TATOO SARCOIDOSIS.

Un paciente de 34 años de edad consultó porque su tatuaje se había puesto rojo, descamativo y doloroso desde hacía 5 meses.  Durante el mismo período, presentó  visión borrosa fluctuante en ambos ojos, con dolor y fotofobia asociados. En estos cinco meses agregó ocasionalmente disnea de esfuerzo.  No tenía antecedentes de dolor en las articulaciones ni otras lesiones en piel. En el examen físico cada tatuaje estaba inflamado y duro con descamación superficial.

Se sospechó sarcoidosis y se administró un corticoide tópico potente. Se estudió al paciente por oftalmología y neumonología. Una biopsia de piel mostró granulomas no necrotizantes negativos para ácido-alcohol resistentes y  hongos.

A)    Fotomicrografía que muestra inflamación dérmica sin compromiso de la epidermis suprayacente (hematoxilina eosina bajo aumento)

B)    Fotomicrografía mostrando granuloma sarcoide perianexial con células epitelioides, y células gigantes de Langhans (flechas), linfocitos y células plasmáticas (hematoxilina eosina a mayor aumento)  No se vio necrosis

Los análisis de sangre mostraron hipercalcemia y un nivel anormalmente alto de  enzima convertidora de angiotensina. Una TC de alta resolución mostró aumento difuso de intersticio pulmonar pero no mostró adenopatías mediastínicas. El diagnóstico de sarcoidosis se fundamentó  por la presencia de granulomas sarcoideos cutáneos,  uveítis granulomatosa y cambios pulmonares sugestivos.

Reacciones cosméticas en tatuajes en pacientes con sarcoidosis, se han reportado desde 1952.

 La causa  sigue siendo desconocida. Este hallazgo puede ser una manifestación cutánea de  sarcoidosis en la que el pigmento del tatuaje actúa como un nido para la formación de granulomas; tales reacciones pueden ser la única manifestación cutánea de sarcoidosis. Alternativamente, la propagación sistémica del pigmento del tatuaje podría causar una reacción en otros sitios, simulando sarcoidosis sistémica Sin embargo, si otras características clínicas están presentes como uveítis o afectación pulmonar, se debe considerar la posibilidad de sarcoidosis sistémica.

En otras palabras, existe controversia sobre si la “tatoo sarcoidosis” es una reacción del pigmento en un paciente con sarcoidosis hasta entonces desconocida o bien es una enfermedad inducida por pigmentos es decir que el pigmento obra como inductor de una sarcoidosis sistémica.

Existen varias hipótesis pero una de ellas es que los pigmentos del tatuaje podrían ocasionar un estímulo antigénico crónico que conduce a un desequilibrio Th1/Th2 en un individuo genéticamente predispuesto, lo que desencadenaría una sarcoidosis.

Esto se basa en la demostración de pigmento dentro del granuloma en el tatuaje, así como pigmento de similares características en sitios no cutáneos de la inflamación granulomatosa (a distancia). En el examen histopatológico se ven gránulos de pigmento, o macrófagos cargados de pigmentos. Antiguamente la inflamación granulomatosa sobre un cuerpo extraño como podría ser un pigmento, se utilizaba como criterio de exclusión de sarcoidosis. Sin embargo a la luz de esta nueva e interesante hipótesis no debiera descartar sino más bien ser tomado como elemento en favor del diagnóstico.

TATOO SARCOIDOSIS

Granulomas sarcoides pueden aparecer en tatuajes y PUEDEN SER LA FORMA DE PRESENTACIÓN DE LA SARCOIDOSIS EN ALGUNOS PACIENTES. La sarcoidosis tatuaje puede ocurrir dentro del año de realizado el tatuaje o décadas después. Aunque la tinta roja (cinnabar) es la que con mayor frecuencia se complica con la infiltración sarcoide en tatuajes, puede verse también con otros pigmentos.

Clínicamente puede haber prurito y dolor en las áreas comprometidas.

El examen histopatológico revela la presencia de granulomas sarcoides mostrando agregados de células epitelioides rodeadas por un anillo de linfocitos. El diagnóstico diferencial histológico incluye especialmente las reacciones granulomatosas de cuerpo extraño

Dado que la sarcoidosis tatuaje puede ser el signo de presentación de la sarcoidosis sistémica, todo paciente que se presente con esta alteración debe ser evaluado para descartar compromiso de la enfermedad en otras áreas. En un estudio retrospectivo de 19 pacientes con sarcoidosis de localización en cicatrices, muy relacionados con sarcoidosis tatuaje se encontró adenopatía hiliar, uveítis, artritis, o enfermedad pulmonar en 74, 21, 16 y 16 por ciento respectivamente.

OSTEOMALACIA INDUCIDA POR TUMOR (OSTEOMALACIA ONCOGENICA).

Una mujer de 87 años fue derivada aun endocrinólogo en 1979 por hipofosfatemia (fosfato sérico menor de1.5 mg/dl) lo cual le causaba calambres y mialgias.

Una radiografía de la mano mostró una lesión lítica en el tercer metacarpiano (Figura A). El resultado de un centelleograma óseo corporal total fue negativo.

Figura A.

Se hizo un diagnóstico de OSTEOMALACIA ONCOGÉNICA.

La paciente se negó a la biopsia ósea y a la resección del tumor, pero estuvo de acuerdo en recibir una terapia con fosfato y calcitriol ; hubo alguna mejoría en los niveles de fosfato sérico aunque nunca se logró normalización del mismo como así tampoco los síntomas de mialgias, calambres y debilidad muscular que la acompañaron desde entonces. Estos síntomas fueron interpretados como secundarios a la hipofosfatemia severa

Aunque periódicamente se perdía en el seguimiento, la paciente permaneció mayormente sana y no presentó nuevos síntomas. En 2006 una radiografía de la mano reveló destrucción completa del tercer metacarpiano (Figura B) presumiblemente por expansión tumoral.

Figura B.

La hipofosfatemia en la osteomalacia inducida por tumor es mediada por la producción tumoral de una fosfatonina, el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), que es el productor de una hiperfosfaturia. La osteomalacia inducida por tumor se asocia típicamente con mialgias debilitantes y pérdida de fuerza muscular debido a hipofosfatemia.Sin embargo, como se vio en este caso, esta condición puede progresar en el curso de dos o tres décadas y como resultado sólo puede verse destrucción ósea local.

OSTEOMALACIA INDUCIDA POR TUMOR (OSTEOMALACIA ONCOGÉNICA)

Una hipofosfatemia severa con osteomalacia y, si los cartílagos de crecimiento todavía están abiertos raquitismo pueden ocurrir asociados a tumores. Los tumores son generalmente benignos y de origen mesenquimáticos (por ejemplo hemangiopericitoma esclerosante).  También se conoce a este proceso como osteomalacia hipofosfatémica oncogénica o simplemente osteomalacia oncogénica.

Se produce porque el tumor inhibe el transporte de fosfatos en las células epiteliales renales y producen hiperfosfaturia, hipofosfatemia secundaria y reducción de la producción de calcitriol.

La hormona fosfatúrica es una fosfatonina, el FGF23 (fibroblast growth factor 23).

Las concentraciones de calcitriol plasmático están inesperadamente disminuidas ya que debieran estar elevados como consecuencia de la hipofosfatemia por lo que se supone que el defecto no es sólo de alteración en la reabsorción de fosfato sino que afecta la síntesis de calcitriol 

El diagnóstico se basa en la sospecha ante la presencia de hipofosfatemia y osteomalacia asociado a hiperfosfaturia pero sin otros defectos tubulares proximales como se ven en el síndrome de Fanconi, asociado a una concentración inapropiadamente baja de calcitriol  plasmático.

Encontrar el tumor puede ser un desafío y se puede utilizar en su búsqueda la RMN, el scan con octreótide marcado con indio-111 (debido a que los tumores expresan receptores de somatostatina), o scan combinado con PET/TC. Sin embargo, la identificación de el tumor sospechado es a menudo dificultoso debido a que generalmente son tumores pequeños y existen dentro del hueso. Se han utilizado muestras venosas de distintas regiones del cuerpo para dosar FGF23 cuando por otros medios no se puede evidenciar el tumor

El tratamiento es la remoción del tumor. El tratamiento con octeótide es una alternativa cuando el tumor no se encuentra

Fuente: The New England Journal of Medicine

ANATOMÍA Y SEGMENTACIÓN HEPÁTICA.

Hipertrofia del lóbulo caudado en un paciente con cirrosis hepática. Se ve un lóbulo derecho más atrófico que el izquierdo.

El lóbulo caudado o segmento 1 se encuentra en la cara posterior y no se ve desde una vista frontal.

  El lóbulo caudado es anatómicamente diferente a otros lóbulos, ya que a menudo tiene conexiones directas con la vena cava inferior (VCI) por las venas hepáticas, que es independientes de la vena hepática principal.

  El lóbulo caudado es irrigado a veces por la rama derecha y a veces por la rama izquierda de la porta.  

  Debido a un suministro de sangre diferente del lóbulo caudado está a salvo del proceso cirrótico  y a veces se  hipertrofia para compensar la pérdida de parénquima hepático global

CLASIFICACIÓN DE COUINAUD

La clasificación Couinaud de la anatomía hepática  divide el hígado en ocho segmentos Independientemente funcionales.  Cada segmento tiene su propio flujo vascular, drenaje venoso y drenaje biliar.

 En el centro de cada segmento hay una rama de la vena porta, de la arteria hepática y del conducto biliar.

En la periferia de cada segmento hay flujo de salida vascular a través de las venas hepáticas.

Figura 1

LA VENA HEPÁTICA DERECHA divide el lóbulo derecho en dos segmentos: el  anterior y el  posterior.

LA VENA HEPÁTICA MEDIA divide el hígado en lóbulos hepático derecho e izquierdo. Este plano se extiende desde la vena cava inferior hasta la fosa vesicular.

LA VENA HEPÁTICA IZQUIERDA divide el lóbulo izquierdo en una parte medial y una lateral.

 LA VENA PORTA y sus divisiones en derecha e izquierda divide al hígado en segmentos superior e inferior.

Debido a esta división en unidades independientes, cada segmento puede ser resecado sin dañar los restantes. Las resecciones deben ser realizadas  a lo largo de los vasos que definen la periferia de estos segmentos, es decir  líneas paralelas a las venas hepáticas periféricas.

  Las venas ubicadas en el centro del segmento, los conductos biliares y las arterias hepáticas se conservan.

NUMERACIÓN DE LOS SEGMENTOS.

Hay ocho segmentos hepáticos. El segmento 4 se divide a su vez en 4a y 4b de acuerdo a la clasificación de Bismuth

Figura 2.

El número de los segmentos se distribuye a la manera de los números de un reloj

 El segment 1 (lóbulo caudado) está localizado posteriormente y no es visible desde una vista frontal.

En realidad esta es una vista esquemática de los segmentos hepáticos, aunque la vista real se ve en la imagen inferior. Ya que como vemos, en una vista frontal, los segmentos 6 y 7 no se ven ya que están ubicados más posteriormente, y el borde derecho hepático lo forman los segmentos 5 y 8.

Como dijimos, la ilustración superior es esquemática y la real disposición de los segmentos hepáticos es diferente.

Figura 3.

En una vista frontal los segmentos 6 y 7 no son visibles como dijimos antes ya que están ubicados  más posteriormente. El borde derecho del hígado está formado por los segmentos 5 y 8.

Aunque el segmento 4 es parte del lóbulo izquierdo, está situado más a la derecha.

Couinaud dividió al hígado en derecho e izquierdo funcionalmente por la cisura portal mayor que contiene la vena hepática media. Esta es conocida por la línea de Cantlie. La línea de Cantlie corre desde el medio de la fosa vesicular anteriormente hasta la vena cava inferior posteriormente.

En la ilustración parece como si la parte medial del lóbulo izquierdo estuvieran separados de la parte lateral por el ligamento falciforme. Sin embargo, es la vena hepática izquierda la que separa la parte medial (segmento 4) de la parte lateral (segmentos 2 y 3), en el lóbulo hepático izquierdo.

La vena hepática izquierda está localizada levemente a la izquierda del ligamento falciforme.

ANATOMÍA TRANSVERSA (AXIAL)

La imagen de la izquierda es un corte transverso a través de los segmentos hepáticos superiores que están divididos por las venas hepáticas.

Figura 4.

La imagen derecha muestra una imagen transversa a nivel del tronco de la vena porta. A ese nivel la rama izquierda de la porta  divide el lóbulo izquierdo  en segmento superior (segmentos 2 y 4a), e inferior (segmento 3 y 4b).

La rama izquierda de la porta está en un nivel más alto que la derecha.  

La imagen de la izquierda es un corte a nivel de la rama derecha de la porta. A este nivel la rama derecha de la porta divide el lóbulo derecho hepático en superior (segmentos 7 y 8), e inferior (segmentos 5 y 6).

Figura 5.

El nivel de la rama derecha de la porta  es inferior al nivel de la rama izquierda de la porta.

A nivel de la vena esplénica que está debajo del nivel de la rama derecha de la porta sólo los segmentos inferiores son vistos. (imagen derecha)

Mujer de 46 Años con Fallo Renal Crónico, Hinchazón de Piernas, y Cambios Cutáneos.

Una mujer de 46 años fue derivada a un reumatólogo por hinchazón en las piernas y cambios en la piel.

La paciente se había sentido bien hasta 2 años antes, cuando fue internada por hinchazón dolorosa de la pierna izquierda. La paciente había estado tomando anticonceptivos orales desde hacía 6 meses para control de menorragias. Tenía además una insuficiencia renal crónica como consecuencia de reflujo vésicoureteral congénito que no había requerido de diálisis, pero era controlada periódicamente por un nefrólogo. Una RMN con angiografía reveló trombosis de la vena ilíaca común, ilíaca interna y externa, y venas femorales comunes. Una RMN de tórax con angiografía no mostró evidencias de embolismo pulmonar. La evaluación de laboratorio no mostró evidencias de hipotiroidismo ni anormalidades de coagulación, factor II, o V, y mostró niveles normales de proteína C, proteína S, y antitrombina III; test para anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico fueron negativos. Se suspendieron los anticonceptivos orales y se comenzó anticoagulación con heparina seguida de warfarina.

Aproximadamente 7 semanas más tarde, la hinchazón de la pierna aumentó y se asoció a rash pruriginoso a nivel de la región media del muslo izquierdo. Los estudios de imágenes mostraron recanalización de la vena femoral superficial proximal y el resto no mostraba cambios. Se le administró doxiciclina y azitromicina pero se suspendieron después de que se recibió un test negativo para enfermedad de Lyme. Los anticuerpos antinucleares (FAN) fueron negativos, y los niveles de dímero D fueron normales. La paciente decidió consultar a un dermatólogo quien realizó una biopsia con punch, de la piel del muslo y pantorrilla izquierdos en la cual se informó numerosos eosinófilos, hallazgo consistente con reacción por hipersensibilidad.

La hinchazón de la pierna persistió. En el examen, 6 meses después del comienzo de sus síntomas había edema que dejaba Godet (+) en la pierna izquierda. La pantorrilla derecha tenía una circunferencia de 32 cm y la izquierda de 35 cm. La piel tenía una coloración azulada, y los pulsos periféricos eran normales. Los estudios vasculares no invasivos no mostraron evidencias de trombosis venosa profunda.  Se suspendió la warfarina después de 8 meses de anticoagulación. Un mes más tarde, la inflamación de la pierna empeoró. En el examen había edema leve que se extendía desde el tobillo izquierdo hasta la mitad del muslo con una coloración eritematosa de la piel y un patrón reticular con “atrophie blanche” (zonas blancas porcelana-like, cicatrizales). Los estudios vasculares no invasivos demostraron  recurrencia de trombosis en las venas de las pantorrillas y poplíteas, por lo que se comenzó anticoagulación con enoxaparina y warfarina. La hinchazón de la pierna izquierda y el eritema reticular persistieron. 

Aproximadamente 7 meses antes de la evaluación en el hospital, la paciente notó sensación de “tirantez” en ambas piernas después de haber realizado ejercicios prolongados, seguidos por engrosamiento de la piel en muslo que evolucionó hasta la pantorrilla. Seis semanas más tarde presentaba eritema difuso y engrosamiento de la piel de la pierna izquierda que se extendía desde la parte inferior de la pantorrilla hasta el muslo; la piel de la pantorrilla derecha estaba engrosada sin eritema. El hematocrito era de 34%; el resto de los análisis completos de sangre estaban normales así como la eritrosedimentación, el nivel de creatinkinasa y los anticuerpos antinucleares. El examen anatomopatológico de una biopsia en cuña en muslo izquierdo mostró paniculitis septal con fibrosis y un infiltrado inflamatorio que incluía linfocitos, eosinófilos e histiocitos con ocasionales células gigantes, hallazgos compatibles con eritema nodoso, reacción por hipersensibilidad, o fascitis eosinofílica. Se le prescribió prednisona 60 mg con lo cual el paciente reportó mejoría del eritema y el malestar. Cuatro meses más tarde se comenzó con hemodiálisis debido a acidosis metabólica. La administración de micofenolato mofetil (1000 mg/día) fue comenzado, y se bajó la prednisona a 10 mg/día. Se derivó a un reumatólogo.

La paciente refirió ocasionales espasmos de sus dedos durante la diálisis, dolor articular moderado y fatiga pero no rigidez de articulaciones, rigidez matinal, hiperpigmentación, o cambios leñosos de la piel. Refirió dificultad para caminar, inclinarse en el piso, entrar y salir del auto, y fatiga después de caminar  3000 metros. La paciente tenía nefropatía obstructiva crónica debida a reflujo vésicoureteral congénito, con acidosis tubular renal e hiperparatiroidismo secundario. Una neovejiga había sido construida 20 años antes. Estaba colecistectomizada y había sido sometida a una operación cesárea. No había estado expuesta a gadolinio. Había sido adoptada cuando niña. Su madre biológica había muerto a los 50 años de carcinoma vulvar; un tío biológico había muerto de cáncer de colon, y el abuelo materno había vivido hasta los 80 años. No había antecedentes familiares conocidos de enfermedades hematológicas, renales o reumáticas. La paciente vivía con su marido y su hijo, y trabajaba en una oficina. Raramente tomaba alcohol y no fumaba. Era alérgica a la penicilina, sulfas, nitrofurantoína, y vancomicina. Los medicamentos que tomaba incluían warfarina, levotiroxina, bicarbonato sódico, calcitriol, carbonato de calcio, prednisona, micofenolato mofetil, e inyecciones semanales de darbapoetin (eritropoyetina).

En el examen la paciente estaba cushingoide. Sus signos vitales eran normales. Había leve eritema sobre las mejillas. Las conjuntivas y escleróticas eran normales. No había úlceras orales o nasales. Había leve eritema sobre un área de inflamación en el miembro inferior izquierdo, pero no había hiperpigmentación, no había adherencia de la piel a la fascia subyacente, piel de naranja o pérdida de pelo. Un catéter de diálisis estaba presente en un espacio intercostal superior derecho, y una fístula arteriovenosa estaba presente en la fosa antecubital izquierda. Había movilidad articular completa en todas las articulaciones, sin inflamación o deformidad. El resto del examen era normal. Se le aconsejó continuar con la terapia inmunosupresora y evitar estudios radiológicos con gadolinio. Se colocó en lista de espera para trasplante renal. Al mes siguiente se discontinuó el micofenolato mofetil debido a trombocitopenia. Durante el año siguiente las lesiones de piel permanecieron sin cambios.

Aproximadamente 14 meses antes de la consulta actual, tuvo dificultad para tragar (primero los sólidos, y después los líquidos), a la vez que notó más tirantez en ambas piernas. Fue examinada por un dermatólogo quien encontró induración de la pierna izquierda que se extendía hacia la mitad del muslo, con una coloración amarronada y prominentes telangiectasias sobre las mejillas. En ese momento, revisando en la historia se descubrió que la paciente había recibido gadolinio en un estudio de RMN en el pasado, en tres ocasiones. Al mes siguiente regresó al consultorio externo de reumatología.

Ella había notado recientemente hiperpigmentación de la piel de muslo izquierdo, ambas piernas y antebrazo izquierdo, y refirió rigidez matinal y dificultad para caminar. En el examen había hiperpigentación de la piel de ambas piernas (Figuras 1Ay 1B), y antebrazo izquierdo,  adhesión de la piel a la fascia subyacente sin piel de naranja.

Había placas amarillas escleróticas nasales y temporales bilaterales (Figura 1C). No había contracturas articulares. El resto del examen y el examen neurológico era normal.

Se llevó a cabo un procedemiento diagnóstico.

Figura 1. Fotografías de la paciente en la segunda visita a reumatología.

Engrosamiento y coloración de la piel de ambas piernas, más en la izquierda que en la derecha (Panel A). Eritema irregular de la piel de la pierna izquierda (Panel B). Hay placas amarillentas escleóticas en ambos ojos y telangiectasias en la cara (Panel C).

Diagnóstico Diferencial.

 Esta paciente se presentó a la consulta con inflamación de ambas piernas seguidas por hallazgos cutáneos, oculares, y sistémicos que incluían un endurecimiento progresivo de la piel con hiperpigmentación y telangiectasias, placas amarillas escleróticas y dificultad para caminar, agacharse y tragar. Consideraremos inicialmente los diagnósticos diferenciales de induración progresiva de la piel, y posteriormente consideraremos las manifestaciones cutáneas de las enfermedades renales.

Cuál es el Diagnóstico?

Induración Progresiva de la Piel.

La induración progresiva de la piel puede ser causada por trastornos inmunológicos o inflamatorios, trastornos metabólicos, trastornos por depósito, o exposición a toxinas. Las causas inflamatorias o inmunológicas incluyen la fascitis eosinofílica, la enfermedad de injerto versus huésped, liquen escleroso y atrófico, el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis y la esclerodermia. Las condiciones metabólicas incluyen la porfiria cutánea tarda, el mixedema del hipotiroidismo, y la fenilcetonuria. Hay varias condiciones  en que depósitos anormales de determinadas sustancias se asocian a induración de la piel incluyendo el ecleromixedema, amiloidosis, fibrosis sistémica nefrogénica, escleredema y la lipodermatosclerosis. Finalmente la exposición a ciertas toxinas tales como el L-triptófano o aceites tóxicos puede producir induración de la piel. 

En vista de los antecedentes de esta paciente y su apariencia clínica (no hay antecedentes de trasplantes o de exposición directa a toxinas; localización en brazos y piernas; ausencia de ampollas o vesículas, cicatrices, hipertricosis o disfunción multiorgánica; el inicio en la edad adulta), se pueden eliminar la enfermedad de injerto versus huésped, el liquen escleroso y atrófico, la porfiria cutánea tarda, la amiloidosis y la fenilcetonuria.  Asumiendo que los valores de laboratorio sean correctos también se puede eliminar el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis y el mixedema, quedando como diagnóstico diferencial la fascitis eosinofílica, la lipodermatoesclerosis, la fibrosis sistémica nefrogénica, el escleredema, la esclerodermia, y el escleromixedema.

Manifestaciones Cutáneas de las Enfermedades Renales.

Las manifestaciones cutáneas de las enfermedades renales incluyen la enfermedad bullosa de la hemodiálisis,  las calcificaciones metastásicas, la fibrosis sistémica nefrogénica, las alteraciones perforantes de la piel, la pseudoporfiria y el prúrigo nodularis. El prurigo nodularis es resultado a veces del prurito urémico. Esta paciente no tenía vesículas ni bullas que sugieran enfermedad bullosa de la hemodiálisis o pseudoporfiria. No hay nódulos, lesiones costrosas, excoriaciones, o reportes de prurito que sugieran trastorno perforante, prurigo nodularis o prurito urémico. Los diagnósticos todavía posibles son  que permanece la esclerodermia, la fascitis eosinofílica, el escleredema, el escleromixedema, la lipodermatoesclerosis, la calcificación metastásica y la fibrosis nefrogénica sistémica.

Esclerodermia.

La presencia de induración de la piel asociada a disfagia en una mujer de 46 años genera la posibilidad de esclerodermia. La esclerodermia es una enfermedad autoinmune más a menudo vista en mujeres de entre 30 a 50 años y puede afectar la piel, los vasos sanguíneos y los órganos internos. (1) La forma difusa a menudo afecta tanto la parte proximal como distal de los miembros, la cara y el tronco (1,2), y los órganos internos y tiene una mortalidad asociada aumentada cuando se la compara con las formas localizadas. (1) Las formas limitadas tienden a afectar la parte distal de los miembros y la cara y tienen menor riesgo de compromiso de órganos internos. Para el diagnóstico de esclerodermia el  American College of Rheumatology requiere un criterio mayor (esclerosis  simétrica proximal a las articulaciones metacarpofalángicas o metatarsofalángicas), o dos criterios menores (esclerodactilia, cicatrices edematosas de los dedos o pérdida del pulpejo de los dedos de la mano, y fibrosis bibasal. (1) Esta paciente tenía compromiso proximal y distal de los miembros pero respetaba la cara y el tronco, y no tenía alteraciones en los dedos ni problemas pulmonares. La esclerodermia cutánea puede ser precedida por una fase edematosa que puede incluir edema digital pero no edema difuso en la pierna como tuvo esta paciente. (1) Los hallazgos cutáneos de la esclerodermia son induración cutánea y pigmentación (por ejemplo hiperpigmentación difusa sobre áreas de presión, leucodermia con respeto perifolicular, telangiectasias en labios y en palmas, prominentes capilares en el lecho ungueal alternando con zonas en que los capilares no son visibles, calcinosis cutis cercana a las articulaciones, e hipohidrosis), y fenómeno de Raynaud, (1) que esta paciente no tenía. Las alteraciones de laboratorio en la esclerodermia incluyen FAN positivos, ANCA, y antitopoisomerasa (Scl-70); esta paciente fue testeada sólo para FAN, los cuales estaban ausentes. De los síntomas sistémicos que acompañan a la esclerodermia esta paciente reportó sólo disfagia y los hallazgos renales atribuibles a la enfermedad renal congénita.

Fascitis Eosinofílica.

La fascitis eosinofílica se caracteriza por engrosamiento  e inflamación simétricos y rápidamente progresivos en los miembros y a veces en tronco. (1,2) Clásicamente respeta la epidermis causando que esta aparezca arrugada al examen. (3)No se desprende de la historia de esta paciente si este hallazgo estaba presente. La fascitis eosinofílica se ha reportado ocurriendo después de un ejercicio vigoroso, o después de exposición a toxinas como L-triptófano o aceite de colza. (3,4) Piel poceada o en textura en “piel de naranja” pueden ser vistos en la piel y son causados por fijación de la dermis a la fascia subyacente por bandas escleróticas; esta paciente no tenía estos signos. (2,4) Los pacientes pueden tener una eritrosedimentación acelerada, eosinofilia o ambos, pero esta paciente no tenía ninguna de las dos cosas. (2,3,4) La fasciitis eosinofílica puede asociarse a hallazgos sistémicos tales como sinovitis o artritis, contracturas articulares, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, gamapatía monoclonal, y mieloma múltiple. (2,3,4) Ella no tenía síntomas físicos o signos que sugieran fasciitis eosinofílica y no fue evaluada gamapatía monoclonal.

Escleredema

El escleredema se presenta como endurecimiento difuso de la piel de la parte superior del cuerpo debido a una aumento de la producción de mucina y colágeno sin un número aumentado de fibroblastos. El escleredema tipo I y tipo II se caracterizan por induración de la piel cérvicofacial que puede evolucionar al tronco, la parte proximal de los brazos y la cara, (3) a menudo resultando en una facies “en máscara”, asociada con dificultad para abrir la boca y los párpados. El tipo I es visto más a menudo en mujeres y en niños después de una infección de vías aéreas superiores generalmente de origen estreptocóccica y se resuelve espontáneamente en un período de meses, mientras que el tipo II es idiopático, es de más lenta resolución y suele asociarse a gamapatía monoclonal. (1,3) El tipo III (escleredema diabeticorum) se presenta como un endurecimiento y eritema de la piel en la región posterior del cuello y la parte superior del dorso, en hombres de edad media con diabetes; resulta de una glicosilación irreversible de las fibras del colágeno que reducen su capacidad de degradación mediada por colagenasa. (1,3) Todos los tipos de escleredema pueden presentar compromiso sistémico con disfagia, disartria, serositis, y miositis así como alteraciones cardíacas y oculares. (1,3) Además de la disfagia esta paciente no tenía ninguna de estas características. 

Escleromixedema.

El escleromixedema se caracteriza por pequeñas pápulas monomorfas que pueden ser edematosas, induradas, eritematosas, o hiperpigmentadas; ocurren en forma simétrica y comúnmente de distribción linear sobre las manos, antebrazos, cabeza, cuello, parte superior del tronco y muslos, y están rodeadas por piel indurada y brillante. (1,3) El escleromixedema es un trastorno de proliferación fibroblástica aumentada y deposición de mucina y colágeno. El compromiso de la glabela frontal produce las clásicas arrugas lineales ( linear furrows), mientras que el engrosamiento de la piel sobre las articulaciones interfalángicas produce el “signo de la rosquilla” ("doughnut sign"), una depresión central con un anillo elevado cuando esas articulaciones se extienden. (1,3) Los hallazgos cutáneos en esta paciente no sostienen tampoco este diagnóstico. Puede estar asociado con varios hallazgos sistémicos incluyendo disfagia, como tenía esta paciente, debilidad proximal, neuropatía periférica, artropatía enfermedad pulmonar y renal y gamapatía monoclonal. (1,3) Aunque la dificultad de la paciente en levantarse de la silla puede estar reflejando debilidad muscular proximal, parece en cambio estar más relacionado con el endurecimiento de la piel alrededor de las articulaciones. 

Lipodermatoesclerosis.

La insuficiencia venosa crónica puede inducir paniculitis que cura con esclerosis e induración de la piel en la parte media de la pierna, condición conocida como lipodermatoesclerosis. Tradicionalmente afecta el área justo por encima del maléolo. (5,6) Esta condición se ve más a menudo en mujeres de más de 40 años y puede ocurrir en cualquier sitio dependiente. En su fase aguda la lipodermatoesclerosis se presenta con dolor, calor, eritema e induración de las áreas afectadas. (6) A medida que esta condición progresa hasta la sclerosis dérmica y subcutánea, un área bien demarcada de induración desarrolla con hiperpigmentación debido al depósito de hemosiderina. (5,6) Cuando la condición es pronunciada los miembros inferiores pueden recordar una “botella de champagne invertida”. (5) La lipodermatoesclerosis usualmente no es progresiva y no explicaría el compromiso de los miembros superiores y la disfagia.

Calcificación Metastásica.

Dos formas de deposición de calcio subcutánea puede ocurrir en pacientes con enfermedad renal: la calcificación nodular benigna y la calcifilaxis. Ambas son causadas por precipitación de sales de calcio y fosfato debido a absorción, movilización o excreción alteradas de estos iones sea solos o en combinación. En la calcificación nodular benigna se acumulan grandes depósitos en la piel y el subcutáneo particularmente en localizaciones periarticulares. (1) El proceso en esta paciente que se discute es más difuso de lo que cabría esperar de tratarse de una calcificación nodular benigna. La calcifilaxis es un proceso de necrosis isquémica de la piel y partes blandas debido a aumento de la calcificación vascular, (1,7) que se manifiesta clínicamente como parches de reticulado violáceo que puede evolucionar a bullas, necrosis y ulceración. (7) Las lesiones son exquisitamente dolorosas a diferencia de las lesiones de esta paciente.

Fibrosis sistémica nefrogénica.

La fibrosis sistémica nefrogénica es un trastorno fibrosante rápidamente progresivo, que se ha reconocido desde hace un tiempo relativamente reciente que compromete la piel y órganos internos, y que afecta a pacientes con insuficiencia renal crónica (filtrado glomerular de menos de 30 ml/min), que reciben gadolinio como agente de contraste para RMN o angiografía por RMN. (7,8,9,10,11,12) Casi todos los reportes corresponden a pacientes que estaban siendo hemodializados o recibiendo diálisis peritoneal o ambas. Pareciera que la diálisis peritoneal confiere más riesgo que la hemodiálisis. (9,11,13) La condición está asociada con antecedentes de trombosis o coagulopatía, un procedimiento vascular o una injuria vascular, acidosis metabólica y uso de eritropoyetina aunque el rol de todos estos factores no está muy claro todavía. (3,7,8,9,10,11,12) La paciente en discusión tenía todos estos factores de riesgo aunque inicialmente no admitió haber estado expuesta a gadolinio.

La fibrosis sistémica nefrogénica se caracteriza por inflamación simétrica, leñosa de la piel en la parte distal de los miembros que evoluciona proximalmente y puede afectar el tronco. (3,7,9,11,13) Como se vio en esta paciente, la lesión estaba mal demarcada, había placas  engrosadas que iban desde el eritema hasta la hiperpigmentación y presentaban un borde irregula de aspecto “ameboide” (7,9,11,12,13) No había prurito ni dolor. (3,7,11) La superficie puede tener un aspecto de empedrado o piel de naranja. (3,11,12) Los hallazgos extracutáneos incluyen telangiectasias en la esclera al comienzo y placas escleróticas amarillentas más tardíamente así como contracturas y limitación de la movilidad articular con dificultades para movilizarse y levantar o flexionar las piernas. (7,9,12,3) La fibrosis sistémica puede afectar el corazón, los pulmones, el músculo esquelético y otros órganos. (3,10,11) Esta paciente que se discute presentaba muchos de estos hallazgos.

Se considera que el fallo renal y la acidosis metabólica aumentan la vida media del gadolinio en el cuerpo permitiendo al gadolinio quelado disociarse de sus ligandos y depositarse en la piel y otros tejidos. (3,8,9,10,11,12,13) El gadolinio dispara el reclutamiento de los fibrocitos circulantes hasta la piel y órganos internos lo cual resulta en fibrosis. (3,8,9,10,11,12,13) Los fibrocitos circulantes son células derivadas de la médula ósea que normalmente son reclutados hacia sitios donde se registra injuria tisular donde ayudan a la cicatrización.  

Resumen

Esta paciente tiene antecedentes de fallo renal, acidosis metabólica, trombosis recurrente, diálisis, uso de eritropoyetina, y exposición a gadolinio, y se presentó con inflamación progresiva de la piel endurecimiento e hiperpigmentación de la piel de las piernas y de los brazos, y placas amarillas en la esclera. El diagnóstico diferencial se reduce a fascitis eosinofílica y fibrosis sistémica nefrogénica. A la luz de la progresión de la enfermedad a pesar de la prednisona y de la falta de eosinofilia en sangre perférica el diagnóstico más probable es el de fibrosis sistémica nefrogénica.

No hay tests específicos diagnósticos para el diagnóstico de fibrosis nefrogénica sistémica. (9,13) Habría que revisar la biopsia de piel realizada antes por un dermatopatólogo. Si esta no es diagnóstica habría que repetir una biopsia profunda de piel. Habría además que repetir los análisis de laboratorio de rutina  completos, tests de función tiroidea, y tests para coagulopatía, a la vez que habría que solicitar un proteinograma electroforético en sangre y orina.  Y tests para Scl-70 y anticuerpos anticentrómero para descartar otros diagnósticos.

Diagnóstico presuntivo: fibrosis nefrogénica sistémica.

Anatomía patológica.

La revision de la biopsia de piel del muslo izquierdo llevada a cabo 7 meses antes de consultar al hospital demostró un infiltrado linfocitario perivascular superficial, edema dérmico y aumento de la celularidad en la dermis reticular (Figura 2 A). Se vio engrosamiento de los septos interlobulares de la grasa subcutánea con un infiltrado consistente con histiocitos y ocasionales células gigantes multinucleadas, linfocitos y eosinófilos (Figura 2 B inserto). Focalmente el infiltrado septal se extendía hasta afectar los lóbulos en una distribución perivascular en forma de agujas (Figura 2C). En otras áreas hay marcado engrosamiento y fibrosis de los septos interlobulares sin infiltrado inflamatorio (Figura 2D).  

Figura 2.Biopsia de piel de muslo izquierdo. Meses antes de la evaluación inicial (hematoxilina-eosina).

A bajo aumento se ve edema dérmico e infiltrado superficial perivascular . Se puede ver también celularidad aumentada de la dermis reticular (Panel A). La grasa subcutánea profunda en el corte mostrado en el Panel A revela engrosamiento del septum con un infiltrado inflamatorio mixto consistente con paniculitis septal (Panel B). A mayor aumento hay un infiltrado inflamatorio septal compuesto por histiocitos y ocasionales células gigantes multinucleadas, linfocitos y eosinófilos (inserto). Focalmente el infiltrado septal se extiende a los lóbulos en un patrón en agujas (Panel C). En otras áreas el engrosamiento y fibrosis d los septos interlobulares son marcados y revelan celularidad fibroblástica aumentada sin infiltrado inflamatorio asociado (Panel D).

En el contexto de información clínica adicional los slides previos de las biopsias fueron reexaminados en la segunda visita del paciente al reumatólogo con el agregado de más tinciones. La ulterior inspección de áreas fibróticas dentro de la dermis y la grasa subcutánea reveló un aumento de la densidad de los fibroblastos  en forma de agujasy bandas colágenas engrosadas con grietas o huecos adyacentes; ambas hallazgos son característicos de la fibrosis nefrogénica sistémica. (14,15) (Figura A)  Las células con forma de agujas eran focalmente positivas para tinción de actina de músculo liso (Figura 3 B), hallazgo sugestivo de diferenciación miofibroblástica, y fueremente positiva para CD34 (Figura 3C) hallazgo consistente con los fibroblastos dérmicos característicos de la fibrosis nefrogénica sistémica. (14)Las células mononucleares positivas para el  Factor XIIIa se encontraban en toda la dermis (Figura 3D), el cual es otro hallazgo típico (pero no específico)  de fibrosis nefrogénica sistémica. (14) 

El diagnostico definitivo de fibrosis sistémica nefrogénica requiere de la historia clínica y el examen de una biopsia con punch que contenga tejido subcutáneo. Además de los hallazgos ilustrados aquí los fibroblastos dérmicos de la fibrosis nefrogénica sistémica son realzados  con tinciones de procolágeno-I y las fibras elásticas elongadas  son realzadas por la tinción de Verhoeff-van Gieson. (14) Puede haber deposición de mucina y calcificación, osificación, y células gigantes osteoclasto-like; en este caso se vieron células gigantes. (16,17) 

Figura 3. Hallazgos en la reevaluación de la biopsia de piel llevada a cabo 14 meses después de la consulta inicial.

El examen a gran aumento de la piel afectada del muslo izquierdo de esta paciente (Panel A hematoxilina-eosina). Revela un número aumentado de fibroblastos dérmicos con forma de huso (más de 69 núcleos de fibroblastos a gran aumento) y bandas colágenas eosinofílicas con hendiduras o surcos adyacentes, cuando se la compara con piel de una persona normal (inserto).  La densidad promedio de los núcleos de fibroblastos dérmicos en pacientes con fibrosis nefrogénica en un estudio reciente fue de 69 núcleos por a gran aumento, cuando se compara con 14 núcleos en una persona normal. (15) Una tinción inmunohistoquímica para actina de músculo liso (Panel B) resalta el músculo liso perivascular (fuerte tinción marrón difusa) y muestra tinción focal positiva en las células con forma de huso sugestivas de diferenciación miofibroblástica.  Una tinción inmunohistoquímica para CD34 (Panel C) muestra positividad fuerte en las células con forma de huso y resalta las células endoteliales dentro de los canales vasculares normales.  Una tinción inmunohistoquímica para factor XIIIa (Panel D) muestra tinción positive para células mononucleares a lo largo de toda la dermis.

El diagnóstico diferencial de la fibrosis sistémica nefrogénica es amplio (Tabla 1).

Escleromixedema y fascitis eosinofílica son los cuadros histológicos que más mimetizan el cuadro dado que comparten una celularidad fibroblástica aumentada y la presencia de células histiocíticas factor XIIIa positivos. Los estudios de laborario son útiles en diferenciar entre estas entidades. (20,21) Además, “pools” de mucina dérmica son vistos a menudo en el escleromixedema, mientras que cuando en la fibrosis sistémica nefrogénica está presente la mucina, el depósito es sólo focal. (22) La piel normal está también incluida en el diagnóstico diferencial dado que los hallazgos histológicos en la fibrosis sistémica nefrogénica temprana son muy sutiles. Diferenciar la fibrosis sistémica nefrogénica de otras entidades debe tener en cuenta la extensión de la celularidad fibroblástica dérmica, el depósito de mucina dérmica, la atipía celular, y el infiltrado inflamatorio asociado así como el perfil inmunohistoquímico. Además, conocimiento de la historia clínica incluyendo función renal, presencia o ausencia del antecedente de administración de gadolinio y estudios, serológicos son esenciales.

Tabla 1.  Diagnóstico diferencial de la fibrosis sistémica nefrogénica en piel.

Discusión del manejo.

Un número de tratamientos para la fibrosis sistémica nefrogénica han mostrado su ineficiencia, incluyendo corticoides tópicos o sistémicos, bloqueantes selectivos de los receptores H2, ciclosporina, otros inmunosupresores, y plasmaféresis. (23,24) Una variedad de tratamientos han sido ensayados con resultados variables. La talidomida ha resultado en mejoramientos de los cambios cutáneos en varios pacientes con compromiso de piel de reciente comienzo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada de piel no han respondido. (25) Reducción en la tirantez y dureza de la piel han sido descriptas en la fibrosis sistémica nefrogénica tratados con fotoferesis con luz ultravioleta. (26,27,28) Reporte aislado de casos han mostrado cambios cutáneos con pentoxifilina (29), y tiosulfato. (30)

Señales a través de la vía de la tirosin-kinasa ( factor de crecimiento transformador beta 1) [TGFβ1], Abl, Kit y receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas pueden ser importantes y proliferación de fibroblastos y en la deposición de colágeno en los tejidos en la fibrosis sistémica nefrogénica. (31,32,33) El mesilato de imatinib inhibe selectivamente el señalamiento mediado por Abl, Kit, y el receptor de PDGF (32,34), y disminuye tanto  el factor de crecimiento transformador beta como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas induciendo síntesis de colágeno tipo I y fibronectina por los fibroblastos dérmicos. 

Finalmente digamos que no se debe administra gadolinio a pacientes que están en diálisis o tienen un clearence de creatinina de 15 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal (enfermedad renal crónica estadio 5). Antes de administrar gadolinio a pacientes con filtrados de entre 15 y 29 ml por minuto (estadio 4) se debe solicitar consentimiento escrito

Daignóstico anatómico

Fibrosis sistémica nefrogénica.

Fuente: CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

 Volume 361:2166-2176.  November 26, 2009.  Number 22

From the Departments of Dermatology (D.K.) and Pathology (R.M.N.), and the Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology, Department of Medicine (J.K.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Dermatology (D.K.), Medicine (J.K.), and Pathology (R.M.N.), Harvard Medical School.

Conclusiones del caso

Un caso de iatrogenia y diagnóstico tardío en relación con la utilización de gadolinio en pacientes con deterioro de la función renal. La dermopatía fibrosante nefrogénica es una enfermedad descripta por primera vez en septiembre de 2000 por Cowper en Lancet (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11041404 ). Cowper que es dermatólogo en la Universidad de Yale describió una condición caracterizada por engrosamiento de la piel de las extremidades y un aumento de fibroblastos en la dermis que se asociaba a remodelado del colágeno y deposición de mucina en un paciente que llevaba 15 años de hemodiálisis por insuficiencia renal crónica. El proceso que creyó limitado exclusivamente a la piel le recordó al escleromixedema. Posteriormente se vio que el proceso no se limitaba a la piel sino que podía existir compromiso de la dermis profunda, músculos, fascias, tendones y articulaciones además de afectación ocular, pulmonar, cardiaca y renal y por lo tanto hubo un cambio de denominación del proceso por el término más inclusivo de fibrosis sistémica nefrogénica. A pesar de que el proceso se veía en pacientes con insuficiencia renal en diálisis no se sabía exactamente cuál era el factor desencadenante. No fue sino hasta el año 2006 en que Grobner publicó la asociación del proceso con la administración de gadolinio (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1705479/ )  .

El gadolinio es un elemento no radiactivo, de la serie de los iantanoides, que se excreta por vía renal y se acumula en aquellos pacientes con bajas tasas de filtrado glomerular, aumentando su vida media habitual de 1.3 horas a 30-120 horas en casos de insuficiencia renal. Cuando se lo utiliza a dosis menores de 0.2 mmol/kg, es menos nefrotóxico que los contrastes iodados. Por esta razón, hasta ahora se lo había considerado como un medio de contraste alternativo a los iodados para la realización de angiografías y tomografías en pacientes con importante caída del filtrado glomerular. A pesar de no obtener en todos los casos imágenes de igual calidad a la proporcionada por los contrastes iodados, el disponer de lo que se creía un medio diagnóstico seguro, compensaba cualquier déficit potencial.

De no resultar imprescindible, debería evitarse el uso de gadolinio en los pacientes en diálisis y con clearence de creatinina de menos de 30 ml/min (estadios V y IV de la clasificación de la insuficiencia renal crónica de la National Kidney Foundation), y utilizarse con precaución en pacientes con clearence de creatinina de 30 a 60 ml/min (estadio III). De considerarse necesaria su utilización en este tipo de paciente, se sugiere evitar a aquellos tipos de gadolinio identificados como de mayor riesgo para FSN (gadodiamida, gadoversetamida y gadopentetato).

En nuestra práctica habitual, donde las tomografías computadas y las resonancias nucleares magnéticas constituyen un estudio de rutina, debemos ajustar nuestro criterio médico y sopesar los potenciales efectos adversos atribuidos al uso de los contrastes iodados versus el gadolinio en los pacientes con insuficiencia renal avanzada. Dada la gravedad de la fibrosis sistémica nefrogénica, debemos normatizar el uso de gadolinio en los pacientes con insuficiencia renal, aunque la única manera de prevenir la fibrosis sistémica nefrogénica es evitar el gadolinio en pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada y un filtrado menor de 30 ml/min, aquellos que reciben diálisis o en pacientes con insuficiencia renal aguda. Es importante en este sentido una consideración y es que el filtrado glomerular debe ser estimado con el valor de la creatinina sérica SOLAMENTE en pacientes que tengan valores de creatinina sérica estables. No tener en cuenta este detalle puede llevar a sobreestimar el filtrado glomerular sugiriendo falsamente que el paciente no está en riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica si se lo expone a gadolinio. Para dar un ejemplo, un paciente de 80 kg de peso y 60 años presenta una insuficiencia renal aguda de 18 horas de evolución y presenta una creatinina sérica de 2 mg/dl lo que equivaldría a un filtrado glomerular de 40 ml/min lo que sugeriría bajo riesgo de utilizar gadolinio. Sin embargo, el filtrado real  es seguramente mucho menor y al día siguiente la creatinina probablemente aumentará significativamente.

El riesgo de la administración de gadolinio en pacientes con filtrado de entre 30 y 60 ml/min no está definido y hay por lo menos dos casos descriptos con fibrosis sistémica nefrogénica en pacientes con filtrados de entre 30 y 60 ml/min aunque estos casos  han sido puestos en duda porque ambos cuadros desarrollaron en contextos de insuficiencia renal aguda, de tal manera  que probablemente esté implicado el mecanismo mencionado en el ejemplo de más arriba donde puede haber habido sobreestimación del filtrado glomerular.

En este blog nos hemos ocupado de la fibrosis sistémica nefrogénica en otras entradas por lo que referimos al lector que quiera profundizar en el tema en los siguientes enlaces:

http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2009/06/paciente-de-59-anos-con-edema-duro-de.html

http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2009/07/una-mujer-de-46-anos-con-fallo-renal-y.html

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