PATOGENIA,EPIDEMIOLOGÍA, Y MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN AGUDA POR VIH.

En 1985, la primer descripción de infección aguda por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), una enfermedad “mononucleosis like”, fue publicada, basada en los reportes de 12 hombres con seroconversión para VIH documentada durante los seis meses previos; 11 de esos individuos experimentaron un cuadro extremadamente similar (1). Desde entonces, estudios más grandes han descripto los hallazgos clínicos y de laboratorio de la infección aguda por VIH.
Con el advenimiento de tests diagnósticos más específicos, particularmente la detección de RNA VIH, y regímenes de drogas más activas, se ha propuesto que a estos pacientes se les administre un  tratamiento agresivo temprano durante la infección aguda por VIH.
Hay una creciente cantidad de información surgida de la investigación, que sugiere que comenzar terapia antirretroviral durante la infección aguda VIH mejorará el pronóstico por preservación de la respuesta inmune VIH-específica (2). Además, los pacientes con síntomas severos debidos a infección aguda por VIH pueden beneficiarse de la terapia. Sin embargo, los riesgos de la terapia para la infección aguda por VIH incluyen la toxicidad sintomática a largo plazo, así como el potencial desarrollo de resistencia. Así, hasta el presente, no existe consenso acerca de si la infección aguda por VIH debe ser tratada, o, en base a que criterios esta determinación debe ser tomada (3). Las guías para el uso de agentes antirretrovirales en adultos y adolescentes infectados con VIH, así como otras guías pueden ser revisadas en:
http://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/Default.aspx?MenuItem=Guidelines.
Además, la duración óptima de la terapia para la infección aguda por VIH es desconocida. Un modelo simulado por computadora de un ensayo a largo plazo para manejar pacientes con infección aguda por VIH sugiere que el tratamiento de inducción por el término de un año, seguido de interrupción  estructurada del mismo (consistentes en períodos de interrupción y períodos de vuelta al tratamiento en forma intermitente), puede ofrecer  una expectativa de vida  mayor con una mejor calidad  ajustada a la expectativa de vida (4).
Establecer el diagnóstico de infección primaria por VIH es claramente importante desde el punto de vista de la salud pública. Estos pacientes son altamente contagiosos  durante el período de infección aguda, debido a su alta carga viral en sangre y en secreciones genitales (5,6), lo cual empeora si a esto le sumamos que estos pacientes desconocen su estado y continúan manteniendo actividades sexuales de riesgo o compartiendo agujas. Un modelo matemático sugiere que una gran proporción de todas las infecciones por VIH  pueden ser transmitidas por individuos que cursan infección primaria (7).

PATOGÉNESIS.

El VIH tiene varios blancos de ataque (“targets”) incluyendo las células dendríticas, los macrófagos y las células T CD4+.

Células Blanco.
El VIH-1 generalmente entra al huésped por la mucosa genital. La proteína de envoltura o cubierta (envelope protein) (GP)-120, se une a la molécula de CD4 de la célula dendrítica. Las células dendríticas intersticiales se encuentran en el epitelio cérvico-vaginal, así como en tejido amigdalino y adenoideo lo que podría servir como célula blanco inicial en la infección transmitida vía sexo oral (2).

Figura. Estructura y Genoma del VIH.
La infección recientemente adquirida por VIH es más comúnmente debida a transmisión a macrófagos que a células T (8). La penetración viral a esas células está mediada por diferentes co-receptores. Para entrar al macrófago, la GP-120 debe unirse al receptor quimioquina CCR5 así como al receptor CD4 (9,10).

Figura. Interacción del VIH con los co-receptores quimioquinas CCR5 y CXCR4

Los virus con tropismo por los macrófagos se designan como R5, a diferencia de los virus con tropismo por las células T, a los que denominan X4, basados en el receptor CXCR4 de esas células (2). Los pacientes homocigotas para la deleción del CCR5, son relativamente resistentes a la infección por R5, pero se han reportado algunos casos de infección por X4 en estos individuos (11-14).
Las células infectadas por VIH se fusionan con las células T CD4+, conduciendo a la diseminación del virus. El virus VIH es detectable en los ganglios linfáticos regionales dentro de los dos días de la exposición mucosa, y en plasma dentro de otros tres días (2). Una vez que los virus entran a la sangre, existe una amplia diseminación a los órganos tales como cerebro, bazo, y ganglios linfáticos.
La mucosa intestinal es también un blanco primario durante la infección inicial (15,16). Una masiva depleción de células T CD4 han sido demostradas durante la infección aguda con el virus de la inmunodeficiencia en simios (SIV) en macacus rhesus (17,18). Ambos estudios documentaron que la destrucción ocurrió preferentemente en células T de memoria CD4+, y que puede ser producida por infección directa, así como a través de apoptosis. Esto puede conducir a una temprana y desproporcionada pérdida de células T CD4+ en el compartimiento gastrointestinal, comparado con la sangre periférica (19). Se ha propuesto también, que la trnsclocación bacteriana, debido a cambios en la barrera mucosa del intestino, puede ser la etiología de la activación inmune crónica en la infección por VIH (20,21).  

Viremia.
Estudios en primates sugiere penetración viral del epitelio mucoso, seguido por infección de las células T CD4+ submuosas, células dendríticas, y macrófagos, con posterior diseminación a los ganglios linfáticos (22), y finalmente al plasma. La viremia fue documentada entre 5 y 30 días después de la exposición experimental por VIH intravaginal.
Los niveles de RNA VIH aumentan rápidamente desde la más pequeña y temprana cantidad, hasta un nivel pico que generalmente coincide con la seroconversión (23,24). Sin embargo, un período de bajo nivel de viremia, precediendo a la viremia acelerada, puede ser más común de lo que antes se creía. Un estudio de muestras seriadas de pacientes con infección  aguda VIH confirmada fue llevado a cabo para determinar si había bajos niveles de viremia en muestras que haían sido negativas en estudios previos con PCR cuantitativa (25). En el retesteo con un ensayo más sensible de PCR cualitativa para transcriptasa reversa (con una sensibilidad de hasta 4 copias/Ml, 23 de 69 muestras fueron subsecuentemente positivas. Esas muestras precedieron a la primera muestra con >100 copias/mL en 9 a 25 días. No se sabe si la sangre es infecciosa a este bajo nivel de concentración.
El nivel de DNA VIH en células mononucleares de sangre periférica, provee una estimación del reservorio de VIH celular, que es establecido rápidamente después de la infección. En un estudio de 163 pacientes que no comenzaron terapia antirretroviral inmediata después del diagnóstico de infección aguda por VIH, el nivel inicial de DNA VIH, y el recuento inicial de CD4 mostraron  ser predictores independientes de la progresión de la enfermedad (26).

Respuesta Inmune Celular.
En el momento de la infección inicial por VIH, los pacientes tienen un gran número de células T CD4+ susceptibles, y no existe respuesta inmune específica dirigida a VIH. La replicación viral es por lo tanto rápida; el nivel plasmático de RNA VIH puede ascender a más de 10 a la 7 copias/mL y los niveles de antígeno p24 pueden ascender a 100 pg/mL. 
Concomitantemente con la aparición de inmunidad específica VIH, inicialmente dada por la emergencia de linfocitos T citotóxicos CD8+ específicos del virus, los niveles plasmáticos de RNA caen bruscamente en 2 a 3 log, y los síntomas del síndrome retroviral agudo se resuelven. En ausencia de terapia antirretroviral, el nivel plasmático de VIH RNA se estabiliza en un nivel estable, constante (“set-point”), que es diferente para cada individuo, dentro de los seis meses de la infección aguda (27). Los factores del huésped, los factores del virus, y las intervenciones farmacológicas, determinan este nivel de set point, y son temas de gran número de investigaciones actualmente en curso (2).
Unos pocos individuos VIH positivos son clasificados como no-progresores a largo plazo. Estos individuos tienen, en ausencia de terapia antirretroviral, recuentos de CD4 normales, y baja o indetectable viremia. Un término más nuevo, utilizado para estos pacientes es el de “controladores” (“controller”), término que implica la capacidad de controlar la replicación viral sin terapia antirretroviral (28). No existe definición oficial para los no progresores a largo plazo, pero algunos los definen por los siguientes criterios (29):

• Infección por VIH de ≥8 años.
• Recuentos de CD4>500/mm3.
• Sin terapia antirretroviral.

Estos individuos se distinguen de los pacientes con evolución regular o clásica, y de los progresores rápidos, por la persistencia de las respuestas proliferativas de células T-helper VIH específica. En un modelo experimental, esas respuestas proliferativas permiten la mayor contención de la viremia, sumándose a la respuesta de linfocitos T citotóxicos. Sin embargo, no se sabe si esa respuesta es la responsable del control de VIH.
Las primeras investigaciones son sugestivas de que iniciar una combinación agresiva de terapia antirretroviral durante la infección aguda, protege a las células T helper específicas de VIH activadas de la infección por el VIH, preservando así la respuesta de linfocitos T citotóxicos contra las células infectadas (una situación análoga a la vista en los no progresores a largo plazo) (2).
Estudios de respuestas de células T en la infección aguda por VIH ayudan a delinear cuán temprano debe ser el inicio de la terapia para lograr los mejores resultados. En un estudio con pacientes diagnosticados de infección aguda por VIH, e identificados tempranamente en el curso de la enfermedad, se observó un aumento de 10 a 20 veces la proporción de células CD4 altamente activadas (CD38+) y proliferantes (Ki-67+), que expresaban CCR5 (30). Las células T CD4 que producían interferón gama en respuesta a antígenos VIH fueron fácilmente detectados en este subgrupo de pacientes. Sin embargo, en pacientes con infección aguda por VIH pero que se presentaron más tarde en el curso de su enfermedad, las células CD4 específicas de antígeno no pudieron ser fácilmente detectadas. Esta observación coincidió con menos frecuentes células T activadas y proliferantes, sugiriendo que la declinación de estas poblaciones se debe a efecto apoptótico y citopático del virus VIH sobre ellas.
Las células T regulatorias pueden jugar un rol en la supresión de las células T CD4 específicas de VIH en la infección temprana (31).  
La preservación de la respuesta inmune para VIH, puede también acortar la duración de los síntomas asociados con la infección aguda, prevenir la diseminación del virus a otros órganos, y establecer un menor “set-point” virológico. Sin embargo, la erradicacióndel virus parece improbable con los agentes actualmente disponibles, basados en estudios que muestran que pueden recuperarse virus VIH con capacidad de replicación, aún en pacientes con cargas virales totalmente suprimidas (32).
Este concepto fue bien ilustrado en un reporte de caso de un niño que fue diagnosticado de infección por VIH en el nacimiento después de que su madre tuviera seroconversión primaria dos semanas antes (33). Al niño se le inició una terapia antirretroviral combinada dentro de la semana del nacimiento.  La terapia antirretroviral le produjo una supresión completa de la viremia VIH, anticuerpos específicos VIH indetectables, y ausencia de detección de DNA proviral en células mononucleares de sangre periférica y tejido amigdalino. A la luz de estos hallazgos, y de su fuerte respuesta proliferativa de células T específicas de VIH, la terapia antiviral fue interrumpida. Dentro de un mes, el recuento de CD4 cayó de 3674 a 2174/mm3, y la viremia VIH subió a 46.000 copias mL.

Susceptibilidad Genética.
Se han descripto cohortes de individuos altamente expuestos (drogadictos EV, o trabajadores sexuales), y que, sin embargo permanecen siendo VIH negativos (34). Se llevó a cabo un estudio caso-control anidado, de 266 pacientes VIH positivos y 532 controles, VIH negativos para examinar si alguno de los nueve genes del huésped, candidatos a jugar un rol en la susceptibilidad para la infección por VIH (35). Las conductas de riesgo reportadas por los propios pacientes fueron analizadas, y los datos fueron colectados en visitas semestrales. Cuatro polimorfismos de nucleótidos únicos (CCR-2, CCR5, MIP1A, e IL2) estuvieron significativamente asociados con significativa susceptibilidad en diferentes modelos genéticos.
El factor genético más extensamente estudiado es el receptor 5 de C-C quimioquina (CCR5), un co-receptor mayor para VIH (10). El CCR5 (delta) 32 es un alelo que contiene una deleción de 32 pares de bases y codifica para un co-receptor no funcional.  La homocigosidad CCR5 (delta) 32 (personas que heredan los alelos de ambos padres), son altamente resistentes  a adquirir la infección VIH. Los pacientes heterocigotas para la deleción de esas 32 pares de bases pueden adquirir la infección VIH, pero tienen una progresión más lenta.

EPIDEMIOLOGÍA.
La infección VIH aguda sintomática ha sido reportada en todas las categorías mayores de riesgo, incluyendo hosexuales masculinos, drogadictos por vía EV, receptores de hemoderivados, y trabajadores de la salud con exposición a accidentes con agujas (36). La transmisión del VIH durante la infección aguda se asocia preferentemente con las relaciones sexuales anales no protegidas, el número de contactos sexuales, y enfermedades de transmisión sexual en varones homosexuales (37).
Es difícil determinar la incidencia de infección aguda sintomática versus la infección aguda subclínica por las siguientes razones:

• No es posible a menudo establecer precisamente el momento de la seroconversión.
• Los síntomas clínicos son inespecíficos.
• No todas las enfermedades febriles identificadas retrospectivamente durante la seroconversión,  son producidas por la infección VIH aguda.
• Los pacientes con infección aguda a menudo no consultan al médico.

Independientemente de esas salvedades, la mayoría de los pacientes con infección aguda VIH parecen ser sintomáticos. En un estudio caso-control, 39 varones homosexuales que sufrieron seroconversión, se compararon con 26 seronegativos durante un período de seis meses (38). Noventa y dos por ciento de los seroconversores, reportaron enfermedad clínica durante el intervalo de seis meses, comparado con 40% en los controles; la duración promedio de los síntomas fue de 10 días  en los seroconvertidores, y 87% consultaron al médico.

En otro estudio de seroconvertidores, identificados a través de un programa de vigilancia en que el testeo para VIH fue realizado cada seis meses, 20 de 23 (87%) de los individuos fueron interrogados acerca de síntomas de síndrome retroviral agudo durante el intervalo de seis meses previo desde la seroconversión. Diecinueve de esos pacientes se sintió lo suficientemente mal como para consultar a su médico (39).
Existe evidencia de que la presencia de síntomas severos durante la infección aguda, es predictor de progresión clínica más rápida a SIDA (40,41). No se sabe si la iniciación de la terapia antirretroviral durante la infección aguda altera este pronóstico.
Con el uso creciente de terapia antirretroviral combinada desde 1996, un paciente con infección aguda puede adquirir cepas resistentes a drogas, de un individuo que presentó fallos con el tratamiento. La sensación de que la infección por VIH actualmente es una enfermedad crónica tratable, se ha asociado recientemente a conductas sexuales de riesgo, lo cual se refleja por la transmisión de cepas resistentes a drogas (42,43). Varios estudios han documentado estas tasas de aumento de transmisión de virus resistentes a drogas en pacientes con infección VIH aguda.
Como consecuencia de estos preocupantes hallazgos, la mayoría de los centros recomiendan ahora que todos los pacientes con infección aguda VIH documentada, deben someterse a tests de resistencia una vez que se ha establecido el diagnóstico. Mientras que tanto tests de genotipo como de fenotipo están disponibles, la preferencia  es el test de genotipo, ya que este procedimiento está más estandarizado, tiene menor costo, y el tiempo que tarda en obtenerse los resultados es más rápido (dos versus tres a cuatro semanas). La actuales guías aconsejan que la terapia antirretroviral no debe esperar el resultado del test de resistencia.   Las guías de tratamiento están disponibles en:
http://aidsinfo.nih.gov/Guidelines/Default.aspx?MenuItem
Estas guías deben consultarse continuamente debido a que su actualización es constante.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Una variedad de síntomas y signos pueden verse asociados con la infección aguda por VIH. Las series publicadas reportan que los hallazgos más comunes son la fiebre, la linfadenopatía, odinofagia, rash, artromialgias, y cefalea. El porcentaje de los signos y síntomas sería aproximadamente como sigue:

* Fiebre                                                                                                  80%

* Linfadenopatía, faringitis, rash artromialgias, cefalea                 40-80%

* Úlceras orales, úlceras genitales, náuseas, vómitos, diarrea        10-40%

 Ninguno de estos hallazgos es específico, pero varias características, especialmente la duración prolongada de los síntomas y la presencia de úlceras mucocutáneas, son sugestivas del diagnóstico.

En un estudio prospectivo de mujeres trabajadoras sexuales en Mombasa, Kenya, 162 de 1053 mujeres previamente negativas (12 por ciento) seroconvirtieron a VIH-1 en el término de cinco años; las pacientes seroconvertidoras fueron tres veces más probables que las no seroconvertidoras, de tener dos o más de seis síntomas o signos (fiebre, vómitos, diarrea, estar demasiado enferma como para ir a trabajar, adenopatías inguinales, o candidiasis vaginal) (51).

Curso en el Tiempo
El tiempo usual desde la exposición al VIH hasta el desarrollo de símtomas es de dos a cuatro semanas, aunque los períodos de incubación pueden llegar hasta diez meses (52). Es posible que la ruta de adquisición y la cantidad del inóculo viral influencien en la duración del período de incubación.

Síntomas Constitucionales.
Fiebre de 38 a 40 ºC está casi siempre presente en pacientes con infección aguda sintomática por VIH (27,40,49,53,54). En un estudio de 41 pacientes, el promedio máximo de temperatura reportada fue de 38,9 ºC (39). Linfadenopatías no dolorosas que afectan principalmente ganglios axilares, cervicales, y occipitales, desarrollan en la mayoría de los individuos durante la segunda semana de enfermedad, concomitante con la emergencia de respuesta inmune específica a VIH. Los ganglios disminuyen de tamañosiguiendo a la presentación aguda, pero persisten ganglios de tamaño mediano (53). Una leve hepatomegalia también puede verse (55).

Enfermedad Mucocutánea.

Odinofagia es una manifestación frecuente de la infección aguda por VIH. El examen físico revela edema faríngeo e hiperemia, usualmente sin agrandamiento amigadlino o exudado (56,57).
Ulceración mucocutánea dolorosa es una de las manifestaciones más distintivas del síndrome.  Úlceras superficiales, no muy profundas, perfectamente delimitadas pueden encontrarse en la mucosa oral, ano, pene o esófago (58). En una serie de 10 varones homosexuales con infección aguda por VIH y ulceración mucocutánea limitadas a una localización, la lesión ocurrió en el sitio que participó en la actividad sexual en el momento de la probable transmisión. Una teoría es que esas úlceras representan la puerta de entrada del VIH, una especie de “chancro” (53).
En otro estudio de 16 hombres  con infección aguda por VIH y odinofagia, la endoscopía mostró úlceras esofágicas de 0,3 a 1,5 cm de diámetro en todos los pacientes (59). Las muestras obtenidas de esas úlceras en ocho de los pacientes, revelaron partículas virales por microscopía electrónica compatibles morfológicamente con VIH;  en un paciente, desarrolló VIH en un cultivo de la lesión.
Un rash generalizado es un hallazgo común  en pacientes con infección aguda sintomática por VIH. La erupción típicamente ocurre 48 a 72 horas después del inicio de la fiebre, y persiste por cinco a ocho días. Las zonas más comúnmente afectadas por el rash son la parte superior del tórax, la región del “collar”, y la cara, aunque el cuero cabelludo y las extremidades, incluyendo palmas y plantas también pueden comprometerse (Figura). Las lesiones son característicamente pequeñas máculas o máculo-pápulas de 5 a 10 mm, bien circunscriptas, ovales o redondas, de color rosado o rojo fuerte (58).

Figura. Rash máculo papular en la región anterior del tórax, característico de la infección aguda por VIH.
Erupciones vesiculares, pustulares, y urticarianas han sido reportadas (57,60), pero no son tan comunes como el rash máculopapular. El prurito no es común, y cuando está presente es leve.
Los hallazgos histopatológicos son inespecíficos en las lesiones de piel. La epidermis es normal, y la dermis contiene un escaso infiltrado linfocitario, principalmente alrededor de los vasos del plexo superficial (55). 

Síntomas Neurológicos.
La cefalea, a menudo descripta como retroorbitaria, y exacerbada por el movimiento de los ojos es muy común que acompañe a la infección aguda por VIH. Se han descripto complicaciones neurológicas más serias en la infección aguda por VIH pero son infrecuentes (61).
El primer síndrome neurológico severo reconocido fue la meningitis aséptica. En 1985, fueron descriptos dos pacientes con fiebre, erupción máculopapular en tronco, cefalea severa, meningismo y fotofobia (62,63). El análisis del líquido céfalorraquideo reveló linfocitosis (20 a 28 linfocitos/mm3) y un aumento leve de la concentración de proteínas. Uno de los pacientes seroconvirtió a VIH durante la enfermedad, y el otro seroconvirtió 11 días después de la recuperación; el VIH fue cultivado del LCR del primer paciente. Otras causas de meningitis fueron rigurosamente descartadas en los dos pacientes (61).  
En un análisis retrospectivo, 10 de 41 pacientes (24%) con infección aguda sintomática por VIH, tuvieron síntomas y signos sugestivos de meningitis aséptica (39). De los 24 pacientes que estuvieron de acuerdo en ser sometidos a punción lumbar (un promedio de 51 días después de la seroconversión), se encontró pleocitosis en 15, y VIH fue cultivado del LCR en 12.
Raramente, una encefalopatía puede acompañar a la infección aguda por VIH. Un reporte describió dos pacientes con fiebre, cambios pronunciados de la personalidad, confusión, y en un caso, convulsiones tónico-clónicas, asociados a seroconversión por VIH (64). Otro paciente fue descripto con signos tanto de encefalopatía como de mielopatía, incluyendo espasticidad en ambos miembros inferiores, Babinski bilateral, y retención urinaria, que progresó a espasticidad y debilidad en extremidades posteriores (65).   
El sistema nervioso periférico también puede estar afectado en la infección aguda por VIH. Como ejemplo, un reporte describió dos casos de síndrome de Guillain-Barré ocurriendo una y 20 semanas después de la infección sintomática por VIH (66). Parálisis facial periférica y parálisis braquiales han sido descriptas (60,67,68).

Síntomas Gastrointestinales.
Los pacientes con infección primaria por VIH a menudo se quejan de náuseas, diarrea, anorexia, y pérdida de peso, en promedio 5 kg. Las manifestaciones gastrointestinales más serias como pancreatitis o hepatitis son más infrecuentes (69,70). El tracto gastrointestinal es un blanco primario durante la infección aguda.

Otras.
Manifestaciones pulmonares son raras durante la infección aguda por VIH excepto la tos seca que es un síntoma frecuente. Tres casos de neumonitis presentándose como tos, disnea e hipoxia sin evidencia de otras afecciones han sido descriptos (71,72). Dos de esos pacientes tuvieron aumento de la trama intersticial en la Rx de tórax. Un lavado broncoalveolar (BAL) fue llevado a cabo en un paciente, y reveló un predominio de linfocitos T CD8+. La rabdomiólisis y la vasculitis aguda son otras manifestaciones inusuales (73,74).

Infecciones Oportunistas.
Raramente las infecciones oportunistas comúnmente descriptas con el VIH, pueden ocurrir durante la infección aguda, incluyendo neumonía po P. jiroveci, candidiasis oral y otros.

LABORATORIO.

Un número de hallazgos inespecíficos de laboratorio se asocian a la infección primaria por VIH.

Recuento de Glóbulos Blancos.
El recuento de leucocitos y del subgrupo de linfocitos varían durante la enfermedad aguda. Inicialmente hay una caída del recuento total de glóbulos blancos. En un estudio por ejemplo, el recuento de glóbulos blancos cayó a menos de 960 leucocitos/mm3 nueve días después del inicio de los síntomas (75). A partir de allí, el recuento de glóbulos comienza a recuperarse debido a la expansión de los linfocitos. Los linfocitos T CD8+ aumentan a un ritmo más rápido que los CD4+, resultando en una persistente inversión de la relación normal CD4+:CD8+ a menos de 1.0 (75). Pueden verse linfocitos atípicos raramente durante esta fase, pero, aún cuando sean encontrados, son menos pronunciados que en la mononucleosis causada por virus de Epstein-Barr (EBV).

Otros.

La elevación de las enzimas hepáticas, la anemia leve, y la trombocitopenia han sido reportadas asociadas a infección primaria por VIH.   

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial de la infección aguda por VIH incluye la mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr (EBV) o citomegalovirus (CMV), toxoplasmosis, rubéola, sífilis, hepatitis viral, infección gonocóccica diseminada, y otras infecciones virales. Un número de hallazgos clínicos ayudan a distinguir estos trastornos de la infección aguda por VIH:

• La ulceración mucocutánea es inusual en todas las demás entidades, y, si está presente debe despertar la sospecha de VIH.
• El rash es infrecuente en la mononucleosis por EBV (a menos que se hayan administrado antibióticos), en la mononucleosis por CMV, y en la toxoplasmosis, y tiende a respetar las palmas y las plantas en la rubéola. El rash de la infección primaria por VIH puede recordar a la pitiriasis rosada de Gibert, pero los marcados síntomas constitucionales son inusuales en la pitiriasis (57). 
• El abrupto inicio de los síntomas, edema faríngeo con escaso exudado amigdalino o hipertrofia, y la diarrea, son todos elementos que sirven para diferenciar la infección aguda por VIH de la mononucleosis infecciosa por EBV. Un análisis de anticuerpos heterófilos positivo ha sido reportado muy raramente durante la infección aguda por VIH (53,55,57); si esto representa un test falso positivo, o una reactivación de EBV durante la infección aguda VIH no está muy claro (76). Independientemente de la causa, la importancia de este hallazgo es que un test de anticuerpos heterófiolos positivo no descarta  infección aguda por VIH. Los linfocitos atípicos pueden estar presentes en la infección aguda por VIH, aunque la incidencia de linfocitosis atípica es significativamente menor que en el síndrome mononucleósico clásico (<50% versus >90%), y el número de células es menor. Un lupus eritematoso sistémico (LES) de comienzo agudo recuerda la infección aguda por VIH. Sin embargo, se puede distinguir fácilmente por la ausencia de FAN.

INFECTIVIDAD.
Los pacientes con infección primaria por VIH están probablemente en riesgo de transmitir el VIH, dado la transitoriamente altas cargas virales vistas en la infección aguda. La garga viral VIH en sangre se correlaciona con el riesgo de transmitir el VIH. En hombres con infección aguda VIH, la carga viral en semen parece seguir un patrón similar al observado en la sangre, con el mayor nivel ocurriendo 20 días después de la infección, o seis días después del inicio de los síntomas, en aquellos pacientes que presentan síndrome retroviral agudo (77).
Un modelo de infección heterosexual sugirió que en ausencia de otras enfermedades transmitidas sexualmente, la expectativa de contagiar para un hombre, a su pareja femenina es de 7 a 24 por ciento durante los primeros dos meses de infección (77). Sin embargo, otro estudio sugirió que no pueden realizarse estimaciones precisas, ya que a veces en los estudios, hay definiciones imprecisas de infección aguda por VIH (78).
Tests de RNA VIH han sido propuestos como métodos para detectar infección aguda VIH en personas con serología negativa; la intervención enfocada en áreas de alta prevalencia  pueden ser costo-efectivas y disminuir el riesgo de transmisión (79).

Bibliografía.
UpToDate version 18.3: June 4, 2009

1.    Cooper, DA, Gold, J, Maclean, P, et al. Acute AIDS retrovirus infection. Definition of a clinical illness associated with seroconversion. Lancet 1985; 1:537.

2.    Kahn, JO, Walker, BD. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1998; 339:33.

3.    CDC. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents. MMWR Recomm Rep 2002; 51(RR-7):1.

4.    Walensky, RP, Goldie, SJ, Sax, PE, et al. Treatment for primary HIV infection: projecting outcomes of immediate, interrupted, or delayed therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 31:27.

5.    Daar, ES, Moudgil, T, Meyer, RD, Ho, DD. Transient high levels of viremia in patients with primary human immunodeficiency virus type 1 infection. N Engl J Med 1991; 324:961.

6.    Pilcher, CD, Joaki, G, Hoffman, IF, et al. Amplified transmission of HIV-1: comparison of HIV-1 concentrations in semen and blood during acute and chronic infection. AIDS 2007; 21:1723.

7.    Jacquez, JA, Koopman, JS, Simon, CP, Longini IM, Jr. Role of the primary infection in epidemics of HIV infection in gay cohorts. J Acquir Immune Defic Syndr 1994; 7:1169.

8.    Zhu, T, Wang, N, Carr, A, et al. Genetic characterization of human immunodeficiency virus type 1 in blood and genital secretions: evidence for viral compartmentalization and selection during sexual transmission. J Virol 1996; 70:3098.

9.    Alkhatib, G, Combadiere, C, Broder, CC, et al. CC CKR5: a RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta receptor as a fusion cofactor for macrophage-tropic HIV-1. Science 1996; 272:1955.

10.    Dragic, T, Litwin, V, Allaway, GP, et al. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC-CKR-5. Nature 1996; 381:667.

11.    Paxton, WA, Martin, SR, Tse, D, et al. Relative resistance to HIV-1 infection of CD4 lymphocytes from persons who remain uninfected despite multiple high-risk sexual exposure. Nat Med 1996; 2:412.

12.    Liu, R, Paxton, WA, Choe, S, et al. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection. Cell 1996; 86:367.

13.    Biti, R, Ffrench, R, Young, J, et al. HIV-1 infection in an individual homozygous for the CCR5 deletion allele. Nat Med 1997; 3:252.

14.    O'Brien, TR, Winkler, C, Dean, M, et al. HIV-1 infection in a man homozygous for CCR5 delta 32. Lancet 1997; 349:1219.

15.    Centlivre, M, Sala, M, Wain-Hobson, S, Berkhout, B. In HIV-1 pathogenesis the die is cast during primary infection. AIDS 2007; 21:1.

16.    Nilsson, J, Kinloch-de-Loes, S, Granath, A, et al. Early immune activation in gut-associated and peripheral lymphoid tissue during acute HIV infection. AIDS 2007; 21:565.

17.    Mattapallil, JJ, Douek, DC, Hill, B, et al. Massive infection and loss of memory CD4+ T cells in multiple tissues during acute SIV infection. Nature 2005; 434:1093.

18.    Li, Q, Duan, L, Estes, JD, et al. Peak SIV replication in resting memory CD4+ T cells depletes gut lamina propria CD4+ T cells. Nature 2005; 434:1148.

19.    Kotler, DP. HIV infection and the gastrointestinal tract. AIDS 2005; 19:107.

20.    Haynes, BF. Gut microbes out of control in HIV infection. Nat Med 2006; 12:1351.

21.    Brenchley, JM, Price, DA, Schacker, TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection. Nat Med 2006; 12:1365.

22.    Nowak, MA, Lloyd, AL, Vasquez, GM, et al. Viral dynamics of primary viremia and antiretroviral therapy in simian immunodeficiency virus infection. J Virol 1997; 71:7518.

23.    Fiebig, EW, Wright, DJ, Rawal, BD, et al. Dynamics of HIV viremia and antibody seroconversion in plasma donors: implications for diagnosis and staging of primary HIV infection. AIDS 2003; 17:1871.

24.    Little, SJ, McLean, AR, Spina, CA, et al. Viral dynamics of acute HIV-1 infection. J Exp Med 1999; 190:841.

25.    Fiebig, EW, Heldebrant, CM, Smith, RI, et al. Intermittent low-level viremia in very early primary HIV-1 infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 39:133.

26.    Goujard, C, Bonarek, M, Meyer, L, et al. CD4 cell count and HIV DNA level are independent predictors of disease progression after primary HIV type 1 infection in untreated patients. Clin Infect Dis 2006; 42:709.

27.    Quinn, TC. Acute primary HIV infection. JAMA 1997; 278:58.

28.    Addo, MM, Altfeld, M, Rosenberg, ES, et al. The HIV-1 regulatory proteins Tat and Rev are frequently targeted by cytotoxic T lymphocytes derived from HIV-1-infected individuals. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:1781.

29.    Pantaleo, G, Menzo, S, Vaccarezza, M, et al. Studies in subjects with long-term nonprogressive human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1995; 332:209.

30.    Zaunders, JJ, Munier, ML, Kaufmann, DE, et al. Early proliferation of CCR5(+) CD38(+++) antigen-specific CD4(+) Th1 effector cells during primary HIV-1 infection. Blood 2005; 106:1660.

31.    Kared, H, Lelièvre, JD, Donkova-Petrini, V, et al. HIV-specific regulatory T cells are associated with higher CD4 cell counts in primary infection. AIDS 2008; 22:2451.

32.    Finzi, D, Hermankova, M, Pierson, T, et al. Identification of a reservoir for HIV-1 in patients on highly active antiretroviral therapy. Science 1997; 278:1295.

33.    Viganò, A, Trabattoni, D, Schneider, L, et al. Failure to eradicate HIV despite fully successful HAART initiated in the first days of life. J Pediatr 2006; 148:389.

34.    Telenti, A, Ioannidis, JP. Susceptibility to HIV infection--disentangling host genetics and host behavior. J Infect Dis 2006; 193:4.

35.    Shrestha, S, Strathdee, SA, Galai, N, et al. Behavioral risk exposure and host genetics of susceptibility to HIV-1 infection. J Infect Dis 2006; 193:16.

36.    Tindall, B, Cooper, DA, Donovan, B, Penny, R. Primary human immunodeficiency virus infection. Clinical and serologic aspects. Infect Dis Clin North Am 1988; 2:329.

37.    Pao, D, Fisher, M, Hué, S, et al. Transmission of HIV-1 during primary infection: relationship to sexual risk and sexually transmitted infections. AIDS 2005; 19:85.

38.    Tindall, B, Barker, S, Donovan, B, et al. Characterization of the acute clinical illness associated with human immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 1988; 148:945.

39.    Schacker, T, Collier, AC, Hughes, J, et al. Clinical and epidemiologic features of primary HIV infection. Ann Intern Med 1996; 125:257.

40.    Pedersen, C, Lindhardt, BO, Jensen, BL, et al. Clinical course of primary HIV infection: consequences for subsequent course of infection. BMJ 1989; 299:154.

41.    Dorrucci, M, Rezza, G, Vlahov, D, et al. Clinical characteristics and prognostic value of acute retroviral syndrome among injecting drug users. Italian Seroconversion Study. AIDS 1995; 9:597.

42.    Katz, MH, Schwarcz, SK, Kellogg, TA, et al. Impact of highly active antiretroviral treatment on HIV seroincidence among men who have sex with men: San Francisco. Am J Public Health 2002; 92:388.

43.    Pillay, D, Cane, PA, Shirley, J, Porter, K. Detection of drug resistance associated mutations in HIV primary infection within the UK. AIDS 2000; 14:906.

44.    Little, SJ, Holte, S, Routy, JP, et al. Antiretroviral-drug resistance among patients recently infected with HIV. N Engl J Med 2002; 347:385.

45.    Little, SJ, Daar, ES, D'Aquila, RT, et al. Reduced antiretroviral drug susceptibility among patients with primary HIV infection. JAMA 1999; 282:1142.

46.    Boden, D, Hurley, A, Zhang, L, et al. HIV-1 drug resistance in newly infected individuals. JAMA 1999; 282:1135.

47.    Yerly, S, Kaiser, L, Race, E, et al. Transmission of antiretroviral-drug-resistant HIV-1 variants. Lancet 1999; 354:729.

48.    Long, EM, Martin HL, Jr, Kreiss, JK, et al. Gender differences in HIV-1 diversity at time of infection. Nat Med 2000; 6:71.

49.    Niu, MT, Stein, DS, Schnittman, SM. Primary human immunodeficiency virus type 1 infection: review of pathogenesis and early treatment intervention in humans and animal retrovirus infections. J Infect Dis 1993; 168:1490.

50.    Daar, ES, Little, S, Pitt, J, et al. Diagnosis of primary HIV-1 infection. Los Angeles County Primary HIV Infection Recruitment Network. Ann Intern Med 2001; 134:25.

51.    Lavreys, L, Thompson, ML, Martin HL, Jr, et al. Primary human immunodeficiency virus type 1 infection: clinical manifestations among women in Mombasa, Kenya. Clin Infect Dis 2000; 30:486.

52.    Ridzon, R, Gallagher, K, Ciesielski, C, et al. Simultaneous transmission of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus from a needle-stick injury. N Engl J Med 1997; 336:919.

53.    Gaines, H, von Sydow, M, Pehrson, PO, Lundbegh, P. Clinical picture of primary HIV infection presenting as a glandular-fever-like illness. BMJ 1988; 297:1363.

54.    Kelley, CF, Barbour, JD, Hecht, FM. The relation between symptoms, viral load, and viral load set point in primary HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 45:445.

55.    Tindall, B, Cooper, DA. Primary HIV infection: host responses and intervention strategies. AIDS 1991; 5:1.

56.    Valle, SL. Febrile pharyngitis as the primary sign of HIV infection in a cluster of cases linked by sexual contact. Scand J Infect Dis 1987; 19:13.

57.    de Jong, MD, Hulsebosch, HJ, Lange, JM. Clinical, virological and immunological features of primary HIV-1 infection. Genitourin Med 1991; 67:367.

58.    Lapins, J, Gaines, H, Lindbäck, S, et al. Skin and mucosal characteristics of symptomatic primary HIV-1 infection. AIDS Patient Care STDS 1997; 11:67.

59.    Rabeneck, L, Popovic, M, Gartner, S, et al. Acute HIV infection presenting with painful swallowing and esophageal ulcers. JAMA 1990; 263:2318.

60.    Calabrese, LH, Proffitt, MR, Levin, KH, et al. Acute infection with the human immunodeficiency virus (HIV) associated with acute brachial neuritis and exanthematous rash. Ann Intern Med 1987; 107:849.

61.    Meersseman, W, Van Laethem, K, Lagrou, K, et al. Fatal brain necrosis in primary HIV infection. Lancet 2005; 366:866.

62.    Ho, DD, Sarngadharan, MG, Resnick, L, et al. Primary human T-lymphotropic virus type III infection. Ann Intern Med 1985; 103:880.

63.    Ho, DD, Rota, TR, Schooley, RT, et al. Isolation of HTLV-III from cerebrospinal fluid and neural tissues of patients with neurologic syndromes related to the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1985; 313:1493.

64.    Carne, CA, Tedder, RS, Smith, A, et al. Acute encephalopathy coincident with seroconversion for anti-HTLV-III. Lancet 1985; 2:1206.

65.    Denning, DW, Anderson, J, Rudge, P, Smith, H. Acute myelopathy associated with primary infection with human immunodeficiency virus. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 294:143.

66.    Hagberg, L, Malmvall, BE, Svennerholm, L, et al. Guillain-Barré syndrome as an early manifestation of HIV central nervous system infection. Scand J Infect Dis 1986; 18:591.

67.    Parry, GJ. Peripheral neuropathies associated with human immunodeficiency virus infection. Ann Neurol 1988; 23 Suppl:S49.

68.    Piette, AM, Tusseau, F, Vignon, D, et al. Acute neuropathy coincident with seroconversion for anti-LAV/HTLV-III. Lancet 1986; 1:852.

69.    Rizzardi, GP, Tambussi, G, Lazzarin, A. Acute pancreatitis during primary HIV-1 infection. N Engl J Med 1997; 336:1836.

70.    Molina, JM, Welker, Y, Ferchal, F, et al. Hepatitis associated with primary HIV infection. Gastroenterology 1992; 102:739.

71.    Ong, EL, Mandal, BK. Primary HIV-I infection associated with pneumonitis. Postgrad Med J 1991; 67:579.

72.    Longworth, DL, Spech, TJ, Ahmad, M, et al. Lymphocytic alveolitis in primary HIV infection. Cleve Clin J Med 1990; 57:379.

73.    Mahé, A, Bruet, A, Chabin, E, Fendler, JP. Acute rhabdomyolysis coincident with primary HIV-1 infection. Lancet 1989; 2:1454.

74.    Bernard, E, Dellamonica, P, Michiels, JF, et al. Heparine-like anticoagulant vasculitis associated with severe primary infection by HIV. AIDS 1990; 4:932.

75.    Cooper, DA, Tindall, B, Wilson, EJ, et al. Characterization of T lymphocyte responses during primary infection with human immunodeficiency virus. J Infect Dis 1988; 157:889.

76.    Vidrih, JA, Walensky, RP, Sax, PE, Freedberg, KA. Positive Epstein-Barr virus heterophile antibody tests in patients with primary human immunodeficiency virus infection. Am J Med 2001; 111:192.

77.    Pilcher, CD, Tien, HC, Eron JJ, Jr, et al. Brief but efficient: acute HIV infection and the sexual transmission of HIV. J Infect Dis 2004; 189:1785.

78.    Brown, AE, Gifford, RJ, Clewley, JP, et al. Phylogenetic reconstruction of transmission events from individuals with acute HIV infection: toward more-rigorous epidemiological definitions. J Infect Dis 2009; 199:427.

79.    Miller, WC, Leone, PA, McCoy, S, et al. Targeted testing for acute HIV infection in No

Frotis de sangre periférica en paciente con Malaria.

Trofozoitos y formas inmaduras en anillo en un frotis de sangre periférica en un paciente con malaria

Síndrome Hemofagocítico.

Médula ósea de un niño con síndrome hemofagocítico secundario a infección por virus de Epstein-Barr. Histiocitos reactivos muestran fagocitosis de células rojas nucleadas (flechas rojas), y plaquetas (flechas negras)

Una Cura Especial...

Un hombre de 42 años consultó por dolor lumbar bajo, caderas, tobillos y pies. Él había comenzado con dolor que se fue haciendo más intenso durante 16 meses antes de que fuera encarcelado. Un tratamiento con AINES no había brindado mejoría significativa. El dolor se había hecho tan severo, que el paciente tenía dificultad para caminar. Él se había sentido bien, salvo por el dolor, aunque había perdido 8,5 kg de peso sin haber cambiado su dieta. No había sentido fiebre, sudoración nocturna, diarrea, anorexia, vómitos, distensión abdominal, ni disfagia.

Un número de características distinguen al cuadro de este paciente de los casos típicos de lumbalgia: su dificultad para caminar, la larga duración del dolor, la pérdida de peso, y la presencia de dolor severo en ambas extremidades inferiores. Todas esas características me hacen preocupar acerca de alguna condición neoplásica, infecciosa, o inflamatoria. Su residencia en prisión lo expone a ciertos riesgos de salud. La tuberculosis tiene predilección por la columna dorsal y lumbar, y puede causar parálisis a través de destrucción de una vértebra con compresión de la médula espinal. Aunque la tuberculosis puede manifestarse como una monoartritis indolente, puede dar raramente una poliartritis simétrica bilateral. Trauma y fracturas en la columna o en extremidades inferiores como consecuencia de altercados en prisión, deben ser descartados. Otra posibilidad, es que tenga algún trastorno inflamatorio que curse con poliartritis. La lista de posibles diagnósticos es muy larga, pero uno de los que me viene primero a la mente son las espondiloartropatías seronegativas, particularmente las artritis reactivas, las cuales tienen predilección por los miembros inferiores. Ellas pueden ser autolimitadas o ser crónicas y progresivas. Sin embargo, la pérdida de peso no es un hallazgo común en estos trastornos.

El paciente había nacido con gastrosquisis (una externalización congénita del intestino), que había sido corregida quirúrgicamente. Cuatro años antes de la evaluación actual, se le diagnosticó simultáneamente anemia por déficit de hierro, hepatitis C, e hipotiroidismo, por lo que había sido tratado con hierro oral y levotiroxina. Tenía antecedentes de drogadicción intravenosa, uso esporádico de alcohol, y antecedentes de fumador (20 pack-year). Su madre había muerto de cáncer de estómago, y a los 27 años había requerido colostomía por una enfermedad que el desconocía.

Yo no creo que una malformación congénita sea causa de un trastorno mecánico o una alteración fisiológica cuarenta años después de su resolución quirúrgica exitosa. Sin embargo, me preguntaría si el genotipo asociado a gastrosquisis puede estar asociado a algún trastorno del tracto gastrointestinal más tarde en la vida. Aunque la deficiencia de hierro en hombres, es casi siempre explicada por pérdidas de sangre por el tubo digestivo (úlcera péptica, gastritis, etc), puede raramente ser el resultado de un fallo en la absorción, debido a trastornos como la enfermedad celíaca. El hipotiroidismo es usualmente de etiología autoinmune, y está descripto como manifestación extrahepática de la infección por el virus de la hepatitis C. El antecedente de drogadicción por vía endovenosa, aumenta la probabilidad de HIV/SIDA.

El antecedente familiar de patología gástrica y colónica, la malformación congénita, y la anemia por déficit de hierro, apuntan todos al tracto gastrointestinal.  La pérdida de peso sin un cambio en la dieta, evoca la posibilidad de malabsorción; otras causas importantes de pérdida de peso no intencional, con apetito conservado son el hipertiroidismo y la diabetes mellitus. Tratando de unificar estas posibilidades con los síntomas progresivos a nivel de columna lumbar y miembros inferiores, yo todavía estoy considerando la posibilidad de una espondiloartropatía seronegativa, ya que estas pueden ocurrir asociadas a enfermedad inflamatoria intestinal, y otras patologías gastrointestinales. Un argumento contra este razonamiento es sin embargo, la ausencia de síntomas gastrointestinales. Otra posibilidad es que los síntomas en sus extremidades inferiores sean causados por crioglobulinemia asociada a hepatitis C, con neuropatía y artralgia. Debo que confesar que no tengo una orientación diagnóstica clara sobre este paciente hasta ahora.

La temperatura del paciente era de 37,1ºC, la frecuencia cardíaca de 70 por minuto, la presión arterial de 115/70 mmHg, y la frecuencia respiratoria de 20 por minuto. Él estaba adelgazado y pálido, aunque no parecía comprometido. El examen de los pulmones y el corazón, no mostró alteraciones. El abdomen tenía una cicatriz en la línea media; no había órganomemalias ni dolor a la palpación abdominal. La materia fecal era guayaco positiva. La movilidad articular era normal sin derrames articulares ni signos de flogosis en ninguna articulación. Su fuerza muscular era normal, y no había dolor a la palpación de las masas musculares. Aunque el paciente tenía marcado dolor cuando movilizaba cualquier articulación, el dolor no podía localizarse a la palpación de ningún punto articular en especial. Sus reflejos eran simétricos y normales en forma generalizada. Tenía hipocratismo leve en los dedos de las manos. El resto del examen era normal.

 Las heces guayaco positivas apuntan a una patología del tracto gastrointestinal que podría explicar la deficiencia de hierro del paciente, e indica la necesidad de un examen endoscópico. El paciente no tiene debilidad motora; su incapacidad para caminar parece estar relacionada con dolor a la movilización.  El examen físico no es sugestivo de artritis inflamatoria, aunque el paciente no puede tolerar la movilización de las articulaciones afectadas. Aunque no puedo descartar definitivamente enfermedad articular, sus síntomas me hacen considerar un proceso patológico en las estructuras periarticulares, quizá entesopatía o periostitis. El hecho que los dedos presenten hipocratismo, me sugiere solicitar inmediatamente una Rx de tórax para descartar la posibilidad de cáncer de pulmón, el cual se asocia muy comúnmente a hipocratismo digital. Las enfermedades cardíacas cianosantes son otras de las enfermedades que merece citarse como causa de hipocratismo digital, sobre todo teniendo en cuenta que el paciente ya tuvo otra enfermedad congénita a nivel del aparato digestivo; sin embargo, la ausencia de síntomas cardiopulmonares, o cirugías correctivas en las últimas cuatro décadas descarta prácticamente el diagnóstico. El hipocratismo digital puede ser una manifestación extraintestinal de enfermedad inflamatoria intestinal. Un trastorno sistémico, la osteoartropatía hipertrófica puede manifestarse tanto con hipocratismo digital como con dolor afectando los huesos largos. 

El nivel de hemoglobina era de 6,3 g/dl, el hematocrito de 21,7%, el volumen corpuscular medio de 67,7 µm³    y el RDW (red-cell distribution width) de 20,9%. El recuento de glóbulos blancos era de 8300 por mm3, con un recuento diferencial normal, y el recuento de plaquetas era de 221000/mm3. La eritrosedimentación era de 70 mm/por hora, y el recuento de reticulocitos absoluto era de 2%. Otros resultados de laboratorio se detallan a continuación: calcio sérico 6,9 mg/dl; albúmina 3,2 g/dl; fósforo 1,8 mg/dl; proteínas totales, 6,3 g/dl; alanino aminotransferasa 83 U/litro; aspartato aminotransferasa 146 U/litro; fosfatasa alcalina 445 U/litro; y bilirrubina total 0,2 mg/dl.

El paciente tiene una anemia severa, la cual es un importante contribuyente a su sensación de debilidad. La materia fecal guayaco positiva, el volumen corpuscular medio bajo, y el bajo nivel de reticulocitos son todos consistentes con deficiencia de hierro. Quisiera saber si el paciente continúa tomando hierro por boca. Un amplio rango de distribución de los glóbulos rojos, que refleja una amplia variación en el tamaño de la población de células rojas, es de limitado valor discriminatorio. Esto refleja una población celular heterogénea debido a dos simultáneos efectos en la eritropoyesis (que por ejemplo podría ser:  microcitosis debido a deficiencia de hierro y macrocitosis debida a deficiencia de folato), o puede estar reflejando una población no homogénea de células debido a un único trastorno, tal como deficiencia de hierro.

La combinación de bajos niveles de fósforo y calcio, es característica de la deficiencia de vitamina D, la cual es probablemente debido a consecuencia de malabsorción causada por enfermedad de la mucosa digestiva. La elevación de la fosfatasa alcalina refleja probablemente el aumento del recambio en el turnover (recambio) óseo, como consecuencia del hiperparatiroidismo secundario. El nivel elevado de aminotransferasas puede ser explicado por la infección por hepatitis C y enfermedad alcohólica hepática asociada.
Cuál es la naturaleza de la enfermedad mucosa de este paciente? Puede ser dificultoso diferenciar entre enfermedad inflamatoria intestinal, que yo consideré inicialmente, y enfermedad celíaca, otro diagnóstico probable. Ambos trastornos pueden tener manifestaciones extraintestinales y pueden causar malabsorción  y deficiencia de hierro. Los antecedentes familiares (con colostomía), elevada tasa de eritrosedimentación, e hipocratismo digital son más sugestivos de enfermedad inflamatoria intestinal, mientras que la malabsorción de vitamina D y la tiroiditis autoinmune están más típicamente asociadas a enfermedad celíaca. La deficiencia de hierro puede ocurrir en ambas condiciones, aunque las heces guayaco positivas son más características de la enfermedad inflamatoria intestinal.

 Una Rx de la pelvis del paciente mostró marcada osteopenia. Una densitometría por absorciometría de energía dual, reveló un T score de – 5,9, indicando que la densidad ósea del paciente estaba a 6 DS debajo del valor normal para un joven sano.  Los resultados de los tests de laboratorio son los siguientes: ferritina sérica 5 ng/ml (normal 22 a 322); T4 libre 0,83 ng/dl (normal de 0,83 a 1,51); y TSH 16,4 µU/ml (normal de 0,35 a 5,5). Los niveles de vitamina B12 y folato eran normales; el HLA-B27 no fue detectado.

Cuál es el diagnóstico?

La densitometría mineral ósea reveló una severa disminución de la densidad ósea. Esto es probablemente el resultado de osteomalacia por deficiencia de vitamina D. El bajo nievel de ferritina confirma la profunda deficiencia de hierro. El hipotiroidismo del paciente persiste, y, aunque este es leve, puede contribuir a la sensación de debilidad. Aunque el HLA-B27 se asocia a artritis axial (espondilitis-sacroileítis) más que a artritis periférica, este test tiene limitada utilidad diagnóstica. Mi

sospecha acerca de enfermedad celíaca ha aumentado sustancialmente.  

El nivel de hormona paratiroidea (PTH) estaba extremadamente alto, 613 pg/ml (normal de 15 a 65), y el nivel de 25-hidroxivitamina D era indetectable. El nivel de colesterol total era de 65 mg/dl. La endoscopía digestiva alta reveló úlcera duodenal no sangrante y “peinado” de los pliegues duodenales. 

Esos valores confirman hipovitaminosis D asociada a hiperparatiroidismo secundario. Una marcada hipolipemia es vista en cáncer avanzado con caquexia o severa malnutrición, pero en este caso es explicada por malabsorción.  La úlcera, que yo no esperaba, puede ser explicada por infección con Helicobacter pylori o por el uso de AINES, pero otras causas de úlcera ameritan consideración.  Si consideramos una enfermedad inflamatoria intestinal entre los diagnósticos diferenciales, una biopsia sería importante para descartar granulomas no-caseosos, que son característicos de la enfermedad de Crohn. Dado la infiltración linfocitaria de la mucosa en la enfermedad celíaca, y la asociación aumentada de cáncer de intestino, mi preocupación primaria sigue siendo descartar cáncer, particularmente linfoma como causa de esa úlcera.

Una biopsia de la úlcera, y de la mucosa no ulcerada, así como tests de anticuerpos anti endomisio, antitransglutaminasa y antigliadina confirmarían el diagnóstico. Una enfermedad difusa de la mucosa del intestino delgado en el contexto de malabsorción severa (con deficiencias de hierro, vitamina D y colesterol), apuntan a enfermedad celíaca. La enfermedad de Crohn, que usualmente afecta la porción distal del intestino delgado, está menos frecuentemente asociada a malabsorción significativa. Las enteropatías menos comunes tales como el esprue tropical, el sobrecrecimiento bacteriano, el linfoma intestinal difuso, o la enfermedad de Whipple (aunque esta última se da más frecuentemente en hombres y con artralgias asociadas) son improbables.

La biopsia de intestino delgado reveló una marcada atrofia vellosa. Un test para anticuerpos IgA antigliadina fue positivo de 209 U por ELISA, y un test para IgA antiendomisio fue positivo 1/160. Se hizo diagnóstico de enfermedad celíaca. Al paciente se le indicó una transfusión de glóbulos rojos, y se le indicó hierro intravenoso, calcio, y vitamina D. Fue dado de alta y volvió a la prisión con indicación de dieta libre de gluten.

Después del alta, y del cumplimiento de la dieta libre de gluten, después de 4 meses, su dolor se resolvió, y recuperó su peso a niveles normales. Su hemoglobina y calcio estaban normales.

Comentario.

Con una prevalencia de 1% de la población normal, la enfermedad celíaca es sorprendentemente común. (1,2,3) Desafortunadamente, es una enfermedad que a menudo lleva a confusiones diagnósticas, particularmente si los pacientes no presentan diarrea crónica ni esteatorrea. Este caso ilustra tanto por qué la enfermedad celíaca puede ser un desafío diagnóstico, y cómo, una constelación de elementos aparentemente no relacionados con ella pueden transformarse en el patrón de reconocimiento de la enfermedad celíaca. 

Los síntomas de presentación de dolor progresivo en caderas y piernas con dificultad para deambular, condujo al médico que analizó el caso, a considerar causas de dolor localizado y dolor difuso.  Él sospechó inicialmente que el paciente tenía enfermedad inflamatoria intestinal complicada con espondiloartropatía seronegativa, pero también consideró malabsorción, dado la pérdida de peso del paciente asociado a anemia por deficiencia de hierro. Aunque tanto la enfermedad inflamatoria intestinal como la enfermedad celíaca eran posibilidades, el médico que analizó el caso, se orientó más hacia enfermedad celíaca después del descubrimiento de deficiencia de vitamina D y pérdida ósea (con osteomalacia como causa presunta de su dolor óseo).

La ignorancia de las diversas manifestaciones clínicas de la enfermedad celíaca puede llevar a la mayoría de los clínicos a errores diagnósticos. En este caso, el paciente no reportó dolor abdominal ni diarrea (síntomas considerados esenciales para el diagnóstico para la mayoría de los médicos), y tenía además heces guayaco positivas.

Sin embargo, el dolor abdominal y la diarrea, ocurren sólo en en alrededor de 1/3 de los pacientes, (2) y la sangre oculta en materia fecal está presente en la mitad de los pacientes con enfermedad celíaca. (4) En los EE UU, la anemia por deficiencia de hierro es la causa más común de presentación de la enfermedad celíaca. (5) Otros síntomas comunes incluyen fatiga, dolor articular, diarrea, constipación, y dolor abdominal. Enfermedades autoinmunes coexistentes, tales como hipotiroidismo (en 10% de los pacientes), hipertiroidismo (4%), y diabetes tipo 1 (7%). (2,6) Las neoplasias gastrointestinales y los linfomas de células T ocurren en hasta  el 11% de los pacientes. (7) En pacientes con hepatitis C, el riesgo de enfermedad celíaca está aumentado por un factor de 3, (8) pero no hay asociación reconocida entre gastrosquisis y enfermedad celíaca.

Aunque el diagnóstico de enfermedad celíaca a menudo significa un desafío, la patofisiología de la enfermedad está hoy bien comprendida. El esprue celíaco es una consecuencia de inflamación intestinal iniciada en respuesta  a la proteína del trigo, el gluten. Después de la proteólisis y activación de las aminotransferasas del ribete en cepillo, los polipéptidos resultantes, inician la activación de las células T, liberación de citoquinas, inflamación, y subsecuente atrofia vellosa. (9) El diagnóstico es usualmente hecho después de la biopsia duodenal que revela atrofia vellositaria con infiltración linfocitaria en un paciente con anticuerpos específicos. Si es visualizad endoscópicamente, el agrietado (scalloping) de los pliegues, tiene una sensibilidad demás de 90%. (10)

El test para anticuerpos IgA antitransglutaminasa tiene una sensibilidad de 93 a 98% y una especificidad de 94 a 100% (5), y es considerado el test de elección para screening en pacientes de alto riesgo. (5)

Este ejercicio clínico ejemplifica la importancia de un reconocimiento del patrón eficiente para realizar un correcto diagnóstico. Los clínicos basan su estrategia diagnóstica en un proceso de ida y vuelta en la recolección de datos y la interpretación de los mismos, lo que permite un rápido estrechamiento de las posibilidades diagnósticas en unas pocas hipótesis preliminares. Los médicos de experiencia usan procesos de razonamiento probabilístico (a menudo implícitos), por medio de los cuales, los hallazgos clínicos aumentan o disminuyen la probabilidad de padecer entidades específicas. (11) La asignación de un probable diagnóstico previo ocurre si el clínico reconoce con precisión un patrón determinado de acuerdo a la información que va obteniendo. Por ejemplo, la mayoría de los clínicos asignarían correctamente una muy alta probabilidad al diagnóstico de hipertiroidismo a una mujer joven con proptosis, hiperactividad, temblor fino y diarrea. Esos síntomas le traen a la mente la combinación de síntomas y signos (reconocimiento del patrón de hipertiroidismo) que es aprendido en el entrenamiento de las primeras etapas de  educación médica. En un paciente anciano en cambio, el hipertiroidismo se caracteriza a menudo por apatía, lo que aumenta las chances de error diagnóstico.

En el caso que analizamos, ciertas pistas apuntaron al diagnóstico final de esprue. Un clínico experto, con amplios conocimientos de los signos y síntomas, condiciones asociadas, y epidemiología del esprue celíaco pudo haber sospechado el diagnóstico desde el comienzo sólo con el interrogatorio en este paciente, pero sólo si reconoce un patrón correcto. El médico que discutió el caso comenzó haciendo notar que un varón joven con anemia por deficiencia de hierro casi con seguridad tiene una lesión en el tracto gastrointestinal. De hecho, hasta el 5% de los casos de anemia por déficit de hierro, pueden atribuirse a enfermedad celíaca. (12,13,14) Si a la anemia, se le agrega la pérdida de peso, el dolor óseo, y el antecedente de hipotiroidismo, la enfermedad celíaca pasa a ser el diagnóstico más probable. La alta prevalencia de la enfermedad, provee apoyo adicional a esta argumentación.

Los clínicos entrenados finalmente,  tienen una afilada capacidad en la recolección de la información a medida que esta se presenta, y ello ayuda a identificar el patrón que lo llevará finalmente al correcto diagnóstico. De la misma manera que un lector astuto puede haber sospechado el diagnóstico de este caso sólo después de haber leído el título del mismo “Special Cure” De hecho, la enfermedad celíaca tiene una cura especial: la modificación de la dieta. Como un anagrama para “celiac sprue”, “special cure” está oculto como un patrón esperando ser reconocido. 

Conclusiones del caso.

Otra vez el descubrimiento del patrón hizo que apareciera la hipótesis diagnóstica más probable. Adelgazamiento, dolores óseos secundarios a osteomalacia, y anemia ferropénica, fueron la combinación de manifestaciones necesarias para sospechar enfermedad celíaca en un paciente joven.

Existen pocas enfermedades que puedan presentarse con tanta riqueza signo-sintomatológica como la enfermedad celíaca. La primera vez que oímos hablar de este proceso es durante nuestra formación universitaria, y en esa oportunidad generalmente nos queda el concepto de que debe sospecharse la misma ante un síndrome de malabsorción, en un paciente en edad pediátrica. Sin embargo, la práctica de la medicina interna nos enfrenta frecuentemente con este proceso, y nos enseña el verdadero espectro  del mismo. Y a veces propios los errores cometidos por no jerarquizar algunos elementos de la historia clínica o del laboratorio, hacen que “aprendamos a diagnosticar” esta enfermedad, si es que aprendemos de nuestros errores y los capitalizamos en un proceso de construcción de nuestra experiencia personal, que es única e intransferible.

Si nos tomamos el trabajo de interrogar a pacientes en quienes se diagnosticó EC en la edad adulta, es común escuchar cómo estos pacientes  han deambulado por consultorios de clínica médica (por astenia, dispepsia, “colon irritable”, pérdida de peso, diarrea, depresión, ansiedad, alteraciones neurológicas, hipocratismo digital, edemas, púrpura, glositis, hipocalcemia, hipomagnesemia, tetania, osteopenia etc) consultorios de hematología (anemia, ferropenia, alteraciones de la coagulación, hipoesplenismo, macrocitosis), consultorios de reumatología (dolores óseos generalizados, artralgias, osteoporosis), consultorios de endocrinología y diabetológicos (hipotiroidismo y diabetes tipo 1 como frecuentes enfermedad autoinmunes asociadas!!!), ginecología (amenorrea, esterilidad!!!), neurología (neuropatías periféricas, convulsiones, ataxia, calcificaciones cerebrales), hepatología (colangitis esclerosante, aumento de transaminasas!!!) dermatología (hiperqueratosis folicular, dermatitis herpetiforme, púrpura) etc.

En cuantos pacientes que nos consultan por impotencia sexual, astenia, dispepsia, para dar ejemplos frecuentes de consulta, pensamos en enfermedad celíca? O, cuantos con macrocitosis, o microcitosis en un hemograma de rutina nos mueve a, por lo menos, pensar en este proceso.

Una de las pocas enfermedades en las que contamos con estadísticas nacionales de prevalencia es la enfermedad celíaca. Según un estudio poblacional realizado en el hospital de gastroenterología Dr. Bonorino Udaondo, la enfermedad celíaca afecta a uno de cada 167 habitantes en nuestro país.

En los últimos años se ha simplificado el diagnóstico en base a la aparición de nuevos tests serológicos que han mejorado la sensibilidad y la especificidad.

Para ordenarnos un poco ante esta abrumadora cantidad de elementos, y para no “sobreactuar”, o, en otras palabras, no sobretestear a nuestros pacientes gastando recursos innecesarios, debemos saber:

A qué pacientes debemos testear?:

·         A todos aquellos con síntomas gastrointestinales, incluyendo diarrea crónica o recurrente, malabsorción, dispepsia, distensión abdominal, aquellos a los que tenemos rotulados de “colon irritable”, o intolerancia  la lactosa.

·         A aquellos individuos con deficiencias de hierro o folato sin otra explicación, persistente elevación de transaminasas en el hepatograma, abortos a repetición, esterilidad, neuropatías sin causa justificable, ataxia, migrañas. Así como también en i

·   Y a individuos  sintomáticos, con alto riesgo de enfermedad celíaca como son los diabéticos juveniles, u otras enfermedades autoinmunes, parientes en primer o segundo grado de pacientes con enfermedad celíaca diagnosticada, y aquellos con síndrome de Down, Williams o Turner.

Qué debemos solicitar?:

Una cosa importante es que los tests serológicos deben ser solicitados mientras el paciente está ingiriendo una dieta rica en gluten por lo menos 2 a 12 semanas antes de obtener la muestra de suero. Por otro lado, no debemos olvidar que ninguno de los tests solicitados puede por si solo establecer el diagnóstico en ningún caso.

Los tests más sensibles y específicos son IgA anti-transglutaminasa, e IgA anti-endomisio, que tienen precisión diagnóstica equivalente. IgA anti-gliadina no se usa más en forma rutinaria debido a su baja sensibilidad y especificidad. Sin embargo, un test anti-gliadina de segunda generación, los Peptidos Deaminados de Gliadina (DPG) por ELISA, tienen una sensibilidad de 94% y una especificidad de 99%.

Los pacientes que tienen una IgA anti-endomisio o IgA anti-transglutaminasa, deben siempre ser sometidos a una biopsia de intestino delgado (al menos cuatro biopsias de la tercera porción del duodeno). La biopsia debe mostrar atrofia con pérdida de los pliegues, fisuras visibles, o un aspecto de “peinado” de los pliegues (Figura). Sin embargo estos hallazgos no están siempre presentes, y además, pueden verse en otras patologías.

Figura. “Peinado de los Pliegues en un Paciente con Enfermedad Celíaca.
Se establece el diagnóstico presuntivo si existe concordancia entre los tests serológicos y los hallazgos de la biopsia. Se confirma definitivamente con la normalización de los síntomas después de una dieta libre de gluten. La demostración de la normalización histológica no siempre es requerida.

Ahora bien, qué pasa cuando la clínica es de enfermedad celíaca, pero los tests serológicos son negativos?  Existen cuatro posibilidades:

·    El paciente tiene deficiencia selectiva de IgA (la inmunodeficiencia más común en el humano). En tal caso, debe solicitarse IgG anti-transglutaminasa, IgG anti-endomisio, o IgG anti Peptidos Deaminados de Gliadina (DPG).

·         El paciente está ya bajo dieta libre de gluten.

·         El test serológico representa un falso negativo, en cuyo caso hay que realizar biopsia.

·         El paciente no tiene enfermedad celíaca, en cuyo caso hay que considerar otras alternativas diagnósticas como: sobrecrecimiento bacteriano, Crohn, gastroenteritis eosinofílica, giardiasis, linfoma, Zollinger-Ellison, inmunodeficiencia común variable, enteropatía autoinmune, esprue tropical, post gastroenteritis etc.

A veces, existe confusión aún después de haber seguido los pasos arriba descriptos. En estos casos complejos está indicado el test de haplotipo HLA asociado a esta enfermedad. Más del 99% de los pacientes con enfermedad celíaca tienen HLA DQ2 y/o DQ8, comparados con el 40% que se ve este haplotipo en la población normal.

Por último, qué pasa en los pacientes que tienen serología positiva, y biopsias negativas?:

Ocasonalmente la IgA anti-transglutaminasa puede ser positiva y la biopsia intestinal ser normal. En esos casos hay que considerar que los falsos positivos de este test sólo se ven en bajos títulos (menos del doble del límite normal). En esos casos puede repetirse el test usando anti-transglutaminasa humana (los tests de rutina no se hacen con antígenos humanos, y son los que pueden dar resultados falsos positivos). La biopsia en esos casos, debe también ser revisada por un patólogo con experiencia en enfermedad celíaca. Si con todo esto no se aclara el diagnóstico, hay que poner al paciente en una dieta rica en gluten durante 6 a 12 semanas, y después de ello obtener numerosas biopsias de múltiples sitios, en el duodeno medio y distal, ya que la enteropatía por enfermedad celíaca puede ser parcheada y puede haber errores en la toma de muestra. Además, una vez obtenida la biopsia, esta debe someterse a técnicas de tinción y magnificación con alta resolución que ayudan a detectar áreas de atrofia vellosa. 

El approach de llevar a cabo una biopsia intestinal después de un período de desafío con gluten, sigue siendo el gold standard del diagnóstico de enfermedad celíaca.

Para terminar digamos que debemos “aprender” a pensar en enfermedad celíaca ante cualquiera de las proteiformes manifestaciones de la misma, tener un bajo umbral de sospecha para la misma, y sin caer en el despilfarro de recursos, sobrecargando a los laboratorios con  estudios sin indicación clara.

Tener en cuenta que el criterio médico es nuestra herramienta más preciada, y que el mismo debe estar presente siempre a la hora de construir nuestra estrategia diagnóstica, y que los algoritmos, o los protocolos son herramientas válidas, sólo a la luz de nuestra experiencia y de nuestro paciente.

Como inquietud adicional, pensemos, que uno de cada 167 de nuestros pacientes, seguramente conviven con enfermedad celíaca no diagnosticada, a la espera de que se nos ocurra, en una de las tantas entrevistas, pensar en ella.

Fuente

From the Department of Medicine, Legacy Emanuel and Legacy Good Samaritan Hospitals, Portland, Oreg. (R.J.H., D.J.G.); the Department of Medicine, San Francisco Veterans Affairs Medical Center and the University of California at San Francisco School of Medicine, San Francisco (G.D.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and Development Center of Excellence; the Patient Safety Enhancement Program, University of Michigan Health System; and the Department of Internal Medicine, University of Michigan Medical School — all in Ann Arbor (S.S.).

Address reprint requests to Dr. Dhaliwal at the San Francisco Veterans Affairs Medical Center, 4150 Clement St. (111), San Francisco, CA 94121, or at gurpreet.dhaliwal{at}med.va.gov .

Traducción de:

Special Cure

Robert J. Hoffman, M.D., Gurpreet Dhaliwal, M.D., Daniel J. Gilden, M.D., and Sanjay Saint, M.D., M.P.H.

N Engl J Med 2004; 351:1997-2002November 4, 2004Clinical Problem-Solving

References

1)       Mäki M, Mustalahti K, Kokkonen J, et al. Prevalence of celiac disease among children in Finland. N Engl J Med 2003;348:2517-2524. [Abstract/Full Text]

2)       Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163:286-292. [Abstract/Full Text]

3)       Hin H, Bird G, Fisher P, Mahy N, Jewell D. Coeliac disease in primary care: case finding study. BMJ 1999;318:164-167. [Erratum, BMJ 1999;318:857.] [Abstract/Full Text]

4)       Fine KD. The prevalence of occult gastrointestinal bleeding in celiac sprue. N Engl J Med 1996;334:1163-1167. [Abstract/Full Text]

5)       Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med 2002;346:180-188. [Full Text]

6)       Counsell CE, Taha A, Ruddell WS. Coeliac disease and autoimmune thyroid disease. Gut 1994;35:844-846.[Abstract]

7)       Green PH, Fleischauer AT, Bhagat G, Goyal R, Jabri B, Neugut AI. Risk of malignancy in patients with celiac disease. Am J Med 2003;115:191-195.[CrossRef][ISI][Medline]

8)       Fine KD, Ogunji F, Saloum Y, Beharry S, Crippin J, Weinstein J. Celiac sprue: another autoimmune syndrome associated with hepatitis C. Am J Gastroenterol 2001;96:138-145.[CrossRef][ISI][Medline]

9)       McManus R, Kelleher D. Celiac disease -- the villain unmasked? N Engl J Med 2003;348:2573-2574. [Full Text]

10)   Oxenteko AS, Grisolano SW, Murray JA, Burgart LJ, Dierkhising RA, Alexander JA. The insensitivity of endoscopic markers in celiac disease. Am J Gastroenterol 2002;97:933-938.[ISI][Medline]

11)   Kassirer JP. Diagnostic reasoning. Ann Intern Med 1989;110:893-900.[ISI][Medline]

12)   Karnam US, Felder LR, Raskin JB. Prevalence of occult celiac disease in patients with iron-deficiency anemia: a prospective study. South Med J 2004;97:30-34.[ISI][Medline]

13)   McIntyre AS, Long RG. Prospective survey of investigations in outpatients referred with iron deficiency anaemia. Gut 1993;34:1102-1107.[Abstract]

14)   Corazza GR, Valentini RA, Andreani ML, et al. Subclinical coeliac disease is a frequent cause of iron-deficiency anaemia. Scand J Gastroenterol 1995;30:153-156.[ISI][Medline]