Un hombre de 69 años fue evaluado en la clínica de neurología de este hospital debido a un empeoramiento progresivo de su ataxia.
El paciente había estado bien hasta 9 años antes de
esta evaluación, cuando desarrolló una
marcha anormal y una coordinación deficiente. No podía caminar en línea recta;
chocaba contra las paredes cuando
caminaba por un pasillo. También tuvo dificultad para leer las señales de
tránsito mientras conducía y notó un cambio en la calidad de su voz. El
paciente fue evaluado en la clínica de neurología de otro hospital e inició
fisioterapia.
Durante los siguientes años, los síntomas empeoraron
gradualmente a pesar de la fisioterapia. El paciente ya no podía conducir ni
jugar al golf y usaba un andador de forma intermitente debido a la
inestabilidad. Tenía caídas frecuentes, incluida una que le provocó fracturas
en seis costillas. Sus cambios en el habla empeoraron, de modo que ya no podía
cantar. El paciente fue derivado a la clínica de neurología de este hospital
para su evaluación.
En la clínica de neurología, el paciente refirió
deposiciones frecuentes, aproximadamente 10 por día. No tenía vértigo,
aturdimiento, pérdida de audición, temblor, disfunción eréctil, alteraciones
del sueño o incontinencia urinaria. Refirió una sensación de desorientación
visual con el movimiento de la cabeza y con cambios en la dirección de la
mirada. Tenía antecedentes de hiperlipidemia. Los medicamentos incluían
atorvastatina, cetirizina y un multivitamínico; no se conocen alergias a
medicamentos. El paciente se había mudado recientemente de un área urbana en el
sureste de los Estados Unidos a un área suburbana de Nueva Inglaterra. Bebía
una copa de vino todas las noches; el consumo adicional de alcohol provocaba un
empeoramiento de la ataxia y la disartria. Anteriormente había fumado cinco
cigarrillos al día, pero había dejado de fumar 30 años antes de esta
evaluación; no consumía drogas ilícitas.
La madre del paciente había fallecido de
insuficiencia cardíaca a una edad avanzada y su padre había fallecido tras un
ictus e infarto de miocardio a los 70 años. El paciente tenía dos hijos adultos
sanos. Sus dos hermanos y una de sus hermanas tenían celiaquía; Según los
informes, la hermana también caminaba arrastrando los pies. La hija de la
hermana había recibido un diagnóstico de síndrome de Turner y había sido
atendida por un neurólogo por una alteración del equilibrio. El nieto de un
hermano también tenía enfermedad celíaca y una alteración de la marcha ( Figura
1 ).
Figura 1. Historia familiar.
Se muestra una representación de la historia familiar del paciente obtenida en el momento de la presentación a nuestro hospital. El cuadrado negro indica el paciente. En sombreado se indica los miembros de la familia con trastornos del equilibrio o de la marcha. Shown is a representation of the patient’s family history obtained at presentation. Las barras indican los miembros fallecidos de la familia.
La temperatura era de 36,6 ° C, la presión arterial
de 136/88 mm Hg y el pulso de 72 latidos por minuto. El paciente estaba alerta,
orientado y atento y proporcionó una historia detallada. Tenía disartria
moderada, con deterioro de la frecuencia, el ritmo y la claridad del habla. Un
examen oculomotor reveló mirada completa y conjugada en todas direcciones;
tenía movimientos de persecución suaves intactos, pero movimientos sacádicos
lentos y dismétricos. Los resultados de una prueba de impulso cefálico fueron
anormales, con movimientos sacádicos correctivos notados bilateralmente. El
tono normal y la fuerza completa estaban presentes en todos los grupos
musculares principales de brazos y piernas. Los reflejos eran 2+ y simétricos
en las rodillas pero ausentes en los tobillos. Las respuestas plantares fueron
flexoras bilateralmente. El golpeteo rápido de los dedos índices sobre los
pulgares fue disrítmico y descoordinado. La prueba dedo-nariz-dedo reveló un
leve temblor intencional. Las pruebas de talón a espinilla revelaron
movimientos espasmódicos simétricos con movimientos laterales en las
espinillas. Los sentidos de la vibración y de la posición de las articulaciones
en las piernas estaban profundamente disminuidos: el paciente no podía sentir
la vibración en los dedos de los pies, tenía una capacidad disminuida para
sentir la vibración en las rodillas y tenía dificultad para discernir la posición
del dedo gordo del pie con los ojos cerrados. Había influencia en su postura,
independientemente de si tenía los ojos abiertos, y no podía pararse con los
pies juntos. El paciente caminaba sin apoyo. Tenía un andar de base ancha con
considerables movimientos rígidos, espasmódicos y tambaleantes de las piernas.
No podía mantener el equilibrio en una postura en tándem o caminar con un paso
en tándem. Los sentidos de la vibración y de la posición de las articulaciones
en las piernas estaban profundamente disminuidos: el paciente no podía sentir
la vibración en los dedos de los pies, tenía una capacidad disminuida para
sentir la vibración en las rodillas y tenía dificultad para discernir la
posición del dedo gordo del pie con los ojos cerrados. Había influencia en su
postura, independientemente de si tenía los ojos abiertos, y no podía pararse
con los pies juntos.
El hemograma completo y los niveles sanguíneos de
electrolitos fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de
función renal, hepática y tiroidea; no se detectaron anticuerpos contra la
peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina. Los niveles sanguíneos de
cianocobalamina, ácido metilmalónico, vitamina E y hemoglobina glucosilada eran
normales; No se detectaron anticuerpos anti-descarboxilasa del ácido glutámico
ni anticuerpos transglutaminasa tisular. Los resultados de la electroforesis de
proteínas séricas fueron normales. Las pruebas genéticas no revelaron
mutaciones en genes asociados con la ataxia espinocerebelosa tipos 1, 2, 3, 6 y
8. Las pruebas clínicas de la función del otolito revelaron potenciales
miogénicos evocados vestibulares anormales en el lado izquierdo. Los estudios
de conducción nerviosa revelaron respuestas ausentes o apenas detectables en
los nervios surales bilaterales, nervio peroneo superficial izquierdo, nervio
mediano izquierdo, nervio cubital izquierdo, y nervio radial derecho. Los
resultados de los estudios de conducción nerviosa motora fueron normales, al
igual que los resultados de una evaluación modificada de la deglución de bario.
Según los informes, una evaluación previa en otro hospital por diarrea crónica
había sido normal, sin evidencia de malabsorción.
La resonancia magnética (MRI)
de la cabeza ( Figura 2 ), realizada sin la administración de material de
contraste intravenoso, reveló una leve pérdida difusa de volumen parenquimatoso
y una pérdida prominente de volumen cerebeloso, que afecta más notablemente al
vermis y los hemisferios cerebelosos superiores. Hubo un leve aplanamiento del
margen superior del mesencéfalo y la relación entre el mesencéfalo y la
protuberancia ventral se redujo levemente a 0,51 (rango de referencia,>
0,52). 1 El diámetro anteroposterior del mesencéfalo fue de 8,90 mm (rango de
referencia,> 9,35). 1 No había señal anormal en la protuberancia y los
pedúnculos cerebelosos medios eran normales. Hubo un infarto lacunar crónico
del tálamo derecho.
Figura 2. Resonancia magnética de la cabeza.
Una imagen axial den T2 (Panel A), y una imagen
axial en FLAIR (Panel B), obtenidas a
nivel de los pedúnculos cerebelosos medios muestran moderada pérdida de volumen
cerebeloso sin anomalías focales.
Una imagen sagital en T1 (Panel C), muestra moderada
pérdida de volume del cerebelo en el vermis superior leve aplanamiento del
margen superior del mesencéfalo, y una relación entre mesencéfalo y puente de
0,51. Un corte parasagital en T1 (Panel D), muestra pérdida de volumen de los
hemisferios cerebrales predominantemente en la porción superior.
Se obtuvieron antecedentes adicionales y se hizo un
diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El primer paso para desarrollar un diagnóstico
diferencial para este paciente con ataxia y alteraciones del equilibrio es
considerar cuidadosamente la localización anatómica y la evolución temporal de
su trastorno.
LOCALIZACIÓN ANATÓMICA
El equilibrio, la marcha y la postura dependen de
tres tipos de estímulos sensoriales: estímulos propioceptivos, vestibulares y
visuales. El integrador de estas entradas es el cerebelo.
El equilibrio de este paciente estaba afectado
debido al deterioro de múltiples sistemas. Había una sorprendente pérdida de la
propiocepción en las piernas. Los estudios de conducción nerviosa revelaron
respuestas ausentes o apenas detectables en los nervios surales bilaterales, el
nervio peroneo superficial izquierdo, el nervio mediano izquierdo, el nervio
cubital izquierdo y el nervio radial derecho, hallazgos que sugieren una
anomalía sensorial no dependiente de la longitud, como la ganglionopatía de la
raíz dorsal. Además, la prueba de impulso cefálico fue positiva
bidireccionalmente, lo que sugiere una afectación adicional del sistema
vestibular. Finalmente, había evidencia de deterioro en la función cerebelosa,
con disartria cerebelosa (frecuencia, ritmo y claridad del habla alterados) y
dismetría ocular.
CURSO DEL TIEMPO
El diagnóstico diferencial puede reducirse
considerando el desarrollo temporal de los síntomas. El curso temporal de 9
años de la enfermedad de este paciente descarta causas agudas, como procesos
metabólicos vasculares, infecciosos, parainfecciosos y tóxicos. El tiempo
tampoco es adecuado para causas subagudas, como enfermedades inflamatorias e
infiltrantes, enfermedades paraneoplásicas, enfermedades nutricionales o
prionopatías. En casos raros, las mutaciones en PRNP pueden causar una
prionopatía atípica con ataxia, diarrea y neuropatía de progresión lenta, 2
pero este paciente no tenía características asociadas como deterioro cognitivo
o convulsiones. La historia prolongada de síntomas en este paciente es más
consistente con una ataxia degenerativa crónica.
Las ataxias crónicas degenerativas se pueden
clasificar según se trate de una causa conocida o desconocida. 3 En este
paciente, la presencia de una neuropatía sensorial permite una mayor diferenciación
( tabla 1 ).
Tabla 1. Diagnóstico diferencial de ataxia en este
paciente.
ATAXIAS CRÓNICAS DEGENERATIVAS
Ataxia de Friedreich
Las ataxias degenerativas crónicas asociadas con la
neuropatía sensorial que tienen una causa conocida son predominantemente
trastornos genéticos. La más común es la ataxia de Friedreich, un trastorno
autosómico recesivo multisistémico asociado con ganglionopatía de la raíz
dorsal y disfunción cerebelosa. Hay informes de casos raros de pacientes con un
inicio muy tardío de ataxia de Friedreich, en quienes los síntomas se
desarrollaron después de los 40 años. 5 Entre los pacientes con enfermedad de
inicio tardío, puede haber una menor incidencia de características típicas,
como arreflexia, miocardiopatía y escoliosis. Se pueden realizar pruebas
genéticas para evaluar esta afección.
Deficiencias nutricionales
La presencia de un nivel normal de vitamina E puede
descartar la ataxia con deficiencia de vitamina E. Esta condición se consideró
en este paciente debido a su historial de diarrea crónica, aunque su examen
previo para la diarrea no había revelado malabsorción. No había antecedentes de
consumo excesivo de alcohol, deficiencia nutricional o cambios en el estado
mental que sugirieran encefalopatía de Wernicke o degeneración cerebelosa
relacionada con el alcohol.
Enfermedad celíaca
Este paciente tiene un fuerte historial familiar de
enfermedad celíaca, lo que sugiere la posibilidad de ataxia por gluten, un
diagnóstico controvertido que se define vagamente como ataxia asociada con
pruebas serológicas positivas para la enfermedad celíaca (es decir, pruebas de
IgA a gliadina e IgA o IgG a tejido transglutaminasa). 6La ataxia por gluten
clásicamente causa ataxia apendicular y de la marcha junto con una neuropatía
sensorial de fibras grandes. El desencadenante del gluten se ha cuestionado porque
la ataxia por gluten puede ocurrir en ausencia de enteropatía, y existen
informes mixtos sobre la eficacia de una dieta libre de gluten. Sin embargo,
hay informes de reactividad cruzada de los anticuerpos del gluten con antígenos
cerebelosos, y los pacientes con ataxia cerebelosa "esporádica"
tienen una mayor frecuencia de pruebas serológicas positivas para la enfermedad
celíaca que las poblaciones de control en algunos estudios. 6 La ataxia por
gluten sigue siendo una consideración en este caso, aunque la escasa
correlación entre ataxia y enfermedad celíaca en su familia hace que este sea
un diagnóstico poco probable.
Otras ataxias genéticas
La neuropatía sensitiva atáxica, la disartria y la
oftalmoparesia (SANDO) (Sensory ataxic neuropathy, dysarthria, and
ophthalmoparesises) un trastorno autosómico recesivo que altera la función
mitocondrial y, a veces, puede desarrollarse más adelante en la vida. 7 SANDO
es un posible diagnóstico en este paciente por presentar ganglionopatía, ataxia
y disartria. Sin embargo, no tenía otros rasgos característicos de SANDO,
específicamente oftalmoparesia y síntomas episódicos como convulsiones,
migrañas y mioclonías.
Este paciente no tiene antecedentes familiares de
ataxia autosómica dominante, por lo que es poco probable que tenga uno de estos
trastornos, que incluyen algunas de las ataxias espinocerebelosas más
prevalentes asociadas con neuropatía periférica (tipos 1, 2, 3 y 6). 8 Además,
las pruebas genéticas para estas ataxias espinocerebelosas fueron negativas. Su
edad al inicio de los síntomas y las características clínicas no son
compatibles con otras ataxias hereditarias asociadas con la neuropatía,
incluidos dos trastornos autosómicos recesivos, ataxia con apraxia oculomotora
y ataxia telangiectasia.
Atrofia multisistémica y parálisis supranuclear
progresiva
Las ataxias crónicas degenerativas que tienen una
causa desconocida o mal definida son consideraciones en este caso. Dos tipos
tienen características neuropatológicas bien definidas. La atrofia de múltiples
sistemas del tipo cerebeloso (MSA-C) es una α-sinucleinopatía caracterizada por
la acumulación de α-sinucleína
mal plegada en los oligodendrocitos. 9 La disartria es un rasgo común, pero
otros rasgos característicos, incluida la disfunción autonómica temprana y el
parkinsonismo concomitante, están ausentes en este paciente. La variante
cerebelosa de la parálisis supranuclear progresiva (PSP-C) es una tauopatía
caracterizada por la acumulación de tau mal plegada en neuronas y glía. 10Este
trastorno poco común se manifiesta típicamente como disfunción frontotemporal y
parkinsonismo. Es de destacar que la característica cardinal de la parálisis
supranuclear progresiva, la parálisis de la mirada supranuclear, puede no estar
presente inicialmente o, en casos raros, puede que nunca se desarrolle en
pacientes con la variante cerebelosa. 11-13 En los estudios de imagen, la PSP-C
se asocia con una atrofia desproporcionada del mesencéfalo en comparación con
la protuberancia, mientras que la MSA-C se asocia con la atrofia de la
protuberancia y los pedúnculos cerebelosos medios. 1 PSP-C, como MSA-C, puede
asociarse con disartria y espasticidad. La PSP-C también se puede asociar con
caídas prominentes y una marcha espasmódica y rígida, que estaban presentes en
este paciente. Sin embargo, la neuropatía sensorial no es característica de
ninguno de los trastornos, ni tampoco la vestibulopatía.
Ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de
arreflexia vestibular
Cuando evalué a este paciente, se había descrito
recientemente un nuevo síndrome, que comprende ataxia cerebelosa progresiva,
disfunción vestibular periférica y ausencia de potenciales de acción nerviosos
sensoriales, lo que sugiere un déficit sensorial no dependiente de la longitud.
En ese momento, el síndrome se denominó ataxia cerebelosa, neuropatía y
síndrome de arreflexia vestibular (CANVAS) (Cerebellar Ataxia, Neuropathy, and
Vestibular Areflexia Syndrome). 14 Los pacientes con CANVAS se describieron
como habiendo marcada ganglionopatía sensorial que afecta a los ganglios de
raíz dorsal y las células ganglionares de la vestibulares, trigémino, y
faciales, junto con las células de Purkinje en el cerebelo. 15,16 Los datos más
recientes confirmaron una pérdida de fibras mielinizadas grandes y pequeñas sin
degeneración axonal activa. 17La videooculografía se describió como el método
de elección para la detección tanto del reflejo vestibuloocular anormal con
movimientos sacádicos correctivos como de los movimientos de seguimiento suaves
y deficientes y las respuestas optocinéticas bilaterales. Otras características
descritas en asociación con este síndrome incluyeron tos crónica, oscilopsia,
disestesia, disfagia e hipotensión ortostática. Aunque la causa de CANVAS se
desconocía en ese momento, un informe anterior que describía dos pares de
hermanos afectados había sugerido la posibilidad de una herencia autosómica
recesiva. 14
En este paciente con la tríada de ataxia cerebelosa,
neuropatía y disfunción vestibular bilateral, el diagnóstico más probable es el
síndrome clínico de CANVAS. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares del
paciente de caminar arrastrando los pies y enfermedad celíaca, se deben
descartar causas inmunes y genéticas de este síndrome.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE
ARREFLEXIA VESTIBULAR. (CANVAS)
HISTORIA ADICIONAL
En este hospital, el paciente fue tratado
inicialmente con vareniclina, que posteriormente se suspendió debido a que se
desarrolló apatía y pesadillas. Durante los siguientes 3 años, las alteraciones
de la marcha y la coordinación, la disartria y la disfagia empeoraron en
gravedad. El paciente se volvió dependiente de un andador y luego requirió una
silla de ruedas. La resonancia magnética de la cabeza realizada 2 años después del
estudio inicial no reveló ningún cambio radiográficamente significativo en la
pérdida de volumen cerebeloso; La resonancia magnética concurrente de la
columna cervical y torácica reveló una enfermedad degenerativa del disco sin un
cambio de señal en la médula espinal. Se desarrolló tos, diplopía progresiva,
calambres musculares generalizados, aumento de la frecuencia urinaria y
espasticidad en las piernas, así como debilidad leve en la pierna derecha. Hubo
una desaceleración de los movimientos sacádicos a pesar de las excursiones
completas de los movimientos oculares en todas direcciones.
Las pruebas genéticas adicionales no revelaron
mutaciones patógenas ni expansiones repetidas en los genes FXN , POLG1 , APTX ,
SETX , TTPA y SIL1.o en genes mitocondriales asociados con los trastornos MERRF
(epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas), NARP (neuropatía, ataxia y
retinitis pigmentosa) y MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica
y episodios parecidos a un accidente cerebrovascular). Otras pruebas genéticas
fueron negativas, incluidas las pruebas de mutaciones patogénicas o expansiones
repetidas en genes asociados con ataxia espinocerebelosa tipos 5, 7, 10, 13, 14
y 17 y con DRPLA (atrofia dentatorubral-palidoluisiana). La secuenciación del exoma
completo del paciente, su sobrina y su sobrino nieto no reveló variantes
candidatas.
Las pruebas repetidas de IgA sérica para gliadina y
transglutaminasa tisular revelaron títulos levemente elevados. El gluten se
eliminó de la dieta, pero no hubo mejoría en los síntomas neurológicos. Se
administró inmunoglobulina intravenosa y hubo una posible mejoría en la fuerza
de la pierna derecha; sin embargo, la terapia se detuvo después de 3 meses
porque no hubo disminución de la ataxia. Se inició tratamiento con riluzol.
Aproximadamente 4 años después de la presentación
inicial en este hospital y 13 años después del desarrollo de la ataxia, el
paciente se cayó en su casa y fue ingresado en otro hospital. Recibió un
diagnóstico de neumonía por aspiración. Debido a su deterioro neurológico
general, el paciente y su familia optaron por reorientar la atención hacia
medidas de confort. El paciente falleció 3 semanas después de que se inició el
cuidado de hospicio. En el momento de la muerte, la familia otorgó permiso para
una autopsia limitada al cerebro y la médula espinal.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El examen neuropatológico macroscópico del cerebro
se destacó por atrofia marcada del
cerebelo, más prominente en la cara superior del vermis cerebeloso, así como en
el núcleo subtalámico. La sustancia negra estaba marcadamente pálida, al igual
que el locus ceruleus.
En el examen histológico ( Figura 3), hubo una
pérdida global severa de neuronas de Purkinje tanto en el vermis como en los
hemisferios cerebelosos laterales. El núcleo subtalámico y el núcleo dentado
cerebeloso tenían evidencia de gliosis y pérdida de neuronas. La sustancia
negra y el locus ceruleus tenían un marcado agotamiento de neuronas. La tinción
inmunohistoquímica para tau y tau fosforilada mostró ovillos neurofibrilares
globosos e hilos neuríticos dentro de estas dos estructuras; También se
detectaron ovillos de tau neuronales y neuríticos y depósito de tau glial en
todo el núcleo caudado, el putamen, el globo pálido y el núcleo subtalámico. En
la sustancia blanca cerebelosa estaban presentes hebras inmunorreactivas a tau
poco frecuentes. No hubo evidencia de cuerpos de Lewy u otros trastornos de α-sinucleína en la tinción
inmunohistoquímica. La tinción inmunohistoquímica para β-amiloide y p62 fue negativa,
mientras que la proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) estaba presente en una
distribución normal. No hubo inclusiones cerebelosas positivas para ubiquitina.
La tinción inmunohistoquímica con el uso de un anticuerpo marcador de enfermedades
anti-expansión de poliglutamina (1C2) también fue negativa. Las secciones del
nervio sural mostraron una depleción leve de los axones mielinizados grandes, y
el examen del músculo dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de
las fibras con numerosas fibras atróficas, hallazgos compatibles con atrofia
neurogénica. El examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en
los tractos sensoriales y motores. Las secciones del nervio sural mostraron una
depleción leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo
dorsal ancho reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con
numerosas fibras atróficas, hallazgos consistentes con atrofia neurogénica. El
examen de la médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos
sensoriales y motores. Las secciones del nervio sural mostraron una depleción
leve de los axones mielinizados grandes, y el examen del músculo dorsal ancho
reveló una marcada variación en el tamaño de las fibras con numerosas fibras
atróficas, hallazgos compatibles con atrofia neurogénica. El examen de la
médula espinal reveló una leve pérdida axonal en los tractos sensoriales y
motores.
Figura 3. Muestras de cerebro.
Tinción con hematoxilina y eosina de una sección de corteza
de cerebelo (Panel A), la capa de Purkinje (P) está casi desprovista de
neuronas de Purkinje y muestra gliosis de Bergmann. La sustancia blanca
cerebelosa subyacente (W) muestra palidez y vacuolación (M indica la capa
molecular y G la capa de células granulares). Estos hallazgos reflejan una
pérdida de axones de neuronas de Purkinje. El recuadro muestra la capa de
Purkinje en un paciente no afectado de una edad similar, con una población normal
de neuronas de Purkinje (flechas). En tinción de Bodian (Panel B), que resalta
las neuritas, la capa de Purkinje muestra una única neurona restante (punta de
flecha) y "cestas vacías" (flechas), que son células en cesta sin
Purkinje correspondiente neuronas las células en cesta son interneuronas que
forman una sinapsis con neuronas de Purkinje y con frecuencia se conservan, indicando
focos de pérdida de neuronas de Purkinje. La tinción con hematoxilina eosina de
una sección de sustancia negra (Panel C) muestra un marcado agotamiento de
neuronas con una rara neurona dopaminérgica restante (flecha) y circundantefocos
de neuromelanina extraneuronal (punta de flecha), hallazgos que reflejan la
degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Se encontraron hallazgos similares
en el locus ceruleus. El recuadro muestra una maraña neurofibrilar globosa
detectada en tinción inmunohistoquímica para tau, un hallazgo indicativo de
tauopatía; enredos globosos estaban presentes tanto en la sustancia negra como
en el locus ceruleus. La tinción inmunohistoquímica para tau fosforilada (Panel
D) muestra inclusiones de tau en cuerpos de células neuronales (flechas) y en
neuritas (puntas de flecha). A mayor aumento, hay una inclusión astrocítica
copetuda (Panel E, flecha) y una inclusión oligodendroglial (Panel F, flecha);
se encontraron inclusiones astrocíticas y oligodendrogliales. en el núcleo
caudado, putamen, globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia blanca
cerebelosa.
En general, los hallazgos neuropatológicos fueron
consistentes con degeneración cerebelosa y una tauopatía multisistémica
acompañante. La atrofia cerebelosa y la pérdida de neuronas de Purkinje son
consistentes con los hallazgos previamente descritos con CANVAS. 16 Sin
embargo, los cambios neurodegenerativos observados en el tronco cerebral,
núcleo dentado del cerebelo, y el núcleo subtalámico, junto con la distribución
anatómica y celular de la tauopatía multisistémica, son más una reminiscencia
de la parálisis supranuclear progresiva. La degeneración de la corteza
cerebelosa no es una característica que se observa típicamente en pacientes con
un diagnóstico patológico de parálisis supranuclear progresiva y no parece ser
una característica destacada en el examen neuropatológico en pacientes con la
variante cerebelosa (PSP-C). 9,10,13 Los estudios de autopsia no han informado
tauopatía como un componente de CANVAS, pero estos estudios son limitados en
número y alcance y pueden no reflejar todas las manifestaciones
neuropatológicas de la enfermedad.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
PARÁLISIS SUPRANUCLEAR PROGRESIVA O ATAXIA
CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE ARREFLEXIA VESTIBULAR.
CONSIDERACIONES ADICIONALES
El diagnóstico histopatológico después de la
autopsia fue PSP-C, especialmente porque no se conocía una base molecular de
CANVAS en ese momento. Y, sin embargo, como médico tratante, pensé que este
diagnóstico solo explicaba parcialmente las características clínicas del
paciente, en particular la progresión agresiva en la fase tardía de la
enfermedad. Las características de la presentación inicial del paciente a este
hospital fueron consistentes con CANVAS. La vestibulopatía y la neuropatía
sensorial no son manifestaciones clínicas de PSP-C y permanecieron sin
explicación por ese diagnóstico en mi mente. No hubo disfunción cognitiva
temprana, y hubo antecedentes familiares desconcertantes, aunque vagos. El
paciente incluso finalmente tuvo una tos crónica, una característica inusual
que se ha descrito consistentemente con CANVAS. Reconociendo las limitaciones
de la secuenciación del exoma completo,
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO ADICIONALES
En 2019, dos grupos diferentes descubrieron que
muchos casos de CANVAS fueron causados por expansiones bialélicas de un gen
no asociado previamente con la enfermedad, RFC1 . 18,19 Al realizar análisis
genéticos en familias que tenían dos o más miembros con el fenotipo CANVAS,
ambos grupos combinaron el análisis de ligamiento con la secuenciación de
próxima generación. Después de identificar el locus sospechoso, los grupos
adoptaron diferentes estrategias bioinformáticas y de laboratorio para detectar
la mutación expandida.
RFC1 se encuentra en el cromosoma 4p14. En el intrón
2 de RFC1 , hay un tramo repetido de cinco pares de bases (un pentanucleótido).
Esto se conoce como repetición en tándem corta. El alelo normal consta de un
pentanucleótido de cuatro bases de adenina y una base de guanina que se repite
11 veces: (AAAAG) 11 . Los investigadores encontraron que los pacientes con la
lona tenido expansiones bialélicos de una secuencia mutada, de manera que la
mayoría de los pacientes tenían de 400 a 2.000 repeticiones de un
pentanucleotide de dos bases adenina y tres bases de guanina: (AAGGG) N . 18
Enviamos una muestra del ADN de este paciente a
colegas de la Universidad de California, Los Ángeles, para analizar la
expansión repetida. Usando un enfoque combinado que incluía análisis de
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de largo alcance y con cebado
repetido, encontraron que el alelo normal estaba ausente y al menos un alelo
expandido estaba presente; los hallazgos fueron altamente sugestivos de una
expansión bialélica en RFC1 ( Figura 4 ). Se encontró que la sobrina y el
sobrino nieto del paciente eran portadores heterocigotos, con un alelo
expandido y un alelo normal.
Figura 4. Resultados de las pruebas de diagnóstico
para CANVAS.
Se muestran los resultados de una reacción en cadena
de la polimerasa (PCR) con cebado repetido análisis para la detección de una
mutación asociada a ataxia cerebelosa, neuropatía y síndrome de arreflexia
vestibular (CANVAS). A 5 ′ fluorescente cebador etiquetado en el locus del gen
que precede a la expansión repetida (flanqueando cebador; flecha apuntando
hacia la derecha) se usa junto con un cebador 3 ′ diseñado para detectar la
expansión patológica repetida (repetición del cebador; flechas apuntando hacia
la izquierda). La cuantificación de fluorescencia produce una
"escalera", que ocurre cuando el cebador de repetición se une a
secuencias complementarias en diferentes posiciones a lo largo de la expansión
repetida, dando como resultado una familia de productos de PCR. Esta técnica
identifica la presencia de al menos una repetición expandida pero solo puede
proporcionar una estimación del tamaño real de la repetición. La eficiencia es
más alto para repeticiones más cortas, lo que explica los picos más altos en el
lado izquierdo. Un resultado positivo se confirma mediante un análisis de PCR convencional
que muestra la ausencia de cualquier producto genético de tamaño normal en el
paciente (no mostrado), lo que indica que la expansión es bialélica. En este
caso, la prueba se realizó por el equipo del Dr. Brent Fogel en la Universidad
de California, Los Ángeles.20
Aunque se ha estimado que el 85% de las mutaciones
que causan enfermedades residen dentro de las secuencias codificantes del
genoma, se ha cuestionado la precisión de esta estimación. 20 La mutación RFC1
es una expansión repetida en la región no codificante del genoma y, por lo
tanto, no se identificó mediante la secuenciación clínica del exoma completo en
este paciente. No es infrecuente no llegar a un diagnóstico genético concluyente:
se identifican variantes en aproximadamente el 50% de los pacientes con
presunta ataxia genética que se someten a secuenciación del exoma completo, y
solo la mitad de estas variantes se clasifican como causales (es decir,
patógenas o probablemente patógenas), con el resto clasificado como variantes
de significado desconocido. 21La secuenciación del exoma completo no puede
identificar expansiones repetidas o mutaciones intrónicas o cambios genéticos
estructurales que ocurren con secuencias de ADN cromosómico intactas (p. Ej.,
Variaciones en el número de copias, aneuploidía o translocaciones
equilibradas). Finalmente, las mutaciones en el ADN mitocondrial requieren
análisis separados.
La secuenciación del genoma completo es una
herramienta prometedora para despejar estos "puntos ciegos", lo que
permite la identificación potencial de mutaciones en regiones no codificantes,
así como variantes del número de copias. Las expansiones repetidas como la
encontrada en este paciente son más difíciles de identificar y requieren una
evaluación clínica con un arduo análisis de PCR específico del sitio, aunque
están surgiendo herramientas bioinformáticas que ayudarán a identificarlas con
la secuenciación del genoma completo. 19
A medida que obtengamos más datos genéticos de
nuestros pacientes, el desafío de identificar variantes que sean relevantes y
causen enfermedades se volverá más urgente. Es probable que tanto el fenotipado
clínico riguroso como el desarrollo de herramientas biológicas que puedan
estratificar variantes de importancia desconocida desempeñen un papel
fundamental en este esfuerzo.
En este caso, la identificación de una lesión
genética no codificante descrita recientemente identificó una causa genética
específica de CANVAS. La ataxia relacionada con RFC1 debe considerarse en
pacientes con neuropatía atáxica sensorial, especialmente cuando hay
características asociadas de CANVAS como disfunción vestibular y cerebelosa y
tos crónica. 17Los estudios de genética molecular futuros pueden arrojar luz
sobre el producto génico causante y las implicaciones de un estado de portador
heterocigoto. El hallazgo no reportado previamente de una tauopatía subraya aún
más que un examen neuropatológico adicional en pacientes con CANVAS definido
molecularmente será importante para definir el rango de características
neuropatológicas subyacentes de la enfermedad. El descubrimiento de la lesión
genética ha allanado el camino para estudios histopatológicos sistemáticos y un
camino lógico hacia el modelado y la terapia de la enfermedad.
DIAGNOSTICO FINAL
ATAXIA CEREBELOSA, NEUROPATÍA Y SÍNDROME DE
ARREFLEXIA VESTIBULAR DEBIDO A UNA EXPANSIÓN BIALÉLICA EN RFC1 .
Traducción de:
A 69-Year-Old
Man with Ataxia
Vikram Khurana, M.B., B.S., Ph.D., Claudio M. de
Gusmao, M.D., McKinley Glover, M.D., and Jeffrey Helgager, M.D., Ph.D.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcpc2004992?query=featured_home
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