Un hombre de 30 años con antecedentes de uso de
drogas por vía intravenosa ingresó en este hospital debido a fiebre, mialgias,
artritis y erupción cutánea.
El paciente se encontraba en su estado de
salud habitual hasta 12 días antes del ingreso, cuando 2 días después del alta
hospitalaria de una clínica de desintoxicación, se informó que se había
autoadministrado heroína por vía intravenosa. Dos días después, ocurrieron fiebre,
escalofríos, tos, mialgias, anorexia y malestar que se asociaron con la
aparición gradual de hinchazón y dolor articular, una erupción eritematosa y no
prurítica y episodios de diaforesis severa. Los síntomas articulares se
desarrollaron por primera vez en los tobillos, y durante los 3 días anteriores
al ingreso, afectaron las rodillas, las manos y los codos y estuvieron
acompañados de debilidad en los brazos y las piernas.
Dos días antes del ingreso, el paciente acudió al
servicio de urgencias de otro hospital. En el examen, la temperatura fue de
38,3 ° C. El recuento de glóbulos blancos fue normal, el nivel de alanina
aminotransferasa en sangre fue de 110 U por litro y el nivel de aspartato
aminotransferasa fue de 73 U por litro; el resto del hemograma completo y el
panel metabólico fue normal. Una radiografía de tórax, un electrocardiograma y
un ecocardiograma transesofágico también fueron normales. Se obtuvieron
cultivos de la sangre. Se hizo un diagnóstico de un síndrome viral y volvió a
casa. Las fiebres se resolvieron, pero el dolor aumentó y se hizo más severo en
los brazos que en las piernas; el paciente lo calificó con 10 en una escala de
0 a 10, donde 10 indica el dolor más intenso. Caminó con cautela y en pequeños
pasos debido a sus síntomas en las articulaciones y no pudo levantar los brazos
por encima de su cabeza ni agarrar una taza de café. Llegó al servicio de
urgencias de este hospital.
El paciente informó de enrojecimiento de los ojos y
dolor en la región del cuello. Sin embargo, no informó dolores de cabeza, dolor
de garganta, rinorrea, sinusitis, tinnitus, pérdida de peso, deterioro de sus
sentidos (olfato, visión, audición y gusto), o cambios en la función intestinal
y urinaria. Un mes antes del ingreso, sibilancias, disnea en reposo,
aturdimiento y tos seca, sin fiebre ni escalofríos. El paciente había usado
drogas intravenosas durante 10 años, participó intermitentemente en programas
de intercambio de agujas y se había inscrito en programas de desintoxicación 15
veces. Tres días después del inicio de los síntomas, se inició la terapia con
metadona. También padecía migrañas, un fenómeno de Raynaud de larga data y una
epistaxis recurrente después de la reparación de las fracturas faciales y del
puente nasal. Tenía un historial de fractura de muñeca y, después del uso de
drogas por vía intravenosa, un absceso en su brazo izquierdo. Sospechó que
tenía una infección por el virus de la hepatitis C (VHC), adquirida después de
una exposición remota a un portador conocido. Las pruebas para el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) 6 meses antes habían sido negativas. Había
tomado ibuprofeno para el dolor muscular y no tenía alergias conocidas. Estaba
desempleado y vivía con su madre. Era sexualmente activo y monógamo con su
novia y no usaba protección de barrera. Fumaba cigarrillos. Su padre tenía una
enfermedad de la arteria coronaria y había tenido su primer infarto de
miocardio cuando tenía unos 30 años; su madre, hermana y múltiples parientes
maternos tenían diabetes mellitus; una hermana tenía lupus eritematoso
sistémico; otra hermana tenía eczema; y un sobrino tenía la enfermedad de
Kawasaki.
En el examen, la temperatura fue de 37.2 ° C, la
presión arterial de 138/88 mm Hg, el pulso de 106 pulsaciones por minuto, la
frecuencia respiratoria de 20 por minuto y la saturación de oxígeno del 96%
mientras el paciente respiraba aire ambiente. Se inyectaron las conjuntivas y
la dentición fue deficiente. Los sonidos respiratorios eran ásperos, con
sibilancias leves y una punta del hígado sensible y palpable, 2 cm por debajo
del margen costal. En las extremidades y el tronco anterior, hubo una erupción
fina, eritematosa, blanqueadora, reticular, macular. Las articulaciones de las
manos, codos, rodillas y tobillos estaban hinchadas y cálidas. También hubo
derrames en las muñecas, las articulaciones metacarpiano-falangeo y las
rodillas. El movimiento activo de las articulaciones grandes causó dolor
severo; El rango de movimiento pasivo estaba lleno, incluido el de la columna
cervical. Hubo sensibilidad muscular difusa (especialmente en el cuadriceps y
pantorrillas) y edema 1+ en las extremidades, disminución de la fuerza muscular
(4 de 5) con extensión y flexión de brazos y manos, y más de 3 reflejos
tendinosos profundos de la braquioradialis. y tendones rotulianos. La marcha
incluía pequeños pasos y una postura amplia; El resto del examen era normal.
Los índices de hematocrito, hemoglobina y glóbulos
rojos fueron normales, al igual que los niveles en sangre de electrolitos,
calcio, fósforo, magnesio, creatina quinasa, bilirrubina total y directa,
proteína total, albúmina, globulina y fosfatasa alcalina y los resultados de
pruebas de funcionamiento; otros resultados de la prueba se muestran en la
Tabla 1.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
La prueba de un espécimen de sangre para el factor
reumatoide y los anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico y el ADN de
doble cadena fue negativa. Las pruebas de anticuerpos contra el VIH tipo 1
(VIH-1) y el VIH tipo 2 (VIH-2) no fueron reactivas y no se detectó ARN del
VIH-1. Las pruebas de sangre para crioproteínas también fueron negativas. Una
prueba para la sífilis, con el uso de reagina de plasma rápido, fue negativa.
El análisis de orina reveló rastros de urobilinógeno y por lo demás era normal.
Los cultivos de la sangre extraídas anteriormente permanecieron estériles. Una
radiografía de tórax era normal. Se administró una combinación de paracetamol y
oxicodona.
Se realizaron pruebas diagnósticas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 30 años se presentó con fiebre,
mialgias, artritis y erupción cutánea. Dos datos críticos enmarcarán mi
diagnóstico diferencial. Primero, este paciente era un usuario de drogas
inyectables y, por lo tanto, debemos considerar todos los peligros asociados
con este comportamiento. En segundo lugar, este paciente presentó poliartritis,
una afección que es claramente diferente de tener dolores en las
articulaciones, es decir artralgias.
USO DE DROGAS INYECTABLES
El uso de drogas inyectables está asociado con
muchas causas potenciales de los síntomas de este paciente. El paciente
atribuyó el inicio de sus síntomas a la autoinyección de heroína 12 días antes.
Por lo tanto, enfocaré mi diagnóstico diferencial en las posibles explicaciones
asociadas con el uso de la heroína en sí misma, en los efectos de los
adulterantes que se usan para "reducir" las drogas ilegales y en el
efecto de los agentes infecciosos asociados con patógenos transmitidos por la
sangre que se contraen mediante el intercambio de agujas o la falta de limpieza
adecuada de la piel antes de la inyección de medicamentos. El diagnóstico final
debe ser uno que pueda conducir a una verdadera poliartritis, no solo a la
poliartralgia.
HEROÍNA
La heroína se ha asociado con rabdomiólisis,
que puede deberse a los efectos directos del fármaco o a la presión no aliviada
en las partes del cuerpo que se produce en asociación con el coma.1 La
rabdomiólisis puede explicar los niveles elevados de aminotransferasa,
suponiendo que su fuente es músculo esquelético en lugar del hígado, pero en
este paciente los niveles eran demasiado bajos para una rabdomiolisis florida.
Además, el nivel de alanina aminotransferasa fue mayor que el nivel de
aspartato aminotransferasa, lo que implica un origen hepático. De manera
similar, el nivel de creatina quinasa en sangre era normal, lo que hacía poco
probable la rabdomiolisis. La rabdomiolisis tampoco explica dos características
claves de la presentación del paciente: la artritis inflamatoria y la erupción.
Sospecho que la "debilidad" fue la incomodidad asociada con el
movimiento de las articulaciones sensibles y los músculos doloridos, en lugar
de verdaderos déficits de la fuerza muscular.
ADULTERANTES
Los adulterantes son compuestos agregados a las
drogas callejeras para aumentar las ganancias del vendedor. En la década de
1970, una mini-epidemia de problemas musculoesqueléticos severos resultó de un
adulterante no identificado en la heroína parda o marrón (brown heroine),
llamada así por su color, que contrastaba con el blanco habitual de la heroína
callejera.2 Fiebre, mialgias paraespinales, poliartralgia y marcada
sensibilidad localizados en estructuras periarticulares, como las inserciones
de tendones (entesopatías), se desarrollaron y resolvieron a los pocos días de
la suspensión de la droga. Los problemas
articulares fueron más consistentes con periartritis. Parece poco probable que
este paciente se haya inyectado heroína marrón, ya que presentó poliartritis en
lugar de periartritis y, por lo que sé, el adulterante que hizo que la heroína
marrón se volviera marrón, que nunca fue identificada definitivamente, ya no se
usa.
El levamisol,
un agente antihelmíntico veterinario, una vez usado para el tratamiento
de la artritis reumatoidea, cáncer de colon, y síndrome nefrótico se ha
convertido en el adulterante más común de la cocaína3. Se calcula que la
prevalencia de levamisol en las muestras de cocaína que se venden en la calle se
ha convertido en la adulteración más común (70%) .4 El levamisol puede producir
una vasculopatía dramática e incluso vasculitis de vasos sanguíneos pequeños y
medianos. El síndrome de lesión vascular inducida por levamisol y daño tisular
se caracteriza por trombosis, leucocitoclasis y lesiones necrotizantes en los
vasos sanguíneos5. Este síndrome se acompaña de una confusa variedad de
autoanticuerpos, que incluyen títulos elevados de anticuerpos citoplasma de neutrófilos (ANCA), anticuerpos
antifosfolípidos , y anticuerpos contra el ADN de doble cadena. La vasculopatía
cutánea inducida por levamisol tiene una predilección por los tejidos grasos,
lo que a menudo conduce a lesiones ulcerativas y necróticas grandes en las
mamas, muslos y los flancos que imitan
la necrosis inducida por warfarina. La necrosis del lóbulo de la oreja es un
hallazgo común y distintivo asociado con vasculopatía y vasculitis inducidas
por levamisol.5-7 La erupción macular fina, eritematosa, que desaparece a la
vitropresión, reticular, de este paciente tiene poca semejanza con una lesión
inducida por levamisol.
Otros problemas, en particular las lesiones
destructivas de la línea media inducidas por la cocaína, se asocian con fumar o
inhalar la droga, en lugar de inyectarla.8,9 Estos problemas generalmente se
limitan al tracto respiratorio superior y los tejidos de la cara y no se
asocian con una vasculitis diseminada. Aunque los títulos de ANCA son altos en
estos casos, la especificidad del antígeno es para la elastasa de neutrófilos
humanos.8,9 Desafortunadamente, estos pacientes también tienen ANCA dirigidos
contra la proteinasa 3, lo que hace muy difícil distinguir entre lesiones de la
línea media inducidas por cocaína y
granulomatosis con poliangitis (anteriormente conocida como granulomatosis de
Wegener ). No estamos informados sobre el estado ANCA de este paciente, pero su
presentación no sugiere un síndrome relacionado con vasculitis asociada a ANCA
inducida por fármacos.
INFECCIÓN
El uso de drogas inyectables a menudo causa
infecciones bacterianas de la piel, tejidos blandos, flujo sanguíneo y válvulas
cardíacas. Si falta la terapia antibiótica apropiada, estas infecciones pueden
representar una amenaza para la vida. La naturaleza de los problemas
articulares de este paciente puede ayudarnos a descartar un proceso bacteriano.
Tenía una verdadera hinchazón articular de múltiples articulaciones de manera
simétrica. La artritis comenzó en sus tobillos y se extendió hasta las
rodillas, las manos y los codos. Caminó con mucho cuidado, con pequeños pasos,
y no podía levantar los brazos por encima de la cabeza ni agarrar una taza. Sus
síntomas inflamatorios articulares, que
recuerdan la artritis reumatoide no tratada o la enfermedad del suero, no son
particularmente compatibles con las manifestaciones articulares que son típicas
de la endocarditis infecciosa subaguda o aguda.10 Además, la erupción del
paciente no recuerda las manifestaciones cutáneas de infección bacteriana
diseminada, como los nódulos de Osler, las lesiones de Janeway y las
hemorragias en astilla. Por lo tanto, es poco probable que se trate de una
infección bacteriana, como la que se adquiere por el uso de drogas inyectables.
Finalmente, debemos considerar los patógenos virales
que pueden transmitirse a través del uso de drogas inyectables y el intercambio
de agujas. Estos incluyen el VHC, el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB).
Dado el largo período de incubación de estos virus, lo más probable es que la
infección haya ocurrido antes de los 12 días anteriores al ingreso, en que el
paciente señaló la aparición de sus síntomas. El VHC se asocia con una variedad
de posibles síntomas musculoesqueléticos que rara vez incluirían una poliartritis
artritis reumatoide like.12,13 Más comúnmente, la infección con VHC conduce a
síntomas en las articulaciones que se confunden con la artritis reumatoide, en
parte porque las infecciones por VHC se asocian con positividad del factor
reumatoideo causada por la presencia de
crioglobulinas.14 La mayoría de los pacientes con crioglobulinemia tipo II o
tipo III dan positivo para el factor reumatoide porque el componente IgM de la
crioglobulina mixta se dirige contra la porción Fc de IgG, que es la definición
de actividad de factor reumatoide. La naturaleza de la erupción de este
paciente fue inconsistente con el diagnóstico de vasculitis crioglobulinémica
asociada con el VHC, que generalmente estaría acompañada de púrpura con predilección
por áreas más declives, en particular las piernas. Por lo tanto, la
probabilidad de que el VHC haya sido la causa de la presentación de este
paciente es baja.
Las pruebas de anticuerpos contra el VIH-1 y el
VIH-2 no fueron reactivas. Por lo tanto, se pueden descartar ciertas
manifestaciones musculoesqueléticas de la infección crónica por VIH-1,
particularmente espondiloartropatías seronegativas como la artritis reactiva o
la artritis psoriásica, que a menudo son más graves entre los pacientes infectados
por el VIH.15 Aunque debe considerarse una infección aguda por VIH-1 , la
ausencia de ARN del VIH-1 detectable descarta este diagnóstico. Además, la
presencia de artritis, en lugar de artralgia, es inconsistente con la infección
primaria por VIH.16,17
En una minoría de pacientes, la infección aguda por
VHB causa un síndrome que se parece a la enfermedad del suero. Robert Graves
describió por primera vez la enfermedad en 1843 con estas palabras:
“Primero, permítanme dirigir su atención a una serie
de fenómenos mórbidos que a veces se observan como coexistentes con la
inflamación artrítica. Una persona que trabaja bajo la inflamación de las
articulaciones sufre un ataque de hepatitis acompañada de ictericia, a la que
sigue una urticaria. . . [Un] caballero, como consecuencia de la exposición al
frío, fue atacado con inflamación artrítica y fiebre. Después de haber estado
enfermo unos diez días, se convirtió repentinamente en ictericia, y uno o dos
días después apareció una erupción abundante de urticaria sobre su cuerpo y
extremidades.”18
La descripción de Graves es una versión casi clásica
del síndrome que se asemeja a una enfermedad del suero causada por una
infección aguda por VHB y describe perfectamente los síntomas de este paciente.
La poliartritis y la urticaria casi siempre aparecen como parte de la etapa
prodrómica del síndrome, que precede a la fase ictérica por varios días a
varias semanas. Estos síntomas suelen ser de aparición brusca. La poliartritis
es simétrica, con una predilección por las pequeñas articulaciones de las manos
y las rodillas, y puede aparecer en un patrón aditivo o migratorio asociado con
rigidez matutina. Una erupción ocurre aproximadamente al mismo tiempo que la
artritis en la mitad de los casos. La erupción suele ser urticaria, pero también
se informan máculas eritematosas, pápulas y petequias. El síndrome generalmente
persiste durante días o semanas, con una duración media de aproximadamente 20
días. Los pacientes a menudo tienen fatiga y debilidad generalizada en algún
momento del curso de la enfermedad. Las manifestaciones de la articulación y la
piel generalmente se resuelven completamente antes o al inicio de la fase
ictérica de la hepatitis. Aproximadamente el 40% de los pacientes con el
síndrome finalmente se vuelven ictéricos.
Sobre la base de sus síntomas de poliartritis,
erupción cutánea, fatiga y anomalías de la función hepática, creo que este
paciente tenía una infección aguda por VHB, adquirida al compartir agujas en el
contexto del uso de drogas inyectables. Sospecho que el diagnóstico se realizó
mediante pruebas serológicas de VHB y la detección de ADN del VHB y antígeno de
superficie del VHB (HBsAg).
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
ENFERMEDAD DEL SUERO ASOCIADA A INFECCIÓN AGUDA POR
EL VIRUS DE LA HEPATITIS B.
DISCUSION PATOLOGICA
Para llegar al diagnóstico patológico correcto,
debemos responder dos preguntas. Primero, ¿las pruebas de laboratorio apoyan el
diagnóstico de infección aguda por VHB? En segundo lugar, ¿se puede explicar el
síndrome que se asemeja a una enfermedad del suero en asociación con una
infección aguda por VHB?
El diagnóstico de infección aguda por VHB
generalmente se sospecha después de la detección de niveles elevados de
aminotransferasa hepática. En este paciente, los niveles de aminotransferasa
estaban ligeramente elevados en el momento del ingreso (alanina
aminotransferasa, 190 U por litro; y aspartato aminotransferase, 133 U por
litro). Sin embargo, durante las siguientes 2 semanas, los niveles de aminotransferasa
hepática aumentaron dramáticamente, con el nivel de alanina aminotransferasa
alcanzando un máximo de 3566 U por litro y aspartato aminotransferase 2022 U por
litro en el día dela internación16. Para determinar si estos niveles altos de
aminotransferasa fueron causados por VHB, examinamos los marcadores específicos
de VHB.
Una vez que un paciente se vuelve sintomático con el
VHB, los hallazgos de laboratorio característicos de la infección aguda
incluyen la detección del ADN del VHB y el HBsAg, la producción de anticuerpos
IgM contra el antígeno core de la hepatitis B (HBc) y, con menor frecuencia, la
presencia del antígeno de la hepatitis B e ( HBeAg). En este caso, las pruebas
revelaron que todas estas características estaban presentes en los primeros
días después de la admisión. El nivel de ADN del VHB en circulación fue
extremadamente alto (más de 380,000,000 UI por mililitro), una prueba para
HBsAg fue positiva, una prueba para anticuerpos contra HBsAg (anti-HBs) fue
negativa, HBeAg fue reactiva, anticuerpo contra HbeAg (anti-HBe) no fue
reactivo y HBc IgM fue reactivo. En conjunto, estas características dan como
resultado un perfil molecular y serológico que es diagnóstico de infección
aguda por VHB.
Después de establecer el diagnóstico de infección
aguda por VHB, se observó que este paciente también tenía signos y síntomas
clásicos de enfermedad del suero, un trastorno causado por complejos inmunes antígeno-anticuerpo o complejos formados en la
zona de exceso de antígeno. Un espectro de complejos inmunes biológicamente
activos contribuye a la inflamación asociada con la enfermedad del suero. En
general, son pequeños complejos de antígeno-anticuerpo solubles que no son
eliminados por los macrófagos fagocíticos que residen en el hígado y el bazo. Los
complejos inmunes circulantes resultantes contribuyen a las fases vasculares y
celulares de la inflamación (Figura 1).
Figura 1 Vías que conducen a la enfermedad del
suero.
Las vías que conducen a las fases vasculares y
celulares de la inflamación en la enfermedad del suero se inician con complejos
inmunes antígeno-anticuerpos. El
complejo inmune interactúa con las células endoteliales, lo que resulta en la
producción de cininas, y con las proteínas del complemento, lo que resulta en
la generación de anafilatoxinas. Las cininas y las aminas vasoactivas derivadas
de anafilatoxinas conducen a la fase exudativa de la inflamación vascular. Los
neutrófilos se reclutan en el sitio vascular mediante quimioatrayentes
derivados del complemento, y el compromiso posterior de los receptores Fcγ
activadores (FcγR) en los neutrófilos por el complejo inmune conduce a la
activación de los neutrófilos y la liberación de productos inflamatorios que
contribuyen a la inflamación del tejido. La activación de las plaquetas por el
complejo inmune produce isquemia de la microvasculatura y aumenta el daño
tisular.
Los diversos antígenos están compuestos de epitopes
de HBsAg, HBc y ADN viral. Los anticuerpos contra estos antígenos se unen a sus
antígenos específicos y forman complejos inmunes. La interacción de complejos
inmunes con proteínas del complemento y la activación subsiguiente de los
receptores Fcγ, receptores del complemento o ambos en células fagocíticas son
necesarias para el desarrollo de la enfermedad del suero. 19-21 Aunque
típicamente esperamos anomalías en los niveles del complemento en asociación
con la enfermedad del suero, la normal Los niveles de C3 y C4 observados en
este paciente en el momento del ingreso no descartan el diagnóstico de
enfermedad del suero mediada por complejos inmunitarios asociada con el VHB. En
este caso, no se realizó un monitoreo en serie de los niveles de C3, C4 y
actividad hemolítica del complemento (CH50). En consecuencia, las dinámicas de
activación del complemento no fueron capturadas en su totalidad. La medición en
serie de complejos inmunes que contienen C1q y C3b también habría sido valiosa
para documentar el desarrollo y la resolución de la enfermedad del suero.
En resumen, el diagnóstico en este caso es una
infección aguda por VHB asociada con una enfermedad enfermedad del suero like, mediada por
complejos inmunes. La correlación de los hallazgos serológicos con las
manifestaciones clínicas del paciente y la comprensión de la biología de la
enfermedad del suero son cruciales para la comprensión de esta enfermedad, su
diagnóstico y su resultado clínico.
DIAGNÓSTICO PATOLÓGICO
ENFERMEDAD DEL SUERO ASOCIADA A INFECCIÓN AGUDA POR
EL VIRUS DE LA HEPATITIS B.
SEGUIMIENTO
Hasta la época actual de disponibilidad de agentes
antivirales efectivos, este paciente no habría recibido ningún otro tratamiento
que no fuera la atención de apoyo, y probablemente se habría recuperado sin
incidentes. Sin embargo, debido a la magnitud de la viremia, fue tratado con
entecavir. Para el día 30, los niveles de aminotransferasa se habían
normalizado. Paralelamente a la mejoría clínica, el anti-HBs y el anti-HBe se
volvieron positivos junto con la conversión al anticuerpo IgG de HBc, lo que indica
la recuperación del paciente de una reacción aguda enfermedad del suero like, causada por una infección aguda de HBV. En el
día 65, el nivel de ADN del VHB había disminuido a menos de 60 UI, el límite de
detección para este ensayo. Las pruebas de anti-HBs y anti-HBe se mantuvieron
positivas; HBsAg y HBeAg ya no eran detectables. El paciente estaba
asintomático, con niveles normales de enzimas hepáticas.
PREGUNTAS E
INQUIETUDES
¿Por qué la enfermedad del suero ocurre
específicamente con el VHB y no con otras enfermedades?
Para que ocurra la enfermedad del suero, es
necesaria una fase prolongada de complejos inmunes circulantes. El requisito
previo para ello es la persistencia antigénica, que se ejemplifica mejor con
infecciones virales crónicas y con frecuencia indolentes, como el VHB y, en
menor medida, el citomegalovirus y el enterovirus, entre otros. La antigenemia
persistente (por ejemplo, como se observa en la endocarditis subaguda e
infecciones asociadas con derivaciones o catéteres tunelizados) e incluso la
administración de medicamentos como la penicilina y las sulfonamidas son causas
menos comunes de una reacción que se asemeja a la enfermedad del suero.
¿Cómo toma la decisión de tratar a un paciente con
VHB agudo?
Aunque no sé si la terapia antiviral alteró la
historia natural del VHB en este paciente, optamos por tratarlo debido a la
magnitud de la viremia, la alteración de la función sintética del hígado y el
aumento continuo de los niveles de aminotransferasa. .
DIAGNOSTICO FINAL
INFECCIÓN AGUDA POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B CON
ENFERMEDAD DEL SUERO
TRADUCCIÓN DE :
A 30-Year-Old
Man with Fever, Myalgias, Arthritis, and Rash
John H. Stone,
M.D., M.P.H., and Mandakolathur R. Murali, M.D.
N Engl J Med
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