la enfermedad, 8
como en este paciente. La afectación ocular y la hipertensión intracraneal son
síntomas raros pero dignos de mención en los órganos diana, con mecanismos
postulados que incluyen el depósito de complejos inmunes en las vellosidades
aracnoideas. 9,10 La cefalea es la manifestación neuropsiquiátrica más
frecuente del LES de inicio en la infancia y se asocia con la presencia de
anticuerpos antifosfolípidos, como en este caso. 7 Los nuevos patrones de
cefalea en pacientes con LES deben dar lugar a evaluaciones oftalmológicas y
neurológicas para evaluar condiciones patológicas reversibles. 9 Los
adolescentes con LES también corren el riesgo de sufrir disfunción cognitiva y
trastornos del estado de ánimo coexistentes 7,11 ; ambos pueden afectar el
rendimiento educativo y el empleo. 6
Las directrices de consenso para el tratamiento del
LES de inicio en la infancia, basadas en datos de adultos y datos
observacionales limitados en niños, recomiendan el uso rutinario de
hidroxicloroquina con un manejo adicional adaptado según las manifestaciones
clínicas específicas. 12 Se recomiendan glucocorticoides y otras terapias
inmunosupresoras para las manifestaciones neuropsiquiátricas, después de
excluir causas distintas al LES. 12 El tratamiento de la nefritis lúpica en
adultos y niños se adapta según la clase de enfermedad renal. Para la nefritis
lúpica de clase III o IV con o sin nefritis lúpica de clase V, las directrices
publicadas recientemente recomiendan una terapia combinada con
glucocorticoides, micofenolato de mofetilo y belimumab o un inhibidor de la
calcineurina en el momento del diagnóstico y durante los brotes. 13 La falta de
datos rigurosos en niños contribuye a la variabilidad en el tratamiento,
especialmente para los niños con las manifestaciones más graves, y subraya la
necesidad de un mayor estudio de las terapias para el LES de inicio en la
infancia.
En el contexto de síntomas neuropsiquiátricos agudos y
graves, junto con manifestaciones renales y hematológicas, este paciente fue
tratado con ciclofosfamida y rituximab, seguido de micofenolato de mofetilo
después de que se resolvieron las manifestaciones neurológicas graves. Se están
realizando investigaciones sobre nuevas terapias para el LES. Una serie de
casos reciente describió la remisión clínica en ocho pacientes con LES grave
que fueron tratados con terapia de células T con receptor de antígeno
quimérico; cinco habían recibido un diagnóstico de enfermedad de inicio en la
infancia. Se necesitan más datos para informar los riesgos y beneficios de esta
terapia. 14
En los adolescentes, las decisiones sobre el
tratamiento deben tener en cuenta la evolución de la identidad personal, la
maduración cerebral en curso y los desafíos relacionados con los efectos
adversos de los medicamentos y la adherencia a ellos. 12 Los glucocorticoides,
que se recetan con frecuencia en el momento del diagnóstico y cuando la
enfermedad está muy activa, tienen efectos nocivos sobre el peso y el estado de
ánimo. Tanto la actividad de la enfermedad como el tratamiento con
glucocorticoides pueden limitar el crecimiento y el desarrollo puberal de los
niños. Por ello, el uso prudente de los glucocorticoides y la adición de
medicamentos ahorradores de glucocorticoides son de suma importancia.
Este caso ilustra la presentación a menudo grave del
LES de inicio en la infancia y la importancia del diagnóstico y tratamiento
oportunos para prevenir daño orgánico.
Traducido de:
When Blurry Vision Clouds the Bigger Picture
Authors: Rohan Khazanchi, M.D., M.P.H., Patricia A.
Stoeck, M.D., Ryan Gise, M.D., Katherine H. Walker, M.D.
https://orcid.org/0000-0003-1198-8125, and Mary Beth F. Son, M.D.
https://orcid.org/0000-0002-7394-2862Author Info & Affiliations
Published January 1, 2025
N Engl J Med 2025;392:73-79. VOL. 392 NO. 1
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2402327
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