Un paciente de 60 años con diabetes mellitus y
antecedentes de trasplante renal fue internado por cambios en su estado mental,
diarrea, insuficiencia renal, cetoacidosis diabética e hipotensión.
El paciente había estado en su estado normal de
salud, con problemas respiratorios crónicos hasta 2 meses antes de la
internación, momento en que comenzó con aumento de la fatiga, somnolencia y episodios
intermitentes de confusión leve, asociado con diarrea y mal control de la
glucemia. Tres semanas antes de la internación actual fue internado en una
clínica privada por aumento de la ortopnea y disnea paroxística nocturna. En el
examen de ese momento había rales en ambos campos pulmonares hasta los campos
medios. La creatinina sérica era de 1,5 mg/dl, y el péptido natriurético tipo-B
se reportó como elevado. Una Rx de tórax mostró enfermedad pulmonar
intersticial crónica con posible neumonitis. Se le administró diuréticos y
metronidazol y fue dado de alta al
tercer día.
Durante las siguientes semanas el paciente se volvió
incapaz de cuidarse por sí mismo. Disminuyó la ingesta oral, aumentó la
frecuencia de la diarrea, y aparecieron somnolencia y depresión. Cuatro días más tarde abandonó la
insulinoterapia. El día antes de la admisión fue transportado por un sistema de
emergencias desde su domicilio hasta un centro de emergencias médicas. En ese
momento la presión era de 92/46 mm Hg, el pulso de 92 por minuto y la
saturación de oxígeno de 97% respirando 3 litros de oxígeno por cánula nasal.
Los tests de coagulación, función hepática, proteínas y albumina séricas eran
todos normales. Otros resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Un
electrocardiograma mostró bloqueo completo de rama izquierda y elevación del
segmento-ST en DII, DIII, y aVF. La
presión arterial cayó a 70 a 80 mm Hg. Se comenzó con insulina, levofloxacina,
clopidogrel, oxígenoterapia, y transfusión de cristaloides. A la mañana
siguiente fue internado en el hospital.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
En la columna de la izquierda se ven los valores de
referencia normales. En la segunda columna se ven los resultados de análisis 1
día antes de la internación, en la tercera, los resultados del día de la
internación, y en la cuarta columna el resultado de los análisis del tercer día
de internación.
El paciente tenía diabetes mellitus
insulino-dependiente y fallo renal crónico. Nueve años antes había sido
trasplantado con un riñón cadavérico; el nivel de creatinina desde entonces
había sido de 1,4 mg/dl. Cuatro meses antes de la actual internación se le
había prescripto levofloxacina por infección urinaria causada por Providencia
stuartii. El paciente tenía además antecedentes de insuficiencia cardiaca
congestiva, hipotensión, hipotiroidismo, enfermedad arterial vascular
periférica y fibrosis pulmonar con aumento de la trama intersticial en la Rx de
tórax. Como antecedentes quirúrgicos el paciente presentaba amputación debajo
de la rodilla en miembro inferior izquierdo, y amputación de múltiples dedos en
el lado derecho. Tenía además, enucleación del ojo derecho por injuria
traumática. Estaba divorciado, había vivido en una región desértica del
Sudoeste de los Estados Unidos durante 8 años, y había vuelto al noreste del
país, 7 meses antes de la internación actual. Fumaba cigarrillos, tomaba
alcohol ocasionalmente y no utilizaba drogas ilícitas. Sus hijos estaban sanos;
otros familiares padecían enfermedades tiroideas y diabetes mellitus. Era
alérgico a la penicilina, codeína, morfina, oxicodona-acetaminofeno,
propoxifeno, meperidina, e ibuprofeno.
La medicación que utilizaba en la actualidad era: prednisona,
micofenolato mofetil, tacrolimus, furosemida, lisinopril, mononitrato de
isosorbide, insulina, levotiroxina, y sertralina.
En el examen el paciente estaba confuso y
caquéctico. La temperatura era de 36,9 °C, la presión arterial de 84/48 mm Hg,
el pulso 80 por minuto, la frecuencia respiratoria de 16 por minuto y la
saturación de oxígeno de 98% mientras respiraba oxígeno 2 litros por cánula
nasal. La pupila izquierda estaba contraída y la órbita derecha estaba
enucleada. La presión venosa yugular
interna era de 4 cm de agua. Había pobre esfuerzo inspiratorio y se auscultaban
algunos rales en ambos pulmones sobre todo en bases. Un soplo sistólico grado
2/6 estaba presente en el borde esternal izquierdo, y un soplo holosistólico
grado 3/6 en la punta. El abdomen era blando y sensible a la palpación en el
cuadrante superior derecho, sin distensión abdominal, defensa, ni dolor a la
descompresión. El sitio donde se alojaba el trasplante renal no dolía a la
palpación. Había un frémito palpable en el brazo derecho en el sitio de la
fístula arteriovenosa. El sacro estaba eritematoso; había una úlcera limpia en
la superficie de la región anterior de la tibia derecha; y las amputaciones
descriptas antes. Hablaba poco, contestaba preguntas intermitentemente, y era
incapaz d obedecer órdenes. Había clonus en miembro inferior derecho, y presentaba
temblor en ambos brazos; los reflejos eran 1+. El resto del examen era normal.
Se colocó un catéter venoso central; la presión
venosa era de 5 cm de agua. Amilasa y lipasa séricas, y los tests de
coagulación y de función hepática eran normales; otros tets se muestran en la
Tabla 1. Se le indicó cefepime, líquidos intravenosos y vasopresores (dopamina
seguida de epinefrina). Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal normal, con
bloqueo completo de rama izquierda y cambios eléctricos consistentes con
infarto de miocardio de cara inferior de antigüedad indeterminada. Se comenzó
con la administración de heparina intravenosa. Una radiografía de tórax mostró
probable atelectasia subsegmentaria en el lóbulo medio derecho y leve
congestión pulmonar.
Fue admitido en la unidad coronaria. Se le
administró vancomicina, levofloxacina, aztreonam, y dosis de stress de
corticosteroides (hidrocortisona y dexametasona); suplementos de calcio,
magnesio, y potasio fueron administrados por vía intravenosa según necesidad.
Un ecocardiograma transtorácico reveló una fracción de eyección de 20%,
insuficiencia mitral moderada, insuficiencia tricuspídea leve, una válvula
aórtica tricúspide con engrosamiento de sus valvas y estenosis aórtica leve,
con una cavidad ventricular levemente dilatada, hipertrofia ventricular
izquierda con hipoquinesia, leve insuficiencia pulmonar sin signos de
taponamiento. El cribado para la investigación de drogas o tóxicos en orina fue
negativo. Una TC de cerebro sin contraste EV mostró pequeños focos de
hipoatenuación en el núcleo lenticular posterosuperior derecho (que se
interpretó como infarto lacunar), y calcificaciones vasculares. Una TC de tórax
mostró mínimas opacidades nodulares (incluyendo imagen en árbol brotado),
predominantemente en lóbulos superiores más en el pulmón derecho que izquierdo
que se interpretaron como procesos inflamatorios o infecciosos. Una TC de
abdomen y pelvis mostró un riñón nativo
pequeño y un riñón trasplantado en la fosa ilíaca derecha, sin líquido
perinéfrico, una pequeña cantidad de aire en la vejiga y sistemas colectores,
ascitis, ateroclerosis extensa, y hallazgos consistentes con anasarca. La ultrasonografía
de pelvis mostró el riñón trasplantado rodeado por una lesión hipoecoica dentro
del polo superior asociado con algún flujo central y ecogenicidad
parenquimatosa heterogénea aumentada.
En el segundo día, el test de estimulación con
corticotrofina fue normal. El examen de la materia fecal no mostró leucocitos,
pero aun así se envió una muestra para cultivo, investigación de toxina de
Clostridium difficile, huevos y parásitos. Una RMN del riñón trasplantado
sin administración de material de
contraste mostró dos lesiones focales dentro del polo inferior y anteriormente
dentro de la pelvis. La imagen de una de las lesiones mostró señales
hiperintesas centrales en T2 con hipointensidad alrededor, y la otra imagen
mostró señal hipointensa en T2. Una lesión (de 1,5 cm de diámetro) en el polo
superior, correspondiente a la imagen identificada por ultrasonografía, mostró
señal hipointensa en T2 con hipointensidad rodeándola. En el cultivo de orina
desarrolló raros organismos del tipo de las levaduras (aproximadamente 100
unidades formadoras de colonias por mililitro de orina) dentro de las 24 horas,
y en los cultivos para anaerobios
desarrollaron cocos gram positivos en dos de dos cultivos. Muestras
adicionales de sangre fueron enviadas para cultivo. El paciente permaneció
críticamente enfermo, con diarrea, acidosis persistente, e hipotensión
intermitente que requería vasopresores. Los resultados de los estudios
realizados el tercer día se muestran en la tabla 1.
En el cuarto día de hospital, el status mental del
paciente empeoró, y desarrolló distress respiratorio, requiriendo intubación y
ventilación mecánica. Una punción lumbar fue llevada a cabo. Un análisis de
líquido cefalorraquídeo reveló un líquido incoloro. Había 2 glóbulos blancos y
69 glóbulos rojos por mm3. La glucosa era de 119 mg/dl, y el nivel de proteínas
era de 87 mg/dl.
Ese mismo día, más tarde se llevó a cabo un
procedimiento diagnóstico.
Este hombre de 60 años, receptor de un trasplante
renal se presentó con empeoramiento de su función renal, cambios en su estado
mental, cetoacidosis diabética, hipotensión, y evidencias de infarto de
miocardio. Aunque el paciente tenía antecedentes médicos y múltiples factores
de riesgo capaces de explicar su enfermedad, sería interesante identificar el
problema central de base que explique los hallazgos en este caso. Las consideraciones claves en la presentación
de la enfermedad de este paciente incluyen
las alteraciones radiológicas en los pulmones y en el riñón injertado, y
el crecimiento de cocos gram positivos en los hemocultivos. Otras observaciones que pueden indicar una
enfermedad crónica de base y la incapacidad del paciente de tolerar el estrés
metabólico incluyen los cambios en el status mental, diarrea, úlceras de las
piernas, cetoacidosis diabética, hipovolemia, hipotensión, e infarto de
miocardio. Algunos de estos aspectos pueden ser centrales en la comprensión de
este caso, o pueden estar relacionados con otros procesos clínicos.
Imágenes.
La TC de tórax con ventana para pulmón sin contraste
intravenoso muestra grupos de opacidades nodulares ramificadas en los segmentos
anteriores de ambos lóbulos superiores con un patrón en “árbol en
gemación” (“tree-in-bud pattern”)
(Figura 1A). Este patrón es consistente con enfermedad de la pequeña vía aérea
y puede ser vista en pacientes con infecciones por micobacterias típicas o
atípicas, infecciones fúngicas, y bronconeumonía de cualquier causa. Este patrón es visto también en la
broncoaspiración, pero en este caso es menos probable dado la distribución de
las opacidades, en lugar de las áreas típicamente comprometidas en la
broncoaspiración que son los lóbulos inferiores y los segmentos posteriores de
los lóbulos superiores. En un paciente inmunocomprometido las infecciones
oportunistas deben ser consideradas. En este caso, la apariencia es atípica
tanto para pneumocistis, como para procesos neoplásicos. Hay enfisema
centrolobulillar en los lóbulos superiores, y no hay hallazgos sugestivos de
fibrosis pulmonar.
Figura 1. Imágenes.
Una TC de tórax con ventana para pulmón muestra
opacidades nodulares ramifacadas en un patrón en “árbol en gemación” en el
segmento anterior del lóbulo superior derecho (Panel A flecha). Una imagen de
una TC de tórax con ventana para mediastino muestra el tronco de la arteria
pulmonar dilatada (Panel B flecha). Hay pequeño derrame pleural bilateral y
calcificaciones de la pleura en pulmón derecho (Panel C flecha negra). Hay
cardiomegalia difusa y anillo mitral calcificado (Panel C flecha blanca). Una
ultrasonografía sagital del riñón trasplantado (Panel D), muestra ecotextura
levemente heterogénea en el parénquima renal y una lesión hipoecoica bien
circunscripta (1,7 x 2 cm) (Panel D
cabeza de flecha) dentro del polo superior, con mínimo flujo central. Una RMN
sagital a nivel de la cresta ilíaca muestra una lesión hiperintensa en T2 con
hipointensidad alrededor en el riñón trasplantado (Panel E cabeza de flecha).
Una TC de tórax con ventana para mediastino muestra
pequeño derrame pleural bilateral. Dilatación del tronco de la arteria pulmonar
consistente con hipertensión arterial pulmonar (Figura 1B), y calcificaciones y
engrosamiento de la pleura derecha (Panel 1C), que puede estar relacionado con
el empiema o hemotórax previo; hay cardiomegalia que compromete las cuatro
cámaras, y calcificación del anillo mitral. No hay linfadenopatías hiliares o
mediastinales.
Un ultrasonido del riñón trasplantado (Figura 1D),
no reveló evidencias de uronefrosis. Hay un bien demarcado foco parenquimatoso
hipoecoico sin una relación clara con el sistema colector. Los diagnósticos
diferenciales aquí se plantean entre causas infecciosas o neoplásicas. Por lo
tanto, se llevó a cabo una RMN sin gadolinio debido a la insuficiencia renal
del paciente. Se obtuvieron imágenes en
T2 del riñón en planos tri ortogonales (Figura 1E) y mostraron tres lesiones
hiperintensas en T2, dos en el polo superior y una en el polo inferior.
Dos de las tres lesiones mostraron una pequeña señal hipointensa
rodeando las hiperintensidades en T2 recordando la imagen de los quistes con un
pequeño anillo de tejido sólido. Aunque no es concluyente, este patrón de
imágenes es más consistente con infección que con tumor.
Cuál es el diagnóstico?
Receptores de trasplantes y posibles infecciones.
Cuando evaluamos a un paciente receptor de órgano
sólido, podemos predecir los riesgos de algunas infecciones de acuerdo al régimen
inmunosupresor que el paciente está recibiendo que varía de acuerdo al tiempo
transcurrido desde el trasplante. El período de mayor riesgo para el desarrollo
de infecciones oportunistas ocurre entre 2 y 6 meses después del trasplante,
cuando el nivel de inmunosupresión es mayor. Sin embargo, los pacientes que
llegan en peores condiciones al trasplante producto de enfermedades crónicas
(rechazo al trasplante, malnutrición, o diabetes) tienen riesgo prolongado de
infecciones oportunistas que va mucho más allá de los 6 meses. Este paciente se
sometió a trasplante renal hace 9 años y sería útil saber si presentó alguna
complicación mayor en los primeros pocos años después del trasplante, período
durante el cual se usó régimen inmunosupresor. Si durante este período no
presentó problemas con el injerto, seguramente su nivel de inmunosupresión debe
ser mínimo a los 9 años del trasplante, y el paciente está más en riesgo de
infección adquirida en la comunidad que de una infección oportunista. (1,2)
En un receptor de órgano sólido quien tiene una
infección potencial, hay cuatro preguntas que formularse que ayudan en el
diagnóstico diferencial:
Primera, ¿puede la enfermedad de base que motivó el
trasplante, tener relación con la enfermedad actual? Este paciente tiene
diabetes tipo 1 asociada a complicaciones vasculares. Muchos de los síntomas
actuales pueden estar relacionados a isquemia miocárdica, empeorando la
disfunción cardiaca y un estado de alto gasto exacerbado por la fístula
arteriovenosa. Aunque el infarto de miocardio puede haber contribuido a la
condición actual, es improbable que este sea la única explicación de su
enfermedad.
Segundo, ¿es la actual enfermedad, una complicación
del trasplante? Es posible que este paciente quien abandonó la insulinoterapia,
también haya suspendido la medicación inmunosupresora y está ahora con un
rechazo del injerto. Al ingreso, su creatinina sérica era de 3,2 mg/dl, por encima de su nivel habitual de
1,4 mg/dl lo cual pudo haber sido el resultado de un rechazo del trasplante,
más que depleción de volumen o hipotensión. Si está ocurriendo un rechazo del
injerto en este paciente, lo más
probable es que sea la consecuencia y no la causa de su enfermedad actual.
La tercer pregunta es si la enfermedad de este
paciente es una complicación de las drogas inmunosupresoras que recibe por su
trasplante. Aunque el grado de inmunosupresión está típicamente reducido
después de mucho tiempo desde el trasplante, este paciente está todavía
inmunocomprometido y por lo tanto, en riesgo de complicaciones infecciosas y
neoplásicas. Es importante destacar que la inmunosupresión puede bloquear los
signos típicos de infección, debido a respuesta inflamatoria alterada. Así, las
infecciones después del trasplante a menudo se presentan más tarde, y por lo
tanto se asocian a una carga microbiana mayor.
La última pregunta es si la enfermedad del paciente
es el resultado de exposición ambiental o comunitaria y no relacionada con el
trasplante. Como con cualquier evaluación infectológica, el conocimiento de la
zona geográfica donde ocurre la enfermedad, los antecedentes ocupacionales, y
las conductas de exposición son centrales en el proceso de evaluación
diagnóstica. Este paciente había vivido en una zona desértica del sudeste de
EEUU y había regresado al noreste 7 meses antes. Este hecho geográfico puede
ser esencial en el proceso de discusión diagnóstica.
Infecciones
adquiridas en la comunidad.
El haber recibido un trasplante renal no lo
convierte a este paciente en menos susceptible de adquirir las infecciones
comunes de la comunidad. El huésped inmunocomprometido es más susceptible a las
infecciones por organismos de baja virulencia, y puede ser más susceptible a
infectarse con patógenos típicos, y puede tener enfermedad más severa que los
inmunocompetentes. (3) En base a la historia clínica y los antecedentes en este
caso, debe considerarse la endocarditis dado que existe soplo, los hallazgos
ecocardiográficos de válvulas engrosadas, abscesos renales en las imágenes, y
desarrollo de cocos gram positivos en los hemocultivos. El infarto de miocardio
puede estar relacionado con embolia séptica en una arteria coronaria, y muchos
otros hallazgos sistémicos pueden estar relacionados con la sepsis. El foco de
origen de la endocarditis puede ser múltiple, incluyendo el origen
gastrointestinal dado el antecedente de diarrea; el tracto respiratorio quizás
como neumonía aspirativa o neumonía adquirida en la comunidad; una infección
del tracto urinario con abscesos renales, dado que habrá tenido infección urinaria
4 meses antes; o la piel o partes blandas, dado los hallazgos de ulceración en
piernas y posible solución de continuidad en la piel perirrectal. Es
fundamental investigar cada uno de estos sitios, así como también identificar
con precisión el germen hallado en el hemocultivo.
Infecciones Post-Trasplante en Pacientes
Crónicamente Enfermos.
En los 9 años posteriores al trasplante renal, este
paciente no tuvo antecedentes de complicaciones relacionadas al trasplante; sin
embargo, tuvo múltiples complicaciones médicas relacionadas con la diabetes, y
tenía malnutrición clínicamente significativa. Por lo tanto, está en riesgo de
infecciones oportunistas a pesar del largo intervalo desde el trasplante y el
seguro menor nivel de inmunosupresión con drogas en este período. (1)
Dado la apariencia de “árbol en gemación” en la TC,
un proceso infeccioso tal como nocardia, micobacterias, y micosis (por ej Pneumocystis jiroveci, especies de coccidioides, o Histoplasma capsulatum) deben
ser considerados. Dado que estos organismos pueden causar enfermedad
diseminada, la presencia de abscesos renales puede ser el resultado de
diseminación hematógena de estos patógenos. Las imágenes solas son
insuficientes para distinguir entre estos tipos de organismos; por lo tanto,
una cuidadosa revisión de los antecedentes del paciente, así como los
antecedentes de exposición son cruciales para determinar la probabilidad de la
presencia de estos patógenos.
Enfermedades Malignas Post-Trasplante.
Otras importantes complicaciones post trasplante a
considerar se incluyen el desarrollo de tumores malignos. Típicamente las
enfermedades linfoproliferativas ocurren dentro de los 2 años después del
trasplante, y se asocian con el virus de Epstein-Barr (EBV). Sin embargo, los
linfomas pueden aparecer más allá de 2 años después del trasplante y pueden
tener tests negativos para EBV. La incidencia de otros tipos de enfermedades
malignas tales como el cáncer de piel y el cáncer cervical, pueden progresar
más rápidamente en pacientes inmunocomprometidos. Por lo tanto, habría que
asegurarse que este paciente no tenga cáncer. Por ejemplo, habría que
asegurarse que la enucleación ocular fue por motivos traumáticos y no por un
melanoma por ejemplo. Dado su antecedente de fumador habría que hacer un relevamiento
de los posibles sitios de cáncer relacionados al tabaquismo.
Aproximación Diagnóstica.
En pacientes trasplantados, y pacientes
inmunosuprimidos, los tests serológicos pueden dar resultados falsos negativos
dado la incapacidad de montar una adecuada respuesta humoral en el huésped.
(4,5) Más aún, el tiempo requerido para obtener tests serológicos, disminuye su
utilidad clínica en tiempo real. Deben ser considerados para la detección de
patógenos de interés métodos como cultivos, y detección de ácidos nucleicos.
(6,7,8) Aunque es válido considerar una
variedad de tests diagnósticos en este
caso, la lesión cutánea de la tibia (si no está obviamente causada por alguna condición
no-maligna o no-infecciosa tal como insuficiencia vascular o trauma), y las dos
lesiones renales pueden ser pistas críticas. Si los cultivos de sangre no
identifican al patógeno (por ej neumococo), una biopsia de una de esas lesiones
debería ser el próximo paso.
Resumen.
En este paciente con deterioro subagudo, infiltrados
pulmonares, abscesos en el injerto, y reciente residencia en el sureste de los
Estados Unidos, el diagnóstico más probable es coccidioidomicosis. La
coccidioidomicosis es adquirida por inhalación de artroconidias en el huésped
normal, y se asocia con una infección respiratoria relativamente leve y
autolimitada. Sin embargo, en la mayoría
de los pacientes inmunocomprometidos ocurre infección diseminada. Las especies
de coccidioides pueden diseminarse a casi cualquier tejido, aunque la piel, los
huesos, y las meninges son los sitios más comunes. (9)Una biopsia renal sería
el próximo paso en este caso con el propósito de buscar las esferas
prototípicas.
Siempre que exista sospecha de coccidioidomicosis,
se debe informar al laboratorio de microbiología, para minimizar el riesgo de
exposición durante el procesamiento o manipulación de las placas de cultivo. El
uso de técnicas de genética molecular ha mostrado que la coccidioidomicosis es
causada al menos por dos especies: Coccidioides inmitis, y Coccidioides posadasii.
Esas dos especies parecen de similar morfología pero tienen difernte
distribución geográfica, con Coccidioides inmitis predominatemente en el Valle
de San Joaquín en el sudeste de California. Dado que este paciente vivió en una
región desértica del sudoeste, C posadasii sería la especie más probable. Las
implicancias terapéuticas entre una u otra especie permanecen no aclaradas
todavía. (10,11,12,13,14)
Diagnóstico Presuntivo:
Coccidioidomicosis causado por Coccidioides
posadasii.
Discusión Patológica.
El procedimiento diagnóstico fue una biopsia del
riñón pélvico injertado, el cuarto día de internación. La mayor parte del
tejido obtenido estaba comprometido por una inflamación granulomatosa
necrotizante (Figuras 2 A y 2 B). Otras áreas mostraban túbulos intactos con
marcada inflamación intersticial. Numerosas esférulas maduras (endosporuladas)
e inmaduras (vacías) de coccidioides estaban presentes dentro de los granulomas (Figuras 2C y 2D).
Los cultivos del tejido renal mostraron desarrollo de especies de coccidioides,
lo mismo que los cultivos de orina, esputo, y líquido de lavado broncoalveolar.
Un test de anticuerpos séricos para coccidioides fue positivo en un test de
fijación de complemento a un título de 1:32, sugestivo de enfermedad
diseminada. Otros hallazgos que apoyan el diagnóstico de coccidioidomicosis incluyó un 1,3-beta-D-glucano llevado a cabo
en sangre y un test de antígeno positivo para histoplasma que en este caso
presuntamente representó una reacción cruzada con coccidioides. (7) El
diagnostico patológico fue pielonefritis de riñon injertado secundario a
coccidioidomicosis diseminada.
Figura 2.
Biopsia renal.
A bajo aumento se ve necrosis extensa (Panel A,
áreas rosas; hematoxilina-eosina). A mayor magnificación, los granulomas
necrotizantes están rodeados por histiocitos en empalizada (Panel B, flecha;
hematoxilina-eosina). Esférulas de coccidioides inmaduras (vacías), y maduras
(endosporulantes) están presentes en áreas necróticas (Panel C, flecha;
hematoxilina-eosina); una imagen a gran aumento muestra esférulas de
coccidioides endosporulantes (inserto). En el panel D, tinción con metenemina
de plata de Gomori revela numerosas esférulas maduras e inmaduras.
¿Por qué este
paciente desarrolló coccidioidomicosis diseminada ahora? Seguramente estuvo
expuesto la hongo antes de volver del Sudoeste 7 meses atrás. La tasa estimada
de reactivación post trasplante de especies de coccidioides es 2 a 5% por año.
(16,17,18) Por lo tanto, si el paciente tenía coccidioidomicosis latente la
reactivación puede ser la causa de la actual enfermedad. La declinación
progresiva de su estado de salud, incluyendo empeoramiento de su función
inmune asociada a su diabetes y
malnutrición (factor de riesgo conocido para la reactivación de la
coccidioidomicosis) (9,19) puede haber llevado a que especies de coccidioides
se reactivaran. Es importante recordar que una variedad de infecciones latentes
(por ejemplo micobactrias, micosis) pueden reactivarse si el sistema inmune
claudica. (20,21,22,23) Así, un alto índice de sospecha de la enfermedad es
necesaria en este caso, así como profilaxis y diagnóstico temprano.
Como el paciente estaba críticamente enfermo se lo
comenzó a tratar inicialmente con anfotericina B hasta que la infección estuvo adecuadamente
controlada, (18,19) y allí se lo rotó a fluconazol. Dado que la posibilidad de
erradicar la coccidioidomicosis en un paciente está sometido en forma continua
a inmunosupresión es baja, la terapia con fluconazol debe seguir
indefinidamente.
Los cultivos de sangre tomados en el departamento de
emergencias fueron positivos para staphylococcus coagulasa negativos,
probablemente contaminantes.
La tráquea fue desintubada el día 14 de internación
y el día 18 fue transferido a la sala general. Desafortunadamente presentó
nuevamente neumonía e hipotensión seguido de fallo renal oligúrico, y la
familia solicitó que no se lo someta nuevamente a hemodiálisis. Una reunión con
la familia fue programada para el día 61 de internación pero esa mañana el
paciente fue encontrado sin vida y no respondió a las maniobras de
resucitación. No se llevó a cabo autopsia.
Diagnóstico Definitivo:
Coccidioidomicosis Diseminada en receptor de
trasplante renal.
Conclusiones del caso.
Este paciente desarrolló una coccidioidomicosis
diseminada en el contexto de inmunosupresión post-trasplante de órgano sólido.
Quizás la presentación tan agresiva de la enfermedad no se debió exclusivamente
a las drogas inmunosupresoras sino a otros factores como su condición de
diabético mal controlado y al estado de desnutrición. A pesar de que este
paciente tenía múltiples causas que lo pusieron en una situación de riesgo de
vida, entre ellos una enfermedad
vascular generalizada que en esta ocasión se manifestó con un infarto agudo de
miocardio y antes por la necesidad de múltiples amputaciones, haremos
referencia en este tópico a las complicaciones precoces y alejadas que se
pueden presentar en receptores de trasplantes de órganos sólidos haciendo
hincapié en las infecciones oportunistas.
Cada día es más frecuente para el internista
enfrentarse a un paciente con trasplante de órgano sólido que cursa un cuadro
infeccioso. Es por ello que debemos estar advertidos de las formas de
presentación de estos cuadros, cuáles
son los patógenos habituales en este contexto y cómo abordar el estudio de
estos pacientes.
El número de trasplantes ha aumentado en forma
exponencial desde el primer trasplante renal exitoso llevado a cabo en 1954. A
medida que fueron mejorando los inmunosupresores, los órganos trasplantados han
ido aumentando su sobrevida, y la infección, así como las enfermedades
malignas, ambas complicaciones del efecto inmunosupresor provocado por estas
drogas se han transformado en las principales limitantes del éxito de un
trasplante. Por otro lado la edad para recibir trasplantes ha ido aumentando,
lo que sumado a la sobrevida prolongada de estos pacientes hace que muchas
veces nos enfrentemos a receptores de órganos sólidos inmunocomprometidos
farmacológicamente asociado al inmunocompromiso propio de la edad avanzada. En
este contexto nos encontramos frente a un amplio espectro de infecciones
oportunistas.
Cada vez que ocurre una infección en un trasplantado
debemos actuar rápido en la etapa diagnóstica e instituir un agresivo
tratamiento inmediato. De cómo actuemos en la etapa precoz del proceso depende
el resultado final y el pronóstico de la enfermedad.
Además de las infecciones comunes adquiridas en la
comunidad de la manera que vemos en cualquier inmunocompetente, debemos
considerar aquellas infecciones que son propias de pacientes con
inmunocompromiso. Los procesos pulmonares pueden convertirse en estos pacientes
en emergencias médicas. Entre los patógenos causantes de estas infecciones
están Pneumocystis jirovecii, Nocardia asteroides, Aspergillus spp,
Cryptococcus neoformans, citomegalovirus (CMV), virus de varicela-zóster (VZV),
influenza, virus sincitial respiratorio, Rhodococcus equi, y Legionella spp
entre otros.
Hay que considerar dos elementos frente a cualquier
infección en pacientes con inmunocompromiso. El primero de ellos es que LA
RESPUESTA INFLAMATORIA DE ESTOS PACIENTES FRENTE A LA AGRESIÓN MICROBIANA NO ES
LA MISMA QUE EN PACIENTES NORMALES. Esto hace que los síntomas puedan no ser
tan floridos y que los hallazgos radiológicos sean mucho más sutiles o
inexistentes aun frente a infecciones severas. Por eso la mayoría de las veces
el diagnóstico de infección se lleva a cabo tardíamente, con cuadros avanzados
o diseminados. El segundo aspecto a considerar es que LOS TEST SEROLÓGICOS
GENERALMENTE NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO DE INFECCIÓN AGUDA EN ESTOS
PACIENTES YA QUE LA SEROCONVERSIÓN ESTÁ DIFERIDA O ENLENTECIDA POR UNA MALA
RESPUESTA DE GENERACIÓN DE ANTICUERPOS. En estos pacientes, los test
serológicos sirven casi únicamente para identificar infecciones latentes o
pasadas cuando se piensa en establecer profilaxis antimicrobiana. En la
infección aguda estos pacientes se benefician mucho más de los cultivos
microbiológicos, suplementados con test basados en la detección antigénica (por
ej ELISA), o ensayos moleculares basados en la detección de ácidos nucleicos
(por ej PCR). Por otro lado la alteración de la anatomía normal hace que
generalmente haya que echar mano a imágenes como TC y RMN antes que imágenes
radiológicas convencionales. Las biopsias tisulares con análisis
histopatológicos pero a la vez microbiológicos son frecuentemente necesarias
para establecer un diagnóstico preciso. Este procedimiento debe ser llevado a
cabo precozmente en el curso de la enfermedad para mejorar las chances de una
terapia exitosa, y antes de que el paciente ya no esté en condiciones de
someterse a estos procedimientos invasivos (por ejemplo biopsia de pulmón) por
la progresión de la enfermedad.
La elección de la terapia antimicrobiana es más
compleja que en pacientes sin inmunocompromiso debido a la urgencia de la
necesidad de instituirla y a la frecuencia de toxicidad o interacciones
medicamentosas. También hay que considerar la potencial resistencia
antibacteriana en la elección de estos agentes. La intervención quirúrgica
(debridamiento, drenajes, etc), es frecuentemente necesaria para completar el
efecto de los antimicrobianos que son a menudo insuficientes por sí solos.
Como es de suponer, es fundamental la prevención de
las infecciones incluyendo terapia con drogas (quimioprofilaxis), y
vacunaciones, aunque hay que recordar que estas últimas (por ej vacuna
anti-neumocóccica, anti-gripal etc) no tienen el mismo efecto inmunógeno si se
los compara con huéspedes normales.
Sin embargo el término inmunocompromiso es muy
amplio y es necesario ser más específico a la hora de determinar a qué grado y
a qué tipo de afectación de su sistema defensivo nos enfrentamos para estimar
su riesgo de infección y para actuar más específicamente si ésta ya está
establecida. El riesgo de infección en un trasplantado está determinado por una
relación semi-cuantitativa entre dos factores: LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA, Y
EL “ESTADO NETO” DE INMUNOSUPRESIÓN.
LA EXPOSICIÓN EPIDEMIOLÓGICA debe ser evaluada con
una detallada historia clínica que tenga en cuenta los contactos potenciales
del paciente con potenciales patógenos. Los trasplantados suelen tener
múltiples déficits en su sistema defensivo y de acuerdo al que predomine será
su riesgo. Por ejemplo los neutropénicos están más en riesgo de infecciones
bacterianas y fúngicas, mientras que los pacientes con déficits de las
células-T tienen más riesgo de infecciones virales (por ej CMV), o
intracelulares (por ej TBC).
Strongyloides stercoralis puede reactivarse años después del trasplante
del órgano. Los patógenos de la comunidad pueden ser también fuente de
exposición e infección en un trasplantado. Esos microorganismos incluyen virus
respiratorios (influenza, parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus
y metapneumovirus humanos. Las bacterias comunes como Streptococcus pneumoniae,
Mycoplasma, Legionella, Listeria monocytogenes, y Salmonella.
En determinadas áreas geográficas existen hongos
endémicos (Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Blastomyces dermatitidis,
Cryptococcus gattii), y patógenos
ambientales comunes (por ej, Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp,
Cryptosporidia spp).
Además siempre debemos considerar tanto los factores
geográficos como socioeconómicos a la hora de evaluar estos cuadros.
La reactivación de infecciones pasadas es un
fenómeno a considerar en un trasplantado con signos de infección. Estas
reactivaciones pueden ser derivadas del donante del órgano o del propio
receptor. Algunas de las infecciones que frecuentemente se reactivan en un
receptor de trasplante son el herpes simplex (HSV), CMV, varicela-zóster (VZV),
hepatitis B (HBV), hepatitis C (HCV), papilomavirus, y BK poliomavirus. Las
exposiciones a estos agentes pueden haber ocurrido muchos años. También debemos
incluir a las micosis sistémicas (histoplasmosis, coccidioidomicosis,
blastomicosis), Mycobacterium tuberculosis,
Strongyloides stercoralis, Leishmania spp, o Trypanosoma cruzi. Por lo
tanto un importante objetivo pretlasplante es una exhaustiva evaluación para
identificar cada una de estas infecciones y así desarrollar estrategias de
prevención específicas.
Los pacientes trasplantados tienen también mayor
vulnerabilidad a las infecciones nosocomiales sobre todo en los recién
trasplantados (post-quirúrgicos), y sobre todos los que requieren asistencia
respiratoria mecánica. Los patógenos incluyen Legionella spp y otros bacilos
gram-negativos como Pseudomonas aeruginosa, gram-positivos como Staphylococcus
aureus meticilino resistentes (MRSA), hongos tales como Aspergillus spp y
especies de Cándida no-albicans resistente a los azoles. También es común la
colitis por Clostridium difficile. Cuando los sistemas de aire, o la provisión
de agua o alimentos están contaminados cabe esperar infecciones tanto en el
hospital como en el domicilio del paciente infecciones por Aspergillus spp,
Legionella spp, o por bacilos gram-negativos.
Cuando se produce una infección en el trasplantado
proveniente del dador del órgano, esta puede ser el resultado como dijimos de
una infección latente en el dador, pero otras veces puede ser el resultado de
una infección activa en el momento del trasplante, la cual es fácilmente
transmitida al receptor dado la inmunosupresión que éste recibe. A su vez la
inmunosupresión en el huésped hace que no sean evidentes los signos clásicos de
infección tales como leucocitosis y eritema, y éstos pueden ser reemplazados
por signos más inespecíficos como estado mental alterado, alteraciones del
hepatograma, dehiscencia de la sutura e hipotensión inexplicada. Infecciones
por virus del Oeste del Nilo, tuberculosis, especies de Cándida, Aspergillus y otros hongos, HSV, HVH-8,
virus de la coriomeningitis linfocitaria, virus de la rabia, Chagas, Balamuthia
mandrillaris, HIV Y hepatitis C han sido documentados.
EL ESTADO NETO DE INMUNOSUPRESIÓN, es el resultado
de una fórmula compleja y determinado por varios factores como el tipo, dosis,
duración y secuencia temporal de las terapias inmunosupresoras, las
enfermedades de base o comorbilidades en el huésped, la presencia de tejidos
desvitalizados o colecciones líquidas en el órgano trasplantado, dispositivos
intravasculares, catéteres urinarios, drenajes quirúrgicos, neutropenia,
hipogamaglobulinemia, desnutrición, uremia, o diabetes asociados, infecciones
concomitantes con virus que son inmunomoduladores tales como CMV, EBV, HHV-6 y
7, HBV, y HCV. La suma de estos factores sean metabólicos, congénitos,
adquiridos, operatorios, relacionados con el trasplante configuran el estado
neto de inmunosupresión en cada huésped.
El momento de presentación de la infección después
del trasplante es importante. Cuanto más reciente el procedimiento, mayor
probabilidad de complicaciones infecciosas. En ese sentido es útil dividir el
curso post-trasplante en tres períodos: un período temprano (primer mes), un
período intermedio (de uno a seis meses), y un período mayor a seis meses ya
que esta clasificación puede servir en el diagnóstico diferencial, en aportar
pistas diagnósticas a la presencia de riesgos ambientales (nosocomiales o de la
comunidad, y como guía para las estrategias antimicrobianas preventivas.
EN EL PRIMER MES DESPUÉS DEL TRASPLANTE hay dos
mayores causas de infección en todo trasplante de órgano sólido: la infección
derivada del donante y las complicaciones infecciosas de la cirugía y la
hospitalización. Los efectos mayores de la inmunosupresión no son todavía
evidentes excepto si el receptor venía recibiendo inmunosupresión por su
enfermedad de base antes del trasplante (por ej hepatitis autoinmune).
Las infecciones virales derivadas del donante
(HSV, VZV, CMV, EBV, HHV-6, HTLV I y II, HIV, Virus del Oeste del Nilo,
rabia, virus de la coriomeningitis linfocitaria), bacterianas (tuberculosis,
micobacterias no-tuberculosas, meningococo, sífilis, bacteriemias en general),
fúngicas (especies de Cándida a menudo relacionada a catéteres, Aspergillus,
micosis endémicas como Histoplasma capsulatum, Coccidioides spp, Cryptococcus
gatii, Cryptococcus neoformans), y parasitarias (Toxoplasma gondii, Trypanosoma
cruzi, malaria, Babesia, y Strongyloides stercoralis.
La infección recurrente es la consecuencia de la
reactivación de una infección presente
en el donante o en el receptor antes del trasplante. Un componente importante
de la evaluación pretrasplante es reconocer y tratar tales infecciones si eso
es posible. Algunas infecciones virales comunes (por ej hepatitis B o hepatitis
C) pueden reemerger tempranamente después del trasplante. La tuberculosis y la
toxoplasmosis derivadas del receptor tienden a reactivarse después de más de un
mes del trasplante. La reactivación del Strongyloides puede estar acompañada de
sepsis bacteriana por gram-negativos, meningitis o neumonía.
Las complicaciones post operatorias relacionadas con
la cirugía son las comunes a cualquier post operatorio, neumonía aspirativa, infecciones del sitio
quirúrgico, sepsis por las vías o accesos vasculares, infecciones urinarias o
embolia pulmonar. Los patógenos nosocomiales comunes multirresistentes son los
agentes comunes (por ej enterococo resistente a vancomicina), y patógenos tales
como Aspergillus spp que son resistentes a los agentes profilácticos usuales. Los
pacientes que reciben antibióticos tienen también riesgo de colitis por C.
difficile.
ENTRE UNO A SEIS MESES DESPUÉS DEL TRASPLANTE cambia
la naturaleza de las infecciones. Es en este período cuando los pacientes están
más en riesgo de desarrollar infecciones oportunistas aunque pueden persistir
los problemas del período perioperatorio. Este período tiene como
característica, las grandes variaciones entre huéspedes en relación a factores
geográficos e institucionales lo que hace que las estrategias de profilaxis
reflejen los datos de la epidemiología. Las infecciones oportunistas más
frecuentes en este período son: neumonía por Pneumocystis jirovecii,
infecciones latentes tales como enfermedades por protozoarios que incluyen
toxoplasmosis, leishmaniasis, y enfermedad de Chagas, infecciones fúngicas
endémicas como histoplasmosis, coccidioidomicosis, infecciones por Cryptococcus
gattii, y raramente por Blastomyces dermatitidis. También algunos virus,
particularmente del grupo herpes aunque también HBV y HCV. Nuevos virus están
siendo reconocidos como patógenos oportunistas con el uso de técnicas
moleculares más sensibles (por ejemplo poliomavirus BK, HHV-6, y 8 (herpes
virus asociado al sarcoma de Kaposi), y virus respiratorios como influenza,
parainfluenza, virus sincitial respiratorio, adenovirus y metapneumovirus. La
tuberculosis y en forma creciente las micobacterias no tuberculosas están
involucradas también en este período, así como los parásitos gastrointestinales
Cryptosporidium and Microsporidium, y virus gastrointestinales como CMV o
rotavirus capaces de provocar diarrea en este período.
DESPUÉS DE LOS SEIS MESES DEL TRASPLANTE la mayoría
de los pacientes están estables y ya han reducido los niveles de
inmunosupresión. Estos pacientes están sujetos a neumonías de la comunidad
debida a virus respiratorios, neumococos, Legionella u otros patógenos comunes.
Hay pacientes sin embargo, que aun en este período requieren dosis de
inmunosupresores mayores de lo usual debido a mala función del injerto. Estos son
los pacientes que siguen expuestos a infecciones por P. jirovecii,
criptococosis y nocardiosis. También están en riesgo de enfermedad severa de la
comunidad tal como influenza o Listeria monociytogenes. En estos pacientes
puede estar indicada la profilaxis prolongada. Además de las infecciones por
hongos filamentosos o especies de Nocardia en estos pacientes se pueden ver los
efectos tardíos de las infecciones virales tales como las enfermedades malignas
(enfermedad linfoproliferativa post trasplante o carcinomas escamosos de piel o
región anogenital).
Otro aspecto importante a considerar en relación con
los virus en trasplantados es el EFECTO CO-PATÓGENOS DE LOS VIRUS. Los virus,
particularmente CMV, pero también HBV, HCV, EBV, virus sincitial respiratorio,
HHV-6, y adenovirus son importantes cofactores para las infecciones
oportunistas. Este efecto permisivo hacia las infecciones puede ser debido a
efectos directos o indirectos de los virus. Los efectos directos: CMV puede dar
fiebre y neutropenia, colitis gastritis y esofagitis, los virus respiratorios
pueden dar neumonitis que pueden sobreinfectarse con oportunistas, VZV puede
dar colangitis, HSV y virus JC pueden dar encefalitis, pancreatitis y
retinitis. Los efectos indirectos de los virus son a través de defectos
inmunitarios o inmunomoduladores agregados que generan, como por ejemplo la
predisposición a la infección por Aspergillus después de neumonía por virus
sincitial respiratorio y la neumonía por Pneumocystis después de infección por
CMV. Por otro lado la infección por CMV ha sido culpada del curso acelerado de
la infección por HCV que puede evolucionar a la cirrosis y a la pérdida del
órgano trasplantado, así como la relación del EBV con el aumento de riesgo de
trastorno linfoproliferativo post-trasplante (usualmente linfoma de células-B).
El rechazo del injerto que se interpreta como
mediado por liberación de citoquinas proinflamatorias y/o upregulation de
antígenos de histocompatibilidad o proteínas de adhesión en el contexto de
reactivación de infección por CMV. El rechazo hacia el injerto puede requerir a
su vez un aumento del nivel de inmunosupresión lo que a su vez aumenta el
riesgo de infecciones oportunistas. Por otro lado la oncogénesis es favorecida
por virus como HCV, EBV, y la proliferación celular y la aterogénesis acelerada
pueden ser favorecidas por CMVy poliomavirus BK.
Como dijimos anteriormente estos huéspedes suelen
tener manifestaciones clínicas oligosintomáticas o sutiles y a veces pocas
manifestaciones radiográficas. Por eso las técnicas de imágenes como TC y RMN
son esenciales desde el primer momento para el diagnóstico de una condición
infecciosa o neoplásica.
El gold standard para el diagnóstico en estos
pacientes es la histología, y ningún hallazgo raiológico es lo suficientemente
específico como para obviar la biopsia tisular. Por lo tanto los procedimientos
invasivos deben ser indicados precozmente para obtener muestras para histología
y cultivos, así como en todos aquellos pacientes que no mejoran con los
tratamientos instituidos. Ya mencionamos que los tests serológicos son útiles
en el pre-trasplante para conocer el pasado infeccioso del huésped y la
posibilidad de infección latente, pero no son útiles generalmente después del
trasplante ya que los pacientes que reciben inmunosupresores no desarrollan
suficientes anticuerpos frente a una infección activa como para positivizar
estos test serológicos. Por eso deben utilizarse los métodos que detectan
proteínas o ácidos nucleicos del microorganismo tales como ELISA sándwich,
inmunofluorescencia directa, o ensayos moleculares (hibridación, PCR).
Los pacientes trasplantados son especialmente
vulnerables a organismos resistentes a los antimicrobianos ya sea por
resistencia adquirida en el ambiente hospitalario como la secundaria a la
inducción por antibióticos (por ejemplo beta-lactamasas inducibles).
Finalmente como mencionamos antes, las colecciones
líquidas no drenadas, o los tejidos desvitalizados son prevalentes en estos
pacientes y en tales casos la terapia únicamente con antibióticos es
insuficiente y requiere drenaje temprano y debridamiento quirúrgico agresivo de
entrada lograr la curación.
Fuente:
Division of Infectious Disease, Brigham and Women's Hospital (L.R.B.); the
Departments of Radiology (S.R.D., A.S.R.G.) and Pathology (J.A.B.),
Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (L.R.B.),
Radiology (S.R.D., A.S.R.G.), and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School.
Referencias
1. Fishman JA. Infection in solid-organ
transplant recipients. N Engl J Med 2007;357:2601-2614. [Free Full Text]
2. Fishman JA, Rubin RH. Infection in
organ-transplant recipients. N Engl J Med 1998;338:1741-1751. [Free Full Text]
3. Baden LR, Rubin RH. The sentinel
chicken revisited: the impact of West Nile virus infection on transplant
patients. Transplantation 2004;77:356-357. [CrossRef][Web of Science][Medline]
4. Blair JE, Coakley B, Santelli AC, Hentz
JG, Wengenack NL. Serologic testing for symptomatic coccidioidomycosis in
immunocompetent and immunosuppressed hosts. Mycopathologia 2006;162:317-324.
[CrossRef][Web of Science][Medline]
5. Rodríguez
M, Chou S, Fisher DC, De Girolami U, Amato AA, Marty FM. Lyme meningoradiculitis and myositis after allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2005;41:e112-e114.
[CrossRef][Web of Science][Medline]
6. Marty FM, Koo S. Role of (1
3)-beta-D-glucan in the diagnosis of invasive aspergillosis. Med Mycol
2009;47:Suppl 1:S233-S240. [CrossRef][Web of Science][Medline]
7. Kuberski T, Myers R, Wheat LJ, et al.
Diagnosis of coccidioidomycosis by antigen detection using cross-reaction with
a Histoplasma antigen. Clin Infect Dis 2007;44:e50-e54. [CrossRef][Medline]
8. Assi MA, Binnicker MJ, Wengenack NL,
Deziel PJ, Badley AD. Disseminated coccidioidomycosis in a liver transplant
recipient with negative serology: use of polymerase chain reaction. Liver
Transpl 2006;12:1290-1292. [CrossRef][Web of Science][Medline]
9. Stevens DA. Coccidioidomycosis. N Engl
J Med 1995;332:1077-1082. [Free Full Text]
10. Fisher MC, Koenig GL, White TJ, et al.
Biogeographic range expansion into South America by Coccidioides immitis
mirrors New World patterns of human migration. Proc Natl Acad Sci U S A
2001;98:4558-4562. [Free Full Text]
11. Barker BM, Jewell KA, Kroken S, Orbach
MJ. The population biology of coccidioides: epidemiologic implications for
disease outbreaks. Ann N Y Acad Sci 2007;1111:147-163. [CrossRef][Web of
Science][Medline]
12. Jewell K, Cheshier R, Cage GD. Genetic
diversity among clinical Coccidioides spp. isolates in Arizona. Med Mycol
2008;46:449-455. [CrossRef][Web of Science][Medline]
13. Ramani R, Chaturvedi V. Antifungal
susceptibility profiles of Coccidioides immitis and Coccidioides posadasii from
endemic and non-endemic areas. Mycopathologia 2007;163:315-319. [CrossRef][Web
of Science][Medline]
14. Saubolle MA. Laboratory aspects in the
diagnosis of coccidioidomycosis. Ann N Y Acad Sci 2007;1111:301-314.
[CrossRef][Web of Science][Medline]
15. Pappagianis D, Zimmer BL. Serology of
coccidioidomycosis. Clin Microbiol Rev 1990;3:247-268. [Free Full Text]
16. Blair JE, Balan V, Douglas DD, Hentz JG.
Incidence and prevalence of coccidioidomycosis in patients with end-stage liver
disease. Liver Transpl 2003;9:843-850. [CrossRef][Web of Science][Medline]
17. Blair JE, Douglas DD. Coccidioidomycosis
in liver transplant recipients relocating to an endemic area. Dig Dis Sci
2004;49:1981-1985. [CrossRef][Web of Science][Medline]
18. Blair JE. State-of-the-art treatment of coccidioidomycosis:
skin and soft-tissue infections. Ann N Y Acad Sci 2007;1111:411-421.
[CrossRef][Web of Science][Medline]
19. Galgiani
JN, Ampel NM, Blair JE, et al. Coccidioidomycosis.
Clin Infect Dis 2005;41:1217-1223. [CrossRef][Web of Science][Medline]
20. Mertz LE, Blair JE. Coccidioidomycosis in
rheumatology patients: incidence and potential risk factors. Ann N Y Acad Sci
2007;1111:343-357. [CrossRef][Web of Science][Medline]
21. Winthrop KL, Yamashita S, Beekmann SE,
Polgreen PM. Mycobacterial and other serious infections in patients receiving
anti-tumor necrosis factor and other newly approved biologic therapies: case
finding through the Emerging Infections Network. Clin Infect Dis
2008;46:1738-1740. [CrossRef][Web of Science][Medline]
22. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al.
Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor
alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345:1098-1104. [Free Full Text]
23. FDA requires stronger fungal infection
warning for TNF blockers. (Accessed October 19, 2009, at http://www.fda.gov/forconsumers/consumerupdates/ucm107878.htm.)
