En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
Un hombre de 61 años fue evaluado en África
occidental por un historial de ictericia, heces de color claro, orina oscura,
prurito, fatiga y fiebre de 1 semana de evolución, con temperaturas de hasta
38,5 °C, sin escalofríos. Tenía dolor sordo en el cuadrante superior derecho
del abdomen y tenía náuseas pero no vómitos.
PONENTE
La ictericia resulta de la sobreproducción de bilirrubina,
deterioro de la captación o conjugación de bilirrubina en el hígado,
inflamación hepatocelular u obstrucción biliar. La anamnesis que obtiene
información sobre transfusiones, viajes y el uso de alcohol, medicamentos,
suplementos de hierbas y drogas ilícitas puede proporcionar pistas sobre la
causa de la ictericia. En África occidental, las hepatitis virales A, B y E y
el uso de medicamentos a base de hierbas son causas comunes de ictericia. La
lesión hepática inducida por fármacos siempre es una consideración en pacientes
con niveles elevados de enzimas hepáticas, y es importante saber si este
paciente está tomando medicamentos, pero se deben descartar otras causas de
lesión hepática.
La presencia de orina oscura, heces de color claro y
prurito sugiere colestasis, que puede ser intrahepática (debido a la alteración
de la excreción canalicular de bilirrubina) o extrahepática (debido a la
obstrucción de los conductos biliares extrahepáticos). La coledocolitiasis, la
causa más común de colestasis extrahepática con fiebre, es poco probable que
sea la causa en ausencia de cólico biliar, pero no se puede descartar. El
cáncer de páncreas u otras condiciones malignas que causan obstrucción biliar
pueden manifestarse con dolor abdominal o ictericia indolora y deben ser
considerados, particularmente en personas mayores.
La colestasis intrahepática con fiebre generalmente
se atribuye a hepatitis viral o relacionada con el alcohol oa sepsis. La lesión
hepática inducida por fármacos es una causa frecuente de colestasis. Las causas
menos comunes incluyen hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria,
colangitis esclerosante primaria, linfoma e infiltración granulomatosa del
hígado por sarcoidosis o tuberculosis. La fiebre también puede sugerir una
causa maligna.
EVOLUCIÓN
El paciente tenía antecedentes de hipertensión e
hiperlipidemia. No fumaba ni consumía alcohol. No había antecedentes familiares
ni personales de enfermedad hepática ni de enfermedad inflamatoria intestinal.
Los medicamentos del paciente incluían amlodipina y carvedilol para la
hipertensión y esomeprazol para el reflujo gastroesofágico. Seis semanas antes
de que se desarrollara la ictericia, el paciente fue hospitalizado con la
enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19). Recibió glucocorticoides intravenosos
(remdesivir no estaba disponible en su país) y antibióticos de amplio espectro
(meropenem, ceftriaxona y doxiciclina) por una presunta infección pulmonar
bacteriana secundaria. Los antibióticos se suspendieron 1 mes antes de la
presentación actual.
PONENTE
La amlodipina, el carvedilol y el esomeprazol no
suelen asociarse con daño hepático inducido por fármacos. Los antibióticos son
una causa común de daño hepático, pero la fiebre es poco común y la ictericia
generalmente aparece mientras el paciente recibe antibióticos, o días después
de que el paciente completa el régimen de antibióticos, y luego se resuelve en
las siguientes semanas. Aunque se ha reconocido que el inicio de la ictericia
ocurre de 1 a 2 semanas después de finalizar el tratamiento con ceftriaxona, el
inicio 4 semanas después de la interrupción de los antibióticos, como en este
caso, probablemente no esté relacionado con los medicamentos y sugiere una
causa alternativa de enfermedad hepática, ya sea hepatitis viral o autoinmune o
una condición maligna. La colangitis esclerosante primaria es una causa menos
probable en ausencia de enfermedad inflamatoria intestinal.
EVOLUCIÓN
En el examen de presentación en África, se observó
que el paciente estaba ictérico, sin hepatoesplenomegalia ni ascitis. La
vesícula biliar no era palpable.
El nivel de bilirrubina total fue de 3,5 mg por
decilitro (rango normal, 0,2 a 1,2 por decilitro ) con una fracción directa de
2,9 mg por decilitro; ALT 495 U por litro (rango normal en ese hospital, 0 a 41),
AST 127 U por litro (rango normal en ese hospital, 0 a 40) y fosfatasa alcalina
251 U por litro (rango normal en ese hospital, 40 a 130). Los resultados de las
pruebas serológicas para hepatitis A, B, C y E, antígenos y anticuerpos del
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo 1 y 2, anticuerpos
antimitocondriales, anticuerpos antimúsculo liso y anticuerpos antinucleares
fueron negativos. Un hemograma completo estaba dentro de los límites normales.
Ultrasonografía ( Figura 1A ) y tomografía computarizada ( Figura 1B) mostró un
marcado engrosamiento de la pared de la vesícula biliar sin evidencia de tumor,
hepatoesplenomegalia o linfadenopatía. No provocaba dolor la presión de la
sonda de ultrasonido cuando se aplicó sobre la vesícula biliar.
Figura 1. Imágenes de la vesícula biliar y el
abdomen.
Una imagen de ultrasonido de la vesícula biliar
(Panel A) y una vista coronal del abdomen en tomografía computarizada (Panel B)
muestran una vesícula biliar marcadamente engrosada pared de 14 mm (normal, ≤3 mm)
sin asociada dilatación del conducto
biliar. La luz de la vesícula biliar está resaltada (asterisco).
PONENTE
La hiperbilirrubinemia en este paciente se
clasificaría como conjugada (con una fracción directa >20% de la bilirrubina
total) y puede deberse a lesión hepatocelular o colestasis. La diferenciación
de la lesión hepatocelular de la colestasis requiere la medición de los niveles
de AST, ALT y fosfatasa alcalina, ya que las dos condiciones no pueden diferenciarse
únicamente por el grado de elevación del nivel de bilirrubina sérica.
El valor R, una proporción calculada mediante la
fórmula [(nivel de ALT ÷ ULN de ALT) ÷ (nivel de fosfatasa alcalina ÷ ULN
fosfatasa alcalina)], donde el ULN indica el límite superior del rango normal,
se usa para ayudar a diferenciar la lesión hepatocelular de la colestasis . Un
valor de R superior a 5 sugiere lesión hepatocelular, pero no debe
interpretarse de forma aislada; en combinación con prurito y un nivel elevado
de fosfatasa alcalina, sugiere un cuadro mixto de lesión hepatocelular y
colestasis.
La ausencia de dilatación de las vías biliares en
las imágenes abdominales indica colestasis intrahepática; por lo tanto, una
colangiografía no es necesaria. El paciente no refiere antecedentes del consumo
de alcohol, y la proporción de ALT a AST de más de 1 también argumenta en
contra hepatitis alcohólica asociada. La lesión hepática inducida por fármacos,
colangitis biliar primaria, hepatitis autoinmune, o hepatitis viral A, B, C o E
muy improbablemente sean la causa. Otras
causas virales (p. ej., citomegalovirus [CMV], virus de Epstein-Barr [EBV] y
herpes simplex [HSV]), rickettsia e incluso hongos, que causan colestasis,
deben ser consideradas especialmente dado que los pacientes con Covid-19 están
en riesgo de infecciones por aspergillus y Candida auris.
El compromiso hepático en Covid-19, varía desde
anomalías asintomáticas en las pruebas hepáticas a la insuficiencia hepática,
también es una consideración diagnóstica.
La colecistitis acalculosa, inflamación de la
vesícula biliar que puede ocurrir en pacientes que están críticamente enfermos,
provoca el engrosamiento de la pared de la vesícula biliar. Sin embargo, la
ausencia de colecciones de líquido pericolecístico o sensibilidad sobre la vesícula
biliar en el examen de ultrasonido es inconsistente con este diagnóstico.
EVOLUCIÓN
Los cultivos bacterianos y las pruebas serológicas
para CMV, EBV, HSV, rickettsia y hongos fueron negativos. Debido a que los
síntomas continuaron durante 3 semanas después de su presentación en África, el
paciente fue derivado a nuestro centro y viajó aquí en una aerolínea comercial.
Cuando se presentó en nuestro centro, informó una ictericia cada vez más
profunda, fatiga, fiebre (con temperaturas de hasta 39°C) y una historia de 1
semana de hinchazón facial y de labios. A la exploración estaba afebril. Tenía
hinchazón de los labios, la cara y los párpados y tenía ictericia conjuntival,
pero no conjuntivitis, sarpullido o arañas vasculares. Tenía un hígado
agrandado y sensible sin esplenomegalia. No había atrofia muscular. El nivel de
hemoglobina fue de 12,9 g por decilitro, el recuento de plaquetas de 261 por
microlitro y el recuento de glóbulos blancos de 4,6 por microlitro, con un
recuento absoluto de neutrófilos de 260 por microlitro (rango normal, 1500 a
6400). El nivel de creatinina sérica fue de 1,3 mg por decilitro con electrolitos normales. El nivel de
bilirrubina total fue de 14,3 mg por decilitro, bilirrubina directa de 13,2 mg
por decilitro ( rango normal, 0 a 0,3 mg por decilitro), ALT 305 U por litro
(rango normal, 7 a 55), AST 156 U por litro (rango normal, 8 a 48), fosfatasa
alcalina 241 U por litro (rango normal, 40 a 129) y albúmina 3,0 g por
decilitro (rango normal, 3,5 a 5,0), y la razón internacional normalizada (INR)
fue de 2,0. Una prueba de reacción en cadena de la polimerasa para el síndrome
respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) fue negativa; las pruebas
de anticuerpos contra la nucleocápside y la proteína spike del SARS-CoV-2
fueron positivas.
PONENTE
La investigación de laboratorio ahora muestra un
patrón mixto de colestasis y daño hepatocelular (con un valor R entre 2 y 5).
El INR prolongado y la presencia de hipoalbuminemia e hiperbilirrubinemia
sugieren lesión hepática grave, pero la ausencia de encefalopatía hepática
descarta insuficiencia hepática aguda. La hipoalbuminemia y el INR prolongado
en ausencia de hiperbilirrubinemia pueden reflejar una ingesta oral deficiente
y la deficiencia de vitamina K que puede ocurrir con el tratamiento con
antibióticos. La tumefacción facial y de la vesícula biliar acompañada de
anomalías en las pruebas hepáticas plantea la cuestión de un proceso
inflamatorio sistémico. Se debe considerar la linfohistiocitosis hemofagocítica
(HLH) en todos los pacientes con ictericia no diagnosticada, fiebre y
características inflamatorias sistémicas.
EVOLUCIÓN
El nivel de ferritina sérica fue de 2292 ng por
mililitro (rango normal, 24 a 336), proteína C reactiva (PCR) 58,7 mg por litro
(rango normal, ≤8) y dímero D 970 ng por mililitro (rango normal, ≤ 500).
PONENTE
Los niveles elevados de PCR, dímero D , ferritina y
neutropenia son compatibles con una respuesta inflamatoria sistémica grave.
Este grado de elevación en el nivel de ferritina sérica generalmente se limita
a la hemocromatosis, el cáncer hematológico, la enfermedad de Still del adulto
y la HLH. La hepatitis viral se asocia con una elevación en el nivel de
ferritina sérica que es paralela a la elevación de ALT, e incluso puede ser lo
suficientemente alta como para despertar la sospecha de síndrome HLH, pero la
hepatitis viral se ha descartado mediante pruebas serológicas.
El rápido empeoramiento de la enfermedad hepática
con inflamación sistémica argumenta en contra de la hemocromatosis. El cáncer
hematológico es un diagnóstico poco probable, dado el nivel normal de
hemoglobina y los recuentos de plaquetas y glóbulos blancos totales y la
ausencia de linfadenopatía y esplenomegalia. La enfermedad de Still de inicio
en la edad adulta es un diagnóstico de exclusión, y las características típicas
están ausentes (p. ej., fiebre alta y punzante cotidiana [temperatura ≥39 °C]
que se presenta por la noche con retorno de la temperatura normal por la
mañana, erupción cutánea típica de enfermedad de Still, dolor de garganta y
artralgia).
Los diagnósticos más probables para explicar la
inflamación sistémica y la enfermedad hepática son el síndrome inflamatorio
multisistémico post-Covid-19 en adultos (MIS-A) o HLH, ambas complicaciones
poco comunes de la infección por Covid-19. El diagnóstico de MIS-A requiere el
cumplimiento de tres criterios: al menos uno de los dos criterios primarios
(enfermedad cardíaca grave o exantema y conjuntivitis no purulenta) más la presencia
de signos y síntomas neurológicos, hipotensión, síntomas gastrointestinales o
trombocitopenia, así como evidencia de laboratorio de inflamación e infección
por SARS-CoV-2. La hinchazón facial y el engrosamiento de la vesícula biliar se
han descrito en el síndrome inflamatorio multisistémico en niños post-Covid-19
(MIS-C).
La HLH puede ser primaria (debido a defectos
genéticos que involucran células T citotóxicas y células asesinas naturales
[NK]) o secundaria (inducida por infecciones virales y trastornos autoinmunes o
malignos y generalmente asociada con daño hepático). El diagnóstico de HLH
requiere la presencia de cinco de los siguientes ocho criterios: fiebre
(temperatura ≥38,5°C); esplenomegalia; citopenia en sangre periférica (con al
menos dos de los siguientes valores de laboratorio: nivel de hemoglobina <9
g por decilitro, recuento de plaquetas <100 000 por microlitro o recuento
absoluto de neutrófilos <1000 por microlitro); hipertrigliceridemia (nivel
de triglicéridos en ayunas >265 mg por decilitro) o hipofibrinogenemia
(nivel de fibrinógeno ≤150 mg por decilitro) o ambos; hemofagocitosis en la
médula ósea, el bazo, los ganglios linfáticos o el hígado; actividad de células
NK baja o ausente; un nivel de ferritina ≥500 μg por litro; y un nivel elevado de
receptor α
de interleucina-2 soluble. Se justifican marcadores inflamatorios adicionales,
ecocardiografía, una biopsia de hígado y una biopsia de médula ósea para
estrechar el diagnóstico.
EVOLUCIÓN
El paciente se cansaba más al día siguiente y fue
hospitalizado. Estaba afebril y normotenso; orientado al tiempo, lugar y
persona; y no tenía encefalopatía hepática manifiesta. El examen cardiovascular
y la ecocardiografía fueron normales. Se obtuvieron tres conjuntos de
hemocultivos, tras lo cual se inició tratamiento con cefepima y metronidazol,
ya que se estaba considerando glucocorticoides a dosis altas y no se descartó
por completo la sepsis como causa de ictericia y fiebre.
Prednisona administrada por vía oral a una dosis de
60 mg diarios se inició después de la realización de una biopsia hepática
transyugular y análisis de sangre para marcadores inflamatorios. Los resultados
del hemocultivo fueron negativos. La evaluación patológica de la muestra de
hígado reveló hepatitis moderadamente activa con colestasis e histiocitosis
sinusoidal con hemofagocitosis ( Figura 2A ). Solo se observó hemofagocitosis
ocasional en una biopsia de médula ósea ( Figura 2B). El panel de citocinas
séricas mostró un nivel de TNF-α
de 56,4 pg por microlitro (valor normal, <10,0), un nivel de interleucina-6
de 7,8 pg por microlitro (valor normal, <5,0) y un nivel de receptor de
interleucina-2 α
mayor de 4000 pg por microlitro (valor normal, ≤959). La actividad de las
células NK era normal. Un nivel de triglicéridos en ayunas fue de 329 mg por
decilitro (nivel normal, <150), y el nivel de fibrinógeno fue de 353 mg por
decilitro (rango normal, 200 a 500). La puntuación H, que estima el riesgo de
HLH secundaria sobre la base de variables clínicas y biológicas y
hemofagocitosis sobre la base de características histológicas, se calculó en
189, lo que indica una probabilidad del 79 % de HLH secundaria. (Los puntajes H
varían de 0 a 337, y los puntajes más altos se asocian con una mayor
probabilidad de enfermedad).
Figura 2. Hallazgos en Biopsia de Hígado y Médula Ósea.
El panel A muestra hemofagocitosis, con los
macrófagos (flechas verdes) glóbulos rojos envolventes (flecha amarilla). Hepatitis
colestásica evidenciada por hepatocitos con
colestasis (pigmento biliar, flechas azules) y
hepatocitos moribundos (apoptosis, flechas negras). Hemofagocitosis en la
biopsia de médula ósea se muestra en el Panel B (flecha roja).
PONENTE
Se cumplieron cinco de los ocho criterios para HLH
(fiebre, hipertrigliceridemia, hemofagocitosis mostrada en la biopsia, un nivel
alto de ferritina y un nivel elevado de receptor α de interleucina-2 soluble), y la
puntuación H también respalda el diagnóstico de HLH. En ausencia de enfermedad
cardíaca grave, erupción cutánea y conjuntivitis, los hallazgos son
consistentes con HLH como síndrome hiperinflamatorio posterior a Covid-19.
EVOLUCIÓN
El nivel de PCR se normalizó 3 semanas después de
que el paciente comenzara a recibir tratamiento con glucocorticoides, momento
en el que se inició una disminución gradual. Los niveles séricos de ferritina y
d -dímero se normalizaron después de 7 semanas de terapia con glucocorticoides.
Después de 9 semanas de tratamiento, con el paciente recibiendo prednisona a
dosis de 7,5 mg diarios, los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa
alcalina se habían normalizado. A los 6 meses de seguimiento, el paciente había
reanudado sus actividades normales y los niveles de AST y ALT eran menos de dos
veces el ULN.
COMENTARIO
Este hombre de 61 años previamente sano presentó
ictericia, así como características de colestasis y lesión hepatocelular
semanas después de tener Covid-19. Se descartó hepatitis viral, autoinmune y
asociada a drogas o alcohol. La causa poco clara de la ictericia en presencia
de características de inflamación sistémica despertó la sospecha de HLH. Los
síntomas del paciente cumplían con los criterios diagnósticos de HLH
secundaria, y en ausencia de otras causas, se diagnosticó HLH post-Covid-19.
La HLH se diagnostica cuando los pacientes tienen al
menos cinco de los ocho criterios de diagnóstico que incluyen hallazgos del
examen físico, pruebas de laboratorio que incluyen marcadores inflamatorios
elevados y hallazgos histológicos. La fiebre de nuestro paciente, la
hipertrigliceridemia, la hemofagocitosis en una biopsia de médula ósea, el
nivel alto de ferritina y el nivel elevado del receptor de interleucina-2
soluble α
fueron consistentes con el diagnóstico de HLH, incluso en ausencia de otros
criterios (esplenomegalia, citopenias y bajo o ausencia de actividad de las
células NK). 1 Además, este paciente tenía una puntuación H de 189, que era fuertemente
sugestiva de HLH secundaria. En un estudio retrospectivo, el mejor valor de
corte para el diagnóstico fue una puntuación H de 169, que tenía una
sensibilidad del 93 % y una especificidad del 86 % para la HLH. 2
Un síndrome hiperinflamatorio puede ocurrir durante
una enfermedad grave de Covid-19 o después de que Covid-19 se haya resuelto.
3-5 “Tormenta de citoquinas” es un término general que abarca la activación
exagerada del sistema inmunitario, la inflamación sistémica y la falla
multiorgánica potencialmente mortal que puede seguir a la infección por
SARS-CoV-2. Aunque no ha habido una definición ampliamente aceptada de tormenta
de citoquinas, se han propuesto tres criterios para el diagnóstico: niveles
elevados de citoquinas circulantes, síntomas inflamatorios sistémicos agudos y
disfunción orgánica impulsada por citoquinas. 6La leucopenia profunda es común
y se han observado infiltrados de células mononucleares en los pulmones, el
bazo, el corazón y los ganglios linfáticos en los análisis post mortem. El
patrón de elevaciones en los niveles de citocinas que se observa en casos
graves de covid-19 incluye con mayor frecuencia elevaciones de interleucina-6,
interleucina-7, TNF, receptor de interleucina-2 α y citocinas inflamatorias como
CCL2, CCL3 y CXCL10, todas las cuales son productos de monocitos y macrófagos
hiperactivados. De hecho, en el análisis unicelular de muestras de líquido de
lavado broncoalveolar, se descubrió que los pacientes con covid-19 grave tenían
un mayor número de macrófagos inflamatorios que aquellos con enfermedad leve o
controles sanos, una observación que respalda el papel central de la activación
de los macrófagos en el Patogenia de la enfermedad grave por Covid-19. 7La HLH
asociada con infecciones virales o trastornos autoinmunes se caracteriza de
manera similar por la polarización de los macrófagos hacia un fenotipo
hiperinflamatorio y, por lo tanto, tiene una superposición fisiopatológica con
la patogénesis de Covid-19.
Las manifestaciones clínicas de la tormenta de
citocinas asociada a la COVID-19 incluyen fiebre, fatiga, anorexia, síndrome de
dificultad respiratoria aguda, lesión hepática y falla multiorgánica ( Figura 3
). 6 Estas características son evidentes en pacientes con neumonía grave por
Covid-19 8 y se superponen con las características clínicas asociadas con los
dos síndromes inflamatorios sistémicos graves bien caracterizados,
inmunomediados, que pueden seguir a la enfermedad por Covid-19. HLH
generalmente ocurre menos de 14 días después del inicio de la infección, 3y
MIS-C y MIS-A generalmente ocurren varias semanas después de Covid-19. La
manifestación tardía de HLH en nuestro paciente destaca el hecho de que las
complicaciones inmunomediadas probablemente representan un espectro de
trastornos en lugar de síndromes distintos. La línea de tiempo, los síntomas y
las características de laboratorio del Covid-19 hiperinflamatorio prolongado
también pueden superponerse con los de HLH y MIS-A, lo que a veces dificulta la
distinción de las condiciones. 8 Entre los pacientes informados con HLH
asociado con Covid-19, la mayoría eran hombres, con una mediana de edad de 56
años; muchos casos ocurrieron en el contexto de una situación aguda grave
prolongada de Covid-19. La mayoría de los pacientes recibieron atención en una
unidad de cuidados intensivos y la mortalidad general fue del 46 %, similar a
la reportada en casos graves de Covid-19. 9-12La hiperferritinemia, los niveles
elevados de AST y la fiebre fueron las principales características de
presentación. La hemofagocitosis estuvo presente en el 83% de los casos en los
que se realizó una biopsia. Sin embargo, solo ocho pacientes cumplieron al
menos cinco de los ocho criterios requeridos para hacer un diagnóstico de HLH;
por lo tanto, se debe considerar el tratamiento con glucocorticoides incluso si
los pacientes no cumplen con los criterios diagnósticos requeridos.
La identificación rápida de la tormenta de citocinas
es fundamental para el manejo. Aparte de la atención de apoyo, la terapia
inmunosupresora es necesaria para contener el daño inducido por la respuesta
inmunitaria exagerada. Las series de casos han demostrado que en pacientes con
tormenta de citocinas secundaria asociada con HLH, el tratamiento con
glucocorticoides, inhibidores de la interleucina-1β o los inhibidores de la Janus cinasa (JAK) JAK1 y JAK2 proporciona
beneficios. 13,14 Aunque los pacientes con HLH y compromiso hepático pueden
tener una mejoría general rápida después de la terapia con glucocorticoides, se
ha informado elevación persistente de AST y ALT durante más de 1 año después
del alta hospitalaria. 15
Figura 3. Patogenia y Manifestaciones del Síndrome
Hiperinflamatorio Post-Covid-19.
El panel A muestra hemofagocitosis, con los
macrófagos (flechas verdes) glóbulos rojos envolventes (flecha amarilla). Hepatitis
colestásica evidenciada por hepatocitos con colestasis (pigmento biliar,
flechas azules) y hepatocitos moribundos (apoptosis, flechas negras).
Hemofagocitosis en la biopsia de médula ósea se muestra en el Panel B (flecha
roja).
Semanas después de que este paciente tuviera
Covid-19, se desarrolló un síndrome hiperinflamatorio severo compatible con
HLH. El rápido alivio de la constelación de síntomas y signos después de
iniciar la terapia inmunosupresora subraya la importancia del reconocimiento
temprano de esta entidad.
Traducción de:
“Calm before the Storm”
Manuel B. Braga Neto, M.D., Ph.D., Andrew D. Badley,
M.D., Sameer A. Parikh, M.B., B.S, Rondell P. Graham, M.B., B.S, and Patrick S.
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2019;14(12):e0226899-e0226899.
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