En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Una mujer de 61 años acudió a un servicio de
urgencias en Michigan después de un episodio sincopal. Refirió una historia de
3 semanas de fatiga, malestar y debilidad generalizada. La evaluación de
laboratorio reveló una nueva anemia con un hematocrito del 19,7% y un recuento
de leucocitos de 16.100 por milímetro cúbico, con un 39% de blastos en sangre
periférica. Recibió un diagnóstico de leucemia mieloide aguda, fue trasladada a
un hospital de atención terciaria y comenzó la terapia con dosis estándar de
citarabina y daunorrubicina. Su evolución hospitalaria transcurrió sin
incidentes hasta el día 10 de hospitalización, cuando apareció fiebre, con una
temperatura de 38,7 ° C.
PONENTE
Los pacientes con leucemia mieloide aguda tienen
disfunción de las células mieloides, especialmente de los neutrófilos, que se
ve agravada por la quimioterapia. Por lo tanto, me preocuparía que la fiebre
represente una infección por un patógeno para el cual las respuestas de los
neutrófilos son importantes, específicamente en casos de infecciones
bacterianas y fúngicas (por ejemplo, aspergillus y cándida).
EVOLUCIÓN
La paciente
no refirió antecedentes de cefalea, alteraciones visuales, molestias en los
senos nasales o en los dientes, dolor de garganta, dolor torácico, tos, disnea,
dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, dolor de espalda, disuria, erupción
cutánea o nuevas lesiones cutáneas. Su historial médico incluía diabetes mellitus
tipo 2, hipertensión, hiperlipidemia, nefrolitiasis y depresión. Sus
medicamentos en el momento de la evaluación incluían insulina, pravastatina,
sertralina y trazodona. Recibía alopurinol para la profilaxis del síndrome de
lisis tumoral, así como aciclovir y voriconazol para la profilaxis
antimicrobiana. No tenía alergias a medicamentos conocidas y su historial
familiar era notable por una madre con cáncer de pulmón. Informó que era
fumadora actual y tenía un historial de tabaquismo de 15 paquetes-año; no
informó antecedentes de consumo de alcohol o drogas recreativas. Trabajaba en
los servicios de lavandería y conserjería en un centro de enfermería
especializada. Había visitado un casino la semana anterior a su
hospitalización, pero no informó antecedentes de viajes fuera del estado de
Michigan. Ella estaba en una relación sexualmente monogámica y no informó
antecedentes de infecciones de transmisión sexual.
PONENTE
Fumar produce alteraciones de la mucosa que
promueven la colonización por bacterias potencialmente patógenas y deterioran
la función innata y adaptativa de las células inmunes. En consecuencia, los
fumadores tienen un mayor riesgo dependiente de la dosis, de neumonía adquirida en la comunidad, en
particular neumonía causada por neumococo o patógenos atípicos como legionella.
Los fumadores también tienen un mayor riesgo de influenza, otras infecciones
virales respiratorias adquiridas en la comunidad y neumonitis por varicela. El
historial de exposición del paciente sugiere una posible predisposición a otras
infecciones con causas como Histoplasma capsulatum , que es endémica en
Michigan, o patógenos nosocomiales resistentes a los medicamentos, que pueden
colonizar a los trabajadores de hogares de ancianos y provocar infecciones
invasivas en pacientes que reciben quimioterapia.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía temperatura de 38,7 ° C,
frecuencia cardíaca de 83 latidos por minuto, frecuencia respiratoria de 18
respiraciones por minuto, presión arterial de 120/55 mm Hg y saturación de
oxígeno del 97% mientras respiraba aire ambiente. El aspecto de la paciente no
presentaba evidencia de toxicidad sistémica y no presentaba lesiones
orofaríngeas, dolor a la palpación de los senos nasales ni adenopatías
cervicales. La auscultación del corazón reveló una frecuencia y un ritmo regulares
sin soplos, roces ni galopes. Los pulmones estaban limpios a la auscultación.
Los resultados de un examen abdominal fueron benignos. Un examen de piel no
reveló anomalías. Tenía un catéter central insertado periféricamente (PICC)
pero no tenía otras vías o dispositivos permanentes.
El recuento de glóbulos blancos del paciente fue de
300 por milímetro cúbico, con 46,0% de neutrófilos, 48,0% de linfocitos, 1,0%
de monocitos, 4% de eosinófilos y 0% de basófilos. El hematocrito fue del 24,2%
y el recuento de plaquetas 34.000 por milímetro cúbico. Los resultados de las
pruebas de función renal y hepática no fueron destacables. Una prueba de
reacción en cadena de la polimerasa nasofaríngea (PCR) fue negativa para el
síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Un análisis de
orina no reveló anomalías y una radiografía de tórax no presentó
complicaciones.
PONENTE
Esta paciente tiene neutropenia febril, que se
define como la presencia de fiebre y un recuento absoluto de neutrófilos de
menos de 1500 por milímetro cúbico. Ante la ausencia de síntomas focales,
iniciaría terapia intravenosa empírica con antibióticos de amplio espectro con
actividad antipseudomónica. En ausencia de hallazgos que sugieran una infección
micótica invasiva, no escalaría al tratamiento antimicótico a menos que la
fiebre persista más allá de las 72 horas. Deben obtenerse dos conjuntos de
hemocultivos y, dado que tiene un PICC, uno de los dos conjuntos debe obtenerse
de esta línea.
EVOLUCIÓN
La paciente inició terapia intravenosa con cefepima.
Los hemocultivos y urocultivos, obtenidos antes del inicio de la
antibioticoterapia empírica, permanecieron sin crecimiento; se obtuvo un
conjunto de hemocultivos del PICC. La paciente permaneció febril
persistentemente, desarrolló taquipnea y empeoró su estado general, sin hipoxemia,
taquicardia o hipotensión concurrentes. El día 13 de hospitalización se repitió
la radiografía de tórax que reveló una nueva consolidación densa en el lóbulo
superior izquierdo ( Figura 1 ). La tomografía computarizada de tórax reveló
una lesión consolidada en forma de masa en el lóbulo superior izquierdo con
opacificaciones en vidrio deslustrado circundantes y ganglios mediastínicos
ipsilaterales levemente agrandados ( Figura 2 ).
Figura 1. Radiografía de tórax obtenida el día 13 de
la hospitalización.
Una radiografía de tórax obtenida el día 13 de la
hospitalización muestra una densa consolidación en el lóbulo superior
izquierdo.
Figura 2. Tomografía computarizada de tórax obtenida
el día 13 de la hospitalización.
Una tomografía computarizada del tórax obtenida el
día 13 de la hospitalización muestra una lesión consolidativa masiva en el lóbulo
superior izquierdo con opacificación circundante de vidrio esmerilado.
PONENTE
El área de consolidación en el lóbulo superior
izquierdo probablemente representa una neumonía bacteriana o micótica. La
cefepima es activa contra patógenos gramnegativos y la mayoría de las causas de
neumonía extrahospitalaria, pero no contra Staphylococcus aureus resistente a
la meticilina o bacterias atípicas como la legionella. Las infecciones
bacterianas oportunistas, como las causadas por nocardia y actinomyces, también
pueden manifestarse como masas pulmonares y requieren condiciones especiales de
cultivo. Finalmente, a pesar de la profilaxis con voriconazol, las infecciones
fúngicas invasivas siguen siendo altas en el diagnóstico diferencial debido a
los factores de riesgo asociados con el paciente huésped. El siguiente paso
sería obtener una muestra de esputo o realizar una broncoscopia diagnóstica
para obtener muestras adicionales para el diagnóstico microbiológico.
EVOLUCIÓN
La paciente no pudo producir esputo para las pruebas
microbiológicas. Las pruebas de antígenos urinarios para legionella y neumococo
fueron negativas. Los niveles séricos de beta- d -glucano y galactomanano eran
indetectables y el nivel sérico de voriconazol se encontraba dentro del rango
terapéutico. Una prueba nasofaríngea repetida resultó negativa para el
SARS-CoV-2. Se continuó la terapia con cefepima y se iniciaron terapias
intravenosas con vancomicina y tobramicina.
El día 16 de hospitalización, la paciente se volvió
hipoxémica y fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos para comenzar a
recibir oxígeno suplementario a través de una cánula nasal de alto flujo
calentada, seguida de intubación de emergencia. Se realizó una broncoscopia con
lavado broncoalveolar (BAL) y el recuento leucocitario en una muestra de
líquido BAL fue de 161 por milímetro cúbico, con 68% de histiocitos, 22% de
linfocitos y 10% de neutrófilos. Las tinciones de Gram, las tinciones blancas
de calcofluor fúngico y los frotis de bacterias ácido-resistentes del líquido
alveolar no mostraron microorganismos. Los niveles de galactomanano eran
indetectables en una muestra de líquido BAL y el examen citológico de la
muestra no reveló células malignas.
PONENTE
Las pruebas microbiológicas negativas no son
infrecuentes entre los pacientes con neumonía, especialmente si han recibido antibióticos
previos. Las pruebas de antígenos urinarios negativos para legionella y
neumococo son insuficientes para descartar definitivamente estos patógenos. Las
pruebas de antígenos urinarios para la legionella detectan el serogrupo 1 de
Legionella pneumophila, que representa solo el 80% de los casos de
legionelosis .
La mayoría de los pacientes con infecciones agudas
del tracto respiratorio tienen recuentos diferenciales de células en el líquido
BAL que muestran neutrofilia predominante; el perfil celular aquí es atípico
porque el paciente tiene neutropenia. En este punto, mi diagnóstico diferencial
aún incluiría una infección como la neumonía por legionella que no se ha
tratado por completo. También sigo preocupado por la posible enfermedad fúngica
invasiva, reconociendo que los biomarcadores fúngicos pueden ser insensibles en
pacientes que reciben profilaxis antifúngica.
EVOLUCIÓN
La paciente se volvió cada vez más hipoxémica
mientras recibía ventilación mecánica; Las radiografías de tórax mostraron una
consolidación progresiva de los campos del pulmón izquierdo y una enfermedad
del espacio aéreo en evolución del pulmón derecho ( Figura 3 ). Se suspendió la
profilaxis con voriconazol y se inició tratamiento con anfotericina B
liposomal.
Figura 3. Radiografía de tórax obtenida el día 20 de
la hospitalización.
Una radiografía de tórax obtenida el día 20 de la
hospitalización muestra empeoramiento de la consolidación de lóbulo superior
izquierdo y lóbulos inferiores, con nuevos broncogramas aéreos, así como como
enfermedad del espacio aéreo lobular derecho en evolución.
PONENTE
Los hallazgos radiológicos son algo atípicos para la
aspergilosis invasiva. Los hallazgos clásicos de la tomografía computarizada
incluyen lesiones cavitarias o nódulos con un área circundante de vidrio esmerilado
(signo del “halo”). Las infecciones fúngicas endémicas como la histoplasmosis
pueden imitar la neumonía adquirida en la comunidad y merecen consideración,
dado que la paciente reside en Michigan y que el voriconazol no es un
tratamiento adecuado para las formas graves de estas infecciones. La
nocardiosis puede producir masas pulmonares y progresar a una enfermedad grave
en hospedadores inmunodeprimidos. Debido al deterioro clínico observado en la
paciente mientras estaba recibiendo voriconazol, es apropiado un escalonamiento
en la terapia a anfotericina B liposomal.
La enfermedad de los legionarios, cuya incidencia
está aumentando en los Estados Unidos, sigue siendo una posibilidad y siempre
debe incluirse en el diagnóstico diferencial de neumonía grave. Las pruebas
basadas en PCR son ahora el método de elección para el diagnóstico de
legionella debido a su alta sensibilidad y rápida disponibilidad de resultados.
EVOLUCIÓN
El día 17 de hospitalización, las pruebas de PCR de
una muestra de líquido BAL dieron positivo para L. pneumophila y Pneumocystis
jirovecii . Un electrocardiograma mostró un intervalo QT corregido de 538 mseg.
PONENTE
Las pruebas de PCR para legionella pueden detectar
todos los serogrupos de L. pneumophila , así como especies de legionella distintas
de la pneumophila. Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son el
método preferido para el diagnóstico de infecciones por P. jirovecii; sin
embargo, este ensayo sensible no puede diferenciar entre infección y
colonización por este organismo ubicuo. De los dos patógenos potenciales
detectados en las muestras de BAL de este paciente, la legionella es mucho más
probable que sea la culpable que neumocistis. La infección por Pneumocystis se
asocia principalmente con la enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia
humana, el uso prolongado de glucocorticoides u otros defectos de las células T
y es poco común en pacientes con leucemia mieloide aguda, a menos que hayan
recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas. Además, el desarrollo
de consolidación pulmonar con progresión al síndrome de dificultad respiratoria
aguda en el paciente es más compatible con legionella, mientras que la neumonía
por Pneumocystis se manifiesta típicamente como infiltrados intersticiales
difusos y a menudo tiene una evolución menos rápida. Un prueba en suero de beta
d -glucano sería útil para distinguir
potencialmente la infección por Pneumocystis de la colonización. En este punto,
iniciaría la terapia con levofloxacino en el paciente para la cobertura frente
a legionella, dado el riesgo de torsades de pointes con el uso de macrólidos.
Aunque las quinolonas también pueden exacerbar la prolongación del intervalo
QT, el efecto clínico de esto sobre los eventos cardíacos adversos es menos
claro que con la terapia con macrólidos.
EVOLUCIÓN
El paciente inició tratamiento con levofloxacino y
doxiciclina (no se administró tratamiento con macrólidos debido al intervalo QT
prolongado). Todos los cultivos broncoscópicos permanecieron sin crecimiento y
el régimen de anfotericina B liposomal se cambió a isavuconazol. Se inició el
tratamiento con dosis altas de trimetoprim-sulfametoxazol para una posible
neumonía por Pneumocystis, pero se interrumpió rápidamente después de que una
prueba repetida de beta- d- glucano en suero resultó negativa. La paciente se
recuperó después de casi 2 semanas de terapia y fue retirada del ventilador.
Regresó a la sala de oncología para recibir atención continua por leucemia
mieloide aguda.
Se envió líquido broncoscópico a la Oficina de
Laboratorios del Departamento de Salud y Servicios Humanos de Michigan y se
cultivó L. pneumophila en un medio de extracto de levadura de carbón tamponado.
La serotipificación basada en PCR reveló el serogrupo 6. Se realizó una
investigación epidemiológica en colaboración con el Departamento de Salud y
Servicios Humanos de Michigan. En el mes posterior a la detección del caso de
legionelosis, se recolectaron múltiples muestras de agua a granel en tres
ocasiones separadas del grifo y la ducha en la habitación de la paciente, la
unidad de máquina de hielo y el tanque de presión proximal. La temperatura del
agua y los niveles de monocloramina estuvieron dentro de los rangos objetivo en
todas las muestras, y todos los cultivos fueron negativos para el crecimiento
de legionella. No se observaron más casos de legionelosis en el hospital
durante los siguientes 3 meses.
COMENTARIO
Legionella son bacterias gramnegativas,
facultativas, intracelulares con reservorios ambientales de agua y suelo. Los
seres humanos adquieren legionella a través de la inhalación de aerosoles
contaminados, y la infección da como resultado un espectro de enfermedades,
incluida la enfermedad del legionario, una forma de neumonía (llamada así por
un famoso brote en la convención de legionarios de Filadelfia de 1976), así
como la fiebre de Pontiac, una enfermedad inespecífica. Enfermedad febril
observada predominantemente en entornos de brotes. La incidencia de
legionelosis es 6 veces mayor que hace dos décadas. Este aumento en la
incidencia se ha producido debido a una confluencia de factores que incluyen
capacidades de diagnóstico mejoradas, una infraestructura y una población que
envejecen y el aumento de las temperaturas globales, lo que da como resultado
un clima más cálido y húmedo. 1,2
Los factores de riesgo para la neumonía por
legionella incluyen sexo masculino, edad mayor de 50 años, tabaquismo,
inmunidad deteriorada, enfermedad neuromuscular y exposición ocupacional a
sistemas de agua diseñados, como torres de enfriamiento, jacuzzis, duchas y
fuentes decorativas. 2 Las características clínicas y radiográficas de la
enfermedad del legionario a menudo son indistinguibles de la neumonía causada
por otras bacterias. Los síntomas gastrointestinales concurrentes (como náuseas
y diarrea) y los hallazgos de laboratorio seleccionados (como hiponatremia,
daño hepático hepatocelular y nivel elevado de creatinina fosfoquinasa) se
informan con frecuencia en series de casos de pacientes con neumonía por
legionela, pero estas características clínicas no discriminan de manera
confiable la legionella de otros patógenos. 3Aunque la legionela se presenta
comúnmente con características radiográficas análogas a otras causas de
neumonía bacteriana, los hallazgos de imagen en pacientes inmunodeprimidos
pueden simular infecciones fúngicas invasivas, como fue el caso en el paciente
actual, con lesiones nodulares en forma de masa marcadas por un signo de halo o
cavitación. 4 La conceptualización inicial del caso actual como una posible
infección fúngica invasiva de gran avance que se basó en las características
del huésped y los hallazgos de las imágenes probablemente contribuyó al sesgo
de anclaje (que ocurre cuando los médicos establecen un diagnóstico sobre la
base de la información inicial, a pesar de evidencia contraria) y retrasos
precipitados en el diagnóstico y tratamiento de la legionelosis.
Debido a que la legionella no crece bien en los
medios de cultivo de rutina, el diagnóstico se ha basado históricamente en las
pruebas de antígenos urinarios. Este método detecta el serogrupo 1 de L.
pneumophila , la causa predominante de legionelosis, pero no otros serogrupos
de L. pneumophila ni las otras 30 especies de legionella que se han aislado en
humanos. En consecuencia, las pruebas de antígenos urinarios tienen una
sensibilidad diagnóstica limitada de solo el 75%, 5 y se estima que la carga
mundial de legionelosis es hasta 10 veces mayor que el número de casos
notificados. 2La prueba de PCR para legionella es un método de prueba de
diagnóstico cada vez más preferido que puede detectar todos los serogrupos y
especies de legionella clínicamente relevantes. El cierre diagnóstico prematuro
basado en una prueba de antígeno urinario negativa para legionella puede haber
contribuido al retraso del diagnóstico en el caso actual.
El tratamiento de primera línea de la neumonía por
legionella es azitromicina o levofloxacina, según se determina principalmente
sobre la base de datos de observación. 6 La terapia antimicrobiana combinada se
usa con frecuencia para enfermedades graves, pero faltan datos que respalden la
eficacia.
Los sistemas de agua diseñados sirven como depósitos
de legionella. Los factores que favorecen la proliferación de legionella
incluyen temperaturas del agua entre 25 ° C y 43 ° C, estancamiento del agua,
aumento de los niveles de materia orgánica y biofilms de plomería. El flujo de
agua turbulenta en fuentes distales facilita la transmisión a los humanos a
través de aerosoles contaminados. Los establecimientos de salud son reservorios
potenciales de legionella notables debido a sus complejas formaciones de
plomería y poblaciones vulnerables con mayor susceptibilidad a la legionelosis;
se estima que el 20% de los casos notificados en los Estados Unidos se
adquieren de forma intrahospitalaria. 7 Por lo tanto, es fundamental que los
médicos consideren la legionella como una causa potencial de neumonía adquirida
en el hospital, particularmente en pacientes que no responden a la monoterapia
con betalactámicos.
No está claro si la infección por legionela en el
paciente actual fue adquirida de forma intrahospitalaria. El período de
incubación establecido para la legionela es de 2 a 10 días, y la fiebre del
paciente comenzó el día 10 de la hospitalización. Además, una investigación no
detectó reservorios nosocomiales de legionella y no se identificaron más casos
clínicos en los meses siguientes. Aunque se han informado períodos de
incubación prolongados y raros entre la exposición y la enfermedad para
legionella en pacientes inmunodeprimidos con exposición comunitaria, 2 y la
exposición comunitaria es plausible en relación con el trabajo de limpieza de
este paciente en un centro de atención médica o el viaje a un casino antes de
la hospitalización (aunque no se notificaron más casos de infección por
legionella en estos lugares). 8,9
La posibilidad de adquisición comunitaria de
legionella es de particular relevancia en el estado de Michigan, que ha tenido
un aumento en la incidencia de legionelosis durante la última década. 10 La
crisis del agua de Flint, que involucró la ocurrencia de numerosos casos de
envenenamiento por plomo después de que la fuente y el tratamiento del agua
pública para Flint, Michigan, se cambiaran como una medida de ahorro de costos
en abril de 2014, coincidió con grandes brotes de la enfermedad del legionario.
. Un total de 79 casos de legionelosis, incluidos 12 casos que resultaron en
muerte, ocurrieron entre 2014 y 2015; durante este período, el riesgo de
infección por legionella entre los residentes de Flint fue 6,3 veces mayor que
entre los controles históricos. 11La evidencia disponible sugiere que el cambio
a una fuente de agua más corrosiva sin las salvaguardas adecuadas en el manejo
de los recursos hídricos resultó en niveles reducidos de cloro residual,
alteración de biofilms y acumulación de hierro libre y materia orgánica, lo que
creó un ambiente favorable para el crecimiento de legionella. 2,11,12 Nuestro
paciente estaba infectado con L. pneumophila serogrupo 6, el tipo predominante
en residencias en Flint 13 y en porciones de Ontario, 14una provincia
canadiense adyacente al sureste de Michigan. No se ha investigado si las
condiciones ambientales en estas regiones son especialmente propicias para las
cepas del serogrupo 6. La crisis del agua de Flint y otros brotes de legionella
destacan el papel fundamental, pero a menudo pasado por alto, de los
determinantes sociales de la salud en la toma de decisiones clínicas. Los datos
a nivel del censo muestran que el riesgo de legionelosis se correlaciona
geográficamente con áreas con tasas más altas de pobreza, en las que las
poblaciones no blancas están representadas de manera desproporcionada. 15
Debido al clima cambiante y al envejecimiento de los
sistemas de distribución de agua, con el consiguiente aumento de la corrosión y
la formación de biopelículas, los patógenos transmitidos por el agua, como la
legionella, representan desafíos cada vez más comunes para los médicos. Este
caso pone de relieve las dificultades para realizar un diagnóstico tan fluido.
Traducción de:
A “Fluid” Diagnosis
Owen Albin,
M.D., John P. Mills, M.D., Sanjay Saint, M.D., M.P.H., Michele Swanson, Ph.D.,
and Jane C. Deng, M.D.
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