Presentación del caso
Una mujer de 45 años fue derivada a la clínica de
reumatología de este hospital debido a fibrosis retroperitoneal y la
posibilidad de enfermedad relacionada con IgG4.
Siete años antes de la presentación actual, se había
sometido a una biopsia de médula ósea en otro hospital debido a una policitemia
persistente leve y leucocitosis. El examen de la muestra de biopsia mostró
médula normocelular con hematopoyesis trilinaje en maduración. No se detectó
evidencia de una neoplasia mieloproliferativa ni de una mutación V617F en el
gen que codifica la cinasa Janus 2 ( JAK2 ).
Cinco años después (dos años antes de la presentación
actual), la paciente fue evaluada por su médico de atención primaria debido a
policitemia y dolor en el flanco del lado izquierdo. Se informó que se observó
una banda monoclonal IgG kappa tenue en la inmunoelectroforesis. Los niveles
sanguíneos de IgG, IgA, IgM, eritropoyetina y lactato deshidrogenasa fueron
normales.
La ecografía realizada en el primer hospital reveló un
quiste complicado, de 24 mm de diámetro, en el polo superior del riñón
izquierdo con engrosamiento mural y ecos internos. El paciente también tenía un
quiste parapélvico de 18 mm en la porción media del riñón izquierdo, un cálculo
no obstructivo de 4 mm en el riñón izquierdo y una cicatrización parenquimatosa
leve en el riñón derecho. Siete semanas después, una resonancia magnética del
abdomen y la pelvis, realizada después de la administración de gadolinio,
permitió una caracterización más detallada de las lesiones. La lesión en el
polo superior del riñón izquierdo tenía un realce homogéneo y era sugestiva de
carcinoma de células renales.
Aproximadamente 17 meses antes de la presentación
actual, el paciente fue evaluado en la clínica de urología de un segundo
hospital. La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la pelvis, realizada
después de la administración de material de contraste, mostró una masa de 24 mm
que se realzaba en el polo superior del riñón izquierdo que era sugestiva de
carcinoma de células renales. No había evidencia de enfermedad metastásica. La
masa de 18 mm en el medio del riñón izquierdo parecía mal delimitada e
hipoatenuante.
Se realizó una nefrectomía parcial laparoscópica para
extirpar la masa en el polo superior del riñón izquierdo. El examen histopatológico
de la muestra de tejido reveló glomeruloesclerosis global focal leve, fibrosis
intersticial leve y arteriosclerosis leve. No se observó ningún tumor.
Cuatro meses después, una resonancia magnética de
seguimiento del abdomen y la pelvis realizada en el primer hospital no mostró
recurrencia de una masa en el lecho quirúrgico. Tres meses después, una
ecografía realizada en el primer hospital reveló una nueva lesión hipoecoica de
19 mm en el polo inferior del riñón derecho y mostró una masa estable de 18 mm
en el medio del riñón izquierdo. Una resonancia magnética con gadolinio
realizada un mes después mostró que la lesión de 19 mm en el polo inferior del
riñón derecho era exofítica y se realzaba ( Figura 1A ). La apariencia de esta
lesión en las imágenes fue similar a la apariencia de la lesión de 24 mm que se
había resecado del riñón izquierdo.
Figura 1. Estudios de imagen iniciales.
Una imagen axial ponderada en T1 obtenida mediante
resonancia magnética con gadolinio (panel A) y una imagen coronal reformateada
obtenida durante una biopsia guiada por TC (panel B) muestran una lesión
exofítica que se realza y que surge del polo inferior del riñón derecho
(flechas). La grasa perirrenal y retroperitoneal parece normal (asteriscos).
Las imágenes axiales fusionadas de PET-TC obtenidas a través de la parte
superior del tórax y la pelvis (paneles C y D, respectivamente) muestran
lesiones con captación de 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en la cabeza humeral
izquierda y ambos acetábulos (en un círculo). Un foco adicional de captación de
FDG en los tejidos blandos de la hemipelvis derecha (flecha) indica un promedio
de volumen de la actividad normal de FDG dentro de la vejiga urinaria. Una
imagen axial ponderada en T1 y una imagen sagital ponderada en T1 con supresión
de grasa obtenidas mediante resonancia magnética con gadolinio (paneles E y F,
respectivamente) muestran una lesión que se realza con una intensidad de señal
baja en T1 en la cabeza humeral izquierda (asteriscos), un hallazgo que
corresponde a una lesión con avidez por FDG observada en la tomografía por
emisión de positrones (PET-CT). Se observan numerosas lesiones adicionales que
se realzan en todo el cuerpo humeral (flechas).
Aproximadamente 7 meses antes de la presentación
actual, el paciente tuvo una consulta con un urólogo en un tercer hospital. Se
realizó una biopsia percutánea guiada por TC dirigida a la lesión exofítica en
el polo inferior del riñón derecho ( Figura 1B ). En el examen histopatológico,
no había parénquima renal; se asumió que solo se había obtenido tejido
retroperitoneal cerca del riñón. La muestra de biopsia mostró tejido fibroso
atípico con un patrón estoriforme de fibrosis e inflamación linfoplasmocítica.
Se observó tinción politípica kappa y lambda dentro de las células plasmáticas.
Había más de 10 células plasmáticas IgG4+ por campo de alto aumento, pero estas
células constituían menos del 40% de las células IgG+ generales. Se realizó
citometría de flujo en la muestra de tejido obtenida durante el intento de
biopsia renal y no se mostró ninguna población de células B monotípicas. El
recuento de glóbulos blancos, el recuento diferencial y los niveles sanguíneos
de electrolitos y lactato deshidrogenasa fueron normales, al igual que los
resultados de las pruebas de función hepática y renal; los resultados de las
pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una prueba de detección de
los tipos 1 y 2 del virus de la inmunodeficiencia humana fue negativa.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Dos meses después, la tomografía por emisión de
positrones (PET)-TC con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) de cuerpo entero
realizada en el primer hospital mostró que el esqueleto tenía una apariencia
difusamente heterogénea, con captación de FDG en ambos húmeros, el radio
izquierdo y ambos acetábulos ( Figura 1C y 1D ). La resonancia magnética con
gadolinio realizada un mes después mostró múltiples lesiones que reemplazaban
la médula ósea en el húmero izquierdo ( Figura 1E y 1F ), el íleon izquierdo y
ambos acetábulos ( Figura 2A y 2B ). Estos hallazgos eran sugestivos de mieloma
múltiple, metástasis o un proceso infiltrativo. Las lesiones en el riñón
derecho no habían cambiado desde la resonancia magnética anterior.
Figura 2. Estudios de imagen adicionales.
Una imagen axial ponderada en T2 con supresión de
grasa y una imagen axial ponderada en T1 obtenidas en una resonancia magnética
con gadolinio (paneles A y B, respectivamente) muestran lesiones realzadas con
una alta intensidad de señal en T2 en los acetábulos (asteriscos), hallazgos
que corresponden a lesiones ávidas de FDG observadas en la PET-CT. Una
radiografía del hombro izquierdo (panel C) muestra una lesión lítica en la
cabeza humeral (asterisco) que corresponde a una lesión identificada en la
resonancia magnética y la PET-CT. Una imagen coronal ponderada en T1 y una
imagen coronal ponderada en T2 con supresión de grasa obtenidas en la
resonancia magnética (paneles D y E, respectivamente) muestran numerosas
lesiones de los fémures distales y las tibias proximales (frentes) con baja intensidad
de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2.
Tres meses después, la paciente fue evaluada en la
clínica de reumatología de este hospital. En la revisión por sistemas, informó
fatiga, así como dolor en el hombro y brazo izquierdos que había durado varios
meses. No informó cambios de peso, fiebre, escalofríos o síntomas cardíacos,
respiratorios, gastrointestinales o genitourinarios. Su historial médico era
notable por una menopausia temprana, que había ocurrido a los 40 años de edad y
que se había atribuido a una insuficiencia ovárica primaria, así como
enfermedad celíaca, hiperlipidemia, hipertensión, hernia hiatal, cálculos
renales y migrañas. Los medicamentos que tomaba incluían atorvastatina,
espironolactona, topiramato y un multivitamínico. Informó haber tenido
reacciones adversas a la meperidina, la metilprednisolona y el níquel.
La paciente trabajaba por cuenta propia y vivía en un
pueblo pequeño con su marido. Tenía un hijo adulto. Había fumado un tercio de
un paquete de cigarrillos al día durante 10 años, pero había dejado de fumar
más de 15 años antes de esta evaluación. No tenía antecedentes de consumo de
alcohol ni de otras sustancias. Su madre había muerto a los 50 años de
carcinoma de células renales. Una tía materna tenía cáncer de ovario y de
útero, y otra tenía cáncer de ovario. El estado de mutación BRCA de la paciente
era negativo.
En el examen, la temperatura temporal era de 36,7 °C,
la frecuencia cardíaca de 63 latidos por minuto, la presión arterial de 134/61
mm Hg y la saturación de oxígeno del 97% mientras la paciente respiraba aire
ambiente. El peso era de 90 kg y el índice de masa corporal (el peso en
kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) era de 30,1. No
tenía proptosis, agrandamiento de las glándulas lagrimales ni agrandamiento de
las glándulas salivales mayores (submandibular o parótida). No había
linfadenopatía presente. Los exámenes cardíaco, pulmonar y abdominal no
revelaron nada destacable. El examen musculoesquelético reveló dolor a la
palpación y abducción marcadamente limitada en el hombro izquierdo, pero por lo
demás no mostró nada destacable. El recuento de glóbulos blancos, el recuento
diferencial y los niveles sanguíneos de electrolitos, calcio y albúmina fueron
normales, al igual que los resultados de las pruebas de función hepática y
renal; los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .
Una radiografía del hombro izquierdo mostró una lesión
lítica en la tuberosidad mayor que correspondía a lesiones que se habían
identificado en la tomografía por emisión de positrones (PET-CT) y la
resonancia magnética (MRI) ( Figura 2C ). Tres meses después, una nueva
tomografía por emisión de positrones (PET-CT) de cuerpo entero realizada en el
primer hospital mostró captación de FDG en ambos húmeros y ambos acetábulos. No
se observaron ganglios linfáticos hipermetabólicos ni lesiones óseas líticas en
la TC.
Una biopsia ósea guiada por TC del húmero izquierdo
realizada en el primer hospital mostró fragmentos de hueso trabecular. La médula
ósea contenía un infiltrado linfohistiocítico con muchas células plasmáticas y
fibrosis. La inmunotinción mostró un alto nivel de fondo de cadenas ligeras de
inmunoglobulina kappa y lambda, sin una población clonal, así como células
IgG4+ dispersas.
Cinco meses después de la presentación inicial, el
paciente regresó a la clínica de reumatología de este hospital. Los resultados
de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Las pruebas para el
antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C
fueron negativas, al igual que un ensayo de liberación de interferón-γ para
Mycobacterium tuberculosis . Se prescribieron dos dosis de rituximab, pero el
paciente tuvo una reacción a la infusión mientras se administraba la segunda dosis
y no pudo completar el ciclo.
Cuatro meses después, la resonancia magnética de
cuerpo entero realizada en el primer hospital mostró múltiples lesiones de 2 a
3 cm en los húmeros y acetábulos que no habían cambiado sustancialmente con
respecto a los estudios de imágenes anteriores. Se observaron lesiones
adicionales de 3 cm en los fémures distales, las tibias proximales y los
peronés proximales ( Figuras 2D y 2E ); estos hallazgos no se habían observado
anteriormente.
En el primer hospital se realizó un examen
histopatológico de una muestra de biopsia y aspirado de una lesión tibial
izquierda. Se observó una expresión politípica de cadenas ligeras, con más de
30 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento y una relación IgG4:IgG
superior al 40%.
Se realizaron pruebas diagnósticas y se tomaron
decisiones de manejo.
Diagnóstico diferencial
Esta mujer de 45 años se presentó a la clínica de
reumatología de este hospital con antecedentes de 2 años de lesiones
bilaterales en los riñones y los huesos. Refirió fatiga y dolor en el hombro
izquierdo, pero no fiebre, escalofríos ni pérdida de peso. Una muestra de
tejido excisional del riñón izquierdo y muestras de biopsia con aguja gruesa
del retroperitoneo, el húmero izquierdo y la tibia izquierda obtenidas durante
el curso de su enfermedad mostraron infiltrados linfoplasmocíticos, fibrosis y
niveles variablemente elevados de células plasmáticas IgG4+. Los hallazgos de
laboratorio notables incluyeron niveles normales repetidos de proteína C reactiva
e hipergammaglobulinemia policlonal leve persistente con un nivel de IgG4
levemente elevado.
El paciente había sido derivado a la clínica de
reumatología por lo que se pensaba que era una enfermedad relacionada con IgG4,
específicamente fibrosis retroperitoneal relacionada con IgG4, y fue tratado
con rituximab. Sin embargo, muchos aspectos de este caso son atípicos para la
enfermedad relacionada con IgG4, y varias enfermedades pueden imitar o ser
imitadas por una enfermedad relacionada con IgG4, incluidas vasculitis,
enfermedad granulomatosa, cáncer y varias afecciones hematológicas. 1
Una característica de este caso que puede utilizarse
para formular un diagnóstico diferencial amplio pero adecuadamente enfocado es
la hipergammaglobulinemia policlonal. La hipergammaglobulinemia policlonal con
un nivel elevado de IgG puede dividirse en ocho categorías principales ( Tabla
2 ). 2 La historia, los hallazgos en el examen físico y los resultados de las
pruebas de laboratorio de rutina (como la medición de los niveles de enzimas
hepáticas, las pruebas de autoanticuerpos y las pruebas serológicas virales)
pueden ayudar a identificar la categoría apropiada.
Tabla 2. Causas de hipergammaglobulinemia policlonal.
El diagnóstico diferencial se puede refinar aún más
considerando el nivel de proteína C reactiva. La hipergammaglobulinemia
policlonal es impulsada en gran medida por la interleucina-6 en procesos
inflamatorios, 3 que se caracterizan por un alto nivel de proteína C reactiva.
Cuando el nivel de proteína C reactiva es normal, la hipergammaglobulinemia
policlonal puede estar impulsada por otro proceso. Por ejemplo, la pérdida de
filtración hepática conduce a una mayor exposición a antígenos entéricos y
endotoxinas, lo que puede resultar en hipergammaglobulinemia policlonal; la
hipergammaglobulinemia policlonal también puede ser resultado de una
desregulación inmunitaria compleja en el contexto de una enfermedad relacionada
con IgG4 o errores innatos de la inmunidad.
Los niveles de subclases de IgG pueden ser una pista
útil. Las subclases de IgG se nombran en orden de abundancia natural, y un
nivel elevado de IgG1 se observa comúnmente en pacientes con enfermedades
autoinmunes, infecciones o enfermedades hepáticas. 2,4 Un nivel sérico de IgG4
marcadamente elevado (>500 mg por decilitro) es aproximadamente 90%
específico para la enfermedad relacionada con IgG4, pero los niveles levemente
elevados (como el nivel observado en este paciente, 297 mg por decilitro) se
pueden ver en muchos estados patológicos diferentes.
Causas improbables o descartadas
En este caso, se puede descartar la presencia de
enfermedad hepática y causas iatrogénicas, ya que no se encontraron evidencias
de estas afecciones en la historia clínica ni en el examen físico, las pruebas
de laboratorio ni los estudios de imagen. Es muy poco probable que se trate de
inmunodeficiencias hereditarias o adquiridas, ya que el paciente tenía 45 años
de edad en el momento de la presentación y no tenía fiebre, ni niveles elevados
de proteína C reactiva, ni evidencia de infección. Además, la presentación
prolongada (más de 2 años), la ausencia de un diagnóstico histológico a pesar
de cuatro biopsias, la ausencia de dolor óseo a pesar de numerosas lesiones
óseas y la ausencia de destrucción ósea cortical en los estudios de imagen
hacen que sea muy poco probable que se trate de un cáncer no hematológico.
Enfermedad autoinmune o autoinflamatoria
Una enfermedad autoinmune que comúnmente causa
hipergammaglobulinemia policlonal es el síndrome de Sjögren. Sin embargo, el
paciente no tenía síntomas de sequedad, artritis o sinovitis, autoanticuerpos u
otras características de la enfermedad autoinmune típica, lo que hace
improbable el diagnóstico. Se deben considerar las enfermedades
autoinflamatorias que afectan el hueso, como el síndrome SAPHO (caracterizado
por sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis) y la osteomielitis
multifocal crónica recurrente. Sin embargo, los pacientes con síndrome SAPHO
casi siempre tienen afectación del esternón y las clavículas, lo que no se
observó en este paciente, y otras afecciones autoinflamatorias que afectan el
hueso generalmente están mediadas por interleucina-1, interferonopatías tipo I
o factor nuclear κB (factor de necrosis tumoral) y, por lo tanto, se
caracterizan por fiebre y un nivel elevado de proteína C reactiva. 5,6
Enfermedad relacionada con IgG4
La enfermedad relacionada con IgG4 se describió por
primera vez en 2001 y es una causa importante de fibrosis retroperitoneal. 7 El
nivel sérico de IgG4 está elevado en aproximadamente el 65 al 70 % de los
pacientes afectados. Aunque la hipergammaglobulinemia policlonal con un nivel
normal de proteína C reactiva, el nivel sérico de IgG4 levemente elevado (297
mg por decilitro), la fibrosis retroperitoneal y el nivel aumentado de células
plasmáticas IgG4+ en el tejido observados en este paciente son características
sospechosas de enfermedad relacionada con IgG4, varias características de este
caso no son consistentes con este diagnóstico. En primer lugar, la afectación
ósea es extremadamente rara en la enfermedad relacionada con IgG4, excepto la
afectación de los huesos maxilofaciales (fibrosis angiocéntrica eosinofílica),
y no se ha informado de una afectación extensa del esqueleto apendicular. En
segundo lugar, la mayoría de los pacientes con enfermedad relacionada con IgG4
avanzada tienen afectación de otros órganos, como los ganglios linfáticos, el
páncreas y las glándulas lagrimales, salivales y parótidas. En tercer lugar,
más del 95% de los pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 tienen una
respuesta clínicamente significativa al rituximab, pero en esta paciente se
desarrollaron nuevas lesiones poco después de haber recibido 1 g de rituximab.
8
Además, los hallazgos de la biopsia en este paciente
no respaldan el diagnóstico de enfermedad relacionada con IgG4. Los Criterios
de Consenso Internacional (ICC) de 2012 describen los umbrales para el
diagnóstico de enfermedad relacionada con IgG4 en órganos diana típicos, que
varían desde 10 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento en las
meninges hasta 100 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento en las
glándulas salivales. Independientemente del órgano, la proporción de células
plasmáticas IgG4+ a IgG+ es superior al 40%. El examen del tejido
retroperitoneal de este paciente mostró más de 10 células plasmáticas IgG4+ por
campo de gran aumento con una proporción IgG4:IgG de menos del 40%, resultados
que no alcanzan los umbrales establecidos para la biopsia con aguja de tejido
retroperitoneal (30 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran aumento y una
proporción IgG4:IgG de >40%). 9 La muestra de biopsia tibial tuvo un mayor
enriquecimiento (más de 30 células plasmáticas IgG4+ por campo de alto aumento
con una relación IgG4:IgG de más del 40 %), pero los umbrales del ICC de 2012
no incluyen umbrales para el hueso y, de hecho, los criterios de diagnóstico de
2019 del Colegio Americano de Reumatología y la Liga Europea contra el
Reumatismo enumeran la afectación de los huesos largos como un criterio de
exclusión para la enfermedad relacionada con IgG4. 10 Por lo tanto, la
enfermedad relacionada con IgG4 es un diagnóstico poco probable en este
paciente.
Trastornos hematológicos
Tres enfermedades hematológicas deben incluirse en el
diagnóstico diferencial: linfoma, enfermedad de Castleman y trastornos
histiocíticos. El linfoma óseo primario causado por linfoma difuso de células B
grandes es generalmente un cáncer agresivo asociado con dolor y evidencia de
destrucción ósea en las imágenes, y no es probable que pase desapercibido en
cuatro biopsias separadas. El linfoma no Hodgkin con metástasis ósea también
tendría un curso más agresivo que el observado en este caso y estaría asociado
con dolor, linfadenopatía y evidencia de destrucción ósea en las imágenes. El
linfoma de Hodgkin puede tener afectación renal y retroperitoneal y puede
eludir el diagnóstico histológico, dado que las células patognomónicas de
Reed-Sternberg pueden ser raras dentro del tejido afectado. Sin embargo, el
linfoma de Hodgkin casi siempre se manifiesta con linfadenopatía, y la
afectación ósea y renal es rara.
La enfermedad de Castleman es un factor importante a
tener en cuenta en un paciente con hipergammaglobulinemia policlonal. Aunque la
enfermedad de Castleman unicéntrica suele manifestarse como una masa
retroperitoneal y puede estar asociada a un nivel normal de proteína C
reactiva, no causaría numerosas lesiones óseas. En la enfermedad de Castleman
multicéntrica, la linfadenopatía y un nivel elevado de proteína C reactiva son
características casi obligatorias, y la enfermedad ósea extensa es muy poco
probable. Por lo tanto, la enfermedad de Castleman puede descartarse
esencialmente en este caso.
La prominencia de las lesiones óseas en este paciente
hace muy probable un trastorno histiocítico. 11 Tanto la enfermedad de
Erdheim-Chester (ECD) como la enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes (RDD)
pueden manifestarse con hipergammaglobulinemia policlonal. 12 Las lesiones
óseas están presentes en más del 95% de los casos de ECD, y se producen con
mayor frecuencia en los huesos largos del esqueleto apendicular que en el
esqueleto axial. Las lesiones óseas en la ECD son típicamente simétricas y
escleróticas, tienen una mayor captación del trazador en la gammagrafía con
tecnecio-99m o la PET-CT, y suelen estar asociadas con dolor en los sitios
afectados. El diagnóstico histológico de la ECD es notoriamente difícil. Los
hallazgos pueden variar de un sitio anatómico a otro, y el infiltrado clásico
de histiocitos espumosos, que es positivo para CD68, CD163 y FXIII, con células
gigantes de Touton; negativo para CD1a; y negativo o débilmente positivo para
S100, puede pasarse por alto en la biopsia con aguja. En muchos casos, solo se
ven cambios inflamatorios o fibróticos inespecíficos. La ECD puede causar
fibrosis retroperitoneal, típicamente en forma de infiltración de grasa
perinefrítica con una apariencia de "riñón piloso" en la TC o la RMN.
La extensa afectación esquelética apendicular y la fibrosis retroperitoneal de
esta paciente hacen que la ECD sea una de las principales causas de diagnóstico
diferencial. Sin embargo, sus lesiones óseas son líticas en lugar de
escleróticas y, aunque tiene muchas lesiones óseas, ha informado de dolor solo
en el hombro izquierdo. Se han descrito hipergammaglobulinemia policlonal y
niveles elevados de células plasmáticas IgG4+ en los tejidos en pacientes con
ECD, pero estos hallazgos son relativamente raros.
Por lo tanto, se debería considerar el RDD. La RDD es
una histiocitosis del grupo R que afecta típicamente a los ganglios linfáticos
y al tejido blando. Las histiocitosis se dividen en cinco grupos, y el grupo R
incluye el espectro de trastornos de la RDD, que se caracterizan por una desregulación
inmunitaria frecuente, así como por mutaciones en la vía de la proteína quinasa
activada por mitógenos (MAPK) en aproximadamente el 40 % de los casos. En el
examen histológico, la RDD se caracteriza por histiocitos grandes con
citoplasma pálido y emperipolesis frecuente de células plasmáticas y
linfocitos. La emperipolesis es un proceso biológico en el que se encuentra una
célula intacta dentro del citoplasma de otra célula y, a diferencia de la
fagocitosis, no se destruye. Los histiocitos son positivos para CD68 y S100 y
negativos para CD1a. En informes anteriores, se observó afectación ósea en
menos del 10 % de los casos de RDD. Sin embargo, la afectación ósea en la RDD
se ha subestimado porque a menudo es subclínica y la TC carece de la sensibilidad
para detectarla. La PET-TC y la MRI son más sensibles que la TC sola. Las
lesiones óseas son ávidas de FDG y la RMN a menudo revela lesiones óseas
líticas o mixtas de líticas y escleróticas. Un estudio reciente realizado con
el uso de PET-CT mostró afectación ósea en 18 de 64 pacientes (28%). 13 Se ha
informado de dolor en pacientes con enfermedad de la columna y la pelvis, pero
no en aquellos con afectación esquelética apendicular. 13
Mientras que entre el 50 y el 60% de los pacientes con
ECD son positivos para la mutación BRAF V600E, la mayoría de los pacientes con
RDD no tienen mutaciones. Un subconjunto de pacientes con RDD tienen mutaciones
impulsoras en genes de la vía MAPK, incluidos KRAS y MAP2K1 , que son
susceptibles de terapia dirigida con inhibidores de MEK. 11 La prueba
diagnóstica que recomendaría en este caso es una revisión cuidadosa de las
cuatro muestras de biopsia, con especial atención a las características de la
histiocitosis. La tinción inmunohistoquímica para CD1a, CD68, CD163, S100 y
BRAF puede ser útil, junto con estudios moleculares para la mutación BRAF V600E
y secuenciación de próxima generación.
Diagnóstico Presuntivo
Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes de los huesos,
riñones y retroperitoneo.
Discusión patológica
La primera muestra analizada en este hospital,
aproximadamente un mes antes de la presentación del paciente en la clínica de
reumatología, se presentó como una muestra de biopsia del riñón derecho. El
examen microscópico reveló tejido blando con fibrosis y un infiltrado celular
con abundantes células plasmáticas, histiocitos y linfocitos pequeños, pero no
había parénquima renal. Por lo tanto, se pensó que la muestra era tejido blando
retroperitoneal. La fibrosis tenía un patrón estoriforme focalmente. La
inmunotinción mostró más de 10 células plasmáticas IgG4+ por campo de gran
aumento con una relación IgG4:IgG de menos del 40%. En general, aunque la
relación IgG4:IgG estaba por debajo del umbral habitual, los hallazgos se
consideraron consistentes con una enfermedad relacionada con IgG4.
Dada la evolución clínica posterior, se revisó
nuevamente la muestra de biopsia retroperitoneal y se prepararon portaobjetos
teñidos de rutina adicionales y tinciones inmunohistoquímicas. La muestra
mostró histiocitos raros con núcleos ovales grandes, nucléolos diferenciados y
citoplasma pálido abundante. Los histiocitos fueron positivos para S100 y
algunos tenían una apariencia que sugería emperipolesis. Las células
plasmáticas eran politípicas, con una mezcla de células plasmáticas kappa-positivas
y lambda-positivas.
Se revisó una muestra de biopsia del húmero izquierdo
y se observó hueso con un infiltrado linfohistiocítico con muchas células
plasmáticas y fibrosis. Los hallazgos histológicos e inmunofenotípicos se
superpusieron con los de la muestra de biopsia retroperitoneal, pero los
hallazgos no se consideraron diagnósticos de una enfermedad específica. Es
notable que se informó que el paciente tenía lesiones óseas líticas, pero se
observó hueso trabecular en toda la muestra de biopsia; esta discrepancia
sugiere que los resultados de la biopsia podrían no haber sido óptimamente
representativos del proceso patológico del paciente.
Se revisó una muestra de biopsia de la tibia medial
izquierda y mostró hueso escaso y fragmentos de médula, con algunas áreas
reemplazadas por un infiltrado denso de linfocitos pequeños, células
plasmáticas e histiocitos agrupados en un fondo fibrilar ( Figura 3A y 3B ).
Los histiocitos eran grandes, con núcleos agrandados de redondos a ovalados,
nucléolos anfófilos distintivos y citoplasma pálido abundante, finamente
granular, y algunos tenían una apariencia que sugería emperipolesis ( Figura 3C
). La citometría de flujo no mostró anormalidades diagnósticas. El análisis
citogenético estuvo limitado por un índice mitótico bajo, pero no se
identificaron anormalidades citogenéticas. La inmunotinción mostró muchas
células plasmáticas CD138+, que en su mayoría fueron positivas para IgG. Menos
del 40% de las células IgG+ eran células plasmáticas IgG4+. Las células plasmáticas
eran politípicas. Los histiocitos grandes fueron positivos para S100; Esta
inmunotinción confirmó la presencia de emperipolesis ( Figura 3D ). Los
histiocitos grandes también mostraron una fuerte tinción nuclear para OCT2 y
ciclina D1 ( Figura 3E y 3F ). Este inmunoperfil es característico de RDD. 14
Los hallazgos en la tibia se interpretaron como características de RDD. Debido
a la superposición de las características histológicas, se consideró que la
muestra retroperitoneal y la muestra humeral estaban involucradas por el mismo
proceso. La participación ósea en RDD es rara pero se ha descrito. 15
Figura 3. Muestra de biopsia tibial.
Una muestra de biopsia de la tibia medial izquierda
incluye pequeños fragmentos de médula ósea con áreas hipocelulares, grasas y
áreas hipercelulares focales (Panel A). A mayor aumento, un área hipercelular
muestra una mezcla de muchos histiocitos, linfocitos pequeños y células
plasmáticas (Panel B). Múltiples histiocitos tienen núcleos redondos a
ovalados, nucléolos diferenciados y abundante citoplasma pálido (Panel C,
flecha blanca). Algunos histiocitos parecen contener linfocitos pequeños
intactos dentro de su citoplasma, una característica conocida como
emperipolesis (Panel C, flechas negras). Los histiocitos distintivos son
positivos para S100, y su citoplasma tiene linfocitos pequeños ocasionales que
son negativos para S100 (Panel D, flecha negra); estos hallazgos son
consistentes con la emperipolesis. La tinción para ciclina D1 es positiva en
los núcleos de los histiocitos (Panel E), un hallazgo que sugiere la activación
de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). La tinción para
OCT2 es positiva en los núcleos de los histiocitos, así como en los núcleos de
células B pequeñas y células plasmáticas mezcladas (Panel F).
Diagnóstico patológico
Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes del hueso y del
retroperitoneo.
Discusión sobre gestión y seguimiento
Existen varias opciones de tratamiento para la RDD
sistémica, y el tratamiento debe adaptarse a la situación individual del
paciente. 16,17 Una estrategia que implique solo observación puede ser adecuada
para la enfermedad asintomática de los ganglios linfáticos o la piel, porque
algunos pacientes con dicha enfermedad tienen remisión espontánea. La resección
quirúrgica es adecuada para la enfermedad unifocal, que es poco frecuente, y la
reducción de masas puede ser necesaria para grandes masas que amenazan las vías
respiratorias o afectan a órganos críticos. Sin embargo, la mayoría de los
pacientes reciben terapia sistémica. La terapia con glucocorticoides puede ser
útil para la enfermedad ganglionar, pero el tratamiento con un solo agente
generalmente no es adecuado para la enfermedad que afecta a los tejidos
extraganglionares. El descubrimiento de mutaciones impulsoras en la vía MAPK en
pacientes con RDD ha alterado drásticamente el panorama del tratamiento. En
este caso, se realizó una secuenciación de próxima generación y se descubrió
que el paciente tenía una mutación en MAP2K1 . La respuesta general al
tratamiento con un inhibidor de MEK, como cobimetinib o trametinib, es de casi
el 90% entre los pacientes con una mutación conocida, y muchos pacientes con
enfermedad de tipo salvaje también tienen una respuesta. 18
Esta paciente fue tratada con una dosis diaria de
cobimetinib y, después de 6 meses de terapia, tuvo una respuesta clínica
completa con resolución de los síntomas. La PET-CT de seguimiento también
mostró una respuesta radiológica completa. La paciente completó su ciclo de
tratamiento hace aproximadamente 1 año y continúa evolucionando bien.
Diagnóstico final
Enfermedad de Rosai-Dorfman-Destombes.
Traducido de:
Case 30-2024: A 45-Year-Old Woman with Kidney Lesions
and Lytic Bone Disease
Authors: Luke Y.C. Chen, M.D., M.M.Ed.
https://orcid.org/0000-0002-9551-2951, Ambrose J. Huang, M.D., John H. Stone,
M.D., M.P.H., and Judith A. Ferry, M.D.Author Info & Affiliations
Published September 25, 2024
N Engl J Med 2024;391:1140-1151
DOI: 10.1056/NEJMcpc2402486
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2402486
Referencias
1.
Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN.
IgG4-related disease: what a hematologist needs to know. Haematologica
2019;104:444-455.
Go to Citation
Crossref
PubMed
ISI
Google Scholar
2.
Zhao EJ, Cheng CV, Mattman A, Chen LYC. Polyclonal
hypergammaglobulinaemia: assessment, clinical interpretation, and management.
Lancet Haematol 2021;8(5):e365-e375.
Crossref
PubMed
ISI
Google Scholar
3.
Brandt SJ, Bodine DM, Dunbar CE, Nienhuis AW.
Dysregulated interleukin 6 expression produces a syndrome resembling
Castleman’s disease in mice. J Clin Invest 1990;86:592-599.
Go to Citation
Crossref
PubMed
ISI
Google Scholar
4.
Zhao EJ, Carruthers MN, Li CH, Mattman A, Chen LYC.
Conditions associated with polyclonal hypergammaglobulinemia in the
IgG4-related disease era: a retrospective study from a hematology tertiary care
center. Haematologica 2020;105(3):e121-e123.
Go to Citation
Crossref
PubMed
ISI
Google Scholar
5.
Chen L, Fajgenbaum DC. Castleman disease. In: Stone
JH, ed. A clinician’s pearls and myths in rheumatology. Cham, Switzerland:
Springer International Publishing, 2023
(https://link.springer.com/10.1007/978-3-031-23488-0_51).
Go to Citation
Google Scholar
6.
Nigrovic PA, Lee PY, Hoffman HM. Monogenic
autoinflammatory disorders: conceptual overview, phenotype, and clinical
approach. J Allergy Clin Immunol 2020;146:925-937.
