En este
ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista
al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma
secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una
manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Un hombre de 72
años fue enviado al departamento de emergencias por una enfermera quien lo
encontró en su domicilio con dificultad respiratoria. El paciente tenía 2
semanas de evolución de un cuadro de anorexia, disnea y dolor torácico.
Mi primera preocupación es determinar la causa de la dificultad respiratoria. La enfermedad es subaguda con pródromos de 2 semanas de evolución. El antecedente de malestar general y anorexia son compatibles con enfermedad viral, pero la disnea y el dolor torácico me hacen sospechar algún problema cardíaco. En este momento no tengo suficiente información. Quisiera saber más acerca de la naturaleza del dolor torácico, la disnea y los pródromos.
El paciente
estaba agudamente enfermo y con moderada dificultad respiratoria. Su
temperatura era de 38,8ºC, su presión arterial era de 140/100 mm Hg, el pulso
de 130 por minuto, y su frecuencia respiratoria de 32 por minuto. El examen del
tórax demostró sibilancias bilaterales y rales bibasales. El examen cardíaco no
revelaba alteraciones importantes excepto la taquicardia. El examen del abdomen reveló sonidos intestinales
normales con leve dolor a la descompresión; no había masas. Había livedo reticularis y cianosis
periférica en sus piernas. Todos los pulsos estaban presentes y simétricos.
Excepto por una hemianopsia y hemiparesia izquierda, el examen neurológico no
presentaba alteraciones.
Los resultados
de los estudios de laboratorio son los siguientes: hematocrito 39.2
por ciento; glóbulos blancos 26,900/mm3, con 91% polimorfonucleares, 1% en
cayado, 6% de linfocitos, y 2% de
monocitos; recuento de plaquetas 377,000/mm3; tiempo de protrombina, 13.5 segundos;
y tiempo de tromboplastina parcial, 22.5 segundos. El nivel de electrolitos era
normal. La urea era de 36 mg/dl, creatinina 2.4 mg/dl, y la glucemia 265 mg/dl. El nivel de bilirrubina, aspartato
aminotransferasa, alanina aminotransferasa, y amilasa eran normales.
Los gases en sangre respirando oxígeno por máscara facial al 100% eran: PO2, 100 mm Hg; PCO2 33 mm Hg; pH 7.26; y
bicarbonato, 16 meq/l per liter. La Rx de tórax mostró infiltrados bilaterales
compatibles con fallo cardíaco o neumonitis difusa. Un ECG mostró taquicardia sinusal, bloqueo de
rama derecha, hemibloqueo anterior izquierdo, agrandamiento auricular izquierdo
e hipertrofia ventricular izquierda; ondas R prominentes en las precordiales, y
una depresión del ST de 1 mm
en precordiales hasta V5. Los análisis de orina mostraron 5 a 10 glóbulos rojos y 0 a 2 glóbulos blancos por
campo de alto poder, ocasionales cilindros granulares y proteinuria 1+. La
tinción de Gram del esputo mostró escasos polimorfonucleares y ningún
microorganismo.
Dado que el
paciente tiene disfunción pulmonar y renal debemos considerar los síndromes
pulmón-riñón. Pero en ausencia de cilindros hemáticos y marcada proteinuria, no
estoy particularmente preocupado por la
posibilidad de glomerulonefritis. En un paciente con enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, yo hubiese esperado un hematocrito más alto, por lo que es
posible que el paciente tenga anemia relativa. Estoy decepcionado por el Gram
del esputo que no mostró la presencia de gérmenes y no fue útil en el
diagnóstico.
En este punto,
un diagnóstico diferencial de un proceso intersticial incluye fallo cardíaco
congestivo, y una variedad de neumonías atípicas, incluyendo procesos virales.
Una Rx de tórax previa sería de mucha ayuda. Todavía estoy preocupado por la
posibilidad de infección, aunque la Rx de tórax y la tinción de Gram no tengan
evidencias de neumonía clásica.
Yo lo internaría
en el hospital con un diagnóstico presuntivo de neumonía atípica. Los agentes
causales incluyen la legionella, virus, mycoplasma, y menos probablemente
Pneumocystis jiroveci. Legionella puede presentarse con los pródromos que
presentó este paciente y con disfunción renal debido a nefritis intersticial,
pero los pacientes con esta infección usualmente tienen más síntomas
gastrointestinales. Yo comenzaría a tratarlo con eritromicina intravenosa.
Los clínicos que
lo atendieron optaron por cobertura antibiótica de amplio espectro. En un paciente
en mal estado general, febril, con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, es
razonable tratar con cobertura para organismos Gram-negativos, incluyendo
pseudomonas pero la Rx de tórax es atípica para ese diagnóstico. Observaciones
de la evolución en las próximas 24 horas nos ayudará a aclarar algunas
incertidumbres. El monitoreo del electrocardiograma y de las enzimas séricas
serán importantes para determinar si hay un proceso cardíaco agudo. Los cambios
en la creatinina sérica pueden ayudar a determinar si el fallo renal es agudo o
crónico. Si el paciente tuvo un cuadro de injuria isquémica renal yo esperaría ver los niveles
de creatinina aumentar en forma relativamente abrupta.
Al principio, el
paciente se tornó afebril, pero su fiebre recurrió y la leucocitosis persistió
a pesar de continuar con la terapia antibiótica. Veinticuatro horas después de
su internación, todos los cultivos eran negativos. La creatin kinasa (CK) era
de 587 UI/l, con 4 por ciento de CK-MB. Los electrocardiogramas seriados
mostraron inversión de ondas T simétricas en cara anterior hasta V5. Su
nitrógeno ureico aumentó a 48 mg/dl, y su nivel de creatinina hasta 2,9 mg/dl.
La ultrasonografía renal no mostró hidronefrosis, y los riñones eran de tamaño
normal bilateralmente. La fracción excretada de sodio era de 0,15 por ciento.
Aunque la
fracción excretada de sodio baja me aleja de la posibilidad de necrosis tubular
aguda como la principal razón de deterioro renal, todavía estoy sorprendido por
la rapidez del deterioro renal, y este me hace considerar una causa
hemodinámica como causa de insulto renal. El paciente está recibiendo una droga
nefrotóxica, la gentamicina. Pero esta droga se comenzó solamente dos días
antes, y sería inusual que una nefrotoxicidad por aminoglucósidos desarrolle
tan rápidamente. Yo buscaría en el sedimento urinario otra vez dado que muchas
veces este puede ser diagnóstico en después de exámenes repetidos.
Todavía no tengo
una explicación para el síndrome pulmón-riñón. Por ejemplo, no sabemos el
resultado de los anticuerpos anti-membrana basal glomerular y los anticuerpos
anti citoplasma de los neutrófilos (ANCA). La infección por legionella puede
aún ser la causa del cuadro clínico. Un proceso viral es todavía una
posibilidad pero en ese caso tendría que concluir que tanto los procesos
pulmonar como cardíaco y renal no estarían relacionados o serían secundarios.
Me tranquiliza
el hecho de que para los clínicos que ven a este paciente el diagnóstico no
está claro, porque para mí tampoco lo está. Cuando el diagnóstico no está claro
uno debe volver a mirar hacia atrás y observar minuciosamente todos los
detalles desde el comienzo de la enfermedad. A veces hay algunas pistas falsas
en la historia. Por ejemplo, yo voy a ignorar el cultivo donde desarrolló S,
epidermidis y voy a considerarlo como contaminante. La dramática y persistente
leucocitosis así como la toxicidad de la presentación hacen que uno espere un
hemocultivo positivo, pero yo no creo sin embargo que una sepsis esté probada
en este paciente.
Hay una
hipoquinesia global, pero no hay vegetaciones valvulares que sugieran
endocarditis. El proceso intersticial pulmonar probablemente represente fallo
ventricular izquierdo. Pero todavía no hay una buena explicación para la
marcada leucocitosis o el deterioro de la función renal. Una miocarditis viral
aguda puede ser la causa de una disfunción ventricular izquierda, cambios
electrocardiográficos, elevación de CK, fiebre y leucocitosis. Sin embargo,
todavía no existe un diagnóstico unificador.
El tercer día de
hospital, el paciente tuvo alguna evidencia de coagulación intravascular
diseminada (tiempo de protrombina 20 segundos; tiempor parcial de
tromboplastina 32,5 segundos; plaquetas 300.000/mm3; y productos de degradación
de la fibrina más de 1:40. Su hematocrito había caído a 28 por ciento, y el
frotis de sangre periférica mostraba esquistocitos y burr cells. El paciente
estaba afebril, pero el recuento de glóbulos blancos seguía siendo de
20.000/mm3.
El paciente
seguía sintiéndose mal. Tenía menos dificultad respiratoria pero continuaba con
anorexia y malestar general. En el examen continuaba el dolor abdominal leve.
La cianosis se había resuelto, pero el moteado de aspecto “cutis marmorata” de
las extremidades inferiores continuaba. Su presión sistólica variaba de 120 a 140 mm Hg y su presión
diastólica de 70 a
90 mm Hg
mientras estaba recibiendo nitratos transcutáneos. La Rx de tórax mostró aclaramiento del patrón
intersticial con persistentes infiltrados lingulares y derrame pleural
bilateral. Un scan con gallio radiactivo no mostró áreas de aumento de
captación a las 24 horas. No hubo nuevos cultivos positivos. Se continuó con
antibióticos, se le administró vitamina K y el paciente fue transferido a
terapia intensiva.
En el momento de
la presentación el tiempo de protrombina del paciente estaba levemente elevado,
pero su tiempo de tromboplastina parcial estaban normales. Por eso no estoy
preocupado por la posibilidad de sepsis con coagulación intravascular
diseminada. Aunque existía un antecedente de consumo de alcohol, sus tests de
laboratorio no muestran evidencias de alteraciones hepáticas. Tampoco existe un
cuadro de insuficiencia cardíaca derecha que justifique congestión hepática
pasiva. Los estudios de laboratorio en este momento, no son en absoluto
diagnósticos de coagulación intravascular diseminada.
El tiempo de
tromboplastina parcial y el recuento de plaquetas han cambiado desde su
internación pero están todavía en rangos normales. El tiempo de protrombina
elevado puede ser debido a déficit de vitamina K, y los productos de
degradación de la fibrina pueden representar un error de laboratorio. Pero los
esquistocitos en la sangre periférica apoyan el diagnóstico de proceso
hemolítico microangiopático. Cuando la infección causa coagulación
intravascular diseminada, esto es causa generalmente de sepsis fulminante,
proceso del que no existen evidencias en este caso. Si la coagulopatía es
debida a sepsis yo hubiese esperado cultivos positivos y otros hallazgos de
laboratorio de localización de un foco infeccioso. El cáncer diseminado puede
también causar coagulación intravascular diseminada pero las imágenes debieran
mostrar alguna anormalidad si esa fuera la causa. Hay descripciones de
coagulación intravascular de bajo grado que desarrollan en pacientes con
aneurismas de aorta, pero tampoco las imágenes mostraron evidencias de
aneurisma de aorta.
Definitivamente
algo anda mal, pero no puedo descubrir qué es. La coagulación intravascular
diseminada puede causar deterioro agudo de la función renal por medio de
eventos microtrombóticos en el parénquima renal, y puede causar también livedo
reticularis. Pero el paciente no parece tener coagulación intravascular
diseminada. También la embolización de colesterol puede causar deterioro agudo
dramático de la función renal con un sedimento relativamente benigno. Los pacientes
con ateroembolismo pueden también presentarse con evidencias de hipoperfusión
tisular, con livedo reticularis y a veces dedos azules (blue toes). El síndrome
de embolización difusa de colesterol puede asociarse con marcada leucocitosis y
fiebre. Los pacientes a veces tienen eosinofilia periférica pero este paciente
no la presentaba. La embolización de colesterol mesentérico puede causar dolor
abdominal, hemorragia gastrointestinal, o elevación de la amilasa sérica. No sé
si la embolización de colesterol puede causar coagulación intravascular
diseminada. Me resulta sin embargo dificultoso todavía tratar de explicar todo
por embolias de colesterol solamente.
Todavía estoy
buscando una explicación para todo el cuadro. Este es un paciente con una
enfermedad subaguda, con cuadro muy tóxico agudo de presentación que incluye
fiebre, leucocitosis y distress respiratorio. Tiene compromiso de la función
ventricular izquierda que probablemente explique la intersticiopatía
pulmonar.Tiene además deterioro agudo de la función renal y evidencias de
coagulación intravascular diseminada. Hay insuficiente evidencia para apoyar el
diagnóstico de sepsis en este paciente.
El cuarto día el
paciente fue encontrado sin respiración y sin pulso. Los intentos de
resucitación fracasaron. Se obtuvo permiso para realizar una necropsia.
Este hombre
tenía claramente severa enfermedad vascular con stroke previo y evidencias de
enfermedad arterial coronaria extensa. La livedo reticularis persistente en ausencia
de hipotensión en este tipo de pacientes me debe hacer reformular la pregunta
de si este cuadro puede haber sido causado en su totalidad por embolización de
colesterol. Como dije antes, no se menciona en las TC la presencia de aneurisma
de aorta abdominal. Tampoco el paciente había tenido procedimientos
angiográficos o quirúrgicos recientes. Por lo tanto, si él tenía embolización
de colesterol, estas deben haber ocurrido espontáneamente (evento absolutamente
raro en ausencia de aneurisma de aorta abdominal). La embolización de
colesterol podría explicar el deterioro de la función renal, la leucocitosis,
la fiebre, la mala perfusión tisular, y la hipertensión leve. Yo asumiría que
el proceso pulmonar fue debido a fallo ventricular izquierdo causado por isquemia.
Todavía no puedo explicar la coagulación intravascular diseminada.
El examen post
mortem mostró severa enfermedad ateromatosa de la aorta y sus mayores
tributarias. Había embolias de colesterol de diferente antigüedad, en múltiples
sitios incluyendo riñón, bazo, y páncreas. Había enfermedad coronaria severa de
tres vasos con obstrucción de más de 90
por ciento en las tres arterias principales. Había también hipertrofia
ventricular izquierda con evidencias tanto de de infarto viejo no transmural en
múltiples sitios del ventrículo izquierdo. Había enfisema bulloso con edema
intersticial y derrame pleural bilateral, gastritis hemorrágica, y un viejo
infarto cerebral parietal derecho.
Comentario.
Este fue un caso de dificultad diagnóstica. Los médicos que atendían al paciente estaban convencidos que tenía sepsis, e hicieron todos los esfuerzos para probar este diagnóstico e identificar el foco de la infección. A menudo, cuando atendemos pacientes muy enfermos, actuamos en base a hipótesis antes de que ellas puedan ser probadas. A pesar del tratamiento por diagnóstico presuntivo de sepsis, la condición del paciente se deterioró y evolucionó a la muerte. Esto puede ocurrir aún cuando el diagnóstico presuntivo y la terapia sean correctos. En este caso, la muerte del paciente fue indicación de que la hipótesis diagnóstica era equivocada.
El médico que
discutió el caso nunca estuvo satisfecho con el diagnóstico de sepsis. Su
escepticismo fue reforzado, a medida que más y más datos negativos eran
recibidos. Continuó generando nuevas hipótesis tratando de encasillar el cuadro
clínico con los datos disponibles.
Enfatizó en determinar con cierto nivel de certeza qué datos eran nuevos
y qué datos o elementos eran viejos; los antecedentes y la historia clínica son
críticos en la generación de hipótesis. Él usó el paso del tiempo y los cambios
de las variables para refinar sus hipótesis. Comenzó con el diagnóstico de
neumonía atípica, y sugirió legionella como agente, ya que este puede causar
enfermedad sistémica con una presentación neumonítica primaria. Finalmente pensó que esta enfermedad no
podría explicar la totalidad del cuadro.
Consideró la
necrosis tubular aguda como causa de fallo renal agudo pero no encontró
suficiente evidencia para apoyar tal diagnóstico. Después consideró síndromes
vasculíticos que podrían explicar la disfunción pulmonar y renal, pero después
descartó también esta hipótesis dado que el sedimento urinario no era
compatible con ese diagnóstico. Consideró la miocarditis viral pero encontró a
esta hipótesis inadecuada para explicar el fallo renal de rápido desarrollo.
También consideró la posibilidad de cáncer diseminado, pero otra vez encontró
datos insuficientes que apoyaran el diagnóstico.
Intentó de
cotejar varios cuadros clínicos teóricos con el cuadro clínico del paciente,
pero ninguno de ellos encajaba exactamente, hasta que finalmente hipotetizó
sobre la posibilidad de embolias de colesterol. Parece que lo que lo cautivó y
lo llevó a formular tal hipótesis fue la coincidencia de livedo reticularis con
fallo renal. Esta asociación de dos conceptos claves, en el contexto de una
búsqueda previa no satisfactoria lo condujo a formular la hipótesis (1).
Posteriormente trabajó en todas las formas en las que el embolismo de
colesterol podría encajar en las manifestaciones de este paciente. Encontró
sólo coincidencias, excepto que no pudo explicar la coagulación intravascular
diseminada. Cuando le comunicaron que el paciente había muerto volvió al
diagnóstico como uno de los que mejor explicaban los hallazgos, aunque todavía
tuvo un grado de insatisfacción debido a que según su criterio había datos
discordantes. El examen post mortem confirmó su diagnóstico final de embolismo
espontáneo de colesterol.
La enfermedad
ateroembólica ha sido más ampliamente reconocida como fenómeno clínico desde su
descripción patológica original por Flory en 1945 (2), y la primera correlación
clínico-patológica en 1960 (3). Más de 20 años después, la entidad aumentó su
incidencia debido al aumento de la cirugía de la aorta y de los procedimientos
angiográficos en pacientes añosos con aterosclerosis (4). Ahora hay muchas más
experiencia con esta entidad clínica y se puede describir perfectamente el
prototipo del mismo (5). El paciente típico es un paciente añoso varón con
evidencias de enfermedad vascular generalizada que se somete a un procedimiento
angiográfico o quirúrgico de la aorta. El paciente presenta días o semanas
después un color azulado de los dedos de pies, especialmente del dedo gordo
(blue toe), piel moteada o cutis marmórea o “cutis marmorata”, y aumento de los
valores nitrogenados urea y creatinina plasmáticos. El síndrome puede también
incluir dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis aguda,
alteraciones neurológicas, y raramente infarto de miocardio. La anticoagulación
sistémica ha sido un factor predisponente implicado así como después de terapia
trombolítica (6).
Retrospectivamente
este paciente presentaba el perfil de este cuadro en varios aspectos. Quizás el
elemento que hizo que no se pensara de entrada en él fue la ausencia de
factores precipitantes conocidos. La incidencia de ateroembolismo espontáneo es
difícil de determinar. Una serie de autopsias encontró una incidencia del 1,9
por ciento (7). Existen muchas descripciones de ateroembolismo extenso
ocurriendo sin provocación previa (8,9,10). Este paciente no tuvo el clásico
“blue toe” o infarto digital que son vistos en muchos pacientes, pero tuvo
livedo reticularis en ausencia de hipotensión sistémica, y esto debe ser una pista
importante. La sepsis, y la mayoría de otras condiciones que causan moteado de
la piel se asocian habitualmente a hipoperfusión central, mientras que con el
ateroembolismo hay hipoperfusión periférica, a menudo en presencia de
hipertensión sistémica debido a ateroembolismo en las arteriolas renales. El
fallo renal es a menudo pero no inevitablemente progresivo (11).La tasa de
mortalidad es de 70 por ciento (5).
Este síndrome es
uno de los enmascarados de la medicina moderna. Ha sido confundido con endocarditis
bacteriana, con vasculitis sistémica o con otros eventos vasculares agudos
(12,13,14). Tanto la pseudosepsis y la coagulación intravascular diseminada
ocurren en algunos pacientes (12,14,15). Estos pacientes están a menudo muy
comprometidos, con enfermedad multisistémica debido a su extensa aterosclerosis
por lo que es difícil discriminar entre causa y efecto. El ateroembolismo puede
instalar una cascada de eventos que llevan a otras complicaciones, lo cual fue
indudablemente cierto en este caso. Por ejemplo, no había evidencias en el
examen post mortem de que este paciente tuviera infarto de miocardio debido a
ateroembolismo. Es fácil especular que el ateroembolismo causó hipertensión,
taquicardia, fiebre y fallo renal, lo cual a su vez lo predispuso a isquemia
miocárdica e infarto dado su severa
enfermedad de tres vasos.
¿Hubiese habido
algo para hacer en este caso, que cambiara la evolución de llegar antes al
diagnóstico? Desafortunadamente no hay
terapia efectiva para esta enfermedad. Los corticosteroides han sido probados sin efecto. Los
anticoagulantes han sido inculpados como precipitantes. La cirugía de la aorta
abdominalo torácica han sido utilizadas para prevenir recurrencias de
ateroembolismo, pero estos son pacientes que están en alto riesgo quirúrgico y
casi siempre tienen mala evolución con estos procedemientos (16).
La principal
razón para establecer el diagnóstico es asignar un pronóstico preciso y evitar
tests diagnósticos y tratamientos innecesarios. Desafortunadamente el diagnóstico
se hace la mayoría de las veces en la autopsia, aunque puede hacerse en vida
por biopsia de piel, músculo o riñón.
Aunque las malas
evoluciones como las de este caso son desalentadoras, casos como este
representan los desafíos de la medicina. Como el médico que discutió el caso
dijo: “a veces uno debe mirar hacia atrás en busca de detalles”. Y a veces la
siguiente hipótesis es la correcta. Para algunos pacientes, aunque no para
este, eso hace la diferencia.
Conclusiones del caso.
No es raro que este paciente de 72
años con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), caracterizada por
fiebre taquicardia, taquipnea, leucocitosis neutrofílica, asociado a livedo reticularis y cianosis periférica,
haya sido interpretado e insistentemente tratado como sepsis. Es muy difícil en ámbitos como unidades de
terapia intensiva ante un paciente con síndrome de respuesta inflamatoria o de
enfermedad multisistémica, pensar en otra cosa que en sepsis. Es también de la
práctica diaria, que cualquier infiltrado radiológico en tórax sea considerado
por lo menos inicialmente como neumonía y tratado como tal. Esto es lógico si
tenemos en cuenta que la sepsis es por lejos la principal causa de SRIS. Pensar
en sepsis en estas situaciones nos va a llevar la mayoría de las veces a
aciertos diagnósticos. Sin embargo, existe, y sobre todo en áreas de cuidado de
pacientes críticos, una tendencia a sobrediagnóstico de sepsis. Al punto que es
muy difícil que un médico terapista piense seriamente en otra entidad frente a
un paciente con fiebre y estado circulatorio hiperdinámico.
Una mirada fisiopatológica puede
traer un poco de luz en estos casos, y brindar respuestas ante cuadros clínicos
de diagnóstico esquivo.
El SRIS es un síndrome clínico que
resulta de una disregulación de la respuesta inflamatoria frente a un insulto
que puede ser infeccioso o no infeccioso. Dentro de las causas no infecciosas
destacan las pancreatitis agudas, vasculitis, quemaduras, tromboembolismo,
cirugía, y ateroembolismo entre otras. Ante una injuria de cualquier
naturaleza, la respuesta normal del huésped es localizar y controlar el
desencadenante del cuadro. En tal intento, el organismo activa su sistema de
células fagocíticas, y genera mediadores inflamatorios y antiinflamatorios.
Este doble mensaje desencadenado en estas situaciones, es un fenómeno que se
repite en la mayoría de los fenómenos biológicos de los seres vivos, en los que
cuando se activa un sistema es automáticamente contrarregulado o contrabalanceado
por un sistema opuesto. Ejemplos de ellos son la activación de la coagulación,
de la cascada del complemento, de la fibrinolisis etc.
Los mediadores proinflamatorios
causante de las manifestaciones clínicas de la respuesta inflamatoria sistémica
son fundamentalmente las citoquinas factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa),
y la interleuquina 1 (IL-1). Estas dos citoquinas son responsables de signos
como fiebre, hipotensión, leucocitosis, síntesis y secreción de proteínas de
fase aguda, inducción a su vez de secreción de interleuquina 6 (IL-6), e interleuquina 8 (IL-8), inducción
de la degranulación neutrofílica, aumento de la permeabilidad endotelial,
respuesta hormonal de stress, aumento de la gluconeogénesis y de la
lipólisis. La liberación de TNF alfa es
autosostenida (secreción autocrina), mientras que las citoquinas no-TNF y otros
mediadores (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, factor activador plaquetario,
interferón y eicosanoides) aumentan los niveles de otros mediadores (secreción
paracrina). En este contexto con riqueza de profusión de mediadores se produce
a su vez un mayor reclutamiento de polimorfonucleares y macrófagos. Como contrabalance de esta serie de fenómenos
proinflamatorios que sin oposición terminarían con la vida del individuo, se produce
la aparición de citoquinas antiinflamatorias (IL-2, IL-4, IL-6, IL-10) (nótese
que algunas citoquinas tienen un doble efecto, pro y antiinflamatorio). Estas
citoquinas antinflamatorias suprimen el sistema inmune inhibiendo la producción
de citoquinas inflamatorias por las células mononucleares y monocitos
dependientes de las células T helpers.
De este equilibrio entre ambos tipos de mediadores depende el proceso
inflamatorio, que incluye el grado de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis
bacteriana, lisis bacteriana, como de fagocitosis de los restos tisulares
necróticos. Si existe equilibrio en esta
ecuación, el insulto, sea este infeccioso o no, la homeostasis se restaurará, y
como resultado de ello se producirá la reparación y curación tisular. Todos estos procesos se producen en forma
localizada, en el punto del insulto desencadenante. Cuando ocurre liberación de
mediadores proinflamatorios en exceso en respuesta al insulto, estos exceden
los límites locales generando una respuesta inflamatoria generalizada, que
cuando es secundaria a un agente infeccioso llamamos sepsis, y cuando es
desencadenada por un proceso no infeccioso (pancreatitis, trauma etc), llamamos
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). En otras palabras, tanto la sepsis como el
SRIS pueden ser considerados como INFLAMACIÓN INTRAVASCULAR MALIGNA. INFLAMACIÓN debido a que las características
de la respuesta son las mismas que en un proceso inflamatorio corriente, aunque
de una forma exagerada. INTRAVASCULAR
debido a que los mediadores, usualmente confinados a la célula o al espacio
intersticial son vertidos a la circulación, y MALIGNA debido a su carácter de
no-controlada, no-regulada y autosostenida.
La explicación del porqué una
respuesta inflamatoria que normalmente queda confinada al sitio del insulto
inicial se disemina en forma sistémica no está totalmente aclarada, aunque
seguramente existen factores exógenos (microorganismos determinados o insultos
no infecciosos), liberación de gran
cantidad de mediadores, activación del complemento, así como factores genéticos
individuales predisponentes.
La disfunción multiorgánica de este
síndrome de respuesta inflamatoria sistémica es consecuencia de la injuria
celular. La explicación de este daño a la célula no es claramente comprendido
en la actualidad aunque es un fenómeno indiscutible. En las autopsias de estos pacientes se
objetiva por ejemplo, una amplia injuria celular tanto del endotelio como de
las células parenquimatosas en forma generalizada. Los mecanismos propuestos para esta injuria
son la isquemia tisular, la injuria citopática directa mediada por citoquinas u
otros mediadores inflamatorios, así como
la inducción de apoptosis.
Esta disfunción multiorgánica,
observadas en la sepsis y del SRIS se expresa clínicamente por la alteración
funcional de los diversos sistemas orgánicos.
La DISFUNCIÓN CIRCULATORIA, se
manifiesta por hipotensión (expresión más severa del cuadro), generada por una vasodilatación, en un
intento de proveer mayor disponibilidad de oxígeno a los tejidos, y mediada por
prostaciclinas y óxido nítrico (ON) liberados por las células endoteliales. La
vasodilatación no es el único mecanismo implicado en la hipotensión de la
sepsis o del SRIS. Esta puede ser debida también a redistribución del líquido
intravascular, disfunción ventricular
por liberación de sustancias depresoras miocárdicas, e incapacidad de
redistribuir el volumen sanguíneo hacia órganos nobles como corazón y cerebro
desde el lecho esplácnico.
Otro aspecto de la disfunción circulatoria
de la sepsis y del SRIS es el compromiso de la microcirculación o circulación
capilar. Se objetiva una disminución del número de capilares funcionales lo
cual genera una incapacidad de extraer oxígeno por los tejidos. En definitiva,
existe una disminución de la densidad capilar en los distintos tejidos, lo cual
puede ser debido a compresión de los capilares por el edema intersticial,
inflamación de las células endoteliales, o a tapones en la luz capilar
ocasionados por células rojas y blancas que han perdido su deformabilidad
(capacidad reológica), aumento de la
expresión de moléculas de adhesión, aumento de la adhesividad plaquetaria,
alteraciones de la coagulación etc. La activación endotelial difusa conduce a
edema tisular generalizado de un líquido de alto contenido proteico.
La DISFUNCIÓN PULMONAR durante el
SRIS y la sepsis es iniciado por la injuria endotelial en la vasculatura
pulmonar, la cual produce un aumento de la permeabilidad en la microcirculación
capilar lo que resulta en edema intersticial primero, y alveolar después. El
edema pulmonar crea una alteración de la ventilación perfusión lo que genera
hipoxemia. Este es el sustrato
fisiopatológico del síndrome de distress respiratorio agudo.
La DISFUNCIÓN DEL TRACTO
GASTROINTESTINAL en el contexto del SRIS, puede alterar la capacidad de barrera
del intestino, permitiendo la translocación bacteriana y endotoxinas a la
circulación sistémica.
La DISFUNCIÓN HEPÁTICA se manifiesta
por un deterioro de la función del sistema reticuloendotelial hepático el
cual normalmente actúa como primera
línea de defensa en el clearence bacteriano y de productos derivados de las
bacterias que entran en el sistema porta provenientes del intestino. Al
fracasar estos mecanismos de seguridad puede haber penetración bacteriana y
endotoxemia en la circulación sistémica con la consiguiente liberación
adicional de citoquinas.
La DISFUNCIÓN RENAL con fracaso renal
agudo a menudo acompaña a la sepsis y al SRIS de otras etiologías. Uno de los mecanismos es la necrosis tubular
aguda debida a hipoperfusión y/o hipoxemia. La hipotensión sistémica, la
vasoconstricción renal directa, la liberación de citoquinas como TNF, y la
activación de neutrófilos por endotoxinas pueden contribuir a la injuria renal. Por motivos no bien comprendidos la
mortalidad aumenta en el SRIS con fallo renal. Uno de los motivos bien
conocidos es la interacción entre la membrana de diálisis y los leucocitos en
los pacientes que requieren hemodiálisis, lo que hace que los leucocitos
liberen mayor cantidad de mediadores proinflamatorios. El uso de membranas
biocompatibles puede prevenir esas interacciones y mejorar la sobrevida.
Por último, la DISFUNCIÓN DEL SISTEMA
NERVIOSO CENTRAL es una complicación que ocurre frecuentemente en la sepsis y
en el SRIS de otras etiologías aún antes de que se manifieste el fallo de otros
sistemas. La complicación más común es la alteración del sensorio
(encefalopatía). Esto ha sido atribuido a cambios en el metabolismo y alteraciones en el señalamiento
celular debido a mediadores inflamatorios.
En el caso del paciente del caso
clínico en discusión, el desencadenante del SRIS fue el ateroembolismo
espontáneo, sin un motivo desencadenante conocido como son generalmente una
instrumentación endovascular, una cirugía vascular, la mayoría de las veces
presentes en caso de ateroembolismo.
El ateroembolismo es un cuadro
causado por una “lluvia de cristales de colesterol” que son liberados de una
aorta con enfermedad aterosclerótica generalmente severa, a la que por algún
motivo, como clásicamente puede ser un estudio o tratamiento invasivos
(angiografía, utilización de catéteres etc), iniciación de terapia
anticoagulante o trombolítica, trauma etc, queda denudada de su cobertura
endotelial, estableciéndose entonces un contacto directo entre el núcleo de la
placa y las fuerzas de roce generadas por el flujo sangíneo (“shear stress”).
Este va removiendo estas pequeñas partículas microscópicas que viajan entonces
hacia territorios distales de toda la economía, obstruyendo total o
parcialmente arteriolas de menos de 200 micras de diámetro. Según los
territorios afectados por estas microembolizaciones será la expresión clínica
del síndrome. Si el cerebro, el fondo de ojo, las extremidades superiores y el
territorio coronario se ven afectados, uno puede suponer que la fuente
embolígena está en la aorta ascendente o el cayado, mientras que si los
síntomas son gastrointestinales, renales o en extremidades inferiores, la aorta
descendente será la fuente más probable.
Cuando el cuadro se presenta con los
síntomas o signos clásicos en un contexto clínico adecuado, el diagnóstico en
general no ofrece dificultades. Sin
embargo en ocasiones, como sucedió en el caso que nos ocupa, el ateroembolismo puede
presentarse sin ningún antecedente provocador o desencadenante (espontáneo), y
con síntomas o signos sutiles e inespecíficos como fiebre, mialgias, cefalea y
síndrome de impregnación general, adelgazamiento etc, que puede simular
cualquier otro cuadro clínico. Es en estos casos donde se debe agudizar la
búsqueda de elementos en el examen físico o en el laboratorio, que pongan sobre
la pista de la fisiopatología de lo que le está sucediendo al paciente. La
presencia de livedo reticularis en miembros inferiores con pulsos periféricos
normales, en un paciente normotenso o ligeramente hipertenso fueron en este caso
los elementos orientadores que permitieron reconocer el patrón que terminó
explicando todas las manifestaciones clínicas y humorales del caso.
Lamentablemente un diagnóstico
oportuno en este cuadro no siempre es sinónimo de buena evolución. No existe un
tratamiento específico para la enfermedad ateroembólica una vez que el cuadro
se desencadena. Se han intentado diversas formas de tratamiento antiisquémico
dirigidos a mejorar la perfusión de los órganos afectados. Antiinflamatorios,
corticoides, prostaglandinas vasodilatadoras, tratamiento de aféresis de LDL,
revascularización, stents, remoción de la placa, han tenido resultados desalentadores la
mayoría de las veces. Es importante en estos casos evitar sumar daño al cuadro
(iatrogenia) como sucede muchas veces en las que estos pacientes son
anticoagulados o tratados con trombolíticos que suelen empeorar el cuadro
evitando que sea tapizada por elementos de la coagulación la placa aterosclerótica
responsable.
El pronóstico de estos pacientes es
pobre y la mortalidad puede ser tan alta como del 80% de los casos dependiendo
de la magnitud del cuadro y de su capacidad de autolimitarse. El paciente
analizado en esta oportunidad evolucionó al óbito, lo que permitió realizar un
estudio anatomopatológico post mortem, que cerró definitivamente el
diagnóstico.
Referencias Bibliográficas.
- Kassirer JP, Gorry GA. Clinical problem
solving: a behavioral analysis. Ann Intern Med 1978;89:245-255.[Medline]
- Flory CM. Arterial occlusions produced
by emboli from eroded aortic atheromatous plaques. Am J Pathol
1945;21:549-565.
- Fisher ER, Hellstrom HR, Myers JD.
Disseminated atheromatous emboli. Am J Med 1960;29:176-180.
- Kassirer JP. Atheroembolic renal
disease. N Engl J Med 1969;280:812-818.[Medline]
- Fine MJ, Kapoor W, Falanga V.
Cholesterol crystal embolization: a review of 221 cases in the English
literature. Angiology 1987;38:769-784.[Medline]
- Queen M, Biem HJ, Moe GW, Sugar L.
Development of cholesterol embolization syndrome after intravenous
streptokinase for acute myocardial infarction. Am J
Cardiol 1990;65:1042-1043.[Medline]
- Cross SS. How common is cholesterol
embolism? J Clin Pathol 1991;44:859-861.[Abstract]
- Kaplan
K, Millar JD, Cancilla PA. "Spontaneous"
atheroembolic renal failure. Arch Intern Med 1962;110:218-221.
- Bloom MG, Winthrop LH, Sarosi GA. Spontaneous
cholesterol embolic renal failure. Minn Med 1972;55:1099-1102.[Medline]
- Varanasi UR, Moorthy AV, Beirne GJ.
"Spontaneous" atheroembolic disease as a cause of renal failure
in the elderly. J Am Geriatr Soc 1979;27:407-409.[Medline]
- Smith MC, Ghose MK, Henry AR. The
clinical spectrum of renal cholesterol embolization. Am J
Med 1981;71:174-180.[Medline]
- Richards AM, Eliot RS, Kanjuh VI,
Bloemendaal RD, Edwards JE. Cholesterol embolism: a multiple-system
disease masquerading as polyarteritis nodosa. Am J
Cardiol 1965;15:696-707.
- Arvold DS. Spontaneous atheromatous
embolization -- emphasis on the pitfalls of diagnosis. Minn
Med 1981;64:141-142.[Medline]
- Cappiello RA, Espinoza LR, Adelman H,
Aguilar J, Vasey FB, Germain BF. Cholesterol embolism: a pseudovasculitic
syndrome. Semin Arthritis Rheum 1989;18:240-246.[Medline]
- Leroy D, Michel M, Mandard J-C, Elie H,
Deschamps P. Association d'une coagulation intravasculaire disseminee et
d'embolies cutanees de cristaux de cholesterol. Ann
Dermatol Venereol 1981;108:665-673.[Medline]
- Kaufman JL, Stark K, Brolin RE.
Disseminated atheroembolism from extensive degenerative atherosclerosis of
the aorta. Surgery 1987;102:63-70.[Medline]
