Nuevos Horizontes en el Tratamiento de la Infección por Clostridium difficile

En el número correspondiente al 03 de febrero de 2007 del “The New England Journal of Medicine” se publica un artículo original sobre un nuevo recurso terapéutico para la infección por C. difficile. La droga es fidaxomicina, y se la compara con los tratamientos utilizados clásicamente para esta infección, metronidazol y vancomicina, haciendo foco especialmente en la efectividad terapéutica, y la tasa de recurrencias post tratamiento.
En el blog, se hace un breve resumen de la traducción del artículo original. Dicho artículo mereció un artículo editorial en el mismo número del semanario, que es también transcripto.

ARTÍCULO ORIGINAL.
“Fidaxomicin versus Vancomycin for Clostridium difficile Infection”
Autores: Thomas J. Louie, M.D., Mark A. Miller, M.D., Kathleen M. Mullane, D.O., Karl Weiss, M.D., Arnold Lentnek, M.D., Yoav Golan, M.D., Sherwood Gorbach, M.D., Pamela Sears, Ph.D., and Youe-Kong Shue, Ph.D. for the OPT-80-003 Clinical Study Group
N Engl J Med 2011; 364:422-431February 3, 2011.

La infección por Clostridium difficile generalmente ocurre después de la exposición a antibióticos de amplio espectro. La incidencia y severidad de esta infección están aumentando. Estos cambios han sido atribuidos a la emergencia de cepas hipervirulentas de C. difficile identificadas por
técnicas de campo pulsado tipo 1(NAP1), por análisis de endonucleasas de restricción (REA) tipo BI, o reacción de cadena de polimerasa (PCR) ribotipo 027, y referidas colectivamente como cepa NAP1/BI/027. (1-4) Más aún, las tasas de mortalidad asociadas con infección por C. difficile están aumentando, y la infección está ocurriendo en poblaciones consideradas hasta ahora de bajo riesgo, como personas jóvenes y sanas que viven en la comunidad y las mujeres en período periparto. (8,9) Cuando se compara con observaciones de mediados de la década de 1990 (10), las tasas reducidas de respuesta clínicas, y el aumento de las tasas de recurrencia en estudios recientes, son causas de preocupación. (11,14)
Fidaxomicina (previamente referida como OPT-80), un antibiótico macrocíclico, es aproximadamente 8 veces más efectivo in vitro que la vancomicina contra aislamientos de C. difficile incluyendo las cepas NAP1/BI/027. (15,19) Esta actividad, en combinación con absorción sistémica mínima, (20) altas concentraciones fecales, y actividad limitada in vitro (15-19) e in vivo (21) contra bacterias de la flora colónica normal, hacen de la fidaxomicina un promisorio candidato que puede proveer una terapia altamente activa pero más selectiva para la infección por C. difficile. En un ensayo abierto en fase 2, el tratamiento con fidaxomicina se asoció a buena respuesta clínica y baja tasa de recurrencia. (22) Los resultados en fase 3 no mostraron inferioridad de fidaxomicina comparada con vancomicina en 629 pacientes.


Resultados.
Un total de 629 pacientes fueron enrolados, de los cuales 548 (87,1%) pudieron ser evaluados por análisis de protocolo. Las tasas de cura clínica con fidaxomicina no fueron inferiores a vancomicina, tanto en el análisis por intención de tratar (88,2% con fidaxomicina y 85,8% con vancomicina) como en análisis por protocolo (92,1% y 89,8% respectivamente). Hubo una disminución significativa de recurrencia de infección en el grupo fidaxomicina que en el grupo vancomicina tanto en el análisis por intención de tratar (15,4% vs 25,3%, P=0,005) como en el análisis por protocolo (13,3% vs 24,0%, P=0,004). El perfil de eventos adversos fue similar para ambas terapias.

Conclusiones.
Las tasas de cura clínica después del tratamiento con fidaxomicina no fueron inferiores a aquellas después de tratamiento con vancomicina. La fidaxomicina estuvo asociada a tasas significativamente menores de recurrencia, sobre todo en infecciones por la cepa non–North American Pulsed Field type 1.



EDITORIAL. (“The Search for Effective Treatment of Clostridium difficile Infection”).
La Búsqueda de un Tratamiento Efectivo pata la Infección por Clostridium diffile.
Autor: Herbert L. DuPont, M.D.
N Engl J Med 2011; 364:473-475February 3, 2011


Desde 1966, la incidencia de infección por Clostridium difficile ha aumentado a más del doble. Algunas estimaciones sugieren que puede haber hasta 3 millones de casos por año en los EEUU. Si la estadística es correcta, C. difficile podría ser la causa más frecuente de diarrea bacteriana en los EEUU. Con el aumento de la incidencia, se está viendo también aumento de la mortalidad asociada con la enfermedad, relacionada al menos con dos factores: aumento de la virulencia de las cepas de C. difficile, y aumento de la vulnerabilidad del huésped. La infección por C. difficile es particularmente problemática cuando están presentes tres factores: condiciones coexistentes, incluyendo la edad avanzada, alteraciones de la flora intestinal como consecuencia de la utilización de antibióticos o terapia antitumoral, y la exposición a formas celulares vegetativas o esporas de C. difficile.
La infección por C. difficile se puede presentar de cuatro formas: colonización por períodos cortos, que generalmente se observa cuando un paciente está en una unidad de internación; diarrea aguda, que puede expresarse desde formas leves a severas; diarrea fulminante, que puede estar asociada a colitis seudomembranosa (que en algunos casos requiere colectomía) y leucocitosis, y que puede evolucionar a la muerte del paciente; y la infección recurrente por C. difficile, que típicamente ocurre dentro de los 60 días después del tratamiento inicial de la infección.
Los tratamientos actuales de la infección son inadecuados. El metronidazol es un tratamiento barato, considerado por la mayoría de las autoridades como terapia standard para casos no severos, a pesar de que su uso no está aprobado por la FDA para el tratamiento de las infecciones por C. difficile. Desafortunadamente metronidazol tiene características fármacocineticas inaceptables; se absorbe casi completamente en el colon, y tiene una alta tasa de fallos en el tratamiento. Los casos severos de la infección, son entonces tratados con vancomicina. La mala respuesta al tratamiento, y la recurrencia de la enfermedad ocurren aproximadamente con igual frecuencia con metronidazol como con vancomicina. La recurrencia de la enfermedad se ve en 20 a 30% de los casos, independientemente cual haya sido el tratamiento utilizado. (1,2) Aunque las razones de la alta tasa de recurrencia de la enfermedad no han sido establecidas, las recurrencias parecen estar relacionadas a la combinación de: fallo en restablecer la flora microbiana, la presencia de esporas de C. difficile en intestino, y a un defecto en la respuesta inmune del huésped frente al organismo y a sus toxinas. Un número importante de pacientes tienen múltiples recurrencias durante muchos meses a años, y deben ser expuestos a muchos cursos de antibióticos costosos y a sus potenciales efectos tóxicos. La frecuente ocurrencia de colonización por C. difficile en pacientes hospitalizados, y en pacientes con infecciones agudas y recurrentes, se comportan como un importante reservorio del patógeno, que conduce a infección secundaria entre otros pacientes expuestos.
Debido a carencia terapias adecuadas para este patógeno, existen en desarrollo, importantes líneas de investigación, que están siendo llevadas a cabo en la actualidad. Dada la importancia de la flora intestinal normal en el proceso de recuperación, antibióticos que inhiban las formas vegetativas de C. difficile, mientras que preserven la flora colónica, o ayuden a la restauración de la flora durante el tratamiento, están siendo evaluados. Fidaxomicina, un nuevo antibiótico macrocíclico, que no tiene resistencia cruzada con otros antibióticos, tiene una actividad in vitro contra cepas de C. difficile (3), y puede tener menor efecto deletéreo en la flora intestinal, que los otros antibióticos utilizados comúnmente hasta ahora. (4)
En este número del journal, Louie y col, (5) reportan el resultado de un ensayo en fase 3, que se realizó en 629 pacientes, en los cuales fidaxomicina se comparó con vancomicina en el tratamiento de la infección por C. difficile. Las tasas de cura clínica en los dos grupos fue similar, pero la infección recurrió significativamente menos en el grupo fidaxomicina que en el grupo vancomicina. (15% vs 25% en la población de intención de tratar, P=0,005). Los datos proveen evidencias de que la reducción en la recurrencia dependieron de la cepa de C. difficile; cuando los pacientes tenían las cepas más virulentas, conocidas como la North American Pulsed Field type 1 (NAP1), la restriction endonuclease analysis (REA) type BI, o la cepa polymerase-chain-reaction ribotype 027, la fidaxomicina NO redujo la tasa de recurrencias comparada con vancomicina. De todas formas, hacen más estudios adicionales con fidaxomicina, para evaluar las alteraciones sobre la flora colónica durante la terapia y confirmar los efectos favorables de la droga en reducir la recurrencia de la enfermedad en otra amplia variedad de cepas de C. difficile diferentes de las mencionadas.
La tasa significativa de descenso de recurrencia en el tratamiento con fidaxomicina, comparada con la terapia standard, representa un importante avance en el tratamiento de la infección por C. difficile. Se debe trabajar en reducir las tasas de recurrencia más aún del 15% visto con fidaxomicina en este ensayo. Los nuevos agentes para el desarrollo futuro debieran ser seguros, tener bajo nivel de absorción, tener bajo potencial de inducción de resistencia entre las bacterias intestinales y extraintestinales, proveer altos niveles de droga activa en el colon, y estar asociados a bajas tasas de recurrencia de infección por C. difficile después del tratamiento.
Fidaxomicina reúne esos criterios mejor que cualquier otro agente evaluado hasta ahora. Los probióticos están también siendo desarrollados para el manejo de la infección de la infección por C. difficile debido a su efecto favorable en la flora colónica, el cual puede ser útil en la prevención y en la recuperación de la infección dpor C. difficile. (6)
En el ensayo reportado por Louie y col, el tratamiento fue administrado por 10 días. La terapia para C. difficile es generalmente administrada por un término de 10 o 14 días, sin ventajas vistas con un régimen comparado con el otro. Con un patógeno formador de esporas, es un tratamiento de 10 días suficiente para lograr la curación? La duración recomendada para el tratamiento de una enfermedad causada por una bacteria formadora de esporas, el Bacillus anthracis, es de 2 meses. La pregunta entonces es: podría controlarse o disminuirse la tasa de recurrencias si las drogas habitualmente utilizadas, metronidazol, vancomicina (o ahora fidaxomicina), se administraran en el primer episodio durante 1 mes a 6 semanas?
Existen datos actuales que indican que la tasa de recurrencia de infección por C. difficile está aumentada en pacientes que no desarrollan anticuerpos IgG anti-toxina A de C. difficile. (7) Existen así diversas líneas de investigación clínica actualmente en curso, que utilizan recursos inmunológicos de tratamiento como inmunoglobulinas, (8) anticuerpos monoclonales anti-toxina de C. difficile, (9) e inmunización activa. (10)
Quizás, en un futuro muy próximo, el tratamiento para la infección por C. difficile, combinará una droga antibacteriana, junto a un recurso inmunológico como los citados. Aunque dichos tratamientos serían mucho más caros, los resultados podrían ser costo efectivos si previenen las complicaciones de la infección, y reducen la frecuencia de recurrencias.
Son necesarios nuevos estudios para determinar el valor relativo de cada tratamiento, tanto para controlar los síntomas de la infección como para reducir las recurrencias, y aún para saber la duración óptima del mismo. Se recomienda que los futuros ensayos para tratamientos potencialmente curativos incluyan el estudio de las alteraciones metagenómicas de la flora colónica antes de iniciar tratamiento. Es probable que seamos capaces de identificar terapias efectivas para esta enfermedad infecciosa emergente, si mejoramos la comprensión de la comunidad de la microflora colónica, durante los episodios de infección por C. difficile y durante la recuperación de la misma. También será importante tener mayor información de la presión de selección, ejercida por los diferentes agentes antimicrobianos utilizados contra C. difficile.
Aunque la terapia de la infección por C. difficile tiene aún muchos desafíos, fidaxomicina parece ser un avance importante. Estudios adicionales son necesarios para confirmar si realmente tiene efectos en la disminución de la tasa de recurrencias en forma significativa. Si los estudios sobre fidaxomicina confirman una respuesta clínica favorable en cuanto a disminución significativa de la tasa de recurrencias post tratamiento, este nuevo agente se transformaría en el tratamiento recomendado como primera línea para infecciones por C. difficile.


From the University of Texas School of Public Health, St. Luke's Episcopal Hospital, Baylor College of Medicine, and Kelsey Research Foundation — all in Houston.


Referencias del Artículo Original.

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Imágenes de la Sala. Larva Migrans Cutánea. Cáncer de Mama Localmente Avanzado.



Hospital Municipal Dr. Ángel Pintos de Azul.

Paciente de 40 años, procedente de Paraguay, que consulta a la guardia de este hospital por lesiones pruriginosas en la región del dorso de pie izquierdo. 
No presentaba síntomas respiratorios como tos, ni infiltrados pulmonares que pudieran haber hecho sospechar la diseminación de larvas a pulmón.

Diagnóstico Clínico: Larva Migrans Cutánea.
Agente etiológico: Ancylostoma braziliense.

Caso aportado por
Dr. Rodolfo H Álvarez Prat.
Jefe de Departamento de Clínica Médica.
Dr. Rafael Deluca.
Médico Neumonólogo.
Hospital Municipal Ángel Pintos de Azul.

Paciente de 72 años con cáncer de mama localmente avanzado. Nunca había realizado estudios mamográficos, ni otro tipo de screening oncológico.

Doble Riesgo...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.



Una mujer de 36 años en su 34º semanas de embarazo se presentó al departamento de emergencias después de inicio de dolor torácico severo subesternal. El dolor fue súbito en su inicio y la despertó del sueño en la mañana temprano. Ella también notó diaforesis y náuseas. No tuvo disnea, mareos, síncope, hemoptisis, tos o fiebre.


Dolor torácico en una mujer embarazada puede ser el resultado de varias condiciones médicas que van desde algunas benignas, a otras que pueden poner en riesgo la vida. Las causas cardiovasculares incluyen a la crisis hipertensiva, síndrome coronario agudo, miocarditis y disección aórtica. Los posibles trastornos pulmonares son el tromboembolismo pulmonar, el neumotórax espontáneo, y la neumonía. La úlcera péptica, el reflujo gastroesofágico, el espasmo esofágico, la costocondritis, y aún el herpes zoster también deben ser considerados.


Los embarazos previos de la paciente habían estado complicados con trabajo de parto en pre-término y abortos espontáneos. Había tenido un embarazo ectópico 2 años antes. Su actual embarazo estuvo complicado por hiperemesis gravídica, y ella había requerido nutrición parenteral total a tarvés de un catéter central colocado periféricamente en las últimas 12 semanas. Su única medicación era famotidina. No fumaba ni consumía alcohol. No usaba drogas ilícitas.


Los antecedentes de trabajo de parto de pre-término y abortos espontáneos sugieren la posibilidad de síndrome antifosfolipídico. El síndrome antifosfolipídico ocasiona un estado hipercoagulable que se ha asociado a infarto de miocardio y tromboembolismo pulmonar. Puede estar asociado a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, síndrome de Sjögren (todos los cuales pueden causar pericarditis y pleuritis). Un tema de preocupación adicional es el catéter central insertado periféricamente, que puede ser causa aunque raramente, de tromboembolismo. Mi diagnóstico diferencial sigue siendo amplio, e incluye tromboembolismo pulmonar, síndrome coronario agudo, disección aórtica y pericarditis.


En el departamento de emergencias, la paciente estaba alerta y con fuerte dolor precordial. Estaba afebril, con una presión arterial de 88/60 mmHg, un pulso de 108 por minuto, y una frecuencia respiratoria de 20 por minuto. La saturación de oxígeno por oximetría del pulso era de 98% respirando aire ambiente. Un examen del cuello no mostró ingurgitación yugular, ni soplos carotídeos, y la auscultación del tórax no reveló rales ni sibilancias. Los ruidos cardíacos estaban normales, sin soplos, frotes, ni ritmo de galope. Un examen de abdomen reveló un abdomen grávido sin dolor a la palpación. No había cianosis, hipocratismo digital, ni edema en miembros inferiores ni superiores. Un catéter central insertado periféricamente en su brazo izquierdo funcionaba bien. La frecuencia fetal era de 150 por minuto.


Hipotensión y taquicardia pueden sugerir una condición cardiovascular como causa de dolor torácico, aunque esos hallazgos puedan ocurrir en un embarazo normal. Obtener el registro de las presiones arteriales en ambos brazos es importante, ya que la disección aórtica es una posibilidad. La ausencia de frote en el examen, hace que el diagnóstico de pericaditis sea menos probable que otras causas posibles, aunque no puede ser definitivamente descartado. El examen normal de los pulmones y la saturación normal, hacen también improbable el diagnóstico de neumotórax o neumonía. El tromboembolismo pulmonar sigue siendo una posibilidad, a pesar de una saturación de oxígeno normal.


El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal con elevación del ST de 1 mm en II, III, y aVF. La radiografía de tórax reveló una silueta cardíaca normal sin evidencias de neumotórax, consolidación, ni derrame. (Figura 1) Los estudios iniciales de laboratorio revelaron: hemoglobina 9.0 g/dl; hematocrito 27%; plaquetas 126.000/mm3; recuento de glóbulos blancos 7.000/mm3; sodio 134 meq/l, potasio 3,6 meq/l, cloro 104 meq/l; urea 5 mg/dl, y creatinina 0,4 mg/dl. Los estudios de coagulación incluyendo el KPTT eran normales.

Figura 1: El ECG muestra un patrón de injuria miocárdica que afecta la pared inferior e inferolateral, con elevación del segmento ST y ondas Q. Hay también una elevación leve del segmento ST en V1, sugestivos de compromiso ventricular derecho.

Los resultados del electrocardiograma son consistentes con injuria de la pared inferior, probablemente debido a oclusión de la coronaria derecha. Cambios en la cara lateral, y elevación del segmento ST de 1 mm en derivación V1, son sugestivos de que el infarto de miocardio afecta la pared inferolateral y el ventrículo derecho respectivamente. Debería haberse obtenido un ECG del lado derecho del corazón (derivaciones derechas). Aunque raramente, el infarto agudo de miocardio, está descripto como complicación del embarazo, estimándose que ocurre con una incidencia de 1/10.000 mujeres en el período post-parto. La aterosclerosis coronaria es una causa frecuente, pero esta paciente no tenía factores de riesgo para aterosclerosis. Otra causa incluye el tromboembolismo, una disección espontánea de una arteria coronaria, y severo vasoespasmo coronario.
La radiografía de tórax normal descarta esencialmente neumotórax y neumonía. El tromboembolismo pulmonar parece también menos probable que otras posibilidades dado la presentación clínica y el electrocardiograma, aunque no puede descartarse totalmente. Aunque el ensanchamiento del mediastino podría ser sugestivo de disección aórtica, una radiografía de tórax no es lo suficientemente sensible para el diagnóstico de la misma. Para que una disección explique los cambios electrocardiográficos, la disección debería extenderse hasta la arteria coronaria derecha. La rutina inicial de laboratorio muestra anemia y leve disminución en el recuento plaquetario, con coagulograma normal. Estos hallazgos sugieren que el síndrome antifosfolipídico no es un diagnóstico probable.
Un ecocardiograma transtorácico puede ser útil en este momento, dado que puede obtenerse rápidamente sin riesgo para el feto, y sería confirmatorio si se observaran alteraciones de la motilidad parietal secundarias a infarto agudo de miocardio. Además, puede detectarse dilatación de la arteria pulmonar, ventrículo derecho, aurícula derecha o hipoquinesia de ventrículo derecho en caso de tromboembolismo pulmonar. Aunque un ecocardiograma transtorácico no puede utilizarse para descartar definitivamente disección de aorta, puede detectar un flap de disección en la aorta proximal. Sin embargo, y dado que “tiempo es músculo”, no deberían hacerse demasiados más tests adicionales ni diferir la toma de decisiones en cuanto a inmediata reperfusión.


Por carecer de un sitio donde realizar un cateterismo, la paciente fue derivada a una unidad de emergencia con disponibilidad para realizar este tipo de procedimientos, como cateterización y eventual intervención percutánea. Antes de ser derivada, se le administró aspirina, heparina intravenosa, y nitroglicerina, así como una única dosis de 5 mg de metoprolol intravenoso. Un transitorio descenso de la tensión arterial durante el traslado, respondió a la expansión con líquidos intravenosos y a la discontinuación de la nitroglicerina.


La causa del trastorno aún no está establecida, y tanto la madre como el feto están en riesgo. Un cateterismo cardíaco ayudaría a establecer el diagnóstico así como ofrece posibilidades terapéuticas definitivas. El riesgo de radiación de un feto en el tercer trimestre es considerado insignificante, sobre todo si se utiliza protección abdominal.La utilización de fibrinolíticos intravenosos es una alternativa para la reperfusión y podría ser indicado inmediatamente. Sin embargo, es raramente usado en el embarazo debido a los riesgos de sangrado.
La caída de la tensión arterial con nitroglicerina intravenosa sugiere compromiso de ventrículo derecho, y debe ser evitada de aquí en más. Sería apropiado la resucitación con líquidos intravenosos. La heparina probablemente tenga valor limitado en este contexto, y puede ser perjudicial, dado que todavía no se ha descartado disección aórtica con compromiso de la coronaria derecha.


Un ecocardiograma transtorácico reveló hipoquinesia de la pared inferior, posterior, con una fracción de eyección estimada de 50%. El ventrículo derecho aparecía normal en tamaño y en función. No había anormalidades valvulares.


Es necesario un cateterismo de emergencia. En este punto, los beneficios potenciales del procedimiento para permitir el diagnóstico y tratamiento definitivo, sobrepasan los riesgos, que incluyen complicaciones hemorrágicas, paro cardíaco y arritmias prolongadas.


Cuál es el Diagnóstico?

Se llevó a cabo un cateterismo cardíaco con protección abdominal de radiación. La angiografía coronaria mostró un tronco de la coronaria izquierda, descendente anterior izquierda, y circunfleja normales. Una inyección de sustancia de contraste en la coronaria derecha reveló oclusión total del vaso proximal, con detección del medio de contraste sugestivo de flap de disección (Figura 2A).

Panel A.
FIGURA 2: La arteria coronaria derecha muestra oclusión proximal (flecha), presumiblemente secundaria a un flap de disección (Panel A). La luz de la arteria coronaria derecha y el flujo fueron restaurados a lo normal después de la angioplastía con balón y colocación de stent (Panel B).

Panel B

La causa de la disección coronaria espontánea durante el embarazo no es bien comprendida. Las alteraciones hemodinámicas que pueden tener lugar durante el embarazo puede conducir a cambios morfológicos en el colágeno de las arterias coronarias, debilitando la capa media. La disección espontánea de la arteria coronaria puede ocurrir en pacientes con placas ateroscleróticas, enfermedades del tejido conectivo, enfermedades inmunológicas, o enfermedad de Kawasaki. Independientemente de la causa, el objetivo ahora es restaurar el flujo a través de una intervención coronaria percutánea.

Un marcapaso temporario fue colocado en ventrículo derecho. Se le administró eptifibatide, un inhibidor intravenoso de la glicoproteína IIb/IIIa, junto a clopidogrel. Se dejó colocado un stent cubierto con paclitaxel que incluía el flap de disección. La angiografía no reveló estenosis, y el flujo intracoronario era normal (Figura 2 B). El dolor torácico de la paciente se resolvió, y un nuevo ECG mostró mejoramiento del supradesnivel del ST. La frecuencia cardíaca fetal fue normal durante todo el procedimiento.

La intervención llevada a cabo parece razonable en base a la evidencia clínica disponible en pacientes no embarazadas, pero hay carencia de datos en embarazo. La terapia asociada de inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa se ha visto asociada a mejoría de los resultados después de la intervención coronaria percutánea, pero puede aumentar el riesgo de sangrado como resultado de la inhibición de la agregación plaquetaria; esto puede traer especial preocupación en esta paciente, y puede llegar a requerir un parto de emergencia. La terapia antiplaquetaria dual con aspirina/clopidogrel, son recomendadas para prevenir la trombosis subaguda del stent.


La internación de la paciente se vió complicada con un episodio de fibrilación ventricular un día después de la angioplastia. Fue tratada con cardioversión eléctrica inmediata. Tres días después de este episodio, todavía en la 34ª semana de gestación, se indujo el trabajo de parto, dando a luz a un niño sano. Después del parto, se comenzó con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, además de aspirina, clopidogrel, y metoprolol. Un cardiodesfibrilador implantable fue colocado antes del alta.

Un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina puede ser beneficioso para evitar el remodelado durante el posinfarto inmediato, pero puede no ser necesario en ausencia de aterosclerosis coronaria. El uso temprano de estatinas es también de gran valor en la mayoría de los pacientes con infarto de miocardio, aunque su rol en esta paciente es incierto. El uso de un cardiodesfibrilador implantable es altamente controversial en esta paciente, especialmente si el episodio de fibrilación ocurrió 24 hs después del infarto, y su fracción de eyección está relativamente preservada.
El "timing" óptimo para el parto del feto después de un infarto de miocardio en la madre es desconocido. Si fuera posible, se debería esperar hasta dos a tres semanas para permitir una cicatrización miocárdica adecuada. Un parto inducido tempranamente ha sido razonable en este caso, dado la exitosa revascularización y el episodio de fibrilación ventricular. Hay escasos datos sobre la conveniencia de la cesárea o de parto por vía vaginal. Aunque un episodio de disección espontáneo de arteria coronaria no es considerado una contraindicación absoluta para futuros embarazos, sería aconsejable que la paciente los evitara de aquí en más. Por supuesto que tal decisión requiere de un approach individualizado que surgirá del diálogo con la paciente y del sentido común, dado que no hay datos que se apoyen en la evidencia para una u otra postura.


Comentario.
Evaluar dolor torácico en una mujer embarazada es todo un desafío. Los clínicos necesitan saber no sólo distinguir entre las condiciones que ponen en peligro la vida, sino también determinar rápidamente las mejores y más seguras opciones tanto para la madre como para el feto. (1) Con el advenimiento del monitoreo de la frecuencia cardíaca fetal y con el mejoramiento de los tests prenatales, los potenciales riesgos para el feto han emergido tanto como consideraciones médicas como legales. (2) Sin embargo, es importante que la salud materna permanezca como el mayor factor determinante en la toma de decisiones en situaciones obstétricas.
Durante condiciones médicas de emergencia, la tendencia es a menudo “ordenar primero y pensar después”. Esto es especialmente cierto respecto a los estudios de imágenes. Aún aunque es considerado de bajo riesgo para el feto la radiación durante el tercer trimestre, (3,4) el deseo de evitar exposiciones innecesarias, hace que la historia clínica, el examen físico, y los tests simples como el electrocardiograma cobren gran valor a la hora de evaluar a estas pacientes embarazadas. Los sonidos cardíacos fetales deben ser monitoreados en todo embarazo viable, dado que cualquier alteraciónen los mismos podría cambiar la conducta y el manejo de cada caso.
Durante un embarazo normal, la desviación del eje a electrocardiográfico a la izquierda, las alteraciones en en el segmento-ST, y alteraciones en la onda T, así como ondas Q no significativas en DII, y aVF, pueden ocurrir, aunque estos elementos normales pueden ser fácilmente distinguidos en la mayoría de los casos, de los cambios más pronunciados observados en los síndromes coronarios agudos. (5) Mientras que otras condiciones que fueron consideradas en este caso (tales como tromboembolismo pulmonar) pueden producir cambios en el segmento-ST, los hallazgos son altamente sugestivos de infarto de miocardio con elevación del segmento-ST. Más aún, el ecocardiograma confirmó la sospecha de infarto de miocardio y justificó una cateterización cardíaca de emergencia.
La disección coronaria es una causa rara aunque descripta como causa de síndrome coronario agudo. (6,7) Su real incidencia es desconocida, ya que la mayoría de los casos son diagnosticados post-mortem. La mayoría de los casos reportados han sido mujeres jóvenes durante el período periparto, o en pacientes con aterosclerosis coronaria. La presentación clínica de una paciente con esta condición es altamente variable y depende principalmente de los vasos afectados y la tasa y magnitud de la disección. Las pacientes suelen presentarse con angina estable crónica, síndromes coronarios agudos, shock cardiogénico, o muerte súbita de causa cardíaca. (7) Aunque la causa exacta de la disección en el embarazo es desconocida, se considera que los cambios estructurales en la pared de los vasos sanguíneos en respuesta a los cambios estructurales asociados al embarazo, así como el stress hemodinámico causado por el flujo coronario aumentado durante el embarazo, tienen relación con la génesis de esta entidad. Condiciones autoinmunes, tales como lupus eritematoso sistémico y síndrome antifosfolipídico, se han asociado a disecciones arteriales coronarias.
Los tratamientos incluyen terapias médicas para reducir la isquemia, y revascularización llevadas a cabo en el contexto de la emergencia. La aspirina, los anticoagulantes, y los beta-bloqueantes son opciones inmediatas seguras en la mayoría de las pacientes. (8) En este caso, se tomó la decisión de trasladar a la paciente rápidamente a un centro especializado donde se pudiera realizar un cateteterismo de emergencia, así como una intervención coronaria de reperfusión percutánea. Como dejó sentado el médico que discutió el caso, los agentes fibrinolíticos en este contexto, están relativamente contraindicados, debido al riesgo potencial de hemorragia materna. Además, ha sido descripta la extensión de la disección con terapia fibrinolítica. (9)
Aunque se ha utilizado la revascularización quirúrgica, esta se reserva para casos donde hay compromiso de múltiples vasos o el tronco de la coronaria izquierda. La intervención percutánea, particularmente la colocación de stents, han tenido éxito en cuanto al restablecimiento del flujo y además comprimir el flap de disección. (10) El rol de los stents con drogas es desconocido en este contexto. Los stents que liberan drogas han reducido dramáticamente la tasa de reestenosis después de la utilización en pacientes con enfermedad coronaria. Sin embargo, no se ha evaluado en pacientes con disección coronaria durante el embarazo (o por lo menos no se habían evaluado al momento de escribirse este artículo). Paclitaxel ha sido usado raramente en mujeres embarazadas con cáncer avanzado, como agente sistémico. (11,12) En estas situaciones puntuales, el agente no pareció causar efecto sobre el feto. En este caso, el parto llevado a cabo sólo tres días después del tratamiento con este agente, minimizó los riesgos de exposición del feto.
Las taquiarritmias ventriculares que ocurren rápidamente después de un infarto agudo de miocardio son consideradas secundarias a inestabilidad eléctrica y a aumento del tono simpático. (13) Como mencionó el médico que analizó el caso, el uso de cardiodesfibriladores implantables es controvertido en este contexto, debido a que las taquiarritmias ventriculares hospitalarias, producidas dentro de las 48 horas después del infarto agudo de miocardio no han estado asociadas con disminución de la supervivencia a largo plazo después del alta. (14,15) La lidocaína puede usarse con seguridad durante el embarazo para prevenir la recurrencia de taquiarritmias ventriculares; sin embargo, la amiodarona no debe administrarse debido a sus potenciales asociaciones con disfunción tiroidea neonatal.

Conclusiones del Caso
Cuando la gravidez se asocia a patología, se crea en el médico una situación de “incomodidad”, sobre todo para el Internista no muy habituado al manejo de embarazadas. La presencia de un “segundo paciente” en el útero materno, hace que uno deba pensar siempre en ambos ante toda indicación médica diagnóstica o terapéutica. Cuando la causa de la patología materna es de origen cardiovascular, cuando esta es aguda, y cuando a su vez, puede poner en riesgo la vida del binomio, la situación se complica aún más.
Sin considerar las pacientes con cardiopatías previas, el embarazo en si mismo es causal de patologías cardiovasculares, algunas de ellas catastróficas. Para citar un ejemplo, la disección aórtica asociada al embarazo.
Si lo miramos en términos de los cambios cardiovasculares que el embarazo genera en la mujer, talvez no sea tan difícil entender que estos cuadros sucedan.
Estas modificaciones fisiológicas comienzan a producirse tempranamente en el embarazo (primeras 5 a 8 semanas), alcanzando su máxima expresión al final del segundo trimestre, permaneciendo constantes hasta el parto.
El gasto cardíaco aumenta 30 a 50%!!! Debido fundamentalmente a tres factores: el aumento de la precarga (por aumento del volumen plasmático), la disminución de la poscarga (disminuyen las resistencias periféricas), y a un aumento de la frecuencia cardíaca en 15 a 20 l/min. Este notable aumento del gasto cardíaco en la embarazada tiene algunas características únicas, como por ejemplo, las impresionantes variaciones del mismo de acuerdo a la postura, siendo máximo en decúbito lateral izquierdo, sobre todo al final del embarazo. La adopción de la postura en decúbito dorsal puede reducirlo súbitamente en 20 a 30%!!!. Esto es debido a la compresión de la vena cava inferior por el útero grávido, lo cual conduce a una sustancial disminución del retorno venoso al corazón. Es controversial hoy día, y motivo de fuertes discusiones, el efecto del embarazo sobre la contractilidad cardíaca (inotropismo). Independientemente de cuales son los factores que aumentan el gasto cardíaco, este hace que se produzca un stress en todo el sistema cardiovascular, sobre todo a nivel cardíaco y de los grandes vasos. Afortunadamente los mecanismos adaptativos fisiológicos hacen que el embarazo llegue a término sin eventos la mayoría de las veces. Sin embargo, en pacientes con alguna patología oculta, hasta ese momento asintomática (por ejemplo estenosis mitral, estenosis aórtica, etc), pueden comenzar a presentar síntomas, y aún evolucionar a complicaciones (por ejemplo edema agudo de pulmón) después de los primeros meses de gesta.
Es este stress cardiovascular el que hace que mujeres con dilatación de su raíz aórtica como expresión de un síndrome de Marfan todavía silente, se les deba desaconsejar fuertemente el embarazo, debido a la probabilidad de que este desencadene una disección/ruptura aórtica, antes, durante, o inmediatamente después del parto.
El infarto agudo de miocardio durante el embarazo es un raro evento, asociado la mayoría de las veces a factores de riesgo cardiovascular maternos de los cuales cuatro han sido implicados como los más importantes: 1) edad materna mayor de 35 años (la paciente comentada en este ateneo tenía 36), 2) hipertensión arterial, 3) diabetes mellitus, 4) obesidad.
En una serie de 103 pacientes con IAM y embarazo, la morfología de las coronarias fue estudiada en 93 (Acute myocardial infarction associated with pregnancy. AU Roth A; Elkayam U SO J Am Coll Cardiol. 2008 Jul 15;52), ya sea por arteriografía o en autopsias. Se vio en esta serie, que 40% de los casos presentaban aterosclerosis coronaria con o sin trombo intracoronario. El resto de las pacientes tenían: trombo intracoronario sin aterosclerosis (8%), disección coronaria (27%), espasmo (2%), embolia (2%), y coronarias normales (13%).
La disección coronaria durante el embarazo o inmediatamente después del parto, está indudablemente asociada a cambios estructurales en la íntima/media de la pared arterial, sobre los que actúan los mencionados efectos del aumento del stress vascular, y probablemente a factores hormonales a los que la mujer está sometida en este período, predisponiéndola a esta complicación. Aunque la disección coronaria puede ocurrir en ausencia de los factores de riesgo vascular conocidos, la presencia de la misma, debe disparar en el clínico la sospecha de la existencia de alguno de los síndromes patológicos genéticos del tejido conectivo, antiguamente englobados bajo la denominación de “síndromes de hiperlaxitud ligamentosa”, que curiosamente no son considerados en este caso. En la paciente comentada en este ateneo, donde seguramente se descartó dilatación de la raíz aórtica en el cateterismo, el diagnóstico más probable es el síndrome de Ehlers-Danlos, de tratarse de alguno de estos cuadros.
Estos síndromes de hiperlaxitud ligamentosa o de hipermovilidad tienen una relativamente alta prevalencia en la población general, y a veces, la sutileza de los hallazgos hace que cursen sin diagnóstico durante toda la vida, a menos que se “crucen” con algún médico familiarizado con estos hallazgos, o que suceda una catástrofe cardiovascular como en este caso. Sin llegar a los contorsionistas de los circos que pueden entrar plegados en una pequeña caja, hallazgos tales como una escoliosis exagerada, una hiperlordosis, marcha de Trendelenburg (marcha de pato) también observada en algunas miopatías y en la displasia congénita de cadera, la hiperextensión de las metacarpofalángicas, el estiramiento exagerado de la piel en los pliegues etc, debe sugerirnos la presencia de alguno de estos síndromes llamados también síndromes de hipermovilidad, dentro de los cuales el Marfan, el Ehlers-Danlos, el seudoxantoma elástico, y la osteogénesis imperfecta son algunos de ellos.
La primera referencia de estos síndromes se atribuye a Hipócrates, quien decía que los Escitas habían sido vencidos en India debido a que la hiperlaxitud de sus articulaciones de hombros y codos, les imposibilitaban disparar con arcos o arrojar una jabalina. El signo de Trendelenburg (imposibilidad de mantener la hemipelvis contralateral cuando se está de pie apoyado en una sola pierna) está magníficamente inmortalizado en la pintura de Peter Paul Rubens “Las tres gracias” (Museo del Prado. Madrid), donde la segunda esposa de Rubens, Helene Fourment (figura del medio) muestra una importante escoliosis con caída de la hemipelvis derecha, estando apoyada en su pierna izquierda. Las otras dos figuras a ambos lados son sus hermanas, que pintadas de perfil, manifiestan mejor su hiperlordosis lumbar, así como la hipermovilidad de sus metacarpofalángicas, producidas por el síndrome de Ehlers-Danlos que seguramente afectaba a la familia Fourment.

Finalmente digamos que un dolor precordial de considerable intensidad en una mujer embarazada, nunca debe ser minimizado, porque si bien la mayoría de las veces se tratará de un evento intrascendente, otras podría ser expresión de alguna catástrofe vascular asociada al embarazo.

Fuente
From the Health Services Research and Development Center of Excellence, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center, and the Department of Internal Medicine, University of Michigan — both in Ann Arbor (B.K.N., S.S.); the Orange Coast Women's Medical Group and the Department of Obstetrics and Gynecology, Saddleback Hospital, Laguna Hills, Calif. (M.S.); and the Gill Heart Institute and the Department of Internal Medicine, University of Kentucky School of Medicine, Lexington (D.M.).

Referencias.
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Información, Ciencia y Sabiduría. Reflexiones, por Guillermo Jaim Etcheverry.

Son muy conocidos los premonitorios versos de La roca , el poema en que T.S. Eliot se pregunta: "¿Dónde está la sabiduría que hemos perdido en conocimiento? ¿Dónde el conocimiento que hemos perdido en información?" Ya en 1934 el poeta advertía un hecho fundamental: vivimos inundados de información al tiempo que aumenta lo que conocemos. En cambio, nuestra sabiduría es muy similar a la de hace más de 30 siglos. Analizando esta idea, en un agudo ensayo del que está tomado el título de estas líneas, el sociólogo español Emilio Lamo de Espinosa concluye: "Información, conocimiento y sabiduría responden a tres preguntas muy distintas: ¿qué hay?, ¿qué puedo hacer?, ¿qué debo hacer?"
Efectivamente, la información, que hoy rige nuestras vidas, está vinculada con los datos que nos indican lo que es y cómo es lo que es. Toda la información, hasta la que se suponía secreta como hoy vemos, es ya accesible al instante por todos.
El conocimiento es algo muy distinto: es un tipo de saber que, en base a numerosos datos sometidos por el ser humano a un proceso de inducción y deducción, nos dice qué es posible hacer con lo que es. El conocimiento, la ciencia, no es sino información pensada. Hoy lo importante es distinguir entre la información relevante de la que no lo es, una suerte de separación de la paja del trigo, tarea que depende del desarrollo educado del intelecto humano. Como dice Lamo: "A medida que el bit de información baja de precio, sube el valor del conocimiento".
La ciencia, conocimiento que nos indica qué es posible hacer, nada dice sobre qué se debe hacer, es decir, también reconoce límites. Ingresamos al ámbito de los valores, que no son analizables mediante el método científico. Es la sabiduría la que se encarga de ayudarnos a decidir lo que se debe o no hacer, qué es bueno o malo. En una acertada síntesis de Lamo: "La sabiduría es una forma de saber que, superior a la ciencia y, por supuesto, a la información, trata de enseñarme a vivir y me muestra, de entre todo lo mucho que puedo hacer, lo que merece ser hecho. De modo que, sin sabiduría, la ciencia no pasa de ser un archivo o panoplia de instrumentos que no sabría cómo utilizar".
Podemos medir el crecimiento exponencial de la información -día a día aumentan los datos de los que disponemos-, pero resulta más difícil determinar el avance del conocimiento. Algunos estiman que se duplica cada 15 años, lo que confirma el progreso en este campo. Es evidente que hoy conocemos mucho más que hace un siglo, explosión científica y tecnológica que ha determinado el devenir histórico.
Sin embargo, la sabiduría con la que hoy contamos no supera en mucho a la que disponían Sócrates, Jesús o Buda, puesto que nos ha resultado muy difícil descubrir cómo generarla. Dado que la sabiduría ha variado poco con el transcurrir de los siglos, las grandes creaciones del pasado tienen tanto valor como cuando aparecieron: leemos a Platón, Aristóteles o Kant. Por su parte, la ciencia progresa olvidando a los que fueron sus clásicos: nadie la estudia en los tratados de los grandes científicos del pasado.
Esa ciencia, que difiere de la sabiduría, se autodefine hoy como única forma de saber válido. Es posible que lo sea. Pero no responde, ni se puede esperar que lo haga, a las preguntas más importantes. Si la aceptamos como único saber válido, quedan excluidos posibles saberes alternativos, inclusive el relacionado con los fines. En otras palabras, esta concepción tiende a inutilizar la escasa sabiduría de la que disponemos: sabemos más acerca de qué podemos hacer, pero relativamente menos sobre qué debemos hacer. Eliot intuyó nuestra incapacidad de generar sabiduría al mismo ritmo con que multiplicamos la información y producimos conocimiento. Inundados de datos, manejando sólidos y eficaces conocimientos científicos, vivimos casi huérfanos de sabiduría.


* El autor es educador y ensayista.
Diario La Nación.

Mujer de 27 años Embarazada, con Insuficiencia Respiratoria Aguda. Neumonitis Inducida por Nitrofurantoína.

Una mujer de 27 años primigesta, previamente sana, se internó en un servicio especializado de obstetricia, a las 33 semanas de su embarazo gemelar, por haber presentado síntomas de amenaza de parto prematuro. Hasta ese momento había cursado un embarazo normal.

Los resultados del examen físico, incluyendo examen de tórax, fue normal.
Una saturación de oxígeno no mostró alteraciones. Fue admitida a esta unidad obstétrica para observación, instruyéndosela para que realizara un estricto reposo en cama. En un análisis de orina se encontraron nitratos y leucocituria abundante, por lo que se le prescribió nitrofurantoína 100 mg 2 veces por día, a la espera del urocultivo.
A las 48 hs de su internación desarrolló disnea aguda asociada con tos, hemoptisis, y dolor agudo retroesternal que empeoraba con la inspiración profunda. No presentaba esputo purulento, fiebre, escalofríos, sudoración, artralgias ni rash.
No había antecedentes de trombosis venosa profunda ni de embolismo pulmonar, y ningún miembro de su familia tenía enfermedades tromboembólicas ni estados trombofílicos. No había viajado recientemente, ni había estado expuesto a animales, ni a personas con enfermedades respiratorias. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas.
Se consultó a un especialista en neumonología.
Su distress respiratorio (saturación de O2 respirando aire ambiente era de 89%), mejoró a 95% cuando se le administró oxígeno al 50% con máscara. Su frecuencia respiratoria era de 24 por minuto; la presión arterial de 164/100 mmHg en ambos brazos; la frecuencia cardíaca de 96 por minuto, regular, y la temperatura de 36,4ºC.
El examen del aparato respiratorio mostró ruidos respiratorios agregados consistentes en roncus y rales generalizados. El examen cardiovascular reveló un precordio hiperdinámico, con ruidos cardíacos normales y sin soplos. Su presión venosa yugular no estaba elevada. El abdomen era normal, mientras que las extremidades revelaban edema leve hasta las rodillas, que dejaba fóvea, y que no había cambiado desde su admisión. No había rash cutáneo.
Los exámenes iniciales de laboratorio revelaban hipoxia respirando aire ambiente: PO2 36 mmHg (normal 60 a 80 mmHg) con hipercapnia leve, PCO2 de 35 mmHg (normal 28-32 mmHg); el resto de los gases eran normales. Un examen completo de sangre reveló: leucocitosis con neutrofilia, anemia microcítica, y un recuento plaquetario normal. El nivel de electrolitos estaba dentro de límities normales, y no había cambiado desde su internación. Las enzimas hepáticas estaban en niveles normales, pero la lactato deshidrogenasa (LDH) estaba alta (239U/L), para valores normales de 91 a 180 U/L. La concentración de enzimas cardíacas, CPK, y troponina I eran normales. El análisis de orina mostró proteinuria (1+), y microhematuria. El examen de esputo y los hemocultivos no mostraron agentes infecciosos.
La Rx de tórax reveló una enfermedad parenquimatosa difusa, con una silueta cardíaca agrandada. Aunque un tromboembolismo pulmonar agudo no pudo ser excluido, un scan ventilación perfusión fue de baja probabilidad. El eco-Doppler no mostró trombosis venosa profunda en miembros inferiores. Una TAC de alta resolución (TACAR) de tórax y una angio-TAC (Figura 1), no mostraron evidencias de enfermedad pulmonar tromboembólica, pero revelaron enfermedad del espacio aéreo multifocal y derrame pleural bilateral, mayor del lado derecho.

Figura 1.
TAC helicoidal de tórax que revela enfermedad del espacio aéreo, multifocal, y derrame pleural mayor del lado derecho.


Su función ventricular era normal (estimada en 55% de fracción de eyección en un ecocardiograma transtorácico), sin alteraciones estructurales.
Análisis de screening para estudio de vasculitis fueron negativos. La eritrosedimentación era de 73 mm/hora.


Cuál es el diagnóstico?

El diagnóstico presuntivo fue de neumonitis aguda causada por nitrofurantoína. Se suspendió la nitrofurantoína, y se comenzó con prednisona (50 mg/día). Dentro de las 12 horas de comenzado el tratamiento su respiración estaba notablemente mejor, y su oxigenación mejoró dramáticamente (saturación de O2 96% respirando aire ambiente). A las 24 horas sus síntomas se habían resuelto totalmente.

A las 48 hs después de su episodio agudo, la paciente se sentía bien, y el monitoreo fetal mostró que sus gemelos no presentaban distress. La prednisona oral fue discontinuada y fue dada de alta a su casa.
Tres semanas más tarde, dió a luz por vía vaginal dos niños sanos.
Este caso representa un ejemplo inusual de disnea y fallo respiratorio en una paciente embarazada.
Alrededor de 60-70% de las mujeres, experimentan disnea o “hambre de aire” durante el curso de un embarazo normal, más comúnmente en el primero o segundo trimestre; se considera relacionado con hiperventilación inducida por progesterona.
La tos, la hemoptisis, y la hipoxemia clínicamente significativa son inusuales durante el embarazo.
Todo médico debe considerar ante una paciente embarazada con dificultad respiratoria, las siguientes causas.

• Anemia.
• Síndrome de Distress Respiratorio Agudo.
• Asma Aguda.
• Bronquitis o Neumonía.
• Taponamiento Cardíaco.
• Cardiomiopatía.
• Fallo Cardíaco Congestivo.
• Isquemia Miocárdica.
• Disnea Fisiológica del Embarazo.
• Neumonitis Química.
• Neumotórax.
• Hipertensión Arterial pulmonar.
• Embolismo Pulmonar.
• Obstrucción de la Vía Aérea.


El antibiótico nitrofurantoína es usado primariamente para tratar infecciones del tracto urinario, o para prevenir las mismas en pacientes con sondas vesicales permanentes. Sus efectos colaterales pueden ser usualmente leves, desde náuseas y malestar gastrointestinal, hasta severas reacciones de hipersensibilidad que pueden afectar múltiples órganos o sistemas. (1)
La neumonitis inducida por nitrofurantoína fue descripta inicialmente en 1965 en un paciente con edema agudo de pulmón inducido por nitrofurantoína. (2) En 1980, 921 casos de reacciones adversas a nitrofurantoína habían sido reportados a la Swedish Adverse Drug Reaction Committee en el período de 1966 a 1976; (3) los dos más frecuentemente reportados fueron las reacciones pulmonares agudas (43%), y las reacciones alérgicas (42%), ambas caracterizadas por reacciones agudas por hipersensibilidad.
La toxicidad pulmonar inducida por nitrofurantoína ocurre en menos de 1 en 1000 exposiciones, con reacciones de toxicidad aguda 10 veces mayores que las crónicas. (1)
La toxicidad puede ocurrir con dosis relativamente pequeñas, (1) por lo que no parece estar relacionada con la dosis.
Hay pocas imágenes de toxicidad aguda por nitrofurantoína publicadas. La exposición crónica a nitrofurantoína puede causar un patrón reticular en pulmón, con aspecto de fibrosis irreversible, pero que en algunos pacientes sin embargo, puede resolverse espontáneamente hasta un año después de la discontinuación de la droga. (4)
En 1981, Holmberg y Boman (5) describieron los hallazgos clínicos de la injuria pulmonar aguda inducida por nutrofurantoína: fiebre, disnea, tos seca, elevación de la eritosedimentación, y menos comúnmente, dolor torácico, artralgias, y rash difuso. Pueden encontrarse eosinófilos en el lavado broncoalveolar de pacientes con cuadros de toxicidad pulmonar aguda inducida por nitrofurantoína.
Los síntomas ocurren 2 a 3 semanas después de la primera dosis de nitrofurantoína. Alrededor de 10% a 15% de los pacientes con esta condición, mueren a consecuencia de ella. (5) El caso descripto aquí fue un caso inusual en cuanto a la agudeza del deterioro de su condición respiratoria.
Los reportes de casos sugieren que la toxicidad pulmonar aguda inducida por nitofurantoína puede revertir completamente una vez suspendida la droga. (5) En casos agudos, no está claro si los corticoides tienen algún beneficio, independiente del ocasionado por la suspensión del antibiótico.
Un scan de ventilación/perfusión, que emite menor radiación que la TAC convencional (50 vs 50 mrad), (6) es actualmente recomendado para pacientes cuyo riesgo de embolismo pulmonar o tromboembolismo venoso es de moderado a alto. (7)
Esta paciente respondió a la discontinuación de la nitrofurantoína y a la institución de altas dosis de corticosteroides orales. Aunque su caso fue relativamente inusual, nos sirvió para realizar los pasos de los diagnósticos diferenciales de la disnea en el curso del embarzo. También nos ilustró sobre la necesidad de investigar todas las mujeres embarazadas quienes desarrollan disnea asociada a otros elementos tales como hipoxia, tos y hemoptisis.


Conclusiones del Caso.
Como se dijo en el análisis de este caso, la disnea fisiológica es muy frecuente durante el embarazo, y hasta 2/3 de las embarazadas tienen disnea en algún momento de su gesta. Por lo tanto, el trabajo del médico frente a esta situación es determinar si está frente a una condición benigna frente a la que no debe preocuparse, o si se trata de alguna causa orgánica, más frecuentemente cardiovascular o respiratoria que pueda poner en riesgo a la paciente o su embarazo.
Para entender un poco mejor la disnea benigna del embarazo, debemos conocer los cambios fisiológicos que suceden durante el mismo, especialmente en el aparato cardiovascular y respiratorio.

Algunos Cambios Fisiológicos Durante el Embarazo
En el aparato cardiovascular el cambio más impresionante es el aumento del volumen sanguíneo ya desde el primer trimestre, de alrededor de 40 a 50% por encima del estado preembarazo, incremento hecho a expensas fundamentalmente del aumento del volumen plasmático, más que de la masa eritrocitaria, lo que explica en parte la anemia del embarazo. El gasto cardíaco también aumenta desde el primer trimestre, alcanzando el pico a las 20 a 32 semanas, alcanzando valores de 30 a 50% por encima del basal. Esto lo hace a expensas del volumen sistólico, sobre todo al principio del embarazo, y es mantenido al final del mismo por el aumento de la frecuencia cardíaca, a medida que comienza a caer el volumen sistólico en el tercer trimestre.
Los cambios en el sistema respiratorio son también importantes. La elevación del diafragma a medida que crece el tamaño uterino, hasta 4 cm por encima de su posición normal, y sobre todo un aumento en la ventilación por minuto en reposo de cerca de 50% sobre todo en el embarazo a término. Esto lo hace por aumento del volumen corriente sin aumentar la frecuencia respiratoria.
La progesterona es considerada responsable del aumento del volumen corriente durante el embarazo, aún por encima de los necesarios dados por el consumo elevado de oxígeno durante el mismo. La progesterona es un conocido estimulante de la respiración y del drive respiratorio, y sus niveles aumentan desde aproximadamente 25 ng/ml a las 6 semanas hasta150 ng/ml a término. Como consecuencia de este efecto, la PCO2 cae a un plateau de 27 a 32 mmHg durante el embarazo. Esta leve alcalosis respiratoria es seguida por una excreción compensatoria aumentada de bicarbonato a nivel renal. El resultado de estos cambios es un pH normal o levemente alcalótico (usualmente 7.40 a 7.45). La oxigenación materna está preservada durante todo el embarazo. De hecho, la PO2 está aumentada como consecuencia de la hiperventilación, y es de aproximadamente 106 a 108 mmHg en el primer trimestre hasta 101 a 104 mmHg en el tercer trimestre.

Disnea en el Embarazo.
Ahora bien, aún conociendo estas alteraciones fisiológicas que se producen en el embarazo, no es fácil explicar la disnea fisiológica, ya que los mecanismos de la misma no están totalmente claros. Esta disnea o “hambre de aire”, típicamente se produce cuando la mujer está sentada, y no aumenta con el ejercicio. El aumento del tamaño uterino no logra explicarla totalmente, ya que la misma está presente cuando el útero es todavía relativamente pequeño. Como dijimos antes, la hiperventilación inducida por progesterona, es en parte responsable, debido al aumento de la ventilación a niveles por encima de los necesarios por el aumento de las demandas metabólicas.
Frente a una embarazada que se presenta con disnea, debemos comenzar, como siempre en medicina con un correcto interrogatorio dirigido:

1) La disnea es de comienzo gradual, lenta, o apareció súbitamente?
La disnea fisiológica del embarazo es gradual, mientras que por ejemplo la asociada a embolismo pulmonar es súbita, pudiendo estar acompañada de taquipnea, dolor torácico pleurítico, y hemoptisis.
El neumotórax espontáneo también es de comienzo súbito, la edad pico de aparición es a los 20 años, y suele haber antecedentes de tabaquismo, endometriosis torácica, o antecedentes personales o familiares de neumotórax espontáneo.
La disnea aguda debida a obstrucción de la vía aérea superior es un síntoma de anafilaxia, y a menudo se acompaña de otros síntomas de hipersensibilidad mediada por IgE (rash, prurito, angioedema, taquicardia, hipotensión).
El taponamiento cardíaco agudo es súbito en su inicio, puede estar asociado a dolor torácico, taquipnea, disnea, y puede poner en riesgo la vida de la paciente si no es inmediatamente resuelto. La presión venosa yugular está marcadamente elevada, y puede haber signos de hipertensión venosa en la frente y el cuero cabelludo. Los sonidos cardíacos se auscultan muy lejanos o no se escuchan. La hipotensión arterial es común debido a una caída en el gasto cardíaco.
La disnea aguda puede también ser expresión de isquemia coronaria, o disección, o arritmia.

2) Hay tos o sibilancias presentes?
La disnea fisiológica del embarazo no se asocia a tos o a sibilancias.
La tos aguda comúnmente se debe a infección respiratoria aguda del tracto respiratorio. Otras causas de tos aguda es la exacerbación de EPOC, neumonía, y embolismo pulmonar.
La tos y el broncoespasmo son también síntomas comunes de asma y de enfermedad cardíaca. A veces el asma hace su debut (primer episodio) durante el embarazo.

3) Hay ruidos agregados en la auscultación respiratoria?
Los pulmones deben estar claros si el diagnóstico es disnea fisiológica del embarazo.
Los rales son indicativos de alteraciones que afectan el parénquima pulmonar, tales como intersticiopatías, y edema de pulmón por fallo ventricular izquierdo. El edema de pulmón representa la vía final común de varias complicaciones del embarazo y del período periparto como la preeclampsia/eclampsia, del edema pulmonar inducido por tocolíticos, de la enfermedad cardíaca primaria o secundaria al embarazo (por ejemplo miocardiopatía puerperal), y del embolismo de líquido amniótico.
Los rales focales con o sin consolidación pueden ser sugestivos de neumonía, sobre todo si se asocian a tos, fiebre dolor pleurítico y producción de esputo.

4) Hay otros síntomas presentes?
La disnea fisiológica no se acompaña de dolor ni de otros síntomas. Los tumores torácicos y la embolia de pulmón pueden presentarse con disnea, dolor torácico, hemoptisis, o broncoespasmo. La disnea acompañada de fiebre y tos sugiere un proceso infeccioso (bronquitis o neumonía).

5) El comienzo de la disnea es al comienzo del embarazo o cercano a su término?
La disnea fisiológica comienza típicamente en el primero o segundo trimestre. La mujer con miocardiopatía periparto comienza alrededor de la semana 36 y hasta 4 o 5 meses de puerperio.


Laboratorio e Imágenes.
Si bien una historia clínica completa y un adecuado examen físico conducen a un diagnóstico correcto la mayoría de las veces, la Rx de tórax y los tests de función pulmonar deben realizarse la mayoría de las veces. Los niveles del péptido natriurético cerebral (BNP), pueden ser útiles en mujeres embarazadas con sospecha de causa cardíaca de disnea. Los niveles de BNP no se afectan durante el embarazo, con valores típicos de menos de 50 pg/ml y niveles promedio de 20 pg/ml. Aumentan francamente en pacientes con causas ventriculares izquierdas como causa de disnea.
La espirometría es útil en el diagnóstico de asma.
La Rx de tórax somete al feto a una dosis de radiación extremadamente pequeña y no se conocen consecuencias fetales adversas como consecuencia de la realización de este estudio, que puede dar tanta información. Sin embargo, debe solicitarse sólo cuando exista una buena razón médica para hacerla, y siempre con protección del abdomen materno. Sospecha de neumonía, o lesiones pulmonares son buenos motivos para solicitar una Rx de tórax.
Un scan con radionúclidos requiere el uso de macroagregados de albúmnia marcados con tecnecio (para la perfusión), y xenón inhalado (para la ventilación), que también proporciona un bajo grado de radiación para el feto, y es considerado de bajo riesgo. Sin embargo, otra vez, debe ser utilizado cuando exista una razón importante, principalmente la sospecha de embolia pulmonar.
En suma, la embarazada con sensación de disnea significa un desafío para el médico, quien debe discriminar entre la disnea fisiológica inducida por progesterona, y alguna causa orgánica, especialmente cardiovascular o respiratoria que expliquen el cuadro.


Traducción de:
"Acute respiratory failure during pregnancy: a case of nitrofurantoin-induced pneumonitis"
Aneez Mohamed*, George K. Dresser and Sanjay Mehta
*Department of Medicine, Division of Clinical Pharmacology & General Internal Medicine, Division of Respirology, Department of Medicine, University of Western Ontario, London, Ont.
CMAJ • January 30, 2007; 176 (3). doi:10.1503/cmaj.060515.


Referencias Bibliográficas.


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2) Murray MJ, Kronenburg R. Pulmonary reactions simulating cardiac pulmonary edema caused by nitrofurantoin. N Engl J Med 1965;273:1185-7.[Medline]


3) Holmberg L, Boman G, Bottiger LE, et al. Adverse reactions to nitrofurantoin: analysis of 921 reports. Am J Med 1980;69:733-8.[CrossRef][Medline]


4) Sheehan RE, Wells AU, Milne D, et al. Nitrofurantoin-induced lung disease: two cases demonstrating resolution of apparently irreversible CT abnormalities. J Comput Assist Tomogr 2000;24:259-61.[CrossRef][Medline]


5) Holmberg L, Boman G. Pulmonary reactions to nitrofurantoin. 447 cases reported to the Swedish Adverse Drug Reaction Committee 1966–1976. Eur J Respir Dis 1981;62:180-9.[Medline]


6) Bentur Y. Ionizing and non-ionizing radiation in pregnancy. In: Koren G, editor. Maternal–fetal toxicology. 2nd edition. New York: Marcel Dekker; 1994. p. 515.


7) Tapson VF, Carroll BA, Davidson BL, et al; American Thoracic Society. The diagnostic approach to acute venous thromboembolisms. Clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 1043-66.[Free Full Text]


8) Winer-Muram HT, Boone JM, Brown HL, et al. Pulmonary embolism in pregnant patients: fetal radiation dose with helical CT. Radiology 2002;224: 487-92.[Abstract/Free Full Text]


Fuente de “Conclusiones del Caso”


UpToDate.


Medscape

Estudiante Mujer de 19 años con Fiebre y Dolor Articular.

Dr. Maxwell T. Vergo (Medicina Interna): Una mujer de 19 años fue transferida al hospital debido a dolor articular, fiebre e hipotensión.

La paciente era una estudiante universitaria, había estado en buen estado de salud hasta la última primavera. Once días antes de la internación comenzó con dolor de garganta y astenia. Fue evaluada en el servicio médico de la universidad. Se le realizó un test de monospot que fue positivo y un test rápido para estreptococo grupo A que fue negativo; se hizo diagnóstico de mononucleosis infecciosa.
Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una semana antes de la admisión, comenzó con congestión nasal y úlceras orales por lo que volvió al servicio médico; en esa ocasión se detectaron úlceras aftosas y ganglios cervicales anteriores bilaterales en el examen. Se le prescribió xilocaína viscosa y pseudoefedrina. Cuatro días antes de la internación, regresó al servicio de salud por aumento de dolor de garganta y oídos, con dificultad para tragar. Las amígdalas estaban agrandadas y rojas. La mucosa nasal estaba congestiva, y había ganglios cervicales bilateralmente agrandados. Se le administró un curso corto de prednisona de 5 días a 60 mg por día en dosis divididas, con lo que sus síntomas mejoraron al día siguiente.

Tabla 1. Resultados de los tests de laboratorio.
Durante las siguientes 24 horas, aparecieron náuseas, vómitos, escalofríos, y dolor abdominal bajo, vomitando la medicación. Volvió al servicio de salud de la universidad.
En el examen impresionaba comprometida. La temperatura era de 37,6 ºC; mientras la paciente estaba acostada, tenía un pulso de 129 por minuto y la presión sanguínea era de 84/64. Cuando se paraba, el pulso era de 144 por minuto y la presión arterial de 100/72 mm Hg. El examen revelaba grandes amígdalas sin exudado; las amígdalas estaban menos rojas que el día anterior. El resto del examen físico no había cambiado desde el día anterior. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Tres litros de solución salina normal fueron infundidos, y se le administró acetaminofen y ondasentron. Los síntomas mejoraron, y la paciente fue enviada a su casa con instrucciones de regresar el día siguiente. En ese momento, sus síntomas habían mejorado, y el examen mostraba una disminución en el eritema faríngeo y las linfadenopatías cervicales.
El día de la admisión hospitalaria, la paciente se despertó en la mañana temprano con dolor en codo derecho y tobillo izquierdo. Volvió al servicio de salud.
En el examen, la temperatura era de 37,4ºC, y el pulso de 92 por minuto, las respiraciones de 18 por minuto y la tensión arterial de 104/64 mm Hg. El codo derecho y el tobillo izquierdo eran dolorosos a la palpación, y había dolor a la palpación profunda en el cuadrante inferior derecho del abdomen. No había rash cutáneo. Un test rápido para estreptococo del grupo A fue negativo; los resultados de otros tests son mostrados en la Tabla 1. La paciente fue derivada al hospital en ambulancia.
A su arribo la paciente presentaba cefalea, tos, malestar generalizado, dolor de garganta que había mejorado desde el día anterior, mialgias difusas, y dolor en el codo derecho y pierna y tobillo izquierdo. Ella calificó este dolor con un puntaje de 10 en una escala de 1 a 10, en la cual 10 es el dolor más severo. No había antecedentes de trauma.
En el examen, la paciente estaba alerta pero se sentía mal; la temperatura era de 38.3ºC y el pulso de 108 latidos por minuto; las respiraciones de 22 por minuto, y la presión sanguínea de 109/71 mm Hg. La saturación de oxígeno era de 100% mientras respiraba aire ambiente. No había rigidez de nuca. En el cuello había adenopatías dolorosas en el lado derecho. El codo derecho estaba hinchado y doloroso, y había dolor en el tendón de Aquiles izquierdo. El resto del examen era normal. Los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. La punción lumbar reveló un líquido claro, cristal de roca, con 17 mg de proteínas/dl (normal de 16 a 45), y glucosa de 79 mg/dl (normal de 50 a 80). La tinción no reveló microorganismos ni células blancas. Las muestras de sangre y líquido cefalorraquídeo fueron enviados para cultivo. Los resultados de las radiografías de tórax y codo fueron normales.
Dentro de las dos horas desde su internación, la temperatura era de 38.6ºC, el pulso de 108 por minuto, y la presión arterial de 76/38 mm Hg. Se le infundió solución salina. Los análisis de orina fueron normales, excepto por vestigios de proteínas; se envió una muestra para cultivo. Se le administró una dosis de ceftriaxona 1 gr intravenosa. Diez minutos después de la infusión del antibiótico, desarrolló prurito, y notó urticaria en el cuello y en el abdomen; no presentó síntomas respiratorios. Se le administró difenhidramina, a una dosis de 25 mg y metilprednisolona a una dosis de 125 mg intravenosa. El electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. La presión arterial disminuyó a 61/39 mm Hg a pesar de la infusión de 3 litros de solución salina, y se comenzó infusión con hidrocloruro de dopamina por una vía periférica. Vancomicina a una dosis de 1 gramo y oxígeno por cánula nasal fueron administrados. La paciente fue transferida a la sala de emergencias después de habérsele administrado 4 litros de solución salina normal.


La paciente había sido sana, excepto por rinitis alérgica y acné. Ella vivía en una residencia para estudiantes y era sexualmente activa, con una pareja estable, y siempre usaba preservativos. Había recibido la vacuna anti meningocóccica a los 18 años, antes de entrar a la universidad; su única medicación era anticonceptivos orales. La azitromicina le habían causado en el pasado, náuseas y vómitos, y meclizina, le había producido trastornos respiratorios y cambios en el estado mental. Tomaba alcohol socialmente, no fumaba ni usaba drogas intravenosas. Practicaba actividad física activamente, y 2 meses antes había estado en una zona de parques naturales. Había viajado por todo los EE UU, Cuba, y el mar Mediterráneo años anteriores. No había antecedentes familiares de inmunodeficiencias.
En el examen, la paciente presentaba una temperatura de 37.1ºC, el pulso de 105 por minuto, las respiraciones de 14 por minuto, y la tensión arterial de 84/48 mm Hg mientras recibía hidrocloruro de dopamina a una dosis de 5 ug/kg/minuto intravenosa. La saturación de oxígeno era de 98% mientras respiraba 2 litros de oxígeno por minuto por cánula nasal.
El examen revelaba lesiones ulceradas en el lado izquierdo de la mucosa oral, petequias en la orofaringe posterior y mucosa bucal, linfadenopatías cervicales dolorosas, leve rigidez de nuca sin meningismo, y dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen, con un borde hepático palpable a nivel del reborde costal. El codo derecho era doloroso con los movimientos pasivos, estaba hinchado y con derrame articular. No había eritema sobre la articulación. Un rash urticariano estaba presente en los brazos, tórax, y piernas. El resto del examen, incluyendo un examen ginecológico fue normal. Nuevamente se muestran los resultados de los tests de laboratorio en la Tabla 1. Una Rx de tórax fue normal, y un test de embarazo fue negativo.
Se colocó un catéter venoso central en la yugular interna, y se infundió solución salina normal con cloruro de potasio. La infusión de dopamina fue discontinuada; los signos vitales permanecieron estables. La artrocentesis del codo derecho se llevó a cabo en el departamento de emrgencias; el aspirado de la misma fue un líquido de tono naranja, con 17250 glóbulos blancos/mm3 (94% leucocitos, 2% linfocitos, y 4% de monocitos). Una tinción de Gram reveló abundantes leucocitos polimorfonucleares, pocas células mononucleares, y células rojas. No se observaron microorganismos. La articulación fue inmovilizada con una tablilla. Se enviaron muestras de sangre para estudios serológicos para virus de Epstein-Barr, y para investigación de anticuerpos de enfermedad de Lyme; muestras de líquido sinovial, sangre, secreciones nasales, cérvix, recto y uretra fueron enviados para cultivo. La paciente fue transferida a la unidad de terapia intensiva.
Al día siguiente, la temperatura era de 37.3ºC, y el pulso y la presión estaban normales. El rash se había resuelto, los movimientos del codo eran dolorosos, el hígado se palpaba 3 cm debajo del reborde costal, el polo de bazo era palpable. Los tests para adenovirus, influenza A, influenza B, parainfluenza tipo 1, 2, y 3, y virus sincitial respiratorio fueron todos negativos. Se informó el resultado de un test que fue diagnóstico.


Diagnóstico Diferencial:

Dr. Benjamin T. Davis: Esta joven paciente se presentó inicialmente con una constelación de síntomas que fueron rápidamente reconocidas por el médico de atención primaria. Una estudiante universitaria, con odinofagia, linfadenopatía cervical, y fatiga, se diagnosticó sin más, mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr, confirmado por un test de anticuerpos heterófilos. Por otro lado, un elemento importante en el diagnóstico, es que los síntomas duraron más de 1 semana. Sin embargo, la mononucleosis puede tener un curso complicado, y los pacientes frecuentemente vuelven a la consulta debido a empeoramiento de sus síntomas. El problema en este caso, es decir cuales de los síntomas de la paciente corresponden a mononucleosis infecciosa, y cuales son los síntomas, que improbablemente correspondan a mononucleosis infecciosa por EBV, y en ese caso, considerar otra posibilidad diagnóstica.

Analizaremos ahora algunos elementos de la historia, que esta paciente presentó, para ayudarnos en el diagnóstico diferencial.

Úlceras orales.
Cuatro días después del diagnóstico, la paciente volvió con congestión nasal y úlceras orales. El diagnóstico diferencial de las úlceras orales incluyen causas infecciosas tales como las causadas por el virus del herpes simplex (HSV), coxsackievirus, y virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), y causas no infecciosas tales como úlceras neutropénicas, deficiencia de hierro, y enfermedad de Behçet. Las ulceraciones causadas por HSV se ven en la región anterior de la cavidad oral, alrededor de las encías y labios, mientras que aquellas debidas a virus coxsackie son típicamente más posteriores y se asocian a lesiones cutáneas en palmas y plantas. La estomatitis aftosa clásica, son úlceras superficiales dolorosas en la faringe posterior, con un fino y bien demarcado borde amarillento, que puede ser causado por otras infecciones tales como HSV o HIV, o pueden ser idiopáticas. La estomatitis aftosa sin embargo, no se asocia comúnmente a infección por EBV.


Dolor en el Oído.
La paciente volvió 3 días más tarde con empeoramiento de la odinofagia y dolor en oído, dificultad para tragar y agrandamiento de sus amígdalas, así como adenomegalias cervicales. Esos síntomas son compatibles con mononucleosis infecciosa; el dolor de oído es probablemente causado por inflamación faríngea y bloqueo de la trompa de Eustaquio. Los médicos de atención primaria se ven frecuentemente en el dilema de si prescribir corticosteroides en el dolor de garganta severo, como sucedió en este caso. En ensayos controlados, los beneficios de los corticoides en la mononucleosis infecciosa no ha sido probado. (1) Sin embargo, la obstrucción aguda de la vía aérea causada por el crecimiento amigdalino es una complicación conocida de la mononucleosis, y es una causa razonable para la prescripción de corticosteroides.


Síntomas Gastrointestinales.
Un día después de que la paciente hubo recibido prednisona, volvió a la consulta nuevamente, esta vez con náuseas, vómitos, escalofríos, dolor abdominal bajo, y deshidratación. La hepatitis es una complicación de la mononucleosis, que podría haber explicado esos síntomas, pero las transaminasas estaban sólo levemente elevadas y sus síntomas se resolvieron rápidamente.


Artralgias, Fiebre e Hipotensión.
Hasta este momento, la progresión de los síntomas de la paciente eran característicos de la mononucleosis infecciosa, aunque algunos síntomas, como las úlceras aftosas eran atípicos. En el día de la admisión al hospital sin embargo, su condición cambió dramáticamente, con inicio súbito de fiebre, hipotensión, mialgias, dolor articular, y dolor abdominal.
Pueden esos síntomas estar relacionados con otra complicación poco común de mononucleosis infecciosa? La monoartritis aguda debida a virus de Epstein-Barr ha sido reportada raramente en la literatura, (2) y sólo en un caso se encontró DNA de EBV en la sinovial. (3) Los pacientes con mononucleosis pueden transformarse en hemodinámicamente inestables, más comúnmente después de la ruptura esplénica, pero el dolor abdominal de esta paciente no es caractrístico de ruptura esplénica. El síndrome hemofagocítico o un linfoma de células B, pueden ocurrir en raros casos de mononucleosis. Esas complicaciones, sin embargo, son improbables en pacientes no inmunocomprometidos; por lo tanto, estamos obligados a considerar otra enfermedad distinta que la infección por virus de Epstein-Barr.


Diagnóstico Diferencial de Inflamación Articular Aguda.
El dolor articular experimentado por esta paciente, puede ser causado por una infección o una inflamación actual de la cápsula y la sinovial articular (artritis), infección o inflamación de las estructuras periarticulares (tenosinovitis), o inflamación en la inserción tendinosa en el hueso (entesitis). Varios de esos compartimientos anatómicos puede estar afectados en una enfermedad dada; por ejemplo, la artritis séptica puede comenzar con una infección de la vaina del tendón y progresar con el tiempo hasta afectar el espacio articular. Esta paciente tuvo derrame articular en el codo y dolor en su tendón de Aquiles izquierdo, indicando inflamación pauciarticular con artritis del codo y probablemente entesitis del tobillo.
El diagnóstico diferencial de monoartritis de inicio agudo o artritis pauciarticular incluye infecciones tales como Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, artritis reactiva, sarcoidosis, fractura, hemartrosis, gota, seudogota, y artritis reumatoidea monoarticular. El diagnóstico diferencial de artritis aguda poliarticular (compromiso de varias articulaciones) incluye la endocarditis, la enfermedad del suero, la infección aguda por el virus de la hepatitis B (HBV), la infección por HIV, por parvovirus, fiebre reumática, artritis reumatoidea, y lupus eritematoso sistémico. La artritis de la enfermedad de Lyme puede ser pauciarticular, pero el dolor es usualmente menos severo, existe más rigidez, y mayores derrames articulares que los vistos en esta paciente. En una persona joven tal como esta paciente, con artritis pauciarticular sin condiciones coexistentes, el diagnóstico diferencial puede ser estrechado rápidamente simplificado a dos condiciones, la artritis séptica y la artritis reactiva.


Artritis Reactiva.
La artritis reactiva es una artritis aguda, asimétrica, que típicamente sigue a una uretritis por chlamydias, o a una gastroenteritis infecciosa dentre de las últimas 6 semanas. Principalmente afecta a las articulaciones de las piernas, más comúnmente rodillas, tobillos y pies. Las entesitis, particularmente del tendón de Aquiles, como se vio en esta paciente, es característica. Aunque esta paciente tuvo recientemente náuseas y vómitos, ella no tuvo diarrea, que podría haber sugerido gastroenteritis infecciosa; aunque ella no tuvo síntomas de uretritis, no es infrecuente que la uretritis por chlamydias en la mujer sea asintomática. El síndrome de Reiter está asociado con uretritis y conjuntivitis, por lo tanto, este diagnóstico es improbable en este caso. Aunque la presentación de esta paciente es consistente con artritis reactiva, el compromiso del codo, la ausencia de síntomas gastrointestinales, y, más importante aún, la inestabilidad hemodinámica hace que la artritis séptica sea el diagnóstico más probable. Además, un diagnóstico de artritis reactiva no puede establecerse sin excluir primero el diagnóstico de artritis séptica.


Artritis Séptica.
Las dos causas más probables de monoartritis aguda en una persona joven son N. gonorrhoeae y S. aureus. Otras causas tales como neumococos, bacilos gram-negativos, y cándidas ocurren menos comúnmente, están a menudo asociadas con enfermedad articular previa tal como artritis reumatoidea, y ocurren más a menudo en ancianos. Distinguir la artritis gonocóccica de la estafilocóccica sólo es posible por aspiración y cultivo del líquido articular. S. aureus se ve típicamente en el Gram, y a menudo está asociado con una intensa reacción neutrofílica en el líquido articular (más de 100.000 neutrófilos /mm3). El cultivo del líquido articular es positivo en 90% de los casos, y la bacteriemia es común. Los resultados del análisis del líquido articular en esta paciente arrojaron sólo 17.000 neutrófilos, y el Gram fue negativo, lo cual hubiese sido inusual para una infección por S. aureus.

Artritis Gonocóccica.
La infección gonocóccica diseminada (DGI), debida a N. gonorrhoeae puede causar dos síndromes músculo-esqueléticos distintos: la artritis séptica localizada, y un síndrome caracterizado por artralgias, lesiones en piel, y tenosinovitis, llamado síndrome artritis-dermatitis. El último síndrome está asociado con cultivos de sangre positivos, y lesiones características de piel, que pueden incluir máculas, petequias, y vesículas purulentas. (4,5) La artritis séptica es raramente encontrada al mismo tiempo que la bacteriemia, hallazgo que distingue esta infección de la causada por S. aureus.
Cepas de N. gonorrhoeae que causan infección diseminada, difieren bioquímicamente de las cepas más comunes que causan síntomas uretrales (6,7,8); ellos son menos potentes estimuladores de la respuesta inflamatoria, y menos probablemente causen infección uretral sintomática. (9,10,11,12,13) Las deficiencias de los componentes terminales de la cascada del complemento son encontrados en el 10% de los pacientes con infección gonocóccica diseminada. (14) La infección gonocóccica diseminada ha sido identificada en forma creciente en mujeres. Las menstruaciones parecen ser un importante factor de riesgo en la diseminación, ya que la mayoría de los casos de esta infección ocurren dentro de la primera semana desde el comienzo de la menstruación; así, detalles de la historia menstrual de esta paciente serían de importancia ahora.
El diagnóstico de infección gonocóccica diseminada se establece por cultivo de sangre, cérvix, uretra, recto, faringe, y líquido sinovial. Como con toda infección transmitida sexualmente, hay que testear a los compañeros sexuales tanto para gonorrea como para chlamydia.
El tratamiento de la infección gonocóccica diseminada es rápidamente efectiva, y el pronóstico tanto de la articulación, como del paciente es excelente. La ceftriaxona intravenosa es la piedra angular del tratamiento. El tratamiento en este caso es un desafío, ya que la paciente tuvo una seria reacción a la ceftriaxona en el departamento de emergencias. Una alternativa para pacientes con alergia a cefalosporinas han sido las quinolonas intravenosas, típicamente la ciprofloxacina, pero el Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ha recientemente recomendado no utilizar fluoroquinolonas debido a la emergencia creciente de resistencia a este tipo de drogas. (15)
En resumen, el diagnóstico más probable en este caso es artritis séptica debida a infección gonocóccica diseminada, en una paciente que coincidentemente presenta una mononucleosis infecciosa por EBV.


Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Davis, el caso de esta paciente es un caso ocurrido en una estudiante universitaria, y se desarrolló en primavera. Esos factores lo llevan a considerar diagnósticos adicionales?


Dr. Davis: El énfasis en estas pistas sugiere consideraciones de diagnósticos poco comunes que pueden ser tenidos en cuenta. Las infecciones meningocóccicas invasivas en adolescentes o adultos jóvenes quienes están expuestos al organismo en contextos tales como dormitorios de alojamientos para estudiantes debe ser considerado. Los estudiantes universitarios están en especial riesgo, por lo que deben recibir vacunación. Las infecciones invasivas se consideran que son facilitadas por la presencia de irritación de vías aéreas superiores o influenza. La infección es a menudo adquirida en los meses de invierno, así que el hecho de la presentación en primavera en esta paciente podría ser relevante. Esta paciente no tiene un síndrome típico de infección meningocóccica tal como meningitis, sepsis fulminante, o lesiones purpúricas en piel. La meningococcemia crónica es una rara complicación asociada con características lesiones de piel; esta forma, puede ser convertida en una forma más aguda por la utilización de corticosteroides, que esta paciente recibió por un corto período antes de la presentación.
La artritis séptica es una complicación poco común de la infección meningocóccica, pero ha sido reportada. (16,17) Esta paciente pudo haber adquirido una infección con una cepa meningocóccica que no es cubierta por la vacuna usual, la irritación de la vía aérea superior debido a la infección por EBV pudo haber conducido a una infección meningocóccica invasiva, y el tratamiento con corticosteroides para los síntomas de la mononucleosis pudo haber facilitado una bacteriemia transitoria, asintomática al principio, que evolucionó a sintomática y a artritis séptica después. El único hallazgo clínico que pudo haber sugerido sepsis meningocóccica es la presencia de profunda hipotensión, que sólo respondió parcialmente a los líquidos y vasopresores.


Dr. Harris: Dr. Vergo, puede decirnos qué pensaron cuando vieron a esta paciente, y el resultado de los tests?


Dr. Vergo: Nuestro pensamiento fue similar al del Dr. Davis. Nosotros pensamos que la paciente tenía una artritis séptica, y sospechamos fuertemente una infección gonocóccica diseminada.


Dr. Harris: Sabe alguno, cuándo fue el último período menstrual de la paciente?


Dr. Vergo: No.


Diagnóstico Clínico:
Infección Gonocóccica Diseminada con Artritis Séptica.


Discusión Patológica.
Dr. Vergo: En el segundo día de internación, el primer hospital donde había sido asistida, nos notificó que en cuatro de cuatro muestras de hemocultivos había desarrollado diplococos gram-negativos. Nosotros asumimos que nuestro diagnóstico de infección gonocóccica diseminada era correcto. Comenzamos con ciprofloxacina a una dosis de 400 mg intravenosas dos veces por día debido a alergia a ceftriaxona. Al día siguiente, el coco gram-negativo fue identificado como N. meningitidis. La muestra fue enviada al Massachusetts State Laboratory Institute, que identificó al organismo como N. meningitidis grupo B.
No hubo crecimento bacteriano en los cultivos de sangre, líquido sinovial, faringe, cérvix, y uretra. El testeo de anticuerpos específicos contra EBV confirmaron la infección concurrente de mononucleosis infecciosa aguda. La paciente fue desensibilizada a la ceftriaxona y completó 2 semanas de ceftriaxona a una dosis de 1 gramo intravenoso diario. Todos los contactos fueron tratados con una única dosis de ciprofloxacina por boca para profilaxis.


Dr. Harris: Dr. Pasternack, esta paciente había recibido la vacunación meningocóccica antes de comenzar la universidad. Puede usted explicarnos la aparente falta de efectividad?


Dr. Mark S. Pasternack: Aunque la infección meningocóccica es causada por un patógeno con limitada diversidad antigénica, las vacunas actualmente disponibles, no previenen todas las infecciones meningocóccicas. Hay 13 grupos serológicamente distintos de meningococos, pero la vasta mayoría de la enfermedad clínica se asocia con sólo 5: A, B, C, Y, y W-135. (18) Desafortunadamente, la estructura de ácido polisiálico del polisacárido del grupo B es homólogo al antígeno de superficie glicolipídico neural humano (19); así, las vacunas contra el grupo B, pueden carecer de inmunogenicidad, o desencadenar reacciones inmunes contra antígenos propios y causar injuria inmune potencial. Por lo tanto, las vacunas actualmente disponibles no incluyen antígenos del grupo B. (20)Bo sorprendentemente, esta paciente estaba infectada con una cepa de grupo B de meningococo, que no es cubierta por ninguna vacuna actualmente disponible.


Diagnóstico Anatómico:
Artritis Meningocóccica.
Mononucleosis Infecciosa.


CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.






Conclusiones del caso.
Esta estudiante de 19 años presentó finalmente un doble diagnóstico, mononucleosis infecciosa (que fue la interpretación inicial, y único diagnóstico por varios días) y artritis meningocóccica en el contexto de meningococcemia.
Su enfermedad había comenzado 11 días antes, con un cuadro típico de mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr, caracterizado por odinofagia, repercusión del estado general, monotest positivo, y un hemograma con 9300 glóbulos blancos, 36% de neutrófilos, 41% de linfocitos, y 19% de linfocitos atípicos. Posteriormente se aclara en la discusión, que “el testeo de anticuerpos específicos para EBV” confirmaron el diagnóstico. Asumimos que el testeo consistió en la investigación de IgM anti VCA (IgM VCA-viral capside antigen), que debió ser positivo, y anticuerpos anti EBNA (Epstein Barr nuclear antigen), que debió ser negativo, para documentar infección aguda por virus de Epstein-Barr. Con un diagnóstico firme de mononucleosis infecciosa, es lógico que todas las manifestaciones posteriores, que se fueron instalando con el correr de los días, hayan sido interpretadas como complicaciones de infección por virus de Epstein-Barr. No es infrecuente ver empeoramiento de la odinofagia en el transcurso de la mononucleosis infecciosa, aumento progresivo de las adenomegalias cervicales, úlceras orales (aunque muy poco frecuentes en infecciones por EBV), y mayor repercusión general.
Sin embargo, cuatro días antes de la internación, se presentan vómitos, escalofríos y dolor abdominal, asociados, dos días antes de la internación a un cambio en el laboratorio, caracterizado por leucocitosis de 20900 GB con 86% de neutrófilos, 6% de linfocitos, y 3% de linfocitos atípicos. Esto en el contexto de un severo cuadro de compromiso general, con inestabilidad hemodinámica caracterizada por hipotensión y taquicardia, a lo que se agrega artritis de codo derecho y tendinitis del Aquiles a nivel de tobillo izquierdo el día de la internación. Es este último elemento, la aparición de un síndrome reumatológico lo que lleva a los médicos a pensar en otro diagnóstico, como artritis bacteriana (más probablemente gonocóccica) lo que explica la administración de 1 gr de ceftriaxona EV inmediatamente después de la internación.
Finalmente se rescatan meningococos de los hemocultivos, aunque no del líquido sinovial, lo que sugiere artritis reactiva meningocóccica y no artritis meningocóccica purulenta como diagnóstico definitivo.
Esta paciente presentó un episodio inicial de mononucleosis infecciosa por virus de Epstein-Barr, lo que condicionó que una colonización faríngea por N. meningitidis que estaba cursando (que de no haber sido por el cuadro viral, hubiera desaparecido espontáneamente en algunas semanas), se comportara como una puerta de entrada para una meningococcemia. Los corticoides administrados inicialmente, pueden haber tenido importancia patogénica en el comportamiento invasivo de la infección. La interpretación de la artritis de codo es conflictiva, debido a que como veremos, las manifestaciones articulares de la meningococcemia pueden ser por invasión de la bacteria a la articulación (artritis purulentas), o por mecanismo de inmunocomplejos circulantes (artritis reactiva, estéril). Las primeras suelen ser monoartritis y las últimas poliartritis. En este caso, a pesar de la localización monoarticular, debemos quedarnos con el diagnóstico de artritis reactiva, dado que no se rescató el germen de la articulación, y el recuento de células en la articulación era demasiado bajo para una artritis purulenta. Sin embargo, no puede descartarse artritis séptica meningocóccica, ya que, como veremos, el meningococo es un germen difícil de recuperar de los tejidos, excepto de la piel o el líquido cefalorraquídeo, y la escasa reacción celular en el líquido sinovial, probablemente se deba a la inmunosupresión dada por la administración de dosis altas de corticoides. Las artritis por inmunocomplejos (reactivas) meningocóccicas, se dan en el contexto de las meningococcemias crónicas, y en la etapa de recuperación del proceso infeccioso, con un promedio de tiempo de no menos de 4 a 10 días de comenzado el cuadro infeccioso. De todas maneras, esta es una discusión menor, dado que una u otra forma tienen el mismo tratamiento.


Espectro Clínico de las Infecciones Meningocóccicas.
Las bacteriemias por Neisseria meningitidis (meningococcemias) pueden ir desde formas leves y transitorias, de comportamiento relativamente benigno, hasta cuadros fulminantes que ponen en riesgo la vida del paciente. Si bien la meningitis es la localización más clásica que sigue a la meningococcemia, existen otros sitios, como el pericardio, las articulaciones, y los ojos, que, aunque raramente, pueden afectarse.
N meningitidis habita en la nasofaringe humana, siendo éste, su único reservorio, diseminándose desde allí, de persona a persona por microgotas aerosolizadas. En nasofaringe, el meningococo puede permanecer por un tiempo variable, generalmente de varias semanas, en forma asintomática (estado de portador sano), o puede diseminarse, produciendo enfermedad clínica. Las propiedades patogénicas de N meningitidis se ven favorecidas por infecciones virales simultáneas, especialmente por virus de la influenza. Estas enfermedades virales, no sólo favorecen la diseminación de la bacteria, sino el estado de portador después de la exposición al meningococo.
La infección nasofaríngea es usualmente asintomática, y el estado de portador se resuelve espontáneamente en la mayoría de los casos. Sin embargo, en una proporción muy baja de los casos se produce la invasión de la sangre por parte de la bacteria, produciendo enfermedad clínica. Ésta última se categoriza en tres formas:

1) bacteriemia no complicada
2) infección metastásica, comprometiendo especialmente meninges.
3) meningococcemia fulminante con colapso circulatorio asociado a coagulación intravascular diseminada (CID).


La capacidad patogénica de N meningitidis una vez alcanzado el torrente sanguíneo, es la de distribuirse ampliamente, produciendo injuria vascular a través de necrosis del endotelio, trombosis luminal, y hemorragia perivascular. Las lesiones de piel usualmente están habitadas por abundantes meningococos fagocitados por neutrófilos, y de allí la importancia del estudio bacteriológico de cualquier lesión dermatológica, ya que, excepto de piel, es difícil el rescate del meningococo de otros tejidos. Los trombos oclusivos compuestos de plaquetas, células rojas y fibrina son especialmente prominentes en los vasos profundos de la dermis.
Los pacientes con meningococcemia fulminante desarrollan trombosis y hemorragia en piel, membranas mucosas, y superficies serosas, los sinusoides suprarrenales, y los glomérulos renales. En adrenales se produce una extensa hemorragia. La trombosis de los capilares glomerulares puede causar necrosis cortical renal, que es la principal característica de la reacción generalizada de Shwartzman. En este contexto de pacientes gravemente enfermos se puede ver también miocarditis.
La meningitis por N meningitidis se presenta con brusco inicio de fiebre, náuseas, vómitos, cefalea, y mialgias, en un paciente por otro lado sano. La triada clásica de fiebre, rigidez de nuca asociada a alteraciones de la conciencia se ve sólo en 27% de los casos, pero cuando se agrega el rash, 89% de los pacientes tienen al menos dos de esos signos. Suele confundirse inicialmente con gripe, aunque es importante tener en cuenta que las mialgias suelen tener una intensidad muy superior a las vistas en cuadros virales. Es importante también para considerar rápidamente el diagnóstico, que los pacientes pasan en pocas horas, de un estado de salud a un estado de gravedad llamativa.
La dificultad en establecer inicialmente el diagnóstico es debido en parte, a que los clínicos que realizan actividad asistencial extrahospitalaria ven pocos casos en toda su vida, y de que los elementos clásicos de la enfermedad meningocóccica (rash hemorrágico, meningismo, y alteraciones de la conciencia), aparecen tardíamente en el curso de la enfermedad. La necesidad de realizar el diagnóstico en etapas tempranas del proceso es debido a que existe una estrecha ventana entre los signos iniciales y la muerte del paciente. Elementos sugestivos de sepsis meningocóccica son el dolor en piernas, manos y pies fríos, y color anormal de la piel, como palidez y livideces. El primer signo clásico es el rash que a veces puede ser inespecífico, macular, a petequial y evolucionar a francamente hemorrágico en horas.
Se sugiere que tanto los clínicos como los pacientes, padres o familiares de los mismos, deben ser educados en reconocer los signos de sepsis temprana (dolor en piernas, manos y pies fríos, y color anormal de la piel) como potenciales advertencias de la enfermedad meningocóccica.
En el examen físico estos pacientes suelen estar taquicárdicos y con tendencia a la hipotensión postural como expresión de inestabilidad vascular. A veces, la mejoría hemodinámica transitoria producida por la expansión con volúmenes líquidos intravenosos, con sensación de mejoría subjetiva, hace que se retrase el comienzo del tratamiento antibiótico. Hay que examinar cuidadosamente la piel, con el paciente totalmente desnudo. Las primeras petequias suelen verse en zonas donde la piel está sometida a presión por cinturones o bandas elásticas. El examen físico debe también incluir los tests provocativos de irritación meníngea, tales como los signos de Kernig y Brudzinski. El signo de Kernig se evalúa con el paciente en decúbito dorsal, con una rodilla y cadera flexionadas a 90º. Se lo considera positivo cuando hay dolor contralateral e intención de flexionar la rodilla al intento pasivo de extender la rodilla explorada.

Figura. Signo de Kernig


El signo de Brudzinski positivo ocurre cuando la flexión del cuello causa flexión involuntaria de las rodillas y caderas estando el paciente en decúbito dorsal.

Figura. Signo de Brudzinski.


Sin embargo, la ausencia de signos meníngeos, no excluye el diagnóstico de infección meningocóccica sistémica.
La presencia de un rash macular similar a exantemas de cualquier virosis, que recuerda más al de la rubéola puede ser la primer manifestación de las manifestaciones dérmicas de la meningococcemia. Es generalmente transitorio, no persistiendo más de 1 o 2 días, y frecuentemente desaparece en horas desde la primera observación. No es ni pruriginoso ni purpúrico.
Las petequias aparecen como pequeñas lesiones de 1 a 2 mm de diámetro, principalmente en tronco y porción inferior del cuerpo. Las petequias se correlacionan con el grado de trombocitopenia y son clínicamente importantes como indicador de complicaciones hemorrágicas secundarias a coagulación intravascular diseminada (CID).

(Figura). Lesiones petequiales dispersas en un paciente con meningococcemia aguda.


Hay que examinar cuidadosamente las membranas mucosas del paladar blando, conjuntiva ocular y palpebral, en busca de hemorragias. Las petequias pueden coalescer en grandes lesiones purpúricas y equimóticas.

Figura. Lesiones de piel de meningococcemia aguda con coalescencia de lesiones hemorrágicas.


Puede haber un estado de shock que en el caso de la meningitis meningocóccica, domina el cuadro. El paciente generalmente tiene alteraciones de la conciencia, con máxima vasoconstricción periférica, y extremidades cianóticas pobremente perfundidas. Hay acidosis metabólica y una PO2 menor de 70%. Al shock secundario a meningococcemia se puede sumar el producido por insuficiencia adrenal, como consecuencia de infartos hemorrágicos suprarrenales (síndrome de Waterhouse-Friderichsen).
Pero quizá, la consecuencia clínica más dramática es la coagulación intravascular diseminada (CID), relacionada en parte a altos niveles de micropartículas circulantes, originadas en las plaquetas y en los granulocitos, que tienen actividad procoagulante, generando cantidades sustanciales de trombina. Los pacientes presentan hemorragias subcutáneas extensas, hemorragias digestivas, o gingivales. Es típico el sangrado por los sitios de venopunturas. Se ha visto en estos pacientes, bajos niveles de proteína C, que tiene un rol en la coagulación y en la inflamación.

Figura. Púrpura Fulminante.

La púrpura fulminante es una complicación severa en estos pacientes, que se ve en 15 a 25% de los pacientes con meningococcemia, y que consiste en un inicio agudo de hemorragia y necrosis subcutánea debida a trombosis y a CID. Al comienzo hay dolor cutáneo seguido de eritema y petequias que evoluciona a pápulas purpúricas si el cuadro no es tratado oportunamente. Esas áreas progresan a necrosis con formación de bullas y vesículas. La necrosis gangrenosa puede extenderse al subcutáneo, y ocasionalmente al músculo y hueso. La necrosis profunda de los miembros o de los dedos puede requerir amputaciones. En estos casos, el tratamiento con proteína C ha mostrado resultados promisorios.
Las complicaciones neurológicas de la meningitis meningocóccica, a diferencia de lo que se ve en meningitis por H. influenzae y Streptococcus pneumoniae, es raro que se exprese con signos de foco, pero el grado de alteración del nivel de conciencia es similar al de las otras etiologías.
En algunos pacientes con meningitis meningocóccica grave se puede ver compromiso miocárdico con fallo cardíaco y edema agudo de pulmón. Probablemente la patogenia del compromiso miocárdico esté mediada por altos niveles de interleukina-6, que como se sabe es depresora miocárdica. Más del 50% de los pacientes que mueren de enfermedad meningocóccica tienen grados variables de miocarditis aguda en la necropsia.
Se han descripto otras complicaciones en pacientes con meningitis meningocóccica, que pueden aparecer al momento de presentación del cuadro, o más tarde en la fase de recuperación del mismo. Generalmente son complicaciones relacionadas a complejos inmunes tales como artritis, sin recuperación del germen, pleuresía, vasculitis, y pericarditis (ver más abajo). La epiglotitis, el síndrome del cono medular, y la disfunción de nervios craneales, especialmente el sexto, séptimo, y octavo, pueden ocurrir.
La principal toxina asociada a la infección meningocóccica es la membrana glucolipídica externa llamada lipooligosacárido (LOS). Se ha visto que los niveles de LOS en plasma y LCR de los pacientes infectados , se relaciona directamente con el pronóstico. Por ejemplo, los pacientes con septicemia sin meningitis, tienen altos niveles de LOS en plasma y bajos niveles en LCR.


MENINGOCOCCEMIA CRÓNICA.
Un párrafo aparte merece la meningococcemia crónica, indiferenciable de la gonococcemia crónica, excepto por el aislamiento del agente causal.
El compromiso articular, la tenosinovitis, asociada a la aparición de lesiones cutáneas en la meningococcemia, son indistinguibles de la gonococcemia crónica.
La frecuencia de meningococo como agente casual de síndrome artritis aguda-dermatitis está aumentando. Basados en estos datos, la presencia de síndrome artritis aguda-dermatitis debe despertar la sospecha de infección sistémica meningocóccica.


Artritis.
La artritis purulenta primaria causada por N. meninigitidis es un evento raro cuando se la compara con la artritis por complejos inmunes. A diferencia de la artritis mediada por complejos inmunes, que generalmente son poliarticulares, las artritis purulenta son generalmente monoarticulares. El tratamiento es el mismo para ambas situaciones, se punza la articulación afectada para estudios diagnósticos, e inmediatamente se administra penicilina G a altas dosis, o ceftriaxona.


Pericarditis.
La pericarditis purulenta debida a N. meningitidis es una infección rara que puede verse en el contexto de bacteriemia por meningococo, asociada a otras manifestaciones sistémicas de compromiso por el germen, o como un evento aislado, sin evidencias de infección meningocóccica sistémica. Puede verse pericarditis en el estadio de convalecencia de una meningococcemia apropiadamente tratada, generalmente en infecciones por serogrupo C. Esta última forma de pericarditis tiene una incidencia tan alta como del 19%, y se considera que tiene una patogenia inmunológica.
Tanto la forma infecciosa como la inmunológica de pericarditis meningocóccica pueden evolucionar a taponamiento cardíaco y poner en riesgo la vida del paciente.


Neumonía y Faringitis.
La neumonía meningocóccica es rara, pero cuando se produce, a diferencia de la neumonía neumocóccica, no suele ocasionar bacteriemia. En los raros casos documentados, se asoció a faringitis en 80% de los casos, y a influenza.
También se ha visto faringitis meningocóccica sintomática en contactos de pacientes con enfermedades meningocóccicas sistémicas (por ejemplo meningitis). Como se dijo antes, la faringitis es común como síntoma en pacientes que después de unos días presentan enfermedades meningocóccicas serias.


Uretritis.
N. meningitidis ha sido aislada de la uretra y puede ser un agente etiológico de uretritis, probablemente de adquisición a través del sexo oral (orogenital).


Enfermedad por Complejos Inmunes.
En la etapa de convalecencia de la enfermedad meningocóccica sistémica, alrededor de 15% de los pacientes tienen complicaciones asociadas a la presencia de complejos inmunes. Ellas incluyen vasculitis (8,4%), pleuresía (3,8%), y artritis (13,8%). Generalmente se producen 4 a 10 días después de la enfermedad sistémica, y se presentan como reaparición de la fiebre y aumento del recuento de glóbulos blancos.


Bacteriemia Oculta.
La bacteriemia meningocóccica raramente ocurre sin sepsis, pero en ocasiones puede verse pacientes con enfermedades inespecíficas de vía aérea o exantemas, a los que se les solicita hemocultivos y son positivos para N. meningitidis. Hay casos que se recuperan espontáneamente sin requerir antibióticos.




Fuente:
From the Division of Infectious Diseases (B.T.D., M.S.P.), and the Department of Pediatrics (M.S.P.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (B.T.D.) and Pediatrics (M.S.P.), Harvard Medical School.

Fuente de "Conclusiones del Caso":
UpToDate
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