Imágenes de la Sala. Mujer de 40 años con Síndrome de Trousseau.

Paciente femenina de 40 años de edad con diagnóstico de colitis ulcerosa de 20 años de evolución, que consulta por dolor abdominal generalizado y dolor asociado a

tumefacción de región lateral de cuello y fosa supraclavicular izquierdos.

La paciente había sido tratada en Capital Federal hasta ahora, aunque no registraba un seguimiento adecuado, y la última videocolonoscopía databa de 3 años atrás. Estaba medicada con sulfazalacina 3 grs por día desde hacía varios años. En el último tiempo ha notado la emisión de heces con sangre roja pero sin diarrea, que atribuyó a su enfermedad de base.
Una semana antes de su internación notó dolor en cuadrante inferior derecho del abdomen y distensión generalizada, asociado a dolor y tumefacción en región lateral izquierda de cuello y fosa supraclavicular homolateral. Dos días antes había presentado odinofagia. Refiere algunos registros de 37,5ºC en varias ocasiones desde entonces, sin llegar nunca a 38ºC.
Una semana después decide consultar a este hospital por persistencia de la sintomatología, donde queda internada.
Al ingreso se observaba una paciente en regular estado general, subfebril, TA 120/80 mmHg, frecuencia cardíaca de 90 por minuto, frecuencia respiratoria de 18 por minuto.
Los datos positivos del examen físico se limitan al abdomen, donde se observaba distensión generalizada moderada, y dolor a la palpación superficial y profunda generalizado, predominantemente en cuadrante inferior derecho, donde impresionaba palparse una tumoración dura. Los ruidos hidroaéreos estaban conservados.
La región anterosuperior del tórax mostraba una tenue red de circulación colateral.
A nivel de cuello se observaba una asimetría franca a expensas de tumefacción de fosa supraclavicular izquierda con desaparición de los relieves anatómicos, así como en la zona del músculo esternocleidomastoideo y trapecio homolaterales. La palpación despertaba dolor en toda la región, predominantemente en borde anterior del esternocleidomastoideo, y en la zona de los grandes vasos del cuello, donde presentaba una exquisita sensibilidad. La presión sostenida dejaba fóvea, principalmente en región supra e infraclavicular (imagen).

                   Asimetría de región supraclavicular y leve red de circulación colateral

                                                               Asimetría comparativa de fosas supraclaviculares.

Se observa tumefacción extendida a la zona de trapecio izquierdo.

Se palpaban numerosas adenomegalias de alrededor de 1 cm de diámetro en fosa supraclavicular dolorosas. En región subclavicular derecha y en mama derecha también se objetivaba edema y tumefacción aunque indoloros.
El examen oral y de las fauces era normal.
En el laboratorio se observaba:
Gr 3940000. Hb 11,1. Hto 39% Gb 9900 con fórmula normal. FAL 276 (250) Urea 65. Creatinina 1,23. HIV(-).Resto del laboratorio normal.
Se solicitó una Rx de tórax que mostró una opacidad en vértice derecho (imágenes) que se atribuyó al compromiso de partes blandas en la región de fosa supraclavicular.
La repetición de la Rx a las 72 hs, debido a que la paciente presentó bruscamente dolor de tipo pleural asociado a taquipnea en base de hemitórax derecho, mostró un ligero velamiento de el fondo de saco costodiafragmático derecho por derrame confirmado en la TAC de tórax.
La Rx de abdomen mostraba escaso aire en colon, y dilatación de asas delgadas a predominio de hemiabdomen inferior con escasos niveles hidroaéreos en la Rx de pie.

Rx de Tórax que muestra opacidad de vértice izquierdo, en relación a tumefacción y edema de partes blandas a ese nivel.

Rx de Tórax en la evolución que muestra velamiento de seno costofrénico derecho. En la proyección lateral se observa ocupación del fondo de saco posterior por derrame

La TAC de abdomen mostró un extenso engrosamiento difuso y concéntrico de paredes de colon a predominio en ciego y colon ascendente lo que produce obstrucción casi completa al contraste oral. Adenomegalias retroperitoneales paravasculares.

TAC de Abdomen que muestra engrosamiento de la pared a nivel de ciego y colon ascendente. Se observan algunas adenomegalias retroperitoneales paravasculares.

Una ecografía de cuello mostró el edema descripto en el examen físico, la presencia de numerosas adenomegalias en fosa supraclavicular. La yugular interna aumentada de calibre con imagen hipodensa endoluminal (figura) que podría corresponder a trombo. Múltiples trayectosvasculares compatibles con circulación colateral. Se sugiere Doppler venoso.

Ecografía de Cuello.

Se solicitó una TAC con contraste EV.
La TAC mostró una imagen de trombosis de la vena yugular interna izquierda (imagen), y derrame pleural bilateral a predominio derecho.

TAC de Tórax. Se observa trombosis de la vena yugular interna izquierda.

TAC de Tórax que muestra derrame pleural bilateral.

Se realizó videocolonoscopía, “sigma distal a 25 cm del margen anal, múltiples formaciones polipoideas de menos de 10 cm de diámetro longitudinal. Ulceraciones superficiales múltiples . A 80 cm lesión estenosante infranqueable con mucosa ulcerada y mamelonada de aspecto neoplásico de la que se toma biopsia. Conclusión: enfermedad inflamatoria intestinal activa y neoplasia injertada. No se pudo examinar el resto del colon”.
Se comenzó anticoagulación con heparina de bajo peso molecular, y se solicita derivación al centro de Capital Federal donde ella estaba siendo tratada, a pedido de sus familiares. Antes de la derivación, y 48 hs después de comenzada la anticoagulación presenta edema masivo de miembro superior izquierdo, interpretado clínicamente como trombosis de la vena axilo subclavia izquierda. No se pudieron realizar estudios confirmatorios de esta última complicación.
Diagnóstico de anatomía patológica: adenocarcinoma de bajo grado de diferenciación

Conclusiones del Caso.El cuadro se interpretó como neoplasia multicéntrica rectocolónica injertada en una colopatía inflamatoria de larga data, con síndrome de Trousseau paraneoplásico. Probables metástasis ganglionares supraclaviculares izquierdas.
Dado el comienzo con odinofagia, a lo que posteriormente se agregó el cuadro descripto en región lateral de cuello, inicialmente se planteó el diagnóstico diferencial con el síndrome de Lemierre, o tromboflebitis séptica de la yugular interna. Este síndrome es causado por extensión de una infección faríngea inicial a la vena yugular interna, generalmente producida por Fusobacterium necrophorun, una bacteria anaerobia de difícil rescate, proveniente de la cavidad oral. Sin embargo la ausencia de una faringitis importante al comienzo, la ausencia de fiebre en picos, así como hemocultivos estériles hicieron que este diagnóstico se desestimara y cobrara fuerza el de tromboflebitis paraneoplásica, sobre todo cuando la paciente, estando bajo tratamiento anticoagulante con heparina agrega una nueva trombosis, o hace una progresión desde la yugular interna a la vena subclavia homolateral. Quedó sin aclarar el edema de la región subclavicular y región mamaria derechas, aunque seguramente han estado explicados por alteraciones en el retorno venoso de esa región por compromiso del vaso correspondiente, esto avalado por la presencia de circulació colateral en región anterosuperior de tórax.
El derrame pleural bilateral a predominio derecho, asociado a dolor de tipo pleural en el contexto de esta paciente, son sugestivos de tromboembolismo pulmonar.

Síndrome de Trousseau.La trombosis fue identificada como complicación de cáncer por Trousseau en 1865, y la combinación de dos condiciones es todavía a menudo llamado síndrome de Trousseau. Las trombosis arteriales y más comúnmente las trombosis venosas son complicaciones frecuentes de cáncer y a veces son un síntoma heráldico de cáncer oculto. Más aún, el uso de nuevas terapias agresivas para el cáncer aumenta el riesgo de trombosis.

Si bien es cierto que Trousseau describió su síndrome, cuando encontró una asociación entre pacientes con cáncer y tromboflebitis superficiales migratrices, caracterizadas por nódulos o cordones duros palpados en el tejido celular subcutáneo, de los miembros o del tronco (tromboflebitis de Mondor) que pueden plantear diagnósticos diferenciales con celulitis, eritema nodoso, linfangitis, vasculitis etc, cuando hoy día nos referimos al síndrome de Trousseau nos estamos refiriendo al estado hipercoagulable asociado a cáncer, que de hecho, no compromete solamente a las venas del territorio superficial, sino a cualquier área del sistema vascular venoso o arterial.
El cáncer por diferentes mecanismos patogénicos, genera un estado de hipercoagulabilidad, que muchas veces marca el pronóstico de la enfermedad. No nos olvidemos que un gran porcentaje de enfermos con cáncer mueren finalmente por manifestaciones tromboembólicas de su estado hipercoagulable.

Hay muchas causas de trombosis en cáncer. El cáncer en si mismo, es a menudo el mecanismo de base.
Cuando células de la estirpe monocito-macrofágica interactúan con las células tumorales, liberan factor de necrosis tumoral (TNF), interleukina-1 (IL-1) e interleukina-6 (IL-6), causan daño endotelial, haciendo que este, se convierta en una superficie trombogénica (ver figura).

Figura: algunos de los mecanismos implicados en la trombosis asociada a cáncer.

La interacción entre las células tumorales y los macrófagos también activa plaquetas, factor XII, y factor X, que conduce a la generación de trombina y trombosis.
Sustancias en las células tumorales tales como cisteína proteasas y factor tisular (conocidos como procoagulantes de células tumorales) tienen actividad procoagulante o tromboplastina-like. Esos procoagulantes pueden directamente activar el factor X (a factor Xa), mientras factor tisular, incluyendo el liberado por los monocitos o los macrófagos, inducen la activación directa del factor VII (a factor VIIa).

La fracción de ácido siálico de la mucina de los adenocarcinomas, causa una activación no enzimática de activación del factor X.
La agresiva terapia antitumoral, como por ejemplo compuestos de platino, altas dosis de fluorouracilo, mitomicina, tamoxifeno, y factores de crecimiento (factor estimulante de colonias granulocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos-monocitos, y eritropoyetina) aumentan el riesgo de trombosis. Los mecanismos de base por los cuales todas estas sustancias inducen daño vascular no se conoce bien. A pesar de una década de estudios, no se sabe por ejemplo cómo el tamoxifeno induce trombosis.
Los catéteres venosos centrales, comúnmente insertados para infundir quimioterápicos y para hiperalimentación, están también asociados con riesgo de trombosis y de embolismo. La superficie trombogénica de estos catéteres puede activar plaquetas y serina-proteasas, tales como factores XII y X. Más aún, los organismos gram-negativos que infectan los catéteres pueden liberar endotoxinas , y los organismos gram-positivos puedan liberar mucopolisacáridos bacterianos. Esos polisacáridos bacterianos pueden activar factor XII, inducen una reacción liberada por las plaquetas, que transforma a las células endoteliales en superficies trombogénicas; todo esto aumente el riesfo de trombosis. Las endotoxinas también inducen la liberación de factor tisular, TNF, IL-1, que pueden incitar la trombogénesis.

Bibliografía
1) Dolovich LR, Ginsberg JS, Douketis JD, Holbrook AM, Cheah G. A meta-analysis comparing low-molecular-weight heparins with unfractionated heparin in the treatment of venous thromboembolism: examining some unanswered questions regarding location of treatment, product type, and dosing frequency. Arch Intern Med 2000;160:181-188. [Free Full Text]

2) Cancer-Associated Thrombosis
Rodger L. Bick, M.D., Ph.D.
The New England Journal of Medicine
Volumen 349:109-111. Julio 10, 2003. Número 2

Errores Costosos.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Una mujer de 74 años fue derivada a un hematólogo por anemia con requerimientos transfusionales, de 7 meses de evolución. La anemia fue inicialmente reconocida después de una caída, que causó fracturas de varias costillas y una vértebra lumbar. Se le había prescripto prednisona 40 mg dos veces por día después de un informe de test de Coombs positivo, aunque este tratamiento no corrigió la anemia. La paciente requirió transfusiones de 2 a 3 unidades de sangre por semana para mantener un hematocrito de 20 a 25%.

Esta paciente presenta una severa anemia Coombs positiva, refractaria a altas dosis de prednisona. Ella necesita transfusiones semanales, lo que sugiere una marcadamente acortada sobrevida de los glóbulos rojos, que por otro lado es la definición de anemia hemolítica. La caracterización correcta de la anemia puede explicar por qué la paciente no responde a los corticoides. El examen del frotis de sangre periférica es también crítico, dado que los cambios morfológicos de las células rojas, a menudo revela la causa del proceso hemolítico.

Antes de la actual enfermedad, la paciente presentaba una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) de larga data, tratada con albuterol. Ella también tenía dolores óseos generalizados que requerían tratamiento con oxicodona y acetaminofen. Las radiografías óseas revelaban osteoporosis severa. La inmovilización después de la caída, estuvo complicada por una trombosis de la vena femoral derecha; por ello fue tratada con anticoagulantes (incluyendo warfarina), con lo cual no presentó recurrencia de trombosis.

No puedo encontrar relación entre su EPOC, o su tratamiento con albuterol con el desarrollo de anemia, pero la condición pulmonar es un motivo obvio de preocupación en un paciente añoso, dado que una anemia severa reduce la provisión de oxígeno a los tejidos. La trombosis venosa profunda, aumenta las probabilidades de cáncer oculto como enfermedad de base, aunque en este caso pueda ser atribuída simplemente a la inmovilización. El dolor óseo difuso es sugestivo de mieloma múltiple, pero la anemia hemolítica es más sugestiva de linfoma. Una biopsia de médula ósea y una cuidadosa revisión de las radiografías serían útiles en este momento. La presencia de linfadenopatías, esplenomegalia, o ambas apoyaría el diagnóstico de linfoma.

Cuando fue descubierta la anemia por primera vez, 7 meses antes, una punción aspiración de médula ósea (PAMO), mostró una médula con hiperplasia eritroide, sin hallazgos megaloblásticos; no se encontró tumor ni procesos infiltrativos. Con un hematocrito de 20 a 25%, el recuento de reticulocitos variaba de 1 a 4%. La Rx de tórax era normal. Una TAC de abdomen mostró agrandamiento dudoso (borderline) de los ganglios retroperitoneales, el bazo no estaba agrandado, pero había una pequeña masa en la cabeza del páncreas. Se llevó a cabo una biopsia de esa masa pancreática guiada por TAC obteniéndose “tejido pancreático normal”.

Los hallazgos de la TAC son consistentes con el diagnóstico de linfoma o cáncer pancreático. La anemia hemolítica sugiere linfoma, mientras que la trombosis venosa profunda sugiere cáncer pancreático. El fracaso en encontrar cáncer en la biopsia pancreática puede ser un falso negativo por error en la toma de muestra de tejido, pero el hecho de que la trombosis no haya recurrido mientras el paciente estaba recibiendo warfarina argumenta en contra de cáncer pancreático con estado hipercoagulable. Los hallazgos inespecíficos de la médula ósea y la anemia hemolítica, hacen al diagnóstico de mieloma múltiple improbable. El linfoma puede o no, afectar la médula ósea, así que el diagnóstico de linfoma es todavía posible.
El bajo recuento de reticulocitos es una causa de preocupación, considerando el gran número de transfusiones que requiere la paciente. Podría tratarse de eritropoyesis inefectiva, ya que en la médula ósea se observa hiperplasia eritroide, lo cual no se condice con la reticulocitopenia periférica. Una deficiencia de vitamina B12, y especialmente de folato, pueden causar este cuadro, pero la ausencia de hallazgos megalobásticos las descarta. La deficiencia de hierro puede también reducir la eritropoyesis, pero la anemia hemolítica usualmente está asociada a sobrecarga de hierro en vez de deficiencia del mismo. Quizás los anticuerpos responsables del test de Coombs positivo, reaccionen contra formas inmaduras de eritrocitos, como los reticulocitos, destruyéndolos antes de que dejen la médula ósea.

Cuando la paciente fue vista por primera vez por el hematólogo 7 meses antes, y la anemia fue descubierta, la paciente impresionaba como crónicamente enferma, con compromiso moderado a severo del estado general fundamentalmente por dolor lumbar que empeoraba con los movimientos. Estaba ictérica, y presentaba múltiples equimosis en ambos brazos. No había linfadenopatías ni hepatoesplenomegalia. El resto del examen físico era normal. El hematocrito era de 15% con una hemoglobina de 7,8 g/dl; el volumen corpuscular medio (VCM) era de 120 um3. El recuento de glóbulos blancos era de 19.000/mm3, con 92% de neutrófilos segmentados y 5% en cayado, 1% de linfocitos, 1% de basófilos, y 1% de metamielocitos. El recuento de reticulocitos era de 1,2%. El recuento de plaquetas era de 311.000/mm3. Había marcada aglutinación de los glóbulos rojos en el frotis de sangre periférica. La eritrosedimentación era de 107 mm por hora. La concentración de bilirrubina sérica era de 4,4 mg/dl con una fracción directa de 0,7 mg/dl.

La terapia con prednisona puede haber causado tanto la púrpura como el aumento del recuento de los glóbulos blancos. Debe haber empeorado la osteoporosis y puede haber exacerbado el dolor óseo. La reticulocitopenia indica un problema en la producción de los glóbulos rojos, además de la hemólisis acelerada; la bilirrubina indirecta aumentada puede ser por destrucción de células rojas jóvenes en la médula, hallazgo muy común en la eritropoyesis inefectiva. El valor alto de VCM apunta a un problema en la médula ósea, tal como un síndrome mielodisplásico, pero la aglutinación de células rojas vistas en el frotis de sangre periférica sugiere que el VCM puede ser un artefacto. Otro aspecto discordante de los valores hematológicos de la paciente, es un hematocrito demasiado bajo (15%) para un valor de hemoglobina de 7,8 g/dl. De hecho, cuando es medido por el Coulter counter, el hematocrito debe ser 3 veces el valor de la hemoglobina. Las crioaglutininas no solo confunden las mediciones de estos valores, sino que causan una elevación errónea en el VCM.

Cuando se calentó la muestra de sangre, el hematocrito medido fue de 20%, con una hemoglobina de 7 g/dl, y el VCM cayó a 90 u3. El test de Coombs directo fue positivo para complemento, pero no se encontró IgG en la membrana de los glóbulos rojos. Un test para crioaglutininas fue positiva a títulos de 1:512, con máxima reactividad a 4ºC.

Cuál es el Diagnóstico?

El cuadro es consistente con anemia hemolítica mediada por crioaglutininas. El fallo de la anemia en responder a la prednisona es coherente con el cuadro, ya que la enfermedad por crioaglutininas usualmente no responde a los corticoides. Las crioaglutininas y la anemia hemolítica pueden a veces complicar a infecciones virales o por micoplasmas en pacientes jóvenes, pero la larga duración de la enfermedad en esta paciente añosa son sugestivos de enfermedad crónica por crioaglutininas asociada a linfoma de células B. Otra biopsia de médula ósea y otra TAC pueden ahora revelar anormalidades más importantes que los estudios previos, que apoyen dicho diagnóstico.

A la paciente se le administró una transfusión de células rojas lavadas y calentadas a 37ºC, y se comenzó terapia con ácido fólico. Su hematocrito aumentó. Se comenzó tratamiento con sulfato de morfina en jarabe, pero el dolor fue aliviado solo parcialmente.

Se tomaron las debidas precauciones al transfundir glóbulos rojos recalentados, los cuales habían sido previamente lavados para remover cualquier fuente de complemento, que tiene un rol patogénico mayor en la enfermedad por crioaglutininas. Los previos requerimientos transfusionales exagerados de 3 a 4 unidades por semana, probablemente fueron exagerados por no considerar la enfermedad por crioaglutininas. El uso de ácido fólico está justificado debido a que el tejido hemopoyético expandido en la médula ósea tiene alto requerimiento de ácido fólico y la disminución de sus depósitos pueden limitar la capacidad hemopoyética.

La segunda TAC reveló un bazo agrandado conteniendo tres lesiones de baja atenuación; había una masa de 3,5 a 4 cm en la cabeza del páncreas, y varios ganglios retroperitoneales y mesentéricos. Un scan con galio fue positivo en esas áreas. La PAMO, y la biopsia de médula ósea fueron positivas para linfoma de células grandes; los resultados de la citometría de flujo de la médula fueron consistentes con la presencia de linfoma de células-B. Se programó comenzar quimioterapia con CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona).

Nosotros nos enfrentamos con un cáncer tratable, que ha producido una sustancial morbilidad en una mujer añosa. La relación riesgo beneficio para CHOP puede ser muy pequeña en esta mujer, aún cuando CHOP ofrece la mejor chance de poner su enfermedad bajo control. Sería importante establecer cuales son los deseos de la paciente, y “cuanta quimioterapia” está dispuesta a afrontar. En un paciente joven, la quimioterapia con CHOP, es el tratamiento standard para el linfoma de células grandes; sin embargo, en una paciente añosa, debilitada por el largo curso de su enfermedad, y el dolor, uno puede considerar la paliación con un único agente alquilante tal como ciclofosfamida o clorambucilo.

El dolor de la paciente empeoró. Ella estaba temerosa de que el tratamiento pudiese causarle más sufrimiento aún. Explicó que ella había sido testigo de la evolución del cáncer en familiares, y decidió, con la participación y aprobación de sus familiares, rechazar cualquier intervención agresiva. Dijo que prefería solamente cuidados paliativos en su casa.

Su decisión debe ser respetada, ya que parece una paciente informada y con suficiente criterio para decidir. Aún así trataría de convencerla de que su dolor puede ser aliviado con la quimioterapia, ahora que se tiene un diagnóstico correcto. Sus temores y la experiencia previa deben haber afectado sustancialmente su decisión de rechazar el tratamiento.


Intentos en explicar los beneficios potenciales del tratamiento no cambiaron la decisión de la paciente. Se le administraron cuidados paliativos, y falleció poco tiempo después.

Comentario.

Muchas pistas clínicas y de laboratorio emergieron durante los 7 meses de enfermedad, pero estos no fueron suficientes para que se hiciera un diagnóstico correcto. Como consecuencia de esos errores, la causa de la anemia no fue establecida hasta tardíamente. Esta dilación en realizar el diagnóstico correcto tuvo graves consecuencias, dado que el uso de altas dosis de prednisona fue demasiada agresión para esta mujer añosa con osteoporosis, hasta el punto en que ella rechazó el tratamiento del linfoma cuando finalmente fue reconocido.
Haciendo una mirada retrospectiva de este caso, parece que el primer error fue cometido por el banco de sangre. Los técnicos reportaron un test de Coombs positivo. Este dato no fue estudiado en mayor profundidad en el banco de sangre. Un test de Coombs directo positivo es un resultado inespecífico: puede indicar que hay un anticuerpo en la superficie del glóbulo rojo, pero la experiencia en esta paciente nos recuerda que este test puede estar detectando otras proteínas en la membrana eritrocitaria, especialmente miembros del sistema de complemento. Si una investigación serológica del test de Coombs positivo se hubiera hecho en ese momento, probablemente se podría haber establecido el diagnóstico de enfermedad por crioaglutininas de entrada.
El hallazgo de complemento y no de inmunoglobulina en la superficie del glóbulo rojo, podría haber sido la primera pista en este caso, y hubiera despertado curiosidad en los técnicos de que algo fuera de lo común estaba sucediendo, y hubiese disparado inmediatamente la necesidad de chequear para crioaglutininas séricas. Hubiera sido fácil para el técnico de laboratorio llamar al clínico que atendía a la paciente, y requerirle una muestra recalentada de sangre de la paciente, para asegurarse las condiciones correctas para la detección de crioaglutininas. (1)
El médico que discutió el caso, un hematólogo, reconoció rápidamente las sutiles pero importantes pistas que le permitieron un approach lógico para encarar la enfermedad de esta paciente con anemia severa. Pero esas pistas (la discrepancia entre el hematocrito y la hemoglobina, el alto VCM, y la muy alta velocidad de sedimentación globular), debieran haber disparado primero las alarmas en los técnicos de laboratorio, antes de hacer una consulta con un hematólogo. El primer paso tendría que haber sido examinar el frotis de sangre periférica de la paciente. Este procedimiento elemental, hubiera revelado aglutinación grosera de los glóbulos rojos, y también hubiese conducido al diagnóstico. En vez de haber inspeccionado un frotis de sangre periférica, se llevó a cabo un estudio más caro y más complejo que es la punción aspiración de médula ósea y la biopsia de médula ósea. Hay un axioma hematológico que dice: “nunca llevar a cabo una aspiración o biopsia de médula ósea antes de haber examinado el frotis de sangre periférica”. O un nefrólogo realizaría una biopsia renal a un paciente antes de haber examinado un sedimento de orina?
Aún si se perdió la oportunidad de realizar el diagnóstico de entrada, cuando la paciente consultó por primera vez, existieron otras pistas que podrían haber ayudado. Ellas incluyen el requerimiento de transfusiones repetidas en ausencia de sangrado, el recuento bajo de reticulocitos en presencia de anemia hemolítica, la ausencia inicial de esplenomegalia, y la falta de respuesta a altas dosis de prednisona.
La médula ósea produce 25 ml de glóbulos rojos por día, y cada día, la misma cantidad de glóbulos rojos muere. Por lo tanto, sin ninguna producción de células rojas por la médula, un adulto necesitaría 25 ml de glóbulos rojos cada 10 días para mantener su hematocrito. De hecho, ése es el requerimiento transfusional de un paciente con aplasia medular. La paciente del caso analizado, necesitaba 500 a 750 ml de glóbulos cada siete días; ella no estaba sangrando; y su recuento de reticulocitos, que debieran haber sido de más de 10%, era solo 1 a 2%. Esta, es una combinación inusual, aún en consultorios de hematología.
La anemia hemolítica autoinmune ocurre en dos formas principales: la forma “caliente”, que es debida a autoanticuerpos IgG, y la enfermedad por crioaglutininas, que es debida a autoanticuerpos IgM. La primera es la más común en mujeres entre 30 a 50 años de edad, y la esplenomegalia, y la respuesta a los corticoides es típica. En cambio, la enfermedad por crioaglutininas es más común en pacientes de 60 años o más, tiene esplenomegalia en una minoría de casos, y no responde a los corticoides.
Diferentes mecanismos patogénicos explican esas diferencias. (2) Las crioaglutininas son temperatura-dependientes, los anticuerpos IgM fijan complemento. Los componentes del complemento son atraídos por la membrana del glóbulo rojos, sobre todo cuando estos circulan por las zonas más frías del cuerpo como la piel, y en parte dejan la superficie del glóbulo rojo en el calor de la circulación visceral. Allí, especialmente en el hígado, los macrófagos con receptores para C3, eliminan los glóbulos rojos cubiertos con complemento. Este atrapamiento hepático exclusivo, explica la ausencia de esplenomegalia en la enfermedad por crioaglutininas, a menos cuando esta es manifestación de linfoma-B o leucemia linfática crónica. Esto es exactamente lo que pasó en esta paciente. Tenía una enfermedad crónica por crioaglutininas con TAC que finalmente mostró esplenomegalia, con lesiones de baja atenuación, típicas de un linfoma.
Es altamente improbable que un diagnóstico correcto inicial hubiera conducido a la cura de la enfermedad. La reticulocitopenia es un signo de mal pronóstico. Y, como en casi todos los casos de enfermedad por crioaglutininas, el tratamiento con corticoides u otros agentes no produce demasiados efectos beneficiosos. La esplenectomía es también de poco valor. Sin embargo, el tratamiento de un linfoma o una leucemia linfática crónica asociados, puede mejorar la enfermedad por crioaglutininas, presumiblemente debido a que las células B malignas son las productoras de los anticuepos anti glóbulos rojos. Como mencionó el médico que discutió el caso, la terapia con clorambucilo o ciclofosfamida solos, podrían haber mejorado el cuadro hematológico. Este tratamiento es muy bien tolerado, y puede haber sido la mejor elección para esta frágil mujer de 74 años. Por lo menos, podría haber evitado el uso de altas dosis de prednisona tantos meses, y haber reducido la necesidad de transfusiones de sangre.
Cómo puede explicarse el error en este tipo de casos? Desafortunadamente nosotros podemos solo especular. El fallo en seguir los procedimientos aceptados de laboratorio es una explicación posible. Falta de conocimiento, juicio clínico imperfecto, y fallo en apreciar la complejidad de la enfermedad del paciente, también pueden ser explicaciones. Otras posibilidades que vienen a mi mente son: la carencia de interés en la búsqueda en la literatura de casos similares ante situaciones nuevas, falta de grandeza al no solicitar una interconsulta con un especialista, falta de incentivo financiero en la derivación del paciente, y, posiblemente excesiva autoconfianza.
Cualquiera haya sido la causa, en este caso, la dilación en hacer un correcto diagnóstico fue costoso. Si la paciente no hubiese sufrido la enfermedad tanto tiempo al momento de hacerse el diagnóstico, ella probablemente hubiese aceptado someterse a una terapia que hubiese prolongado su vida, o la hubiese hecho más confortable.

Traducción de:
Costly Errors
Thomas P. Duffy, M.D.
Clinical Problem-Solving.
Volume 332:1503-1505 June 1, 1995 Number 22
The New England Journal of Medicine.

Conclusiones del Caso.
Karl Landsteiner (Junio 14, 1868 – Junio 26, 1943), biólogo y anatomopatólogo Austríaco, nacido en Viena fue el descubridor del sistema de clasificación actual de los grupos sanguíneos (ABO), a raíz de lo cual, trabajando en el Rockefeller Institute for Medical Research, se le otorga el Premio Nóbel de Fisiología y Medicina en 1930. En 1937 identificó el factor Rh trabajando con monos rhesus. Antes de trasladarse a los EE UU, trabajó como investigador en Viena donde, entre otras cosas, y trabajando junto a Erwin Popper, descubrió el carácter infeccioso y aisló el virus de la polio.
En el año 1903 describió la presencia de aglutininas en un suero capaz de aglutinar a los glóbulos rojos (GR) en personas sanas. Más tarde describió que el antígeno eritrocitario capaz de generar esa respuesta de aglutininas era el antígeno I (mayúscula) de los GR humanos, derivado de su precursor, el antígeno i (minúscula) fetal. También describió que este antígeno i fetal mutaba a antígeno I después del nacimiento, alrededor de los 18 meses de vida. Cuando observó que estas aglutininas producían aglutinación de GR a 4ºC pero no a 37ºC las llamó crioaglutininas. Observaciones posteriores lo llevaron a concluir que estas crioaglutininas eran IgM, aunque excepcionalmente podían ser IgA o IgG. Demostró que estas crioaglutininas IgM anti antígenos i/I, fijaban complemento, y que podían causar hemólisis en el sistema retículoendotelial.
La presencia de crioaglutininas en estado ya de enfermedad, pueden ser principalmente de dos tipos: monoclonales o policlonales.
Las policlonales son IgM que se presentan como respuesta a infecciones producidas por Mycoplasma pneumoniae, EBV, influenza B, HIV, CMV, rubéola, VZV, parvovirus b19 y Chlamydia psittaci, son de carácter generalmente benigno, y la mayoría de las veces agudas y autolimitadas.
Las crioaglutininas monoclonales producen una enfermedad crónica, generalmente más seria que las policlonales, y son generadas por un clon de células B, que en ocasiones evoluciona a una enfermedad linfoproliferativa (linfoma, leucemia etc).
La enfermedad crónica por crioaglutininas monoclonales, en su forma clásica se presenta como un síndrome Raynaud, o más precisamente como acrocianosis, y el origen de la misma es la mayoría de las veces idiopático. Como otras enfermedades autoinmunes de naturaleza crónica, los linfocitos B estimulados, comienzan a fabricar un anticuerpo dirigido a un antígeno normalmente presente en un tejido humano, en este caso el antígeno i/I (generalmente I) de los GR. Como se dijo, el anticuerpo es una IgM monoclonal con cadenas livianas kappa o lambda.
In vivo, esas IgM se agregan a los GR y causan su aglutinación a bajas temperaturas, por lo tanto lo hacen principalmente en las zonas más frías del cuerpo como los dedos, la nariz y las orejas cuando estas están expuestas al frío. La fijación del complemento por estas IgM generalmente se produce a temperaturas mayores, comparadas con las necesarias para que las IgM se agreguen a los GR. Cuando los GR circulan cubiertos por el complejo IgM/C3b y llegan a tejidos con mayor temperatura, las moléculas de IgM se separan dejando al C3b solo, unido a la membrana. Las IgM liberadas pueden entonces unirse a otro GR en zonas más frías repitiendo el ciclo. La fijación de complemento, tanto C3b como C4b en la membrana del GR puede conducir a fagocitosis por macrófagos en sistema retículoendotelial, principalmente en el hígado, donde los macrófagos tienen receptores específicos para complemento. Con el tiempo, los componentes de la molécula de C3 son convertidos enzimáticamente a C3dg, que no es reconocido como extraño por los macrófagos.
En la enfermedad crónica por crioaglutininas monoclonales, el complemento tiende a estar deplecionado por el consumo. De esa manera, la hemólisis es autocontrolada, y la anemia suele ser de carácter leve a moderada, debido a que los GR cubiertos por C3dg no son ya capaces de reaccionar con el anticuerpo IgM en el frío, los GR cubiertos por C3dg no son ya reconocidos como extraños por los macrófagos, y los bajos niveles de complemento se convierten en la tasa limitante.
Cuando sin embargo se producen aumentos en los niveles de complemento, como suele ocurrir en enfermedades febriles, puede aumentar la aglutinación y la hemólisis. Por ejemplo, en estos pacientes, una infección por M pneumoniae produce un fenómeno hemolítico agudo con reticulocitosis, y la rección de Coombs puede ser débilmente positiva especialmente en pacientes con este tipo de infecciones.
La progresión de una enfermedad crónica por crioaglutininas monoclonales puede evolucionar a linfoma maligno en algunos casos, en algunas series tanto como 76%, de los cuales la mayoría son linfomas linfoplasmocíticos, por lo que estos pacientes deben ser seguidos de cerca desde el punto de vista clínico hematológico.
A veces la hemólisis por crioaglutininas se acompaña de anticuerpos calientes IgG, resultando una anemia hemolítica autoinmune mixta, esto es, síndrome de crioaglutininas y anemia hemolítica autoinmune por anticuepos calientes, con el test de Coombs directo positivo por IgG y por complemento. En estos cuadros mixtos, los anticuerpos IgG e IgM pueden ser separados, observándose entonces que los crioautoanticuerpos reaccionan a temperaturas de 30ºC y están dirigidos a antígeno I adulto, mientras que los anticuerpos calientes no están dirigidos contra este sistema antigénico. También se ha descripto asociación entre síndrome de crioaglutininas y crioglobulinas.
Hay varios factores que influyen en la capacidad de las crioaglutininas en producir anemia hemolítica. Esos factores son: la capacidad de la crioaglutinina de unirse al GR, la capacidad de inducir activación del complemento, la concentración del anticuerpo (o sea el título de crioaglutininas), el rango de temperatura a los que el anticuerpo interactúa con el GR (propiedad llamada amplitud térmica). Además, la presencia de hemolisinas bifásicas, es decir que a bajas temperaturas se unen al GR y activan complemento para producir en vitro hemólisis a temperaturas mayores son más severas que las hemolisinas monofásicas que se unen al GR y activan el complemento a la misma temperatura.
Esta paciente de 74 años, fue desafortunada por dos motivos. El primero es por ser portadora de un linfoma, y el segundo es por el mal manejo al que fue sometida.
Como ya fue exquisitamente analizado en el comentario, la presencia de aglutinación grosera en el laboratorio, con la formación de grumos de glóbulos rojos (“clumps”) debe despertar la sospecha de la presencia de aglutininas (foto).

Figura: frotis de sangre periférica que muestra varios acúmulos o grumos de glóbulos rojos con el más grande en el centro de la figura. Este agregado es típico de un paciente con enfermedad por crioaglutininas.

Estos grumos, hacen que se distorsionen algunos resultados de laboratorio, por ejemplo la eritrosedimentación, que como es lógico, va a estar francamente acelerada. Las aglutininas (anticuerpos), hacen perder las cargas negativas de los glóbulos que normalmente los repele entre si, para producir el “apelotonamiento” de los mismos y su acelerada precipitación cuando se los coloca en un tubo de ensayo. Estos grumos producidos in vivo en las zonas frías del organismo, son los responsables de la acrocianosis y fenómenos “Raynaud like”, de estos pacientes debido al enlentecimiento mecánico que ocasionan en la microcirculación. Al recalentar la muestra de sangre en el laboratorio, este fenómeno es reversible, y la eritrosedimentación medida nuevamente bajo esas condiciones se desacelera notablemente. También estos fenómenos explican las curiosas alteraciones del volumen del glóbulo rojo (VCM), ocasionadas por error en la lectura por parte del contador automatizado.
Hay un aspecto que sin embargo no fue del todo aclarado, y es porqué esta anemia hemolítica se comportaba como hiporregenerativa, con reticulocitopenia periférica. La carencia de factores de maduración como ácido fólico, frecuente en anemias hemolíticas crónicas como esta hubiese cursado con megalobalastosis central y periférica. Un déficit de hierro (por otro lado no documentado) podría también explicar la escasa respuesta reticulocitaria, pero esta situación no es común en los estados hiperhemolíticos, que generalmente cursan con aumento del hierro corporal.
Un caso sumamente interesante, que una vez más plantea el tema de la necesidad de una comunicación fluida entre el médico y el laboratorio, y de las costosas consecuencias de su carencia, cuentas que generalmente son pagadas por el paciente.



1) Dacie JV. The haemolytic anaemias: the auto-immune haemolytic anaemias. 3rd ed. Vol. 3. Edinburgh, Scotland: Churchill Livingstone, 1985.
2) Nydegger UE, Kazatchkine MD, Miescher PA. Immunopathologic and clinical features of hemolytic anemia due to cold agglutinins. Semin Hematol 1991;28:66-77.[Medline]

Ateneo Hospital Pintos 02/06/2010. Leucemia Promielocítica Aguda. Síndrome de Diferenciación.

A raíz de un paciente masculino con diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (LPA), que presentó como consecuencia del tratamiento con ácido all-transretinoico (ATRA) un síndrome de diferenciación ("síndrome del ácido retinoico") se acualizó en este ateneo leucemia promielocítica aguda y síndrome de diferenciación.

Leucemia Promielocítica Aguda (LPA).

El marcador citogenético de la leucemia promielocítica aguda (LPA) FAB-M3, es la translocaciónde un locus del cromosoma 17, que afecta el gen del receptor alfa del ácido transretinoico (RARa). La vasta mayoría tienen la translocación t(15;17)(q22;q11.12), aunque más de una variantes han sido identificadas como t(11;17) y t(5;17). Distinguir entre estas variantes es importante porque estas últimas son casi invariablemente resistentes a ATRA.

Mielopoyesis Normal

Ácido retinoico y receptor del ácido retinoico.

El ácido retinoico (AR) es un ligando crítico en la ruta de diferenciación de múltiples tejidos, mediados por su unión al receptor (RAR). El RAR pertenece a superfamilia de receptores nucleares de hormonas esteroideas y tiroideas, de estructura modular con discreta unión a ligando y dominios de unión al DNA. De las tres isoformas de RAR, el RAR alfa (RARa) es expresado primariamente en las células hemopoyéticas.
El RARa es un miembro de la familia de factores de transcripción (incluyendo el RXR) que regulan la expresión génica. El RARa contiene una serie de dominios funcionales diferenciados, que incluyen un dominio N terminal de activación transcripcional, seguidos por un dominio de unión a DNA, y un dominio de unión al ácido retinoico. El RARa se heterodimeriza con el receptor retinoide X (RXR), y y se unen al ácido retinoico para regular la transcripción de los genes target.
En ausencia del ácido retinoico, los heterodímeros alfa RARa/RXR interactúan con N-CoR (corepresor nuclear), una proteína nuclear ubicua que media la represión transcripcional. El ácido retinoico disocia el N-CoR de RARa/RXR-alfa, y de esto resulta una liberación de la represión transcripcional, presumiblemente activando genes que conducen a la diferenciación final de los promielocitos.
La capacidad del ácido retinoico de inducir la diferenciación mieloide fue reconocida antes de la identificación de la afectación del RARa en la LPA. El ácido retinoico ha mostrado aumentar el crecimiento de los progenitores mieloides normales, inducir la diferenciación de la línea celular promielocítica HL-60, e inducir la diferenciación final de las células de la LPA humana cultivadas in vitro. Posteriormente, el uso del all-trans retinoic acid (ATRA) demostró inducir remisión completa en pacientes con LPA.
Más que inducir la muerte celular, ATRA induce diferenciación del clon de promielocitos malignos, efecto que puede ser observado in vitro e in vivo. El efecto en las células NB4 sensibles al ácido retinoico in vivo es complejo, con ATRA que modula 169 genes en un estudio. Aunque puede obtenerse remisión completa con ATRA solo, la mayoría de los pacientes recidivará sin quimioterapia citotóxica adicional. La base de la resistencia a ATRA no es clara todavía, pero este fenómeno sugiere que eventos genéticos adicionales pueden ocurrir en células de LPA que les confieren resistencia. El uso de trióxido de arsénico ha demostrado también inducir remisión en LPA, posiblemente induciendo la degradación de PML/RARa.

Manifestaciones Clínicas, Hallazgos Patológicos, y Diagnóstico de la Leucemia Promielocítica Aguda (LPA) del Adulto.

La LPA representa una emergencia médica, con una alta tasa de mortalidad, a menudo debido a hemorragia de una coagulopatía característica. Es crítico comenzar el tratamiento con un agente de diferenciación (por ej el ácido trans retinoico) sin pérdida de tiempo, tan pronto como el diagnóstico sea sospechado, basado en criterios citológicos, y aún antes de la confirmación citogenética o molecular definitiva.

Epidemiología.
La LPA da cuenta del 5 a 20% de las leucemias mieloides agudas (LMA).
Es rara en la primera década de la vida, va aumentando su incidencia desde la segunda década para aumentar a su máximo en la adultez temprana y mantener el plateau hasta los 60 años. A veces ocurre como consecuencia de la terapia con citotóxicos para otras enfermedades (cáncer de mama, linfoma, y otros tumores sólidos), especialmente asociados al uso de inhibidores de la topoisomerasa-II tal como el etopósido y la doxorrubicina.

Manifestaciones Clínicas.
Generalmente se presentan como otras LMA, con síntomas relacionados con complicaciones de pancitopenia, debilidad y fatiga fácil, infecciones de severidad variable, y/o hallazgos hemorrágicos tales como gingivorragias, equímosis, epistaxis, o metrorragias.
La LPA es la única LMA que puede presentarse con hemorragias secundarias a la CID.


Coagulación Intravascular Diseminada (CID)
Frecuentemente se presenta al momento del diagnóstico, u ocurre rápidamente después de haber comenzado la terapia citotóxica en pacientes con LPA. Constituye una emergencia médica, y si no se trata, causa hemorragia pulmonar o cerebrovascular en hasta el 40% de los pacientes y un 10 a 20% de incidencia de muerte temprana por hemorragias. El riesgo parece ser mayor en la variante microgranular de LPA. Los mecanismos por los cuales la LPA conduce a CID y fibrinolisis secundaria se conocen a medias. Los siguientes tres factores pueden tener importancia capital.

• Factor tisular, que forma un complejo con el factor VII para activar al factor X y IX.
• Procoagulantes de cáncer, que activa el factor X independientemente del VII.
• Expresión aumentada de la anexina II en la superficie de los promielocitos leucémicos. La anexina II se une al plasminógeno y su activador, el activador tisular del plasminógeno, aumentando la formación de plasmina por un factor de 60.

La inducción de la diferenciación de las células tumorales con ácido retinoico, más una terapia apropiada de soporte, puede conducir a un rápido mejoramiento de la coagulopatía.


Hallazgos Patológicos.
Morfología.



Fig 1
Médula ósea de un paciente con LPA. Núcleos grandes y plegados con forma de campana son característicos de la LPA.

La LPA se caracteriza por la presencia de promielocitos en la médula ósea y la sangre periférica. Los promielocitos son grandes (usualmente más de 20 micrones de diámetro) precursores mieloides con morfología variable. A menudo hay una alta relación núcleo-citoplasmática, cromatina finamente granular, y nucléolos prominentes. El elemento más importante de los promielocitos normales es la presencia de muchos gránulos violeta en el citoplasma con, ya sea un patrón grosero o un patrón denso, que a menudo oscurece al núcleo. Los promielocitos de la LPA difieren morfológicamente de los promielocitos normales, en que son más grandes, y tienen un núcleo arrugado, plegado, bilobulado, o con forma de riñón.

Fig 2
Los promielocitos malignos en la forma más común o variante “hipergranular” de la LPA tienen gránulos rojo azulados o púrpura oscuros característicos en el citoplasma. El núcleo está a menudo plegado, indentado o con forma de campana

Figura 3

Variante hipogranular de la LPA.

Existen tres formas principales o variantes de LPA: la forma HIPERGRANULAR, que es la más común (75% de los casos). En la coloración de Wright el citoplasma típicamente contiene densos gránulos rosa brillantes o rojo azulados o púrpura. Frecuentemente contienen cuerpos o bastones de Auer. En una LPA hipergranular típica, los promielocitos malignos representan el 30% o más de las células mieloides. A veces hay también aumento de blastos, pero hay pocas células que maduran a un estado de diferenciación más allá de promielocito. Los promielocítos neoplásicos son usualmente Sudan black y mieloperoxidasa positivos. La inespecífica reacción de esterasa es débilmente positiva en un cuarto de los casos. La forma MICROGRANULAR, o HIPOGRANULAR, que representa el 25% de los casos, tiene típicamente un núcleo bilobulado, y carece de gránulos en la microscopía de luz. Los gránulos primarios están presentes sin embargo, cuando se utiliza microscopía electrónica. Por último la forma t(11;17), que ocurre por la translocación t(11;17) tiene núcleos más regulares, con un aumento de neutrófilos maduros con hipolobulación (anomalía de Pelger-Huet adquirida). Estos casos tienen elementos intermedios entre la LMA con maduración y la LPA, con escasos gránulos, y ausencia de los núcleos bilobulados vistos en las formas típicas de LPA. La proteína de fusión PLZF-RARA, que se produce por el reacomodamiento cromosómico, muestra una sensibilidad reducida al ácido retinoico que no puede ser controlado con dosis farmaclógicas de ATRA. Por ello, estos casos han sido reclasificados en la actual clasificación de la OMS LMA con variante de trasnlocación RARA.

Inmunofenotipo.
Típicamente la células LPA comparten ciertos elementos inmunofenotípicos con sus contrapartidas normales de promielocitos normales. Ellos expresan CD13, son parcial, débil o negativos para CD34, y no expresan, o lo hacen débilmente CD117, HLA-DR, y CD11b. En contraste con los promielocitos normales los promielocitos leucémicos de la LPA expresan bajos niveles de CD15. La variante hipogranular frecuentemente coexpresa CD2 con CD13 y CD33. Algunos casos expresan CD56.

Genética Molecular.
La LPA con t(15;17) (q22;q12); PML-RARA, es definida por la presencia de una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, con la creación de un gen de fusión, el PML-RARA, que une al gen del receptor del ácido retinoico (RARA) del cromosoma 17 con el gen de la leucemia promielocítica (PML) en el cromosoma 15

Cariotipo convencional.
Este método es altamente específico y parte esencial del proceso diagnóstico, pero lleva tiempo, usualmente 48 horas para los resultados.

Hibridación in situ con Fluorescencia, o Fluorescence in situ hybridization (FISH)
Es menos cara para la detección de PML/RARA y más rápida que la citogenética convencional, y los resultados se obtienen dentro de las 24 hs o menos.

Transcriptasa Reversa de la Reacción en Cadena de la Polimerasa, o transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR).
La (RT-PCR) para el RNA de la PML-RARA, es considerado por muchos como el gold-standard para confirmar el diagnóstico de LPA.

Anticuerpos Monoclonales anti PML.
La inmunotinción con anticuerpos monoclonales anti-PML es un test bastante específico que puede ser llevado a cabo en tan poco tiempo como 2 a 4 horas.

Diagnóstico.
Dado que la LPA representa una emergencia médica con una alta tasa de mortalidad debida a hemorragia secundaria a la coagulopatía característica, es crítico empezar tratamiento con un agente de diferenciación (por ejemplo tretinoína, también conocido como all-trans retinoic acid o ATRA) tan pronto como se sospeche el diagnóstico basado en criterios citológicos, y antes de la confirmación citogenética. Si el diagnóstico no fuera posteriormente confirmado, el ATRA puede ser discontinuado, y el tratamiento cambiado a otro específico del tipo de leucemia mieloide aguda que se diagnostique.
El diagnóstico se confirma como se dijo antes, por la identificación del gen de fusión PML-RARA, o la traslocación cromosómica asociada.

Pronóstico.
Sin tratamiento la LPA es la más maligna de las leucemias mieloides agudas, con una sobrevida media de 1 mes. Sin embargo, con la moderna terapia, la LPA está asociada a la más alta tasa de curación. Los menores de 30 años con un recuento celular glóbulos blancos de menos de 10 x 10 (9)/L (10000/microlitro) tienen mejor sobrevida.
De acuerdo a los parámetros hematológicos al diagnóstico se ha hecho una estimación del riesgo y de la sobrevida libre de recidiva (SLR)

• Bajo Riesgo: Glóbulos blancos de menos de 100. 000, y plaquetas más de 40.000/mm3. SLR >95%
• Riesgo Intermedio: Glóbulos blancos menos de 100.000 y plaquetas igual o menos de 40.000/mm3; SLR 89%.
• Alto Riesgo: Glóbulos blancos más de 100.000. SLR 70%.


Tratamiento de la LPA.

Tratamiento Inicial de la Leucemia Promielocítica Aguda en Adultos.
La leucemia mieloide aguda (LMA) se refiere a un grupo de neoplasias hematopoyéticas que afectan la línea mieloide. La LPA es una variante biológicamente distintiva de LMA, clasificada como LMA-M3 en la antigua clasificación de la French-American-British (FAB), actualmente se clasifica como leucemia promielocítica aguda con t(15;17)(q22;q12);PML-RARA in the clasificación de la OMS (WHO)
Su tratamiento está asociado con la mayor tasa de curaciones, y difiere de el tratamiento de otros tipos de leucemias, contando con varias etapas de tratamiento, que en total puede durar uno a dos años.

• Inducción de la Remisión.
• Consolidación.
• Mantenimiento.

Inducción.
La terapia de inducción ayuda a reducir la población total de células leucémicas del organismo desde aproximadamente 10(12) a debajo del nivel citológicamente detectable de 10 (9). Un componente clave de esta terapia es el uso de ATRA que promueve la diferenciación terminal de promielocitos malignos a neutrófilos maduros. Sin embargo, la terapia con ATRA debe ser combinada con otros agentes, ya que la remisión inducida por ATRA sola produce una recidiva en 3,5 meses. La experiencia mayor es con el uso de ATRA asociada a quimioterapia basada en antraciclinas. La combinación de ATRA con trióxido de arsénico debe ser considerada en pacientes no candidatos a recibir antraciclinas. La asociación de ATRA con antraciclinas produce una remisión completa (RC) de 80 a 95%. El tiempo medio de RC va de 38 a 44 días. Casi todos los fracasos de tratamiento son debidos a mortalidad temprana (aproximadamente 10%).
La duración de la coagulopatía parece acortada cuando ATRA es agregado a la quimioterapia de inducción (3 días comparados con 6 días con quimioterapia sola) A su vez, el agregado de quimioterapia a ATRA ayuda a controlar la hiperleucocitosis que ocurre en hasta el 50% de los pacientes tratados con ATRA solo.

Consolidación.
Está dirigida a a las células leucémicas que sobrevivieron a la inducción pero que no son detectables por tests convencionales, y consiste en 2 ciclos de antraciclinas (daunorrubicina o idarrubicina) más ATRA. Últimamente se ha visto el importante rol del trióxido de arsénico.
Después de completar la consolidación, la respuesta al tratamiento es otra vez evaluada con punción y biopsia de médula ósea. Las muestras son testeadas para el transcripto de fusión PML-RARalfa por transcripción reversa de PCR(RT-PCR). El objetivo del tratamiento de la LPA es lograr la remisión completa (RC) MOLECULAR. (RCm), que es definida por la ausencia de el transcripto de fusión PML-RARalfa usando metodología RT-PCR, con un umbral de sensibilidad de al menos 10(-3) o 10(-4)

Mantenimiento.
Se usa ATRA 15 días cada 3 meses o 7 días cada 2 semanas, más 6-mercaptopurina más metotrexato.


Complicaciones del Tratamiento.

Control de la Coagulopatía.
La LPA se caracteriza por hemorragia frecuente y severa que puede resultar de coagulación intravascular diseminada (CID), y/o fibrinolisis primaria. Los parámetros de coagulación incluyendo fibrinógeno, dímero D, tiempo de protrombina (TP), aPTT, y recuento de plaquetas, deben ser monitoreados de cerca. Transfusión de plaquetas, y crioprecipitado o plasma fresco congelado son usados para mantener las plaquetas por encima de 20.000 a 30.000/microlitro y concentraciones de fibrinógeno por encima de 100 a 150 mg/dl.
Procedimientos invasivos como punción lumbar cateterización central, y broncoscopía deben ser evitados durante la inducción de la remsión.
El rol de la heparina es controversial, y se sugiere no usar tromboprofilaxis en este contexto. Los inhibidores de la fibrinolisis deben ser considerados solo en aquellos pacientes con hemorrragias que amenazan la vida.

Síndrome de Diferenciación.
El síndrome de diferenciación, llamado previamente “síndrome del ácido retinoico”, es una complicación potencialmente fatal de la quimioterapia de inducción en pacientes con LPA. Se caracteriza por fiebre, edema periférico, infiltrados pulmonares, hipoxemia, distress respiratorio, hipotensión, disfunción hepática y renal, y serositis que resulta en derrame pericárdico y pleural. Es un síndrome de liberación de citoquinas, a veces llamado “tormenta de citoquinas, y todas las consecuencias patofisiológicas resultan de la liberación de citoquinas inflamatorias de los promielocitos malignos, probablemente independientes de su diferenciación a neutrófilos segmentados e hiperleucocitosis.
El síndrome de diferenciación ocurre en aproximadamente 25% de los pacientes con LPA durante la terapia de inducción que incluye el all-transretinoic acid (ATRA o tretinoína), o el trióxido de arsénico (ATO), pero también se ve en pacientes no tratados o después de otras terapias citotóxicas. El reconocimiento temprano y el manejo agresivo son esenciales.

Epidemiología.
El síndrome de diferenciación (SD) ocurre en aproximadamente 25% de los pacientes tratados con ATRA o ATO como induccón de la LPA. Además, ocurre con recaídas de LPA o LPA refractarias tratadas con estos agentes. El riesgo del síndrome no es función de la dosis de estos agentes ni es proporcional al recuento de glóbulos blancos. El SD no se ve en la consolidación ni en el mantenimiento de la LPA, ni tampoco se ve con el uso de ATRA o ATO en el tratamiento de otras enfermedades malignas. El SD depende de la presencia de promielocitos malignos. Por ejemplo, la LPA es la leucemia aguda que más comúnmente se presenta con fiebre no infecciosa, debido a la liberación de citoquinas, aún antes de que se inicie el tratamiento.
No existen predictores confiables del desarrollo de SD, aunque los pacientes con recuentos elevados de glóbulos blancos, un recuento de glóbulos blancos rápidamente creciente, la expresión de CD13 en los blastos de la LPA o un BMI de más de 35 han estado asociados con aumento de la incidencia.

Patogénesis.
La etiología del SD no se conoce bien, pero se considera debido a la liberación de citoquinas inflamatorias vasoactivas, que causan fuga capilar, fiebre, edema, rash, e hipotensión. Se ha asociado también a la maduración de los promielocitos, inducida por TRA , o ATO seguida por infiltración tisular por estas células en maduración.
La LPA se caracteriza por la presencia del gen de fusión PML-RARa, que codifica una proteína que funciona como un receptor retinoico aberrante. Esta proteína PML/RARa se heterodimeriza con el receptor X retinoico (RXR); el complejo resultante PML/RARa-RXR, se une al ácido retinoico en los genes target. Esta interacción bloquea la diferenciación mieloide en el estadio de promielocito. ATRA y ATO inducen la diferenciación del clon mieloide maligno por disociación del complejo PML/RARa-RXR de los genes target. Esto conduce al brusco aumento en los mielocitos y neutrófilos diferenciados que contribuyen a la patogénesis del SD.
Los pacientes tratados con ATRA o ATO quienes desarrollan SD tienen edema intersticial e infiltración de los pulmones, ganglios, bazo, hígado, y pericardio con células mieloides en maduración. Existen 3 teorías propuestas para explicar la infiltración por las células mieloides en los pulmones y otros tejidos:

• ATRA y ATO pueden inducir liberación de citoquinas de las células mieloides en diferenciación que causa un síndrome de fuga capilar.
• ATRA y ATO inducen migración de leucocitos en maduración con la subsecuente infiltración de órganos, con la resultante disfunción pulmonar y renal.
• ATRA y ATO pueden inducir upregulation de la expresión de integrinas (moléculas d eadhesión) en los leucocitos, lo que resulta en adherencia aumentada al endotelio capilar con la consecuente capilaritis.

Estos mecanismos propuestos no son mutuamente exclusivos.

Presentación Clínica.
El inicio de las manifestaciones clínicas del SD es bimodal. Se ve en la 1º semana (46%), en la 3º y 4º semanas (38%) de comenzar tratamiento.

Síntomas y Signos.
Los síntomas típicos incluyen fiebre, hipotensión, disnea, ganancia de peso de más de 5 kg, y dolor músculo-esquelético. Puede haber rash eritematoso difuso.
• Disnea (59 a 95%).
• Edema (53 a 81%)
• Fiebre inexplicada (53 a 74%).
• Hipotensión (12 a 39%).

Puede verse hemorragia pulmonar por trombocitopenia asociada. Puede verse el síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica aguda febril).

Laboratorio.
Una variedad de anormalidades hematológicas se observan en el SD, que incluyen anemia, trombocitopenia y coagulopatía que requieren transfusión de plasma. Algunas de esas alteraciones requieren transfusión de plasma.
Los pacientes deben monitorearse con recuentos diarios.
Imágenes.
Rx de tórax. Se solicita generalmente para evaluar disnea fiebre o tos. El principal hallazgo en la Rx de tórax es una relación cardiotorácica aumentada (87%), edema peribronquial (87%), lineas B de Kerley (87%), opacidades en vidrio esmerilado (60%), consolidación parenquimatosa (47%), opacidades nodulares (47%), broncograma aéreo (33%) y derrame pleural (73%). Las imágenes pulmonares pueden mimetizar edema pulmonar o neumonía infecciosa en un paciente neutropénico febril. Sin embargo, el 40% tienen Rx de tórax normal.

TAC
La TAC de tórax es inespecífica y se ven las mismas alteraciones que la Rx de tórax.
Broncoscopía y BAL.
Son raramente necesarios, aunque pueden ser usados en un contexto de sospecha de SD versus hemorragia pulmonar e infección. Si los niveles de plaquetas están por debajo de 40000 o existe coagulopatía hay una contrindicación relativa para realizarlos.

Biopsia Pulmonar.
La biopsia pulmonar vía toracoscopía video asistida o un procedimiento cerrado son raramente llevadas a cabo debido a la coagulopatía. En el SD el hallazgo anatomopatológico principal es la infiltración intersticial con células mieloides en maduración. Puede haber edema septal, daño alveolar difuso, hemorragia intraalveolar y capilaritis.
En estudios post mortem se observan infiltrados de células mieloides en otros sistemas orgánicos, incluyendo ganglios linfáticos, bazo, hígado, y pericardio.

Diagnóstico
El diagnóstico de SD requiere un alto índice de sospecha, pero el diagnóstico se hace clínicamente, en base a un contexto adecuado de pacientes con LPA. Los pacientes que desarrollan fiebre y/o disnea siguiendo a la inducción en LPA la saturación de oxígeno debe ser medida, y obtenida una Rx de tórax.
El fondo de ojo puede mostrar edema de papila, secundario a edema cerebral. Esto es una emergencia médica.
El SD es un diagnóstico clínico basado en una constelación de hallazgos en el contexto de una inducción de la remisión en el tatamiento de una LPA con ATRA o ATO. Con tres o más de los siguientes signos, en ausencia de otras causas que lo justifiquen son suficientes para hacer el diagnóstico e instituir cortocosteroides.

• Fiebre.
• Aumento de peso.
• Distress respitatorio.
• Opacidades radiográficas.
• Derrame pleural o pericárdico.
• Hipotensión.
• Fallo renal (usualmente secundario a hipotensión, aunque CID puede estar también presente.

Un rápido mejoramiento del status respiratorio con corticosteroides sostiene el diagnóstico de SD. La biopsia pulmonar no es necesaria a menos que el paciente no mejore, y los estudios no invasivos no sean reveladores.

Diagnóstico Diferencial.
El diagnóstico diferencial del SD incluye: infección pulmonar, sepsis, tromboembolismo, y fallo cardíaco. Ocasionalmente, los pacientes pueden tener una combinación de estos procesos, y la presencia de uno de ellos no excluye un síndromed de liberación de citoquinas en una LPA concurrente.

Tratamiento
Sin tratamiento corticosteroideo, los pacientes tratados con ATRA o ATO, que desarrollan SD tienen una mortalidad de 30%, principalmente debido a fallo respiratorio hipoxémico o edema cerebral. Con tratamiento, la mayoría de los pacientes mejoran en 12 hs, y la resolución completa de los síntomas dentro de las 24 hs.
El approach depende de la severidad de los síntomas.
En todo paciente en quien se sospeche SD se deben administrar 10 mg de dexametasona 2 veces por día, durante por lo menos tres días y hasta la desaparición completa de los síntomas. A partir de allí ir bajando la dosis. Las recurrencias al bajar la dosis de corticoides no son comunes.
En general se indica continuar con ATRA o ATO, aunque los pacientes con severo cuadro de fallo renal progresivo o distress respiratorio grave se discontinúan, para reiniciarlos inmediatamente después de mejorado el cuadro.
La quimioterapia con citarabina y una antraciclina se inician típicamente uno a tres días después de la iniciación con ATRA, aunque los pacientes con hiperleucocitosis (30000 a 50000) se comienzan simultáneamente.

Prevención.
Dado la potencial severidad del SD entre pacientes con LPA tratados con ATRA o ATO, ha existido interés en dar corticosteroides profilácticos a todos los pacientes conLPA o a un grupo seleccionado en mayor riesgo de SD. No hay estudios definitivos.


Hiperleucocitosis
La hiperleucocitosis, probablemente debido a rápida maduración de las células leucémicas, ocurre en hasta 50% de los pacientes tratados con ATRA solo en la inducción. Este marcado aumento de los glóbulos blancos puede resultar en leucostasis, pero las complicaciones son inciertas y el manejo controversial. La leucoaféresis puede exacerbar la coagulopatía de base, por lo tanto no se usa.
La mayoría usa prontamente quimioterapia de inducción con cytarabina y daunorrubicina en todos los pacientes que muestran rápido aumento de leucocitos después de comenzar con ATRA.

Fig 4. Leucostasis. Paciente con LPA en tratamiento con ATRA, que bruscamente pasó de tener 29.000 GB /mm3 a 102340/mm3. Presentó dolor abdominal brusco, fiebre y distress respiratorio falleciendo poco después. En la imagen se observa intensa leucocitosis intravascular e infiltración de las paredes de la arteria coronaria derecha (flechas).

Alta Presión Intracraneal.
La hipertensión intracraneal idiopática, comúnmente llamada pseudotumor cerebri, puede complicar al tratamiento de la LPA con ATRA. El diagnóstico se sospecha en pacientes con cefalea, edema de papila, y/o pérdida de la visión. La evaluación incluye el examen físico que abarque el examen de los nervios ópticos, punción lumbar, y estudio de imágenes. El diagnóstico es confirmado en pacientes con presión intracraneal aumentada, líquido cefalorraquídeo normal, e imágenes cerebrales negativas. El edema de papila es común pero no necesario para el diagnóstico. Algunos pacientes requieren punciones lumbares repetidas o monitoreo de la presión intracraneana para documentar presiones elevadas sostenidas. Se puede usar esteroides o acetazolamida si la presión elevada después de la punción lumbar.

Conclusiones del Caso.
El paciente que motivó la presentación de este ateneo fue un varón de 38 años con diagnóstico de leucemia aguda promielocítica (LPA) que en el contexto del tratamiento de inducción con ATRA (ácido all-transretinoico) presentó un cuadro típico de síndrome de diferenciación, antiguamente llamado “síndrome del ácido transretinoico” con fiebre de causa no infecciosa, anasarca, derrame pleuro-pericárdico, ascitis e insuficiencia renal aguda. Todos estos signos y síntomas no respondieron a la administración de antibióticos durante su internación que incluyeron tazonam, amikacina, vancomicina, imipenem, anfotericina, abelcet (anfotericina liposomal), aciclovir etc. El paciente cursó este síndrome febril prolongado durante 15 días, con los primeros siete días de neutropenia, pero que persistió febril aún después de la recuperación de un nivel adecuado de glóbulos blancos.
El cuadro en su totalidad remitió dentro de las 24 hs de comenzado el tratamiento con dexametasona 10 mg cada 12 hs, administrados una vez que se sospechó el cuadro.
Lo importante para el clínico es saber que existe una entidad como la LPA que tiene un 100% de mortalidad sin tratamiento, pero que tiene alrededor de 90% de tasas de remisión libre de enfermedad cuando el tratamiento se indica en forma correcta y oportuna. Este tratamiento debe incluir un agente de diferenciación (ATRA o ATO) asociado generalmente a una antraciclina.
También es importante conocer que las complicaciones del tratamiento de la LPA, como la CID, la fibrinólisis primaria o secundaria, el síndrome de diferenciación, el síndrome hiperleucocitósico o la hipertensión intracraneana, tienen una alta incidencia en el contexto de la inducción del tratamiento, que son los responsables de ese 5 a 30% de mortalidad según las series, y que el reconocimiento oportuno y la intervención adecuada pueden evitarla.
Pocas enfermedades en la práctica de la medicina requieren un tan alto nivel de coordinación multidisciplinaria como la LPA, donde el examen clínico y el monitoreo hematológico periódico, a veces varias veces por día, para la detección temprana de las complicaciones que se presentan, son la diferencia entre la vida y la muerte.

Fuente: UpToDate.