En este ejercicio clínico se presenta un caso que es
discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la
historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los
nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica
real de la medicina.
Una mujer de 61 años presentó una historia de 3 días
de marcha cada vez más inestable
y una incapacidad de parase. Desde hacía un año
refería entumecimiento y hormigueo en sus manos y
pies. No se quejaba de dolor de cabeza, confusión, alteraciones visuales, dolor de espalda, debilidad, trauma,
fiebre, enfermedad reciente o caídas. Ella no tenía incontinencia urinaria ni
fecal.
PONENTE
La marcha inestable tiene varias causas; una de las
principales es la ataxia (es decir, la alteración de la coordinación del
movimiento muscular voluntario). Hay dos tipos de ataxia: la ataxia motora, que
se debe a una lesión en el sistema cerebeloso, y una ataxia sensorial, que se
debe a una entrada aferente proprioceptiva aberrante que está generalmente
vinculada a una lesión en las columnas posteriores de la médula espinal. Los
síntomas referidos por el paciente de entumecimiento y hormigueo en sus manos y
pies sugieren una neuropatía, que también puede deteriorar la marcha. El inicio
concomitante de síntomas en manos y pies, obliga a considerar una mielopatía. La
marcha puede verse afectada por otros trastornos neurológicos tales como la
espondilosis cervical o la hidrocefalia
normotensiva. Sin embargo, el control preservado de la vejiga y el intestino y
el estado mental intacto hacen que estos diagnósticos sean menos probables.
Además, la ausencia de debilidad sugiere que no hay lesión de la neurona motora
superior (como podría ocurrir en la esclerosis múltiple), y la ausencia de un enlentecimiento en la marcha
o no arrastrar los pies durante la
marcha descartan patología a nivel de los ganglios basales (como la enfermedad de Parkinson).
EVOLUCIÓN
Como antecedentes cursaba una enfermedad renal en etapa terminal, por la
cual estaba
en diálisis peritoneal; enfermedad pulmonar
obstructiva crónica; hipertensión; anemia
debido a enfermedad renal en etapa terminal;
infección crónica por el virus de la hepatitis C; depresión; dolor de espalda
crónico; enfermedad por reflujo gastroesofágico; y el cáncer de mama, por lo
que se había sometido a una mastectomía bilateral. No tenía antecedentes de
enfermedad celíaca, inflamación enfermedad intestinal o cirugía gástrica. Sus
medicamentos incluían amlodipino, bupropión, carvedilol, clonazepam,
elbasvir-grazoprevir, epoetina alfa, tramadol, pantoprazol y venlafaxina. Un
régimen de 220 mg de sulfato de zinc dos veces al día se inició 12 meses antes
de la presentación del cuadro actual , cuando se había diagnosticado déficit de zinc a raíz de que se quejaba de
disgeusia. La dosis se había duplicado 9 meses antes de la presentación de los
síntomas en curso, pero los síntomas no habían disminuido. Ella tenía una historia
de tabaquismo de 23 paquetes/año y actualmente estaba fumando un cuarto de
paquete de cigarrillos por día. Ella bebía alcohol raramente.
PONENTE
Dado la historia de la paciente de insuficiencia
renal terminal e hipertensión, su riesgo de accidente
cerebrovascular es alto. Tenía antecedentes de deficiencia de zinc, por lo que
la suplementación se había iniciado después de que la paciente reportara disgeusia. La disgeusia es común en
pacientes con enfermedad renal terminal y puede ser el resultado de varios factores, como el mal estado
dentario, la uremia y el déficit vitamínico y de oligoelementos esenciales.
EVOLUCIÓN
En el examen, la temperatura de la paciente fue 36,2
° C. La presión sanguínea era 157/76 mm Hg.
Estaba alerta y orientada. Su conversación era fluida. Los movimientos extraoculares
estaban intactos. Había simetría facial, audición era normal. La fuerza en
ambos esternocleidomastoideos y trapecios estaban intactas. La lengua estaba en la línea media,
sin fasciculaciones, el paladar
simétrico, y la úvula era la línea media. La fuerza era 5/ 5 en todos los grupos musculares, exceptopara
la fuerza de agarre (4 + de 5 en ambas manos) y fuerza en el hombro izquierdo
(4+ de 5, debido a dolor). Todos los grupos musculares tenían volumen normal y tono, sin alteraciones
de los movimientos. Sensación de tacto superficial y pinchazo estaban intactos en ambos brazos y
se reducían simétricamente en ambas
piernas a nivel dela mitad de tibias hacia distal. El sentido vibratorio estaba
reducido en ambos pies, la propriocepción se reducía notablemente en el
Hallux izquierdo. La prueba de Romberg
no pudo ser realizada porque el paciente no podía soportar sin ayuda la
bipedestación. Los reflejos del
bicipital,, braquiorradial y tricipital eran 1+ en ambos brazos, los patelares
y aquilianos estaban ausentes. El
reflejo plantar era flexor en ambos pies. La punta de dedo
nariz reveló un temblor cinético.
La prueba de la marcha requería asistencia de dospersonas, y los hallazgos se
destacaban por ataxia. Se observaban los pies del paciente golpear el suelo con
cada paso. Resultados del resto de su examen físico fueron normales.
PONENTE
El sentido vibratorio reducido y la propiocepción,
así como la ataxia, sugieren disfunción
del cordón posterior, que podría indicar la forma sensorial de ataxia. Esta presentación también es
consistente con neuropatía, dada la falta de los reflejos tendinosos profundos.
La sífilis, la deficiencia de vitamina B12, el virus de la
inmunodeficiencia (VIH) y la deficiencia de folato deberían ser considerados.
EVOLUCIÓN
El nivel de creatinina fue de 7,9 mg por decilitro. Todos
los demás niveles de electrolitos eran normales. El nivel de hemoglobina fue de
8,3 g/dl, lo cual era consistente con sus anteriores mediciones, con un ancho
de distribución de glóbulos rojos (RDW) de 19,9% y un volumen corpuscular medio
de 84 fl (rango de referencia, 78 a 94). El recuento de plaquetas y de células
blancas era normal.
La VDRL fue negativa. El nivel de vitamina B12 fue
1207 pg por mililitro (rango de referencia, 180 a 914 pg por mililitro). El
nivel de folato fue de 20,3 ng
por mililitro ( intervalo de referencia 5,3 a 14,2
ng por mililitro). El nivel de tirotropina fue normal. Anticuerpos para VIH fue negativo. Resultados de los estudios
de hierro fueron normales. El índice de reticulocitos fue de 0,5%.
PONENTE
El perfil de laboratorio es notable por el nivel de
creatinina, anemia normocítica y un bajo índice de reticulocitos, hallazgos que
consistentes con su enfermedad renal en etapa terminal. Dado la preocupación sobre la participación del
cordón posterior, se realizó la prueba VDRL y los resultados fueron negativos.
Los niveles de vitamina B12 y folato están por sobre los rangos de
referencia pero no explicaría esto los hallazgos neurológicos de la paciente.
En este punto se hace necesario la obtención de imágenes neurológicas y examen
del líquido cefalorraquídeo
EVOLUCIÓN
Se realizó una punción lumbar: el líquido era claro
la presión de apertura no fue medida. El
nivel de glucosa fue de 64 mg por decilitro( rango de referencia, 40 a 70), y
el nivel de proteína fue de 51 mg por decilitro (referencia, menos de 50 mg por
decilitro). Un cultivo del líquido cefalorraquídeo no mostró crecimiento. La PCR para citomegalovirus,
Epstein- Barr y el virus varicela-zoster fueron negativos.
PONENTE
El recuento celular y el nivel de glucosa en el líquido
espinal y la reacciones en cadena de la polimerasa para virus son
normales lo que hace que una infección viral sea improbable. El nivel de
proteína en el líquido cerebroespinal está ligeramente elevado en relación con
el recuento normal de células. Dado el
inicio agudo de la ataxia, el síndrome de Guillain-Barré, particularmente la
variante ataxica sensorial debe ser considerado. Sin embargo, dado que el
paciente tenía sólo disociación albuminocitológica leve (un nivel elevado de
proteínas y un recuento de glóbulos blancos normal en el LCR), se consideró que
el síndrome de Guillain-Barré era poco probable. La neuropatía por anticuerpos
anti glicoproteínas asociadas a la mielina se puede manifestar como como una ataxia sensorial distal progresiva, y también debe
ser considerado. La imagen de la columna vertebral debe ser el paso diagnóstico siguiente.
EVOLUCIÓN
Se realizó una RMN
de columna vertebral sin
contraste (Fig. 1).La RMN ponderada en
T2 mostró una hiperintensidad intramedular posterior paramedial en cordón
posterior que se extendía desde C2-C3 hasta C5-C6, lo que generó preocupación
por la posibilidad de degeneración combinada subaguda de la médula. No se
observó expansión de la médula espinal. Los hallazgos en la columna torácica
fueron normales. En la columna
lumbosacra, se se observó una isla de hueso hipointenso dentro del cuerpo
vertebral de L2; los hallazgos en la
cauda equina fueron normales. La
resonancia magnética del cerebro no mostró ninguna evidencia de infarto,
hemorragia intracraneal, efecto de masa o edema.
Figura 1: Resonancia Magnética de columna.
En la imagen A se ve una RMN en secuencia T1 corte
sagital que muestra la médula normal en tamaño, forma y posición.
Imagen B secuencia
T2 sagital muestra aumento de la señal en la porción media y posterior
de la médula.
Imagen C (puntas de flecha). T2 axial que muestra
hiperintensidad confinada a los cordones posteriores.
PONENTE
Una señal aumentada en las columnas posteriores de
la médula espinal en la RMN puede deberse a un número de enfermedades. Las
causas metabólicas son las más comunes, entre los cuales la degeneración
combinada subaguda debido a la deficiencia de vitamina B12 es la causa clásica, pero este diagnóstico ha sido
descartado. La toxicidad por óxido nitroso es otra causa, pero la paciente no
tiene antecedentes de esta exposición. Otra causas metabólicas incluyen la deficiencia
de folato (que también se ha descartado), la deficiencia de vitamina E, y
la deficiencia de cobre. Varias
infecciones tienen predilección por las columnas posteriores, incluyendo la
inducida por la sífilis tabes dorsalis y la mielopatía por VIH, pero estos
diagnósticos son poco probables, dado las reacciones serológicas negativas (VDRL y la prueba de VIH negativa).
El virus T linfotrópico humano de tipo 1
también se ha descrito como una causa de
enfermedad de la columna posterior. Las causas autoinmunes incluyen el
síndrome de Sjögren y síndromes paraneoplásicos, pero dado que no había antecedentes del síndrome de sicca
que pudiese indicar síndrome de Sjögren
o evidencia de una enfermedad maligna que puedan sugerir un síndrome paraneoplásico, estas causas son
poco probables. Aunque las leucodistrofias no suelen afectar a la médula
espinal, las columnas posteriores, que son grandes tractos de sustancia blanca
pueden verse afectados. Si una leucodistrofia fuese la causa, sin embargo, uno esperaría ver cambios concomitantes de la sustancia
blanca en la RMN a nivel cerebral. Los infartos vasculares de la médula
espinal generalmente afectan las porciones anteriores de la médula; sin
embargo, si las arterias espinales posteriores están involucradas, puede haber
lesiones en las columnas posteriores. En este caso, el infarto vascular es una
causa posible, aunque el hecho de que la mayoría de estos infartos ocurren en
el cordón anterior hace que este diagnóstico sea poco probable
EVOLUCIÓN
El nivel de alfa-tocoferol fue de 1,01 mg por
decilitro (intervalo de referencia, 0,55 a 1,80 mg por decilitro). El nivel de
anticuerpos glicoproteínicos asociados a la mielina no estaban elevados. El
nivel de ceruloplasmina fue inferior a 4 mg por decilitro (rango de referencia,
20 a 56). El nivel de cobre fue inferior a 10 μg por decilitro ( rango de
referencia 75 a 145 μg /decilitro). El nivel de zinc fue de 134 μg por
decilitro (rango de referencia, 66 a 110 μgpor decilitro).
PONENTE
El nivel de alfa tocoferol fue normal. La
ceruloplasmina era baja lo cual puede estar relacionada tanto con exceso de
cobre como se ve en la enfermedad de Wilson, como con deficiencia de cobre. Clínicamente
los hallazgos de esta paciente son compatibles con deficiencia y no sobrecarga
de cobre. El nivel de cobre sérico que presentaba esta paciente muestra el
severo déficit y el nivel de zinc está elevado. La deficiencia de cobre puede
resultar en toxicidad por zinc dbido a que el zinc aumenta las proteínas que se
unen al cobre en el enterocito y es así cómo un exceso de zinc fuerza al cobre
a quedar atrapado en el enterocito, no disponible para su absorción (figura
2).Dado que esta paciente estaba recibiendo suplementos de zinc y tenía un alto
nivel de zinc en suero el cuadro clínico de severa mielopatía con compromiso de
los cordones posteriores se relaciona con deficiencia de cobre asociada a alto
aporte de zinc exógeno.
EVOLUCIÓN
Se suspendió la administración de suplementos de
zinc, y se comenzó tratamiento con cobre elemental que se inició en una dosis de 2 mg al día,
administrada por vía intravenosa, durante 5 días. Al quinto día de la terapia, la
marcha mejoró notablemente, y pudo pararse y moverse independientemente con un
andador. La propriocepción fue mejorada en los hallux izquierdo y derecho. Continuó reportando parestesias de manos y los
pies. Se realizó transición de la
terapia a la suplementación de cobre oral en una dosis de 6 mg al día. Antes del
alta, el cobre sérico había aumentado a 23 μg por decilitro, y se le dio el
alta a un centro de rehabilitación por un corto período para la recuperación de
la fuerza. Seis meses después del alta, continuó independiente aunque ayudada con
un andador
VIDEO 1 PRE TRATAMIENTO
VIDEO 2 POSTERIOR A 5 DÍAS DE TRATAMIENTO CON COBRE
ELEMENTAL ENDOVENOSO
COMENTARIO
Esta paciente
presentó una historia de 3 días de ataxia y se encontró que había reducido la
sensibilidad, la sensación vibratoria y la propriocepción en los pies. La hiperintensidad
de la médula espinal, que fue demostrada en la resonancia magnética ponderada
en T2, despertó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada
subaguda. Las pruebas de laboratorio descartaron las causas comunes de la enfermedad
de los cordones posteriores (incluyendo deficiencia de vitamina B12, deficiencia
de folato, infección por VIH y neurosífilis); su historia no era
compatible con varios otras condiciones
asociadas con ldegeneración combinada subaguda como el síndrome de Sjögren, los efectos tóxicos
del óxido nítrico y los efectos efectos de la quimioterapia (por ejemplo,
nelarabina) .1,2
En última instancia, pruebas adicionales revelaron
deficiencia de cobre en asociación con un nivel elevado de zinc.
Los pacientes con mielopatía por déficit de cobre
típicamente presentan dificultad de la
marcha, parestesias de manos o pies y citopenias.3 Tienen ataxia sensorial
debido a disfunción cordonal posterior columna dorsal, neuropatía sensitiva o
motora (o ambas) manifestándose como reflejos distales disminuidos, pérdida
sensorial en una distribución de medias y guantes (limitado a los pies y las manos) y a
veces paraparesia espástica.4,5 Signos
de neurona motora superior, aunque no se observaron en esta paciente, están a menudo, pero no
invariablemente presentes. Anormalidades hematológicas, incluyendo leucopenia o
anemia, preceden típicamente a la manifestaciones de la deficiencia de cobre.
La anemia es típicamente macrocítica, aunque puede ser normocítica y se han
descrito también anemias microcíticas.
La biopsia de médula ósea puede revelar precursores mieloides y
eritroides vacuolados, sideroblastos en
anillo y displasia de todas las series, hallazgos que son consistentes con síndrome mielodisplásico.3 Los niveles séricos de de ceruloplasmina y
cobre son bajos en todos los pacientes con deficiencia de cobre. En pacientes con
exceso de zinc que conduce a la deficiencia de cobre, los niveles séricos de
zinc son típicamente altos y la excreción urinaria de cobre es típicamente baja, pero ambas
pueden ser normales. La excreción urinaria de cobre suele ser baja pero puede
ser normal.4
La resonancia magnética de la médula espinal en
pacientes con deficiencia de cobre revela lesiones hiperintensas en la región dorsal
media a nivel de la región cervical y torácica en las secuencias ponderadas en
T2 - un hallazgo que es indistinguible de la degeneración combinada subaguda.
Estudios de conducción nerviosa en pacientes con mielopatía
asociada revelan varios grados de neuropatía periférica. La neuropatía puede
ser neuropatía sensitiva, motora y mixta. La neuropatía puede ser motora pura o
neuropatía sensitiva pura. Resultados de las pruebas de potenciales evocados
somatosensitivos son típicamente anormales debido a la lesión del nervio
periférico o a lesiones de la vía sensitiva central.
La punción lumbar puede revelar una concentración de proteínas y el recuento
normal de células, como se observó en esta paciente.
El cobre es un oligoelemento que funciona como cofactor
necesario en muchas reacciones enzimáticas integrales para la correcta función de los sistemas
neurológico, vascular, hematológico y esquelético. Además de las manifestaciones neurológicas y hematológicas mencionadas arriba, alteraciones
esqueléticas incluidas la osteoporosis y otras lesiones óseas pueden
ocurrir en adultos y niños con deficiencia de cobre. En adultos, la deficiencia
de cobre puede estar asociada aumento de los niveles de glucosa y colesterol y riesgo
cardiovascular.4 Las reacciones cobre-dependientes incluyen las esenciales para el transporte y la fosforilación oxidativa de la
cadena respiratoria mitocondrial, así como también son necesarios para la defensa antioxidante, la
biosíntesis de catecolaminas, para el procesamiento de neuropéptidos y hormonas
peptídicas y para la homeostasis del hierro en el cerebro.6
El cobre es un oligoelemento ubicuo y está presente
en la mayoría de las dietas balanceadas, incluyendo dietas con restricciones
renales.
La absorción de cobre ocurre en el estómago y el
duodeno proximal. La deficiencia es rara, excepto en estados malabsortivos o en
el caso del exceso de zinc
Cuando se ingiere zinc, este incrementa las metalotioneína en los
enterocitos.8 La metalotioneína es un ligando intracelular al cual el cobre se
une con una afinidad mucho mayor que el zinc. Una mayor ingesta de zinc conduce
a una mayor incremento (upregulation) de metalotioneína, y por lo tanto más
metalotioneína se une preferentemente al cobre. Este cobre permanece en los
enterocitos y se pierde en las heces cuando las células intestinales son
descamadas lo que conduce a hipocupremia (Fig. 2) .6,9
Figura 2: EFECTOS DEL ZINC EN LA ABSORCIÓN ENTERAL
DE COBRE
En el panel (A), se muestra cómo el cobre (Cu) es
absorbido dentro del enterocito desde la luz intestinal vía la alta afinidad
del Cu por la proteína de transporte (CTR1) y los transportadores de metales
divalentes 1 (DMT1).En el extremo
apical, el Cu alcanza la circulación periférica a través de la ATPasa
transportadora (ATP7A). Una vez dentro del citoplasma del enterocito, el Cu se
une a las metalotioneinas (MT) proteínas que sirven para prevenir efectos
tóxicos del Cu. .9
En el panel (B) se muestra cómo elzinc (Zn) causa
deficiencia de Cu como consecuencia de aumentar la síntesis citoplasmática de
MT. Cuando el Cu se une a las MT, este se pierde en las heces como consecuencia
de la apoptosis de las células intestinales
MTFI son las
siglas del factor 1 de transcripción regulatorio de metales.
ZIP4 significa proteínas Zrt- y Irt-like.4
Ciertas poblaciones de pacientes son susceptibles a
la deficiencia de cobre. Los pacientes que han sufrido cirugía intestinal o
cirugía de bypass y pacientes con enfermedad celíaca están en riesgo, al igual
que los reciben nutrición intravenosa sin reemplazo de cobre.10 La deficiencia
de cobre es bien reconocida en personas que usan cremas dentales a base de zinc en exceso5; también se ha visto
en personas que toman suplementos de zinc.4 Como sucedió con esta paciente , la
suplementación con zinc se prescribe frecuentemente en los pacientes con
enfermedad renal terminal, que pueden ser deficientes en zinc.11 Los pacientes
con altos niveles de zinc de causa desconocida que han generado deficiencia de
cobre están descritos.
Raramente, la hipocupremia se produce como resultado
de una condición hereditaria, como la enfermedad de Menkes, un trastorno ligado
al X que es causado por una mutación en la proteína que media la absorción de
cobre en los enterocitos13; La enfermedad de Menkes está asociada con retraso
en el desarrollo, convulsiones y síntomas neurológicos consistentes con deficiencia
de cobre. Hasta el 20% de los casos de deficiencia de cobre puede ser
idiopática.
No existe un régimen de tratamiento estandarizado
para la mielopatía por deficiencia de
cobre. A menudo se utiliza la suplementación oral con cobre. En una revisión de
55 informes de casos, las dosis eran iguales a 2 a 4 mg de cobre elemental; sin
embargo, algunos pacientes requirieron hasta 8 a 9 mg.4 Como en esta paciente,
el tratamiento parenteral puede darse inicialmente para evitar un mayor
deterioro de la condición del paciente.4 Además de suplementos de cobre,
fuentes exógenas de zinc deben ser removidas.
Las anomalías hematológicas generalmente se
resuelven con suplementos de cobre, pero las respuestas neurológicas son más
variables. En una revisión de 16 pacientes con deficiencia de cobre, la
citopenia se resolvió en 14 de 15 pacientes (93%) dentro de 8 a 12 semanas después
de la iniciación de la suplementación con cobre, 3 mientras que entre los 12
pacientes con signos y síntomas neurológicos , 3 (25%) tuvieron una reducción
parcial de los síntomas sensitivos y motores, 5 (42%) tuvieron deterioro, y 4
(33%) presentaron progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento.3 En otra
revisión de 55 pacientes, de los cuales 47 tenían datos disponibles del estado neurológicos, 24 pacientes (51%) tuvieron estabilización
de los síntomas y 23 (49%) reducción parcial de los síntomas después de la
iniciación de la suplementación con cobre.4 Mejora en la función neurológica y
variables hematológicas se han reportado que ocurre tan temprano como 6 semanas
y hasta dos años y medio después del inicio de la suplementación, con el tiempo
promedio para mejoría entre 4 y 7
meses.5,12,14,15 No están descritos hasta el presente, casos de mejora tan
rápida como la que presentó esta paciente. Existen pocos datos acerca de la
normalización de los hallazgos medulares en RMN una vez que el cobre sérico se
ha normalizado. 3,10,15
A pesar de las notables complicaciones, la
deficiencia de cobre sigue siendo subdiagnosticada por médicos generales.En una
revisión, el tiempo medio entre el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico
de hipocupremia inducida por zinc fue de 12 meses. En el caso aquí reseñado, el conocimiento por
parte de los médicos tratantes de que la deficiencia de cobre es causa enfermedad de cordón posterior y que
puede ser la consecuencia de el exceso de zinc condujo bastante rápidamente al
diagnóstico correcto y por lo tanto el tratamiento oportuno puede explicar la mejoría
rápida de los síntomas neurológicos.
Traducción de: "An Element of Unsteadiness"
Danielle L. Saly, M.D., Ursula C. Brewster, M.D., Gordon K. Sze, M.D.,
Elan D. Louis, M.D., and Anushree C. Shirali, M.D.
The New England Jouranal of Medicine
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