¿Cuál es el diagnóstico?
Este paciente anciano con
antecedentes de exposición a asbesto, tabaquismo intenso, y diabetes
mellitus, se presentó a la consulta con fatiga, pérdida de peso, malestar
general, adenopatías mediastínicas, e infiltrados pulmonares
sobreimpuestos a las alteraciones
pleurales que habían permanecido estables por un período de 9 a 15 meses. La
actual internación fue indicada por fiebre, repercusión general y odinofagia;
también se hallaron evidencias de candidiasis oral y esofágica, y múltiples
lesiones hepáticas en la TC de abdomen.
Este paciente tiene varias condiciones crónicas incluyendo diabetes,
insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,
asbestosis y depresión. Cualquiera de estas condiciones individualmente o en
combinación pueden ser responsables de su enfermedad actual, y es dificultoso
determinar la contribución relativa de
cada una de ellas en su presentación aguda actual.
En vista de su larga historia de fumador, exposición conocida a asbesto, y
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se debe considerar en primer término
un proceso pulmonar primario, especialmente cáncer de pulmón como causa de su
enfermedad actual. Este paciente está en riesgo de desarrollar un tumor o enfermedad pulmonar por su exposición a
asbesto. Aunque el cáncer de pulmón es común en ancianos y este paciente tiene
múltiples factores de riesgo para cáncer de pulmón, la ausencia de una masa o
nódulo en las imágenes disminuye la probabilidad de este diagnóstico. Él
también tiene riesgo de mesotelioma pero esto también es improbable debido a la
ausencia de una masa pleura. En realidad su largo y lento curso no es
consistente con la mayoría de los tumores malignos, y ni un cáncer de pulmón ni
un mesotelioma serían capaces de generar un estado de inmunocompromiso como el
de este paciente que lo predispone a candidiasis oral y esofágica. De hecho,
sólo un cáncer hematológico, medicación inmunosupresora o infección con el
virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) podrían explicar tal estado de
inmunocompromiso. (1)
Este paciente tiene 81 años de edad y diabetes de larga data asociada a
episodios recurrentes de insuficiencia cardiaca. La isquemia y la disfunción
miocárdica resultando en fallo cardiaco puede ser un contribuyente sutil a su
malestar generalizado, pérdida de peso y repercusión del estado general. Aunque
la insuficiencia cardiaca es común en los viejos, este paciente tiene un
electrocardiograma normal, y marcadores cardiacos normales, haciendo que el
diagnóstico de insuficiencia cardiaca sea improbable.
¿Qué hay acerca del proceso psiquiátrico primario? La depresión mayor en
los viejos es un proceso común en los ancianos y a menudo la forma de presentación
de depresión mayor puede ser más sutil que en pacientes jóvenes. Nosotros sabemos que este paciente
impresionaba deprimido y tenía un estado de declinación cognitiva. La pérdida
de peso, la mala higiene, y el cuadro de repercusión general son indicativos de
un cuadro de depresión mayor. Aunque no podemos desestimar el cuadro depresivo
de este paciente, muchos hallazgos del cuadro no pueden ser explicados sólo por
depresión. Específicamente necesitamos encontrar explicación para su
candidiasis oral y esofágica, neumonía y lesiones hepáticas.
La infección por HIV puede unir todos los puntos de este caso. Hay varias
razones por las que sospechar un estado de infección avanzada por HIV. Primero, aunque la candidiasis oral puede ser
vista en ancianos con prótesis dentarias, en pacientes con diabetes, y en
pacientes que usan corticoides inhalados, la vasta mayoría de los pacientes que
presentan candidiasis oral tienen infección por HIV. (1,2) Dado que el paciente
tenía dificultad para tragar se llevó a cabo una endoscopía digestiva alta.
Veremos los hallazgos endoscópicos.
Hallazgos endoscópicos de esófago.
El examen endoscópico del esófago (Figura 2B) reveló extenso compromiso de
la mucosa del esófago con placas blancas en toda su extensión lo cual es
diagnóstico de candidiasis esofágica. La apariencia de hipertrofia muscular vista
en la Rx contrastada con bario (Figura 2A) fue de hecho un gran número de
placas presentes desde la boca hasta la unión esofagogástrica.
La candidiasis desde la boca hasta comprometer todo el esófago es
esencialmente diagnóstica de enfermedad por HIV. (3,4) Más de 90% de los pacientes
con candidiasis esofágica tienen HIV. (5) Es la segunda infección
oportunista más común en pacientes con
SIDA y los pacientes con este diagnóstico usualmente tienen recuentos de CD4
menores de 100/mm3. (6) La candidiasis esofágica es vista en muy pocas
enfermedades además de la enfermedad por HIV, esencialmente en pacientes
tratados con corticosteroides, quimioterapia por cáncer u otros agentes inmunosupresores.
(7) Además, este paciente tiene una constelación de otros signos y síntomas que
son altamente sugestivos de enfermedad por HIV: Pérdida de más de 10% del peso
corporal, declinación cognitiva, malestar general y fatiga, linfadenopatía neumonías
bacterianas recurrentes y pancitopenia.
Muchos clínicos son reacios a considerar el diagnóstico de infección por
HIV en los ancianos, debido a que típicamente se piensa en HIV en los pacientes
más jóvenes. Sin embargo, la infección por HIV se está haciendo más común en
los viejos y la edad promedio de muerte relacionada a SIDA está aumentando. (8)
El aumento observado en la prevalencia e incidencia de HIV en adultos mayores
de 50 años es debido tanto a la longevidad de la epidemia de HIV como a un aumento
de nuevas infecciones en personas mayores. (9,10) Personas de más de 50 años
que están en riesgo de infección por HIV menos probablemente se realicen tests
de HIV que los pacientes más jóvenes, (11,12,13,14,15) y los clínicos a menudo
confunden los síntomas de la infección con HIV con los llamados signos de
envejecimiento. (15) Esos factores a menudo llevan a dilatar el diagnóstico de
la infección en pacientes ancianos. Esta
dilación en el diagnóstico ha sido documentada y conduce a mucha mayor incidencia
de SIDA en el momento del diagnóstico y a la muerte dentro del mes del
diagnóstico. (11,15,16) Contribuyen a la tardanza en el diagnóstico es la errónea creencia de parte de muchos
clínicos de que las personas mayores son sexualmente inactivas y difícilmente los consideren pacientes de
riesgo. (17)
Si asumimos que este paciente tiene SIDA, ¿cuál puede ser la causa de las
lesiones hepáticas y de la fiebre? El diagnóstico diferencial incluye tanto
procesos infecciosos como malignos. Los infecciosos incluyen infecciones
diseminadas tales como tuberculosis (18,19,20,21,22,23), histoplasmosis
(24,25), y Mycobacterium. avium complex (26,27,28,29,30). Los procesos malignos
incluyen sarcoma de Kaposi, linfomas no-Hodgkin, y linfoma de Hodgkin. El
sarcoma de Kaposi es improbable en este caso debido a la ausencia de las
características lesiones de piel.
Aunque la tuberculosis es la causa más común de fiebre de origen
desconocido en pacientes infectados con HIV (26,27,30), es menos probable en
este paciente que un linfoma en vista de la ausencia de síntomas e imágenes
pulmonares de tuberculosis y la ausencia de adenomegalias abdominales. (22) El
riesgo de los linfomas no-Hodgkin está aumentado por un factor de 110 en
personas con infección por HIV, y esta enfermedad es por lo tanto el
diagnóstico más probable dado la evidencia que sugiere enfermedad avanzada por
HIV. (31) La forma de presentación de un linfoma no-Hodgkin es variable, pero
muchos pacientes tienen síntomas sistémicos tales como pérdida de peso, fiebre,
o sudoración nocturna como tenía este paciente. De hecho, el linfoma es la
segunda causa más común de fiebre de origen desconocido en pacientes con
infección por HIV. El linfoma de Hodgkin
es también posible pero menos probable que el linfoma no-Hodgkin dado su menor
frecuencia con que el linfoma de Hodgkin ocurre en los pacientes con enfermedad
avanzada por HIV y debido a que más a menudo afecta ganglios y menos a menudo
afecta sitios extranodales tales como el hígado.
Este paciente parece tener un SIDA avanzado y un linfoma no-Hodgkin. Sin
embargo, es importante tener en mente que estos pacientes con SIDA a menudo tienen múltiples infecciones oportunistas concurrentes u otras enfermedades. El
diagnóstico de candidiasis esofágica y linfoma no-Hodgkin no garantizan que el
paciente no pueda tener otros diagnósticos. Su hipoxemia, tos crónica, y
hallazgos radiológicos pulmonares pueden ser debidos a linfoma no-Hodgkin (32),
pero pueden también ser debidos a otros procesos tales como infección.
(33,34,35,36) Así, sería prudente evaluar al paciente para infecciones
pulmonares. (37)
Otros estudios diagnósticos son recomendados en este caso. Ellos son tests
de anticuerpos contra HIV, una biopsia
hepática guiada por TC para evaluar las lesiones hepáticas, y análisis de
esputo para investigación de Pneumocystis jiroveci.
Evolución.
Se obtuvo sangre para investigación de anticuerpos para HIV después del
consentimiento del paciente y de los familiares. El resultado del test fue
positivo y el recuento de CD4 fue de 13 células /mm3 y el nivel plasmático o
carga viral de RNA HIV fue más de un millón de copias/ml. Esto confirmó el
diagnóstico de infección avanzada por HIV.
Se comenzó tratamiento con fluconazol oral para la candidiasis esofágica
con rápida resolución de la odinofagia. Un esputo inducido fue positivo para la
presencia de P. jiroveci y se comenzó tratamiento con
trimetoprima-sulfametoxazol y prednisona dado su elevado gradiente
alvéolo-arterial de 87 mm Hg.
Los tests de sangre para investigación de antigenemia de citomegalovirus
(CMV) mostró ocho células en dos portaobjetos indicando bajo nivel de
reactivación de CMV. Una evaluación oftalmológica no mostró evidencias de
retinitis aguda así que no se optó por tratar la infección por CMV en ese
momento. Se inició tratamiento con azitromicina para el tratamiento de presunto
M. avium complex, y se inició tratamiento temprano de terapia antiretroviral
con stavudina, lamivudina y efavirenz. Se recomendó biopsia hepática.
Diagnostico clínico:
SIDA avanzado. Linfoma no-Hodgkin.
Se llevó a cabo una punción aspiración con aguja fina y una biopsia hepática con lo que se obtuvieron
pequeñas muestras para evaluar tejido y citología.
La biopsia tisular (Figura 3A) mostró áreas de tumor, compuestas por
células de tamaño mediano con núcleos ovales, nucléolos diferentes y escaso
citoplasma, hallazgos compatibles con grandes células linfoides (Figura 3B). La
inmunomarcación mostró que esas células eran positivas para antígeno común
leucocitario (CD45), para el marcador pan-B (CD20) (Figura 3C), y Bcl-2, y
negativo para CD5 y CD10. Aproximadamente 90% de las células eran positivas
para Ki67, indicando un tumor de rápida proliferación. Una hibridación in situ
para virus de Epstein-Barr (EBV) fue negativo. El diagnóstico anatomopatológico
fue linfoma B difuso de células grandes en paciente con HIV/SIDA.
Figure 3. Biopsia hepática.
Una muestra de biopsia de hígado con poco aumento muestra células de
parénquima hepático con grandes áreas reemplazadas por infiltrado celular
difuso (Panel A hematoxilina-eosina). A mayor aumento el infiltrado está
compuesto por grandes células atípicas no cohesivas con núcleos ovales o
irregulares, con grandes nucléolos y citoplasma escaso (Panel B
hematoxilina-eosina). La inmunomarcación para CD2 fue positiva indicando que
las células atípicas eran células B (Panel C, inmunomarcación, análisis para
CD20).
Los linfomas de células-B grandes difusos en pacientes HIV positivos, particularmente aquellos con
severa inmunodeficiencia tales como este, son EBV positivos en 70 a 80% de los
casos (38), y la infección no controlada por la infección de EBV debido a pérdida
de la vigilancia inmunológica de células T, es considerada importante en su
patogénesis. La patogénesis de los linfomas EBV negativos tales como este, no
es conocida. Casos de linfomas con
compromiso hepático en pacientes con enfermedad linfomatosa diseminada o en
recaídas de la enfermedad son más
comunes que este caso con compromiso linfomatoso primario de hígado. (39,40) No
había evidencias de compromiso de médula ósea, líquido cefalorraquídeo o sangre
periférica.
El pronóstico de los linfomas relacionados a SIDA ha mejorado desde la
disponibilidad de terapia antiretroviral efectiva, pero este paciente se
presentó con elementos de pobre pronóstico incluyendo la edad avanzada, su mal
performance status y elevado nivel de LDH. (41,42) En pacientes infectados con
HIV, un bajo recuento de CD4 es un
factor de riesgo adicional de mal pronóstico. (43,44) Aunque los linfomas de
células-B grandes difusos son curables, se consideró que una dosis completa de
quimioterapia citotóxica resultaría en la muerte del paciente. En vista de las
múltiples infecciones oportunistas, se recomendó un período de reconstitución
inmune y terapia antimicrobiana para mejorar la performance del paciente y
después iniciar quimioterapia con intento curativo.
Evolución.
El paciente fue dado de alta del hospital el día 28. Varias semanas más
tarde fue readmitido con leucocitosis, confusión, malestar general y probable
neumonía aspirativa. Un tubo de alimentación enteral se colocó en la esperanza
de optimizar su estado nutricional y su status funcional. Sin embargo su estado
mental continuó deteriorándose y no fue considerado ya pasible de
quimioterapia. Después de discutir con los familiares se decidió brindarle sólo
medidas de confort y paliativas. Murió varios días más tarde alrededor de 10
semanas después del diagnóstico inicial de infección por HIV.
El examen post-mortem mostró placas hialinas duras en la pleura parietal, hallazgo compatible
con exposición a asbesto. Había bronconeumonía bilateral sobreimpuesta a
fibrosis intersticial consistente con enfermedad pulmonar relacionada a
asbesto. Ganglios hiliares y mediastínicos mostraron cambios reactivos y un
único granuloma caseoso que no contenía microorganismos pero contenía
partículas consistentes con sílice. El esófago impresionaba normal sin
evidencias de candidiasis. Había clásicas lesiones de síndrome de
Kimmelstiel-Wilson compatible con el antecedente de diabetes, moderada
coronariopatía, fibrosis miocárdica y aterosclerosis de la aorta y arterias
mayores. El hígado mostraba compromiso
extenso por linfoma de células-B grandes difuso (Figura 4). No había extensión
del linfoma más allá del hígado. La evaluación neuropatológica reveló cambios
relacionados a enfermedad de Alzheimer Braak and Braak estadio IV de VI ovillos
neurofibrilares y placas neuríticas. No había evidencias de cambios asociados
con encefalopatía por HIV.
Figura 4. El hígado en la autopsia.
En un corte se observan muchos nódulos tumorales
Este caso es un ejemplo de linfoma primario de hígado, una rara
presentación de los linfomas que afectan a hombres de edad media o avanzada
tales como este. (45,46,47) La mayoría de los linfomas primarios de hígado son
linfomas de células-B grandes difusos como en este caso, y tanto como el 40% de
los casos con linfomas primarios de hígado tienen enfermedades inmunes de base
secundarias a HIV como en este caso. El linfoma primario de hígado se ha
asociado a hepatitis B o hepatitis C y a inflamación crónica por tuberculosis.
(46,48,49,50)
Aunque este paciente utilizó los
servicios médicos muchas veces, el diagnóstico de infección por HIV no fue
establecido hasta muy avanzada su enfermedad. La causa del diagnóstico tardío
de la infección por HIV en pacientes añosos incluye tanto un bajo índice de
sospecha por parte del personal de salud y los requerimientos del
consentimiento informado para realizar las pruebas. Desde 2006 el CDC (Centers
for Disease Control and Prevention) ha recomendado screening de rutina para
infección por HIV en pacientes entre 13 a 64 años de edad. (51) Estudios
adicionales han mostrado costo-efectividad en screening de rutina para
infección por HIV en pacientes de hasta 75 años de edad. (52) Como lo ilustra
este caso, aún edades avanzadas no eliminan la posibilidad de infección por
HIV. Las guías de CDC también recomiendan permitir el consentimiento oral en
lugar del consentimiento escrito.
Diagnóstico anatómico:
Linfoma difuso de células-B grande primario de hígado en paciente con SIDA.
Conclusiones del caso.
El signo patrón con el que este paciente de 81 años se presentó a la
consulta fue la pérdida involuntaria de peso. Su peso habitual había sido de 84
kg antes de su enfermedad, y cuando fue evaluado, quince meses más tarde,
apenas si alcanzaba los 49 kg. Esta impresionante pérdida ponderal de casi
50!!! en general no plantea demasiadas dificultades diagnósticas en medicina
interna, y las causas suelen ser evidentes en la primera entrevista con el
médico en su consultorio, y antes de haber solicitado ningún estudio
diagnóstico. Este caso no debió haber sido la excepción ya que este signo,
asociado a candidiasis oral y odinofagia evocadora de extensión esofágica en un
paciente que no recibió nunca corticosteroides ni quimioterapia ni otros
inmunosupresores, es altamente sugestivo sino diagnóstico de SIDA
avanzado. Sin embargo, en su primera
internación, cinco meses antes, cuando el paciente había ya perdido 23 kg, no
se solicitó un test de HIV con lo que se perdió la ventana de oportunidad
diagnóstica. Un diagnóstico y un tratamiento antirretroviral establecidos en
ese momento, hubiesen probablemente cambiado la evolución.
El bajo índice de sospecha de infección por HIV en pacientes ancianos puede
haber sido una explicación a esta actitud médica, aunque probablemente también,
el necesario consentimiento expreso escrito por el paciente y sus familiares
dificultando el trabajo médico, para solicitar tales estudios deben jugar algún
rol en estos casos. Es por eso que la tendencia actual esté cambiando en este
sentido, y la recomendación del CDC, todavía no aceptada es la de la necesidad
sólo de consentimiento oral por parte del paciente o familiares.
Cuando el clínico se encuentra frente a un paciente con una importante
pérdida de peso no buscada por el paciente adulto o anciano como en este caso,
debe realizar una completa historia clínica y un meduloso examen clínico de los
cuales la mayoría de las veces surge una o varias hipótesis diagnósticas a
explorar. Esta discusión anatomoclínica se publicó con el título “An
81-Year-Old Man with Weight Loss, Odynophagia, and Failure to Thrive” Failure
to thrive es un término inglés de difícil traducción, y que implica no sólo
pérdida de peso, sino también un estado consuntivo, o lo que llamaríamos “síndrome
de repercusión general”, que incorpora a la pérdida de peso un estado de
disminución del apetito, signos objetivos de desnutrición, inactividad,
síntomas depresivos, a veces deshidratación, y un colesterol bajo en el
laboratorio. En geriatría, “failure to thrive” describe un síndrome de
declinación o deterioro global de todas las funciones orgánicas tanto físicas
(“frailty” o síndrome de fragilidad física), como alteraciones de la cognición.
Implica a su vez un camino hacia la pérdida de la independencia de su propio
cuidado y la cercanía del final de la vida.
Pero, ¿cómo debe manejarse un clínico frente a un paciente adulto que
presenta pérdida progresiva de peso no voluntaria, es decir sin proponérsela el
paciente?
En primer lugar debemos definir una clínicamente importante pérdida de
peso. Se considera que una pérdida de 5 por ciento del peso corporal en el
término de 6 meses o menos, tiene importancia clínica. Pero en forma práctica,
cuando la pérdida de peso es de 10 por ciento del peso usual (en personas no
obesas), estamos obligados a estudiar la causa. Este criterio ponderal no
distingue sin embargo, entre la pérdida de masa magra o masa muscular
(sarcopenia), y la pérdida de grasa. Esta puede ser una diferencia muy importante dado que en un paciente añoso, la pérdida de masa muscular puede
llevarlo a la declinación funcional y a la fragilidad física mientras que la
pérdida de grasa puede acompañarse de un gran beneficio clínico.
Ahora bien, el espectro de etiologías probables que se manifiestan por
pérdida significativa de peso es tan amplio que requiere ordenarse por sistema
para incluir al menos las causas más prevalentes. Es así que podríamos
clasificarlas en causas:
Endocrinológicas:
• Hipertiroidismo.
• Diabetes mellitus.
• Otras endocrinopatías que
menos frecuentemente se presentan con pérdida de peso: Insuficiencia adrenal,
hiperparatiroidismo y feocromocitoma.
Enfermedades gastrointestinales:
• Síndromes de malabsorción.
• Signos o síntomas gastrointestinales
inespecíficos de variada etiología como: diarrea crónica, dolor abdominal
crónico, saciedad temprana, isquemia intestinal, fístulas, obstrucción crónica
etc.
Enfermedades malignas: por múltiples mecanismos como anorexia (TNF,
interleukinas 1 y 6), dolor abdominal, náuseas, vómitos, saciedad temprana
debido a agrandamiento de hígado y bazo, hipercalcemia, malabsorción, efectos
adversos de quimioterapia o radioterapia.
Enfermedades infecciosas:
• HIV
• Tuberculosis
• Hepatitis C crónica.
• Enfermedades fúngicas o
bacterianas crónicas.
• Infección crónica por
helmintos.
• Absceso de pulmón.
Enfermedades crónicas avanzadas:
• Insuficiencia cardíacas
(caquexia cardíaca),
• Insuficiencia respiratoria
avanzada (caquexia pulmonar).
• Insuficiencia renal
crónica.
Enfermedades neurológicas:
• Accidente cerebrovascular.
• Demencia.
• Enfermedad de Parkinson.
• Esclerosis lateral
amiotrófica.
• Disfagia de origen
neurológica
Enfermedades inflamatorias crónicas:
• Sarcoidosis.
• Artritis reumatoidea
severa.
• Arteritis de células
gigantes.
Trastornos psiquiátricos:
• Depresión.
• Trastornos bipolares.
• Trastornos de ansiedad
generalizados.
Drogas:
Muchas drogas de venta libre, AINES, hierbas, así como drogas
prescriptas (anticonvulsivantes, antidepresivos, levodopa, digoxina, exenatide,
liraglutide y hormona tiroidea) pueden ocasionalmente producir pérdida
significativa de peso. El retiro de medicación antipsicótica puede producir
ocasionalmente pérdida de peso importante (por ej clorpromazina, haloperidol,
tioridaziina, mesoridazina)
Abuso de sustancias:
Alcohol, cocaína, opiáceos, anfetaminas, la supresión de la marihuana,
tabaquismo intenso entre otras.
Como vemos, el amplio panorama de diagnósticos diferenciales que se le
presenta al clínico frente a un paciente con pérdida significativa de peso va a
requerir de un esfuerzo considerable en la realización de la historia clínica
para categorizar al paciente y hacer un plan de estudio diagnóstico a medida.
Existe en la literatura inglesa una nemotecnia llamada de las 9 D aplicable
a los ancianos que pierden peso, y que ayuda a detectar causas frecuentes del
mismo:
• Dentition
• Dysgeusia
• Dysphagia
• Diarrhea
• Depression
• Dementia
• Disease (enfermedad
crónica)
• Dysfunction (deterioro
general)
• Drugs
Un laboratorio inicial y algunos estudios generales son generalmente
solicitados, excepto que de la historia clínica surja el diagnóstico o la
necesidad de agregar inicialmente otras pruebas. Lo que no debiera dejar de
solicitarse en un laboratorio inicial es un estudio completo de sangre con
recuento diferencial, electrolitos, glucemia, calcemia, funciones hepática y
renal, tirotrofina, hemoglobina glicosilada, análisis de orina, investigación
de sangre en materia fecal, eritrosedimentación y PCR (proteína C reactiva).
Una Rx de tórax
Si de la historia clínica no surge la necesidad, una TC
toraco-abdómino-pélvica no se solicita de entrada. De acuerdo a los resultados
de estos estudios se podrá eventualmente solicitar nuevos. De lo contrario es
preferible la observación cercana del paciente con exámenes periódicos
(watchful waiting), que solicitar estudios sin sentido a la manera en “tiro de
escopeta” que sólo agregan gastos y eventual confusión al cuadro.
Fuente
From the Department of Medicine (V.E.S., B.C.B.), the
Gastrointestinal Unit (B.C.B.), the Department of Radiology (V.V.M.), and the
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