Paciente mujer de 43 años con Incidentaloma Suprarrenal.

Paciente de 43 años femenina.

Motivo de Consulta: Dispepsia.

Enfermedad Actual: Paciente oriunda de Azul, que consulta por dispepsia tipo “hipomotility like”, de 3 meses de evolución. No ha tenido otros signos ni síntomas acompañantes. No hubo pérdida ponderal y el apetito está conservado.
No refiere alteraciones del ritmo evacuatorio, fiebre, cambios de coloración de la materia fecal ni de la orina, sudoración nocturna etc.

Examen Físico: Hábito corporal normal. BMI 24. TA 120/80 mmHg, Fcia 87 por minuto. Afebril. Leve distensión abdominal con ruidos hidroaereos normales. Resto normal.

Antecedentes:Tabaquismo severo.
EPOC.
Tiroidectomía por bocio multinodular de gran tamaño, con adenoma folicular y con microcarcinoma en istmo como hallazgo de la anatomía patológica.
Histerectomía después de haber sido sometida a una conización de cuello de útero por SIL de alto grado, con hemorragia severa post operatoria.
Hijos 3 vivos y sanos.

Laboratorio: normal.

Ecografía: masa suprarrenal derecha de aspecto adenomatosa.

Se solicita TAC que se informa: Lesión nodular hipodensa sobre suprarrenal derecha, de aproximadamente 5 x 3 cm, bien delimitada, que presenta baja densidad de contraste EV, con tenue aumento en su densidad post-contraste y lavado posterior, a excepción de imagen nodular sólida de 1 cm sobre su sector anterior que capta contraste francamente.

Se solicitó dosaje de aldosterona plasmática, actividad de renina plasmática, metanefrinas y catecolaminas plasmáticas y urinarias, ácido vanilmandélico en orina de 24 hs. Cortisol plasmático y cortisol libre urinario (CLU) y dehidroepiandrosterona plasmática, todos los cuales estaban en valores normales.

Se propuso una consulta quirúrgica a la paciente quien decidió rechazar la propuesta, por lo que se decide, de común acuerdo, hacer seguimiento de la masa semestralmente con imágenes y dosajes hormonales.
Se repitieron las imágenes a los 6 meses y a los 12 meses no presentando modificaciones en cuanto al tamaño, densidad, ni comportamiento con los medios de contraste endovenosos. La paciente se mantiene asintomática.

Diagnóstico: Incidentaloma Suprarrenal.

Incidentaloma suprarrenal
Los incidentalomas adrenales son masas que se encuentran de manera incidental durante un estudio por imágenes radiográficas del abdomen. Por definición, los pacientes no presentan signos o síntomas de enfermedad suprarrenal para evaluar.

El fácil acceso y la utilización de imágenes radiográficas de alta resolución para la evaluación de síntomas inespecíficos han llevado a incrementar el descubrimiento de los incidentalomas suprarrenales.
Utilizando la TAC, la prevalencia de incidentalomas suprarrenales en la población general es de aproximadamente 3% y aumenta con la edad.

Cuando uno evalúa una masa de ese tipo, las dos principales preocupaciones son:


1) ¿Es una masa benigna o maligna?

2) ¿Esta masa secreta hormonas o es una masa no funcionante?

Causas:

Una importante base de datos de 786 incidentalomas suprarrenales (el Grupo de Estudio Nacional Italiano) confirmó que el hallazgo más común (89%) en la evaluación con pruebas hormonales es una masa no funcionante (adenoma cortical, mielolipoma, quiste, ganglioneuroma, u otros). La evaluación de las masas restantes reveló un síndrome de Cushing subclínico (6,2%), feocromocitoma (3,4%), adenoma secretor de aldosterona (0,89%)


Diagnóstico Diferencial de los Incidentalomas adrenales.
BENIGNOS
No secretantes de hormonas:

• Adenoma no funcionante.
• Lipoma/mielolipoma.
• Quiste.
• Ganglioneuroma.
• Hematoma.
• Infecciones (tuberculosis, micosis)

Secretantes de hormonas:

• Feocromocitoma.
• Adenoma secretante de Aldosterona.
• Síndrome de Cushing subclínico.


MALIGNOS.
• Carcinoma de la corteza suprarrenal.
• Neoplasia metastásica.
• Linfoma.
• Feocromocitoma.


Presentación:

Si bien, por definición, los pacientes con incidentalomas no presentan evidencias clínicas de exceso hormonal, se debe realizar una historia clínica y examen físico detallados en busca de algún signo o síntoma de disfunción hormonal. Se debe realizar un esfuerzo especial para buscar algún signo o síntoma sutil, sugestivo de hiperfunción hormonal específico o de malignidad. El interrogatorio debe incluir la investigación de síndrome de Cushing (aumento de peso, facies de luna llena, panículos adiposos supraclaviculares, piel fina, facilidad para los hematomas, o debilidad muscular proximal), feocromocitoma (hipertensión, paroxismos de dolor, palpitaciones, transpiración, y/o palidez), adenoma secretante de aldosterona(hipertensión o hipokalemia), y enfermedad maligna (pérdida de peso, cáncer no primario de suprarrenal, linfoma, y signos de virilización o síntomas sugestivos de carcinomas de la corteza suprarrenal). Una historia conocida de enfermedades malignas que, con mayor probabilidad, provocan metástasis en la glándula suprarrenal.


Manejo:
Pruebas bioquímicas.
Las pruebas bioquímicas pueden evaluar una posible secreción hormonal por parte de la masa suprarrenal. Los estudios adecuados incluyen:

• Relación de la concentración de aldosterona plasmática/actividad de renina plasmática (CPA/ARP) buscando el exceso de aldosterona.
• Metanefrinas plasmáticas o metanefrinas en orina de 24 hs y/o catecolaminas para descartar feocromocitoma subclínico.
• Prueba de la supresión de 1 mg de dexametasona para descartar un síndrome de Cushing subclínico.
• Nivel de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S) para determinar si existen signos o síntomas virilizantes.

Cualquier resultado positivo en estas pruebas exige una rápida evaluación adicional.


Evaluación radiológica.
La probabilidad de que una masa suprarrenal sea maligna se correlaciona directamente con su tamaño. Se ha propuesto como punto de corte un diámetro tumoral con un rango de 3 a 6 cm para llevar a la resección quirúrgica. En un análisis retrospectivo de la Clínica Mayo realizado sobre 342 masas suprarrenales resecadas durante un período de 5 años, se reveló que todos los carcinomas adrenocorticales eran iguales o mayores a 4 cm de diámetro.

En una serie retrospectiva más grande realizada en Italia, el punto de corte era de 4 cm y fue sensible en un 93% para el carcinoma adrenocortical, pero el 76% de las lesiones mayores de 4 cm eran benignas.

Puede ser útil realizar una TAC para establecer si una masa suprarrenal es benigna o maligna.

Una masa suprarrenal homogénea de menos de 4 cm, con bordes lisos y un valor de atenuación menor de 10 unidades Hounsfield sugiere fuertemente una lesión benigna.

Para las lesiones que miden de 4 a 6 cm, los criterios diagnósticos no son tan claros; pero si son inactivos desde el punto de vista hormonal y tienen una apariencia benigna en la TC, estas lesiones pueden ser monitoreadas.

Lesiones de más de 6 cm, independientemente de su apariencia en la TAC, es más probable que sean malignas y se justifica su derivación a cirugía.

Las imágenes de RMN parecen ser tan eficaces como la TAC para distinguir entre masas benignas de malignas, exibiendo los adenomas benignos una señal que cae en la imagen de cambio químico con intensidad similar a las imágenes de T2 intensificadas del hígado. Una vez mas, las lesiones de más de 6 cm de diámetro en la RMN probablemente sean malignas, aunque tengan una apariencia benigna en la RMN, y deben ser derivadas rápidamente a cirugía.


Aspiración con aguja y biopsia de tejido.

En general, en los casos de incidentaloma suprarrenal, son suficientes la realización de una historia clínica detallada, examen físico, pruebas bioquímicas y evaluación radiológica, para tomar una decisión clínica. La biopsia de la masa suprarrenal, generalmente no se aconseja, y raramente es útil. La excepción principal es un paciente con un tumor maligno primario extrasuprarrenal conocido. En este caso, la biopsia puede ayudar a distinguir entre recurrencia y metástasis de un cáncer, de un adenoma benigno. Sin embargo, la biopsia solo debe realizarse si se ha descartado un feocromocitoma por pruebas bioquímicas, ya que la biopsia de un feocromocitoma puede precipitar una emergencia hipertensiva.


Tratamiento.
Luego de la evaluación completa a nivel clínico, bioquímico, y radiológico, ya descrita, cualquier masa que sugiera enfermedad maligna adrenocortical primaria por tamaño o por características radiológicas, justifica la remoción qurúrgica, en la medida que el paciente sea un buen candidato para la cirugía. Sin embargo, si la evaluación sugiere que la masa es una metástasis o un cáncer no suprarrenal primario, como un linfoma en general no se requiere la remoción quirúrgica, sino en cambio, el tratamiento del cáncer primario. Es improbable que la función suprarrenal se vea alterada por la invasión tumoral, debido a que habría que suprimir más del 70% a 80% de la función glandular para plantear algún riesgo de crisis suprarrenal.
También se deben considerar para la remoción quirúrgica los incidentalomas suprarrenales secretantes que se encontró que eran feocromocitomas o adenomas secretantes de aldosterona, sobre la base del criterio de sus diagnósticos respectivos. La resección de un feocromocitoma requiere un bloqueo alfa adrenérgico preoperatorio y expansión de volumen con solución salina IV o sal por vía oral. Sin embargo, el tratamiento quirúrgico para el síndrome de Cushing subclínico sigue siendo controvertido.

Antes de realizar la escisión quirúrgica de una masa suprarrenal, es importante determinar si existe una secreción excesiva de cortisol. El diagnóstico de una masa suprarrenal con hipersecreción hormonal y un carcinoma adrenocortical no son mutuamente excluyentes. Es común que los carcinomas adrenocorticales liberen cortisol en exceso. Si existe alguna sospecha de secreción excesiva de cortisol se debe tener presente la posibilidad de que se produzca una crisis suprarrenal durante o depués de la cirugía. Se ha informado varias veces en la literatura que incluso una hipersecreción leve de cortisol de una glándula, puede atrofiar la suprarrenal contralateral. Cuando se remueve una glándula suprarrenal hiperfuncionante, la glándula atrofiada puede no ser capaz de compensar las necesidades de una recuperación posquirúrgica. Estos pacientes deben ser cubiertos con dosis de esteroides para situaciones de stress durante la cirugía y realizar una prueba de estimulación con corticotrofina luego de la cirugía para diagnosticar cualquier insuficiencia suprarrenal resultante. Los pacientes cuyas pruebas posoperatorias fracasan, pueden requerir reemplazo con esteroides por meses antes de la recuperación de su eje hiptotálamo-hipófiso-suprarrenal. Por lo tanto incluso si el tamaño de la masa justifica su remoción, el paciente debe ser sometido a un examen bioquímico completo para descartar un síndrome de Cushing subclínico o un feocromocitoma.


Seguimiento.
Si la historia clínica, el examen físico y las evaluaciones hormonales y radiológicas no sugieren un carcinoma suprarrenal primario ni un adenoma hipersecretante , entonces, es razonable concluir que el incidentaloma es benigno, pero se requiere hacer un seguimiento.
Sigue siendo controvertido el esquema de seguimiento por medio de imágenes radiológicas repetidas y dosajes bioquímicos. La mayoría de estos esquemas recomiendan repetir imágenes a los 3 meses y nuevamente durante el año siguiente. Un incremento significativo en el tamaño de la masa (por ejemplo más de 1 cm) suscita la posibilidad de un tumor maligno y esto lleva a decidir cirugía. Los pacientes también deben ser evaluados en forma anual con una historia clínica completa y un examen físico para estimar el desarrollo de signos francos de hipersecreción o malignidad. Muchos médicos continúan siguiendo los incidentalomas suprarrenales con imágenes radiológicas cada pocos años. Como los datos que respaldan esta práctica son limitados, su utilidad sigue siendo controvertida.


Fuente
Incidentaloma Suprarrenal.
Shaili K Felton.

The Washington Manual.
Subspecialty Consult Series.
Segunda Edición
Washington University in St. Louis.
School of Medicine.

Un apropiado grado de certeza diagnóstica.

Un hombre de 47 años previamente sano se presentó al departamento de emergencias después de un episodio súbito de tos, dificultad respiratoria y opresión precordial mientras subía escaleras.

El primer pensamiento que se me ocurre es que este hombre puede tener isquemia miocárdica. La opresión precordial es especialmente sugestiva de un episodio isquémico. La dificultad respiratoria y la tos, no son manifestaciones comunes de infarto agudo de miocardio, aunque pueden serlo. Otra posibilidad diagnóstica es la súbita instalación de arritmia cardíaca. La fibrilación auricular con una rápida respuesta ventricular, o una taquicardia ventricular puede llevar a síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, particularmente si hay alguna enfermedad cardíaca de base. Otra posibilidad es el embolismo pulmonar. La dificultad respiratoria es un importante síntoma de embolia pulmonar, y la opresión torácica puede resultar de isquemia ventricular derecha. Otra posibilidad podría ser la miocarditis aguda, la pericarditis aguda, y la disección aórtica.

El paciente reportó dos episodios similares en el último mes. Uno ocurrió mientras estaba barriendo hojas, y el otro mientras estaba limpiando su habitación. En cada episodio sus síntomas se resolvieron lentamente en un período de horas sin ningún tratamiento además de reposo. Entre los episodios él se sentía perfectamente bien y no había disminuido su capacidad para el ejercicio.
Él había fumado un paquete de cigarrillos por día durante 20 años, pero no había fumado en los últimos 5 años. Su único antecedente era una hernia de disco lumbar que había requerido cirugía. No tomaba ninguna medicación y no tenía alergias conocidas. Su padre había fallecido a los 63 años de infarto de miocardio.

Los dos episodios similares en el último mes ocurrieron durante la actividad, aunque el paciente era capaz de realizar ejercicio sin dificultad entre los episodios. Este patrón, puede ser compatible con una placa inestable en una de sus arterias coronarias. Tal historia clínica no es rara en algunos pacientes antes de padecer un infarto agudo de miocardio. Ellos pueden tener episodios episodios discretos de dolor torácico que están relacionados probablemente con la inestabilidad de la placa, con o sin espasmo coronario. Esos hallazgos son opuestos a los síntomas ocasionados por una placa fija. En este último caso, los pacientes pueden tener angina reproducible durante el ejercicio. Yo pienso que una arritmia es una posibilidad, pero un episodio isquémico agudo es más probable. Si en cambio hago el intento de pensar en una etiología inusual, sugeriría un diagnóstico de mixoma auricular, produciendo obstrucción intermitente en la válvula mitral. Pero mi procupación primaria sigue siendo un síndrome isquémico agudo causado por una placa instable en una arteria coronaria.

En el examen en el departamento de emergencia, el paciente impresionaba sano, y en buen estado de entrenamiento físico, pero presentaba un cuadro de dificultad respiratoria aguda. Su presión arterial era de 120/80 mmHg, su pulso era de 90 por minuto, y su frecuencia respiratoria de 20 por minuto. Su temperatura era de 36,8 ºC. Sus venas yugulares estaban normales. El examen cardíaco no mostró soplos, frotes ni galope. El examen del tórax reveló sibilancias y roncus bilaterales. El resto del examen era normal.

El hallazgo más importante son las sibilancias, sugiriendo broncoespasmo agudo. Un embolismo pulmonar agudo puede causar broncoespasmo difuso. Un embolismo masivo puede causar broncoespasmo difuso, pero sería inusual para un paciente en esas condiciones con una frecuencia respiratoria de 20 por minuto y sin ingurgitación yugular. No se hace mención a la acentuación del componente pulmonar del segundo ruido cardíaco. Las sibilancias también pueden acompañar a un episodio isquémico agudo. El paciente pudo haber tenido un episodio isquémico agudo que lo condujo a congestión pulmonar durante la isquemia. Quisiera ver un electrocardiograma.

Los tests de laboratorio en la sala de emergencias mostraron lo siguiente: hematocrito 45%; glóbulos blancos 13.500/mm3, con 82% de polimorfonucleares , 11% de linfocitos, 5% de monocitos, y 2% de eosinófilos; electrolitos, urea creatinina y glucemia normales. Los gases en sangre mientras respiraba aire ambiente revelaron presión parcial de oxígeno de 52 mmHg y una presión parcial de dióxido de carbono de 35 mmHg, un pH de7,44. El electrocardiograma mostró un ritmo sinusal, un eje normal, y cambios menores inespecíficos del segmento ST y de la onda T. Una Rx de tórax mostró un corazón de tamaño normal con campos pulmonares claros, excepto por granulomas viejos cicatrizados; no había evidencias de fallo cardíaco congestivo.

El electrocardiograma hace que sea menos probable que el paciente tenga un episodio isquémico agudo. La Rx de tórax no sugiere congestión o edema de pulmón. Con los otros hallazgos negativos la pO2 baja me hace pensar más en que el paciente haya tenido una embolia pulmonar. Yo solicitaría un centelleograma de ventilación-perfusión, que me ayudaría en el diagnóstico de embolismo pulmonar, ya que el paciente no parece tener ninguna enfermedad pulmonar ni cardíaca de base.

En la sala de emergencia, el paciente fue tratado con broncodilatadores inhalados y todos sus síntomas mejoraron. Fue dado de alta con prescripción de albuterol inhalado, beclometasona inhalada y un curso de trimetoprima sulfametoxazol. Se le dió un turno por consultorio externo de neumonología.




El paciente fue tratado por asma y bronquitis, aunque no creo que tuviera una infección que ameritara el uso de antibióticos. Es posible que todos estos hallazgos sean consistentes con el diagnóstico sólo de asma, pero es inusual que un paciente comience con su primer episodio de asma a los 47 años de edad. Además me llama la atención la severidad de los ataques para ser ocasionados solo por asma. Yo aún estoy preocupado por la probabilidad de embolia de pulmón.

Un mes más tarde el paciente volvió a consultorio externo de neumonología después de haber completado 10 días de trimetoprima sulfametoxazol. Él había usado regularmente los aerosoles por una a dos semanas y después los había usado solo intermitentemente, y no había presentado recurrencia de sus síntomas. Sus pulmones estaban claros. Los estudios de función pulmonar revelaron un volumen espiratorio forzado en 1 segundo de 3,9 litros, 103% del valor esperado, y una capacidad vital forzada de 5,25 litros, 111% del valor esperado. Los consultantes en neumonología no estuvieron satisfechos con el diagnóstico de asma y recomendaron un centelleograma de ventilación pulmonar, y ordenaron otros tests de función pulmonar.

El consultante neumonólogo hizo exactamente lo que yo hubiera hecho. Yo hubiera ordenado medir los gases en sangre en reposo y en ejercicio. Y lo único que yo hubiese hecho diferente es realizar el centelleograma de ventilación perfusión en el episodio inicial. Por otro lado, el paciente se siente bien ahora y los resultados de los estudios funcionales lucen bien ahora. Este mejoramiento es consistente con el diagnóstico de asma, pero el neumonólogo debe haber estado sorprendido por la presenatción inicial como yo lo estuve.

El centelleograma de pulmón fue normal. Los tests adicionales mostraron una declinación de 10% en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo comparado con el estudio previo; la situación fue revertida con broncodilatadores. El paciente realizó una prueba de esfuerzo de 12 ½ minutos de acuerdo al protocolo de Bruce. Su frecuencia cardíaca subió de 91 a 187 por minuto: su presión sanguínea de 120/80 a 180/80 mmHg; y él sintió cansancio pero no opresión precordial ni disnea. Mientras realizaba ejercicio, en el pico de su capacidad tuvo cambios electrocardiográficos mostrados en la Figura 1. Esos cambios se resolvieron en 7 minutos en la fase de recuperación. Él comenzó con metoprolol 25 mg dos veces por día y se le dió un turno para cateterismo cardíaco.

Figura 1. Electrocardiograma obtenido mientras el paciente se ejercitaba y alcanzaba su capacidad máxima durante el test con el protocolo standard de Bruce.



Cuál es el diagnóstico?

El centelleograma de pulmón normal hace que la enfermedad embólica sea mucho menos probable. Pero los síntomas agudos ocurrieron 1 mes atrás, por lo que el método seguramente tiene menos sensibilidad ahora que lo que hubiese sido en el momento del episodio agudo. El electrocardiograma de esfuerzo parece anormal. Muestra una depresión del segmento ST pero también tiene un muy agudo descenso del PR , así que el punto J no está deprimido como parece. No estoy convencido que este sea un test verdadero positivo. El paciente fue capaz de hacer 12 ½ minutos de ejercicio a una frecuencia cardíaca de 180 por minuto, lo cual no es sugestivo de mucho miocardio en riesgo, aún si el test fuese un verdadero positivo.
Es también interesante que el paciente no tuviera broncoespasmo durante este test, que podría haberlo sido en caso de asma por ejercicio. Yo no creo que hubiese prescripto metoprolol. Aún aunque sea un betabloqueante parcialmente cardioselectivo, yo no lo usaría si es que estoy preocupado por la posibilidad de asma. Si yo hubiese tenido que optar por alguna droga antiisquémica hubiera elegido bloqueantes cálcicos en este paciente. Antes de embarcarme en un cateterismo cardíaco yo hubiera repetido el test de ejercicio con radionúclidos para ver de manera más objetiva la presencia de isquemia.


Antes del cateterismo cardíaco, el paciente realizó otro test de ejercicio con talio. La capacidad de ejercicio fue idéntica al estudio anterior, con los mismos cambios electrocardiográficos y sin síntomas. El scan con talio mostró un leve defecto de perfusión septal reversible y un defecto de perfusión parcialmente reversible en la cara inferior. La repetición de la medida de gase en sangre mientras el paciente respiraba aire ambiente mostró una presión parcial de oxígeno de 104 mmHg, una presión parcial de dióxido de carbono de 33 mmHg y un pH de 7,41.


Aún aunque puede haber defectos leves en el estudio con talio, dado el ejercicio de tanta intensidad realizado, yo creo que simplemente lo trataría con bloqueantes de los canales del calcio, sin realizar una coronariografía por ahora. También le daría aspirina, evaluaría su riesgo coronario, y lo seguiría de cerca. Yo no pienso que tenga evidencias de riesgo suficiente de isquemia miocárdica como para justificar un cateterismo.
Es también posible que no tenga enfermedad coronaria, pero aún así tendría en cuenta otros factores como por ejemplo cuál es su ocupación. Si por ejemplo el paciente fuera piloto de avión, le indicaría un cateterismo. Por otro lado, yo creo que de no existir ese dato, lo trataría medicamente, y lo observaría de cerca.


Se llevó a cabo un cateterismo 2 meses después del comienzo de sus síntomas. El paciente había estado asintomático en el interin pero había restringido su actividad.


Estadísticamente, yo diría que lo más probable que este hombre tenga estrechado al menos una arteria coronaria. Las imágenes del talio aumentan la probabilidad de presentar lesiones en dos arterias, pero no me sorprendería que tenga coronarias normales o lesiones mínimas.

El cateterismo cardíaco reveló valores hemodinámicos normales y arterias coronarias normales. El paciente fue dado de alta y se le aconsejó continuar con broncodilatadores inhalados.
El diagnóstico final fue asma.


Comentario:


El primer médico que vió a este paciente, el clínico de la sala de emergencias, hizo el diagnóstico de asma, no ordenó otros estudios diagnósticos y se embarcó en un tratamiento con broncodilatadores que parecieron ser beneficiosos. Se envió al paciente a un consultor de neumonología. A continuación, siguieron una serie de tests no invasivos e invasivos, para finalmente arribar al diagnóstico original.

Ni el consultor pulmonar, ni el médico que discutió el caso (un experimentado clínico/cardiólogo) estuvieron satisfechos con el diagnóstico de asma y ambos persiguieron otras posibilidades diagnósticas. No sorprendentemente el médico clínico/cardiólogo que analizó el caso enfocó el cuadro como una causa posiblemente cardíaca de los síntomas del paciente; esto refleja la propensión de los expertos para elegir entre posibilidades diagnósticas que le son más familiares. Cuando no observaron cambios electrocardiográficos diagnósticos, ni evidencia clara de fallo cardíaco congestivo, y a su vez observó evidencias objetivas de broncoespasmo e hipoxemia, cambió el foco de su pensamiento hacia la posibilidad de embolismo pulmonar. Y esta preocupación persistió aún después de tener los resultados de todos los datos.
El consultante neumonólogo estaba también preocupado por probable embolismo pulmonar, pero aún más por cardiopatía isquémica. Él le dió mucha importancia al test de ejercicio y solicitó directamente un cateterismo. El médico que discutió el caso estaba más preocupado en cambio por la posibilidad de un test de ejercicio falso positivo, debido a que los cambios electrocardiográficos que ocurren en ausencia de síntomas, y solo a altas cargas tienen baja especificidad y muy probablemente sean falsos positivos. La especificidad del electrocardiograma sólo, en un test de ejercicio es aproximadamente 75%. (1) En esta situación, el médico que discutió y aquellos que atendieron al paciente decidieron que estaba indicado un segundo test con radionúclidos. El agregado de un test de ejercicio con radionúclidos tal como talio, aumenta la especificidad del test a aproximadamente 85% (2) pero no elimina la posibilidad de falsos positivos.

El médico que analizó el caso aceptó que el test con talio podría ser un falso positivo, aunque estuvo de acuerdo en realizar un tratamiento antiisquémico sin más estudios. El razonó que si aunque el paciente tuviese enfermedad coronaria, su excelente tolerancia al ejercicio intenso, harían muy improbable que tenga lesiones críticas que pongan en riesgo su vida.


Dos ensayos diferentes de tratamiento fueron propuestos en diferentes puntos de la evaluación, y ambos precedidos por tests diagnósticos invasivos. El primer tratamiento, fue prescripto por el médico de la sala de emergencias, y fue una terapéutica antiasmática. Por supuesto, si el paciente hubiese tenido enfermedad cardíaca isquémica o embolia de pulmón se hubiese estado perdiendo tiempo. El segundo ensayo terapéutico fue un tratamiento antiisquémico para enfermedad cardíaca. Este último approach no es gratuito, y conlleva riesgo, que es el producido por los probables efectos colaterales de la administración de medicamentos innecesarios. Además, la administración empírica de este tratamiento también está asociado al riesgo de estar ignorando otra enfermedad que eventualmente puede poner en riesgo la vida, llamada asma.

Porqué tanto el consultante neumonólogo y el médico que analizó el caso estuvieron reacios a aceptar el diagnóstico de asma? Una razón quizás, fue la edad del paciente. El clínico dijo que era “inusual” que aparezca un primer episodio a los 47 años. De hecho, la incidencia del primer episodio de asma es más común en años más tempranos de la vida, y aproximadamente la mitad de todos los casos de asma son diagnosticados dentro de los primeros 10 años de vida.
Pero aproximadamente 15% son diagnosticados después de los 40 años. (3) Dado que la incidencia es constante a lo largo de toda la vida (0,2 a 0,5% por año), (4) el asma debe ser parte del diagnóstico diferencial de cualquier nuevo episodio de dificultad respiratoria en un adulto.

La presentación de este paciente fue ciertamente consistente con el diagnóstico de asma. Él había tenido antecedentes de sibilancias relacionadas con el ejercicio, y en dos oportunidades, después de exposición a polvillo. En el episodio de presentación, él tuvo sibilancias difusas con una Rx de tórax normal, y con gases en sangre que mostraban hipoxemia con hipocapnia. Sus subsecuentes tests funcionales pulmonares mostraron defectos obstructivos reversibles. La más importante información diagnóstica proviene del ensayo terapéutico de prueba. Un mes después de comenzado el tratamiento antiasmático, el paciente estaba libre de síntomas. Aún así, ambos expertos estaban reacios a aceptar el diagnóstico de asma, debido a que,según su interpretación, el costo de una incertidumbre diagnóstica podría ser muy alto.


En la cotidiana rutina de tomar decisiones en Medicina Interna, la opción de embarcarse en un ensayo terapéutico sin hacer más estudios diagnósticos, debe ser medida cuidadosamente por el médico; hay que considerar en esos casos: 1) el grado de precisión diagnóstica para una determinada sospecha clínica; 2) la efectividad y los efectos adversos de la terapia; 3) la sensibilidad, especificidad, y el riesgo de otros tests diagnósticos alternativos; y 4) las consecuencias y riesgos de retrasar un diagnóstico, si el paciente tuviera una enfermedad distinta a la que está siendo tratada. (5,6)

En este caso, el médico de la sala de emergencias, asignó alta probabilidad al diagnóstico de asma, en base a la historia clínica, los antecedentes y los hallazgos en la presentación. Él determinó que si el diagnóstico correcto fuera asma, existía un tratamiento de bajo riesgo disponible. (7) El consultante neumonólogo y el médico que analizó el caso asignaron menor probabilidad al asma, y se preocuparon por otros diagnósticos alternativos.

Las discusiones en un medio hospitalario, en revistas de sala, y en ateneos clínicos, se enfatizan las graves consecuencias de un diagnóstico erróneo; el miedo al error diagnóstico puede crear un sesgo que hace que los clínicos sean reacios a parar de estudiar al paciente para comenzar un tratamiento de prueba empírico. A menudo en esos ámbitos se escuchan frases como: “ podría tener un infarto y perder toda su cara anterior”, o “podría presentar un nuevo episodio embólico pulmonar, y este podría ser el último” El énfasis en las consecuencias nefastas, exagera sutilmente el miedo a que el diagnóstico que se está considerando sea erróneo.
Si el miedo a las consecuencias nefastas de tratamiento condujeron el razonamiento de estos dos médicos no lo sabemos, y solo podemos adivinarlo.
Por supuesto, la preocupación de ambos no era infundada. Este hombre de 47 años, antiguo fumador, con una historia familiar de enfermedad coronaria, podría haber tenido enfermedad coronaria. Una vez hecho el cateterismo coronario, tanto el paciente como los médicos saben ahora que esa enfermedad no existe. Es también posible que el paciente se beneficie de este dato, que le permitirá realizar una vida normal sin temor a padecer algún trastorno no diagnosticado. Sin embargo, es también posible que esta seguridad podría haberse alcanzado sin la necesidad de tantos tests diagnósticos, y podría haber sido reemplazada por la convicción y las palabras de su médico, asegurándole que no tenía ningún problema serio, y que todo lo que necesita era un tratamiento antiasmático.
En el término de 2 meses desde que comenzaron sus síntomas, este hombre fue sometido a un scan de ventilación/perfusión, dos estudios funcionales respiratorios, dos tests de esfuerzo (uno con radionúclidos), y finalmente a un cateterismo cardíaco. Como resultado de todos estos estudios parece que el paciente tenía solamante asma.
Quién tenía razón aquí. El médico de emergencias que hizo un diagnóstico tentativo de asma y lo trató para ello? O los expertos que testearon al paciente hasta descartar enfermedad coronaria? Esta es una de las preguntas de más difícil respuesta en la medicina moderna. Retrospectivamente parece fácil: el primer médico que lo vió en emergencias “ganó el premio”. Pero sin el “retrospectoscopio”, la decisión no parece simple. Dos expertos consideraron que el riesgo de la incertidumbre era demasiado alto, y ordenaron más y más tests hasta que esa incertidumbre se desvaneció. Muchos de los costos en salud son generados por esta clase de razonamientos, y aún en retrospectiva, es difícil saber quién tiene la razón, y “hasta cuanto se debe pagar” el precio de la certeza diagnóstica.

Traducción de:
“The Appropriate Degree of Diagnostic Certainty”
George E. Thibault
Clinical problem-solving
Volumen 331: 1216-1220. Noviembre 3, 1994. Nº 18.

"The New England of Medicine"


Fuente
From the Veterans Affairs Medical Center, 1400 VFW Pky., West Roxbury, MA 02132, where reprint requests should be addressed to Dr. Thibault.
References
1. Gianrossi R, Detrano R, Mulvihill D, et al. Exercise-induced ST depression in the diagnosis of coronary artery disease: a meta-analysis. Circulation 1989;80:87-98.[Abstract]
2. Detrano R, Janosi A, Lyons KP, Marcondes G, Abbassi N, Froelicher VF. Factors affecting sensitivity and specificity of a diagnostic test: the exercise thallium scintigram. Am J Med 1988;84:699-710.[Medline]
3. McFadden ER Jr. Asthma. In: Isselbacher KJ, Braunwald E, Wilson JD, Martin JB, Fauci AS, Kasper DL, eds. Harrison's principles of internal medicine. Vol. 2. 13th ed. New York: McGraw-Hill, 1994:1167-72.
4. Burr ML. Epidemiology of asthma. In: Burr ML, ed. Epidemiology of clinical allergy. Monographs in allergy. Vol. 31. Basel, Switzerland: S. Karger, 1993:80-102.
5. Pauker SG, Kassirer JP. Therapeutic decision making: a cost-benefit analysis. N Engl J Med 1975;293:229-234.[Abstract]
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7. Kemp JP. Approaches to asthma management: realities and recommendations. Arch Intern Med 1993;153:805-812.[Abstract]

Mujer de 58 años con fiebre y confusión.

Una mujer de 52 años fue admitida al hospital al finalizar el verano, por un cuadro de fiebre y confusión. La paciente había estado bien hasta 9 días antes, cuando les dijo a sus familiares que no se sentía muy bien.
Durante los siguientes 4 días, desarrolló fatiga, letargia, dolor en la región de la mastoides, hormigueos en la lengua, mialgias en piernas y cefalea.
Cinco días antes de su internación, consultó con su médico de atención primaria; los resultados de los tests de laboratorio se le dijo que estaban normales. Se solicitó una TAC de mastoides.
Dos días antes de la internación, la paciente volvió del trabajo a su casa sintiéndose “agotada” y se acostó directamente. A la mañana siguiente impresionaba apática y no se levantó; su marido notó que su piel estaba caliente y le controló su temperatura que era de 39,7ºC. Le administró acetaminofeno. Más tarde ese día, un vecino notó que la paciente estaba confusa. Se llamó al servicio de emergencias, y se la transportó a otro hospital en ambulancia.
En el departamento de emergencia, la paciente estaba letárgica y desorientada, con respuestas lentas e inapropiadas a las preguntas. Su temperatura era de 37,4ºC, y el pulso de 112 por minuto; las respiraciones de 28 por minuto, y la saturación de oxígeno de 95% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Sus pupilas eran iguales y reactivas a la luz y a la acomodación. Las mucosas estaban secas y rosadas. No había rigidez de nuca. Movía los cuatro miembros; los reflejos y la marcha no fueron explorados. El resto del examen físico fue normal. Un electrocardiograma mostró taquicardia sinusal. Los tests de función renal y hepática fueron normales. Los resultados del resto de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.











Tabla 1. Datos de laboratorio.
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Se obtuvieron muestras de sangre para hemocultivos. Una Rx de tórax reveló una pequeña atelectasia en el pulmón derecho, y una TAC de cráneo sin contraste mostró senos paranasles con densidad normal., no había evidencias de sangrado, efecto de masa, o lesiones focales. Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del análisis del líquido cefalorraquídeo se muestra en la Tabla 2.






Tabla 2. Análisis del líquido cefalorraquídeo.

Se enviaron muestras de LCR para cultivos virales y bacterianos, PCR para virus de herpes simplex, virus del Oeste del Nilo, y tests para anticuerpos contra Borrelia burgdorferi, virus del Oeste del Nilo, y virus de la encefalitis equina.

En el reexamen realizado por un especialista en enfermedades infecciosas, existía cierta rigidez de nuca, y había dolor a la flexión del cuello.
Se comenzó con ceftriaxona (2 grs), vancomicina (1 gr), aciclovir (750 mg), y dexametasona (12 mg) fueron administrados en forma intravenosa.
Aproximadamente 3 ½ horas después de el arribo de la paciente al hospital, presentó una convulsión tónico-clónica generalizada de 20 segundos de duración. La temperatura era de 39,4ºC rectal. Se administró fosfenitoina (1g) y lorazepan (2 mg) por vía intravenosa y acetaminofeno (1000 mg) por vía rectal. Después de la convulsión, la paciente aumentó su somnolencia, y dejó de responder a los estímulos dolorosos. La tráquea fue intubada para asegurars permeabilidad de la vía aérea. Aproximadamente 5 horas después del arribo al primer hospital, fue transferida a este hospital (Hospital General de Massachusetts).

A su arribo, se obtuvo una nueva historia clínica de su esposo y otros familiares. Ella había estado bien y trabajaba en una oficina. Estaba casada, no tenía hijos, y vivía con su esposo en un área rural, boscosa con moderada cantidad de zonas pantanosas en el sudeste de Massachusetts. No había viajado fuera del estado en los últimos 5 años. No tenía alergias ni exposición reciente a tuberculosis o a personas enfermas. No tenía mascotas, ni había estado expuesta a garrapatas, roedores, o pájaros. En el pasado había comido queso no pasteurizado; tomaba alcohol socialmente pero no fumaba ni usaba drogas ilícitas. Nadaba en una piscina clorada, hacía actividades al aire libre y había sido picada por mosquitos. Sieta días antes de la admisión, su comunidad había sido fumigada en forma aérea porque se había identificado mosquitos portadores de el virus de la encefalitis equina del este. Sus padres habían fallecido; ella tenía una hermana que estaba bien.
Al examen, la paciente estaba sedada y la tráquea estaba intubada. La temperatura era de 37,7ºC, la TA de 113/57 mmHg, y el pulso de 100 por minuto. Las pupilas tenían 2 mm de diámetro, los pulmones se auscultaban claros. Había dos pápulas que parecían ser picaduras de insectos en el maléolo externo derecho y en la región del calcáneo izquierdo. El resto del examen físico no presentaba cambios.
Un screening de suero y de orina fue negativo para la investigación de toxinas; otros tests de laboratorios se muestran en la Tabla 1. Un análisis de orina mostró glucosa (2+) y el resto era normal. Se enviaron muestras de sangre y orina para cultivos. Una Rx de tórax mostró el tubo endotraqueal con la punta a nivel de la carina; había escaso volumen pulmonar con atelectasia subsegmentaria bibasal; existía un tubo nasogástrico en el estómago.
La paciente intentaba intermitentemente sentarse, por lo que se administró propofol para sedación. Fue admitida a la unidad de cuidados intensivos.
Se enviaron al Massachusetts State Laboratory Institute, muestras de sangre en busca de evidencias de infección por encefalitis equina del este y virus del Oeste del Nilo. Se continuó con vancomicina, ceftriaxona ampicilina, aciclovir, dexametasona, y difenilhidantoina; se comenzó a corregir su hiperglucemia con dosis ajustadas de insulina; se aplicó dalteparina y esomeprazol. Se comenzó a administrar esomeprazol, acetaminofeno según temperatura, y gluconato de calcio intravenoso.
Durante el primer día de hospital, la temperatura máxima fue de 38,7ºC. Las pupilas eran de 1 mm de diámetro y mínimamente reactivas a la luz; no había rigidez de nuca. Había reflejos osteotendinosos 2+ en los brazos; otros reflejos estaban ausentes, y la respuestas plantares eran en flexión (no Babinski), el resto del examen era normal. Cuando se retiró el propofol intermitentemente, la paciente movía los cuatro miembros y estaba excitada. Se llevó a cabo otra punción lumbar cuyos resultados se ven en la tabla 2.
El segundo día de internación, un monitoreo electroencefalográfico continuo reveló actividad epileptiforme que se resolvió después de que propofol fuese discontinuado, por lo que se dió un bolo de lorazepan y difenilhidantoina, seguidos por leviracetam.
Una RMN de cerebro, llevada a cabo sin administración de contraste, mostró áreas de hiperintensidad en las imágenes con FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery), con leve efecto de masa en ambos hemisferios cerebelosos, tálamo izquierdo, ínsula izquierda y ganglios basales izquierdos. La mayoría de las lesiones tenían difusión normal a disminuida. No había evidencias de hemorragia intracraneal. Se le realizaron hisopados de fauces y de recto para cultivos virales.
El examen mostrópostura extensora de los brazos, retirada de las piernas ante estímulos dolorosos, reflejos vivos, y clonus de 8 a 12 movimientos en pies. Apareció Babinski bilateral.
Una infusión de insulina fue iniciada, y se discontinuó el uso de soluciones hipotónicas por vía intravenosa. La temperatura aumentó a 39,2ºC, aplicándosele sábanas frias para su control.
En el tercer día de internación, había postura extensora en los cuatro miembros, reflejos corneanos disminuidos, y los tests calóricos de oido izquierdo revelaron mínimos movimientos horizontales de los ojos.
Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Se comenzó a infundir solución salina hipertónica y manitol, y se insertó un catéter para control de presión intracraneana. Otra RMN no mostró cambios. La temperatura máxima fue de 39,9ºC.
El cuarto día de internación se recibió el resultado de un test diagnóstico.


Diagnóstico diferencial

Una RMN de cerebro obtenida sin la administración de sustancia de contraste muestra hiperintensidad en las imágenes de FLAIR en corteza temporal, frontal, parietal, y occipital, y áreas de sustancia blanca subcorticales (mayor del lado izquierdo que derecho), en ambos hemisferios cerebelosos, y en el tálamo izquierdo, ínsula izquierda y ganglios basales izquierdos (Figura 1).

Figura 1. RMN de cerebro.

En imágenes en FLAIR (Fluid-attenuated inversion recovery) se ve hiperintensidad con leve inflamación en el cerebelo bilateralmente (Panel A flechas), lóbulo temporal izquierdo (Panel B flecha) y lóbulos frontal y parietal izquierdos así como el núcleo caudado izquierdo (Panel D flechas)

La mayoría de las lesiones tienen leve efecto de masa y difusión normal a disminuida.
El diagnóstico diferencial de las anormalidades difusas en núcleos grises profundos y áreas corticales y subcorticales con leve efecto de masa incluye las encefalitis virales, la injuria hipóxica isquémica subaguda, glioma multifocal infiltrante, y encefalitis límbica paraneoplásica

Dr. Hirsch: La mayoría de las personas en tiempo de verano en Massachusetts piensan en la playa, navegar, y nadar. Nosotros, los médicos, en cambio, pensamos en enfermedades infecciosas por virus transmitidos por artrópodos (arbovirus). Cuando una enfermedad febril caracterizada por cefalea, rigidez de nuca, confusión, y letargia que progresa al coma, en una mujer de 52 años previamente sana de una zona rural boscosa cerca de áreas pantanosas en el sudeste de Massachusetts, pensamos en primer término en encefalitis por arbovirus.
Aunque los hallazgos clínicos sugieren fuertemente encefalitis viral, inicialmente, es importante considerar un amplio espectro de diagnósticos diferenciales, para descartar situaciones tratables que puedan poner en riesgo la vida del paciente.
Causas no infecciosas tales como stroke, o tumores cerebrales, deben ser consideradas en todo paciente con disfunción neurológica progresiva, pero los hallazgos del líquido cefalorraquídeo de esta paciente, junto con los resultados de su electroencefalograma hacen estos diagnósticos altamente improbables.

Es lejos, mucho más probable que una infección aguda del sistema nervioso central haya sido la causa de la enfermedad de esta paciente. Aunque los factores epidemiológicos y clínicos nos fuerzan a pensar en encefalitis virales, debemos primero hacer un repaso de las infecciones tratables del sistema nervioso central.

Infecciones bacterianas.

La meningitis bacteriana aguda debe siempre ser descartada cuando una enfermedad febril presente cefalea, rigidez de nuca, y síntomas y signos neurológicos rápidamente progresivos. En este caso, es apropiado comenzar rápidamente con antibióticos de amplio espectro (como se hizo en esta paciente) con antibióticos que brinden cobertura para patógenos tales como Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, y Listeria monocytogenes. Sin embargo, en el análisis del líquido cefalorraquídeo, nivel de glucosa relativamente normal, linfocitosis relativa, una coloración de Gram que fue negativa, y cultivos negativos (por lo menos durante los primeros 3 días de internación) hacen a este diagnóstico improbable.

Puede ser este síndrome, manifestación temprana de enfermedad de Lyme en sistema nervioso central? La infección por B burgdorferi es común en la zona rural de Massachusetts durante el verano, y aunque la paciente no tuvo exposición conocida a picaduras de garrapatas, tal exposición a menudo puede pasar desapercibida. Aunque tales casos son raros, los síntomas y signos neurológicos pueden ser la primera manifestación de enfermedad de Lyme, y los clásicos hallazgos de eritema migrans y artritis pueden estar ausentes. La principal manifestación neurológica de la enfermedad de Lyme temprana es la meningitis, la neuropatía craneal, y la radiculoneuropatía. (1,2) Una encefalitis fulminante como la observada en esta paciente sería inusual para enfermedad de Lyme temprana. Aún así, y como la neuroborreliosis es una enfermedad potencialmente tratable, el test en LCR para DNA de B burgdorferi o los anticuerpos están indicados solicitarlos.

Otras varias infecciones bacterianas, incluyendo sífilis, leptospirosis, y tuberculosis, así como infecciones fúngicas, no parecen probables dado el ritmo, y la agudeza de la enfermedad, los hallazgos del LCR y las manifestaciones neuroradiológicas. Los focos de infección parameningea, incluyendo abscesos de cerebro, parecen también improbables de acuerdo a la naturaleza difusa de las manifestaciones radiológicas.

Infecciones virales:

La infección por enterovirus puede complicarse con manifestaciones en sistema nervioso central durante el verano. Sin embargo, la manifestación neurológica más frecuente de los enterovirus es la meningitis aséptica autolimitada, y la encefalitis es inusual. Otras infecciones virales, incluyendo parotiditis, HIV, y coriomeningitis linfocitaria, pueden causar encefalitis, pero no hay evidencia clínica ni epidemiológica de ninguna de esas infecciones en esta paciente.
Habiendo eliminado varias causas potenciales de enfermedad en esta mujer, me concentraré en los diagnósticos que parecen ser los más probables: virus del herpes simplex (HSV), virus del Este del Nilo y encefalitis equina del este.

Virus del Herpes Simplex

La encefalitis por HSV es la más frecuentemente reconocida encefalitis esporádica en los Estados Unidos, y se han hecho muchos progresos en el desarrollo tanto de técnicas para detección temprana como tratamientos más efectivos. (3,4) En este caso fue apropiado comenzar con aciclovir mientras se esperaban los resultados de los tests diagnósticos. Sin embargo, las neuroimágenes y el electroencefalograma usualmente comprometen el lóbulo temporal en este trastorno, y las lesiones raramente son vistas en los ganglios basales y en cerebelo. (4) Más importante, la amplificación con ácidos nucleicos para HSV tipo 1 y 2 en el líquido cefalorraquídeo, una técnica altamente sensible y altamente específica, (3) fue negativa, haciendo este diagnóstico altamente improbable.

Arbovirus.

Varios elementos de la historia clínica sugieren infección por arbovirus. Ellos incluyen: residencia en un medio rural, sobre todo en áreas boscosas cerca de pantanos en el sudeste de Massachusetts, antecedentes de actividades al aire libre, picaduras recientes de mosquitos que transmiten la encefalitis equina del este. Más aún, lo que parecían picaduras de insectos fueron objetivadas en la internación. Si ella hubiese viajado a otros estados dentro de los EE UU o viajado fuera del país, la lista de diagnósticos difernciales hubiese sido mucho más amplia. (5) Sin embargo ella no había salido del estado en los últimos 10 meses o internacionalmente desde hacía más de 5 años. Bajo estas circunstancias, nuestra consideración de posible arbovirus se limita a dos candidatos.

Virus el Oeste del Nilo

Varios elementos de la enfermedad de esta paciente son compatibles con encefalitis resultante de infección con virus del Oeste del Nilo, un flavivirus del subgrupo de la encefalitis Japonesa. (6) Un sistema enzoótico entre mosquitos y pájaros mantiene y amplifica el virus del Oeste del Nilo; los mamíferos, incluyendo caballos y humanos, son incidentales huéspedes finales.
Desde su reconocimiento en 1999, (7) elvirus del Oeste del Nilo, se ha diseminado por medio de aves migratorias a través de Norteamérica, dando como resultado la más grande epidemia de encefalitis por arbovirus en la historia de los Estados Unidos.
La enfermedad neurológica asociada al virus del Oeste del Nilo, incluye meningitis, encefalitis, y una combinación de las dos. Esta infección compromete principalmente a los viejos y a los pacientes con algún grado de inmunocompromiso. (8)

Las manifestaciones clínicas de la encefalitis del Oeste del Nilo incluyen fiebre, cefalea, y alteraciones del estado mental. Temblor, mioclonías, parálisis de pares craneales, y movimientos anormales son comunes, pero las convulsiones son inusuales. (8) Una parálisis aguda fláccida idéntica a la observada en la infección por el virus de la poliomielitis es vista en esta entidad. (9) Las anomalías electroencefalográficas pueden incluir enlentecimiento generalizado, como en este caso, y los estudios de neuroimágenes son a menudo normales, particularmente al comienzo de la enfermedad, a diferencia de lo observado en este caso. (8)
Este virus es aislado anualmente en el estado de Massachusetts.
Por lo tanto debemos considerar fuertemente este diagnóstico, y asumir que el resultado del líquido cefalorraquídeo enviado para testeo de este virus será muy informativo.

Virus de la Encefalitis Equina del Este

El virus de la encefalitis equina del este es el más neuropatogénico arbovirus transmitido en los EE UU. Una amplificación enzoótica es mantenida entre pájaros y el mosquito Culiseta melanura, en áreas pantanosas del este de Norteamérica, con varias especies de mosquitos que sirven como puentes vectores hacia los mamíferos susceptibles. (Figura 2)


Figura 2. Ciclo de transmisión del virus de la Encefalitis Equina del Este.
El virus de la encefalitis equina del este (EEE) es amplificado y mantenido en un ciclo entre mosquitos Culiseta melanura y pájaros. C melanura en si mismo no es consideradoser un importante vector de transmisión del virus desde los pájaros a las personas. Otras especies de mosquitos que son más agresivos para los humanos y otros mamíferos en cuanto a la capacidad de picar actuan como puentes vectores entre los pájaros y mamíferos.

Esta mujer vivía en una zona boscosa, pasaba gran parte de su vida al aire libre, había recibido picaduras de mosquitos y tenía lesiones cutáneas consistentes con picaduras de mosquitos.

El período de incubación generalmente excede 1 semana y es seguido por pródromos de fiebre, cefalea, y otros síntomas influenza-like, similar a los que tuvo esta paciente. Una vez que aparecen las manifestaciones neurológicas, el deterioro es rápido. (13) Convulsiones y signos de foco neurológico, incluyendo parálisis de pares craneales son comunes, así como también lo es la leucocitosis y la hiponatremia.

En el líquido cefalorraquídeo, el aumento de la celularidad con predominio de neutrófilos es común, mientras que la glucorraquia es normal.
El electroencefalograma inicialmente muestra enlentecimiento generalizado; más tarde, pueden ser vistas descargas epileptiformes como ocurrió en este caso. (13) La RMN muestra áreas de aumento de intensidad de señal, a menudo unilateral o asimétrica, más comúnmente en los ganglios basales y el tálamo; puede también observarse efecto d emasa cuando las lesiones son grandes, como en este caso. (13)
El diagnóstico generalmente se hace con la detección de anticuerpos IgM contra la encefalitis equina del este en el LCR, aunque la detección del RNA viral o antígenos virales es también posible. El aumento sérico del nivel de anticuerpos contra el virus confirma el diagnóstico.

Resumen

En este caso, todos los datos epidemiológicos y clínicos sugieren el diagnóstico de infección por virus de la encefalitis equina del este, aunque no se puede descartar un caso severo de encefalitis causada por infección con el virus del Oeste del Nilo. Yo no puedo diferenciar esas dos entidades en base solo a la clínica, excepto que la encefalitis equina del este suele ser más severa que la encefalitis por virus del Oeste del Nilo.
Yo creo que los resultados de los tests diagnósticos recibidos el día 4 fueron referidos al líquido cefalorraquídeo y confirnaron el diagnóstico de encefalitis equina del este.

Dr. Eric S. Rosenberg (Patología): Dr. Ning, cuál fue su impresión cuando evaluó inicialmente a esta paciente?

Dr. Ming-Ming Ning (Neurología): La impresión del grupo de neurología que vimos a este paciente fue la de una injuria cerebral cortical difusa, que dió como resultado una irritación cortical, lo cual generó las convulsiones; el compromiso talámico contribuyó también a la obnubilación de la paciente. Dado lo rápido de la progresiónde la enfermedad, el pobre status neurológico de la paciente, y el hecho de que esta paciente es joven, inmunocompetente, y que vivía en una región donde la infección por arbovirus es endémica, nosotros sospechamos una encefalitis rápidamente progresiva por arbovirus, tal como la encefalitis equina del este. La encefalitis por HSV parecía menos probable, dado que con tan extenso compromiso, no había hemorragia, que es típica de HSV.

Diagnóstico Clínico:
Encefalitis equina del este.

Diagnóstico del Dr. Martin S. Hirsch's:
Encefalitis equina del este.

Discusión patológica:

Dr. John A. Branda: Se obtuvieron muestras de líquido cefalorraquídeo al ingreso, que fueron negativas para anticuerpos contra el virus del Oeste del Nilo, y los tests para anticuerpos contra B burgdorferi también fueron negativos. El testeo para ácidos nucleicos en líquido cefalorraquídeo fueron negativos para RNA del virus del virus del Este del Nilo, para DNA de B burgdorferi.
Las muestras obtenidas en el otro hospital u día antes de llegar a este hospital, y las obtenidas en este hospital al ingreso fueron positivas para IgM contra virus de la encefalitis equina del este, así como también lo fueron los tests de ácidos nucleicos de virus de encefalitis equina del este. Los tests de anticuerpos IgG contra virus de encefalitis equina del este (llevados a cabo solamente en suero) fueron negativos.
Para confirmar la especificidad del anticuerpo de encefalitis equina del este, se llevó a cabo un test de neutralización en placa en una muestra de suero, que fue positiva. Estos datos de laboratorio confirmaron el diagnóstico de infección por virus de la encefalitis equina del este.

Dr. Rosenberg: Dr. DeMaria, podría describirnos algunos datos epidemiológicos de la encefalitis equina del este en Massachusetts?

Dr. Alfred DeMaria, Jr.: El año en que esta paciente adquirió encefalitis equina del este, fue el tercer año consecutivo en que el número de casos en humanos ha aumentado en Massachusetts. (Tabla 3)

Tabla 3. Epidemia de Encefalitis Equina del Este en Massachusetts.

Desde 2004 hasta 2006, un total de 13 casos de EEE ocurrieron en el estado con 6 muertes. La infección fue adquirida en la región sudeste del estado, que es la zona mas rica en cedros y arces en zona pantanosa, que es a su vez el hábitad del mosquito C melanura y las aves migratorias que son los huéspedes intermediarios del virus. (14,15) Aunque los primeros casos en caballos se vieron en Massachusetts en 1831, el primer brote en humanos no se reportó hasta 1938. En el siglo XIX, cuando fueron talados los cedros de esa zona, que se destinó a la fabricación de tejas de arcilla, hubo una reducción del hábitat del C melanura, pero en el siglo XX, con la introducción de las tejas asfálticas, volvieron a crecer los cedros en estas húmedas tierras, facilitando posiblemente un aumento de los casos de EEE. (16)
Por razones no totalmente claras, casos de EEE en humanos en Massachusetts ocurren en ciclos que duran 2 a 3 años cada 10 a 20 años (Tabla 3) (12,14,15).
El aumento en el número de casos inmediatamente antes de que se enfermara esta paciente, motivó la fumigación aérea con fenotrina, un piretroide sintético, sobre un área amplia del sudeste de Massachusetts para reducir el número de mosquitos adultos infectados y de esa manera reducir el riesgo de infección humana. Los síntomas de esta paciente comenzaron casi simultaneamente a la aplicación aérea del pesticida, por lo que probablemente haya sido picada unos días antes de la fumigación por el mosquito. Además de la fumigación aérea, se difundieron medidas protectivas por personal de salud, y se desaconsejaron las actividades al aire libre al anochecer y al amanecer, momentos en los cuales los mosquitos son más activos; el uso consistente correcto y cuidadoso de repelentes; y la reducción de zonas donde los mosquitos se reproducen y crian alrededor de la casa.

Dr. Rosenberg: Dr. Buonanno, como está la paciente?

Dr. Ferdinando S. Buonanno (Neurología): El día 25 de internación, la paciente fue dada de alta y derivada a un hospital de rehabilitación. Yo la vi en mi consultorio alrededor de 5 meses después del alta, y en ese momento, ella seguía severamente comprometida. A pesar de medicación psicoestimulante tal como amantadina y altas dosis de metilfenidato, ella seguía estuporosa pero con estímulos se despertaba. Seguía espástica e hipertónica, con clonus no sostenido. En la visita no habló.

Dr. Thomas R. Spitzer (Onco-hematología): Existe algún avance promisorio en la terapia antiviral?

Dr. Hirsch: No hay aprobados agentes antivirales ni para la encefalitis del Oeste del Nilo ni para la EEE. Existen ensayos con interferón y globulinas hiperinmunes en encefalitis del Oeste del Nilo. Sin embargo, debido a la poca frecuencia de la EEE, no hay mucho incentivo en el desarrollo de nuevas drogas activas contra este virus.

Diagnóstico anatómico.
Encefalitis Equina del Este

FuenteFrom the Infectious Disease Service, Department of Medicine (M.S.H.), and the Departments of Radiology (P.W.S.) and Pathology (J.A.B.), Massachusetts General Hospital; the Massachusetts Department of Public Health (A.D.); and the Departments of Medicine (M.S.H.), Ambulatory Care and Prevention (A.D.), Radiology (P.W.S.), and Pathology (J.A.B.), Harvard Medical School — all in Boston.
Referencias bibliográficas
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16) Spielman A, D'Antonio M. Mosquito: a natural history of our most persistent and deadly foe. New York: Hyperion, 2001.

Paciente femenina de 51 años con poliartritis febril, adenomegalias hiliares y uveítis.Sarcoidosis.

Paciente femenina de 51 años

Motivo de consulta: poliartritis febril.

Antecedentes personales y familiares:
Migraña crónica.
Síndrome depresivo menor, actualmente en remisión sin medicación.
Hipertrigliceridemia.
Hipotiroidismo.
Padre fallecido de cáncer de pulmón. Hermanos 2, ambos fallecidos uno por tumor cerebral a los 70 años, madre fallecida por “leucemia” a los 42 años, y otro por ruptura de aneurisma inflamatorio de aorta abdominal por Salmonella tiphy.
Hijos 2 vivos y sanos.

Enfermedad actual: Paciente oriunda de Azul, que en pleno estado de salud comienza en Agosto de 2009 a sentir dolores generalizados de tipo gripales, seguido al cabo de unos días de artritis de tobillo derecho, al que se agrega rodilla homolateral al cabo de 24 hs. Posteriormente, en el término de 4 días agrega artritis de metacarpofalángicas, y hombro derecho. Los dolores de dichas articulaciones le impiden realizar sus actividades. La poliartritis tenía características de migratriz. El cuadro presentaba además registros subfebriles que no superaban los 38ºC durante casi todo el día con escasa variación circadiana aumentando levemente a la tarde.
El resto del examen físico era normal.
No existía sudoración nocturna, cambios de coloración de la orina, escalofríos, rash cutáneo,conjuntivitis, piodermitis ni forunculosis, flujo ginecológico, síntomas urinarios bajos, ni alteraciones del tránsito intestinal. No había mayor compromiso del estado general, con apetito conservado.
Al cabo de 1 semana se agrega tos seca, y disnea de esfuerzo clase funcional 2/3, y dolor ocular con instalación de “ojo rojo” derecho.
Se solicitan análisis de laboratorio: Gr 4350000 Hb 11,6, Hto 38%. Gb 9500 granulocitos 70%. Linfocitos 22% eosinófilos 1%. ESD 42 mm. Hepatograma normal.
Hemocultivos negativos. Urocultivo negativo.
Latex AR negativo. FAN (+) 1/80. ASTO 73. Ferritina plasmática normal. Serología para Hepatitis A,B y C negativas. CMV negativos Epstein-Barr negativo. Parvovirus y Rubeola negativos. PPD negativa.
Dosaje de enzima convertidora de angiotensina 57,4 U/L (normal 8 a 52)
Proteinograma electroforético normal.
Se le realizó una Rx de tórax que mostró dudosos hilios adenopáticos bilaterales por lo que se solicitó una TAC tóraco-abdómino-pélvica.
Se solicitó examen ginecológico que fue normal no considerándose necesario la toma de muestras para examen de gonococo, Chlamydia, micoplasma.

TAC de tórax:
Presencia de adenomegalias axilares izquierdas. Mediastino adenomegalias pretraqueales, en ventana aórtico-pulmonar, subcarinales, pre-aórticas y en ambos hilios pulmonares. Se observa la presencia de micronódulos en ambas bases pulmonares.

ECG: taquicardia sinusal.
Se realizó un eco-cardiograma que mostró función ventricular izquierda normal con cavidades de tamaño normal, y pequeño derrame pericárdico leve a moderado.
Se realizó interconsulta a oftalmología quien interpretó el cuadro ocular como uveítis anterior.
Se comenzó tratamiento con AINES (Naproxeno 500 mg/12 hs) con lo que se obtuvo mejoría parcial.
La paciente siguió refiriendo dolores articulares y agregó malestar general, anorexia, y continuó por 1 semana con registros subfebriles. Intensificó la tos seca y la disnea que se hizo aún para esfuerzos menores.


Cuál es el diagnóstico?

La paciente fue derivada al Hospital Italiano de Buenos Aires con diagnóstico presuntivo de sarcoidosis para realizar estudios anatomopatológicos de adenomegalias mediastinales.

En dicho establecimiento se realizaron los siguientes estudios:
Examen funcional respiratorio sin hallazgos patológicos en la espirometría.
DLCO (difusión de CO), normal.

Barrido corporal con Galio 67:
Se realizó barrido corporal total, con adquisición de imágenes planares a las 24 y 48 hs y tomográficas (SPECT) de tórax a las 48 hs.
Se observa un aumento de captación del trazador en proyección de ambos hilios pulmonares (signo de Lambda) y en proyección de ambas glándulas lagrimales y fosas nasales.
Las imágenes descriptas se corroboran con la adquisición Spect de tórax.
Los patrones centelleográficos descriptos son compatibles con el diagnóstico de sarcoidosis en actividad .


Se realizó mediastinoscopía con toma de muestras de adenomegalias mediastinales. El informe preliminar del profesional que llevó a cabo la biopsia por congelación del ganglio obtenido por mediastinoscopía fue de “granulomas no caseosos compatibles con sarcoidosis”.

Se comienza tratamiento con:
Deltisona 40 mg/día.
Carbonato de calcio 1 comp por día.
Raquiferol 7 gotas por semana.
Omeprazol 20 mg/ día.
Clonacepan 0,5 mg/día.

A las 48 horas de comenzado el tratamiento mejora el estado general, desaparecen los dolores y la inflamación articular. La febrícula había desaparecido antes de comenzar el tratamiento con corticosteroides. La uveítis desapareció rápidamente.

Se recibió el informe final de anatomía patológica de un ganglio mediastinal con el diagnóstico definitivo de sarcoidosis

Sarcoidosis


Introducción:

La sarcoidosis es un trastorno granulomatoso sistémico de etiología desconocida, caracterizado por la presencia de granulomas no caseosos en los órganos afectados. Típicamente afecta adultos jóvenes, e inicialmente se presenta con una o más de las siguientes anormalidades:

* Adenopatías hiliares bilaterales.
* Opacidades reticulares pulmonares.
* Lesiones de piel, articulaciones u ojos.

Epidemiología:

La prevalencia es de aproximadamente es de 10 a 20 por 100.000, y la incidencia anual no se conoce.
Los negros tienen más predisposición a padecerla. Además, hay un "background" inmunogénico, que puede jugar un rol en las manifestaciones clínicas de la sarcoidosis. Por ejemplo, los negros suelen tener formas más agresivas que los blancos.
Hay numerosos reportes de familias con muchos miembros que padecen la enfermedad. El hallazgo más prominente de vínculo se ve a nivel del antígeno mayor de histocompatibilidad (MHC o HLA) en el brazo corto del cromosoma 6 Parece ser que varios alelos confieren susceptibilidad a padecer la enfermedad (por ej HLA DR 11, 12,14,15,17) y otros parecen protectores (ej HLA DR1, DR4, y posiblemente DQ*0202)

Etiología:

La etiología y patogenia son desconocidas. Sin embargo, existen varias hipótesis sobre la misma:
A pesar de los avances en el conocimiento de la inmunopatogénesis de la sarcoidosis, el estímulo antigénico que inicia la enfermedad permanece desconocido. Sin embargo, se han inculpado a algunos tipos de exposición ocupacional, dentro de las cuales las sales de berilio han mostrado que producen granulomas similares a los vistos en la sarcoidosis.
Una serie de casos sugiere que la exposición al polvo del World Trade Center después del desastre del 11 S, produjo entre las personas que colaboraron en el rescate o aquellos rescatados, un aumento de la incidencia de sarcoidosis durante los 5 años posteriores al desastre.
Dentro de los agentes infecciosos que han sido inculpados, están principalmente las micobacterias sobre todo a Mycobacterium tuberculosis. El Propionibacterium acnes, y el herpes virus humano tipo-8

Patología:

La lesión inicial dentro del sistema pulmonar es una alveolitis por células T CD4(+), seguido por la formación de un granuloma no caseoso. Los granulomas tienen un centro cerrado compuesto de macrófagos, células epitelioides, y células gigantes multinucleadas, rodeadas por linfocitos, monocitos, células cebadas, y fibroblastos. Dentro del pulmón, los granulomas tienden a ubicarse de una manera broncocéntrica, lo que puede conducir a obstrucción o restricción pulmonar.
El granuloma sarcoide puede resolverse sin secuela, o puede sufrir una fibrosis obliterativa, con el resultado de una fibrosis intersticial


Manifestaciones Clínicas:

La sarcoidosis se presenta en el 70 a 90% de los casos, en pacientes de entre 10 y 40 años de edad. En la mitad de los casos la enfermedad se detecta incidentalmente por alteraciones radiológicas (por ej adenopatías hiliares bilaterales, opacidades intersticiales pulmonares) en una Rx de tórax de rutina, antes de presentar síntomas.
La sarcoidosis afecta principalmente pulmón, y los síntomas comunes de presentación son tos, disnea y dolor torácico. Las manifestaciones extrapulmonares son fundamentalmente a nivel de piel y ojos.
Otros síntomas incluyen fatiga, malestar, fiebre y pérdida de peso.
En el examen físico no es común auscultar rales, pero si sibilancias.

Imágenes Pulmonares:

El compromiso pulmonar ocurre en 90% de los pacientes. El patrón clásico revela adenopatías hiliares bilaterales. Este hallazgo, sin embargo, puede estar ausente, o si está presente, puede ocurrir en combinación con opacidades parenquimatosas. Las opacidades parenquimatosas pueden ser intersticiales, alveolares, o ambas. El compromiso de la pleura es raro (menos del 5% de los casos), pero puede, cuando se presenta ser un derrame pleural exudativo linfocitario, quilotórax, hemotórax o neumotórax.

Se han descripto 4 estadios en el compromiso pulmonar de la sarcoidosis.

Estadio I.

Es definido por la presencia de adenopatías hiliares bilaterales, que a menudo se acompaña de agrandamiento ganglionar paratraqueal derecho. El 50% de los pacientes muestran adenopatías hiliares bilaterales como primera expresión de sarcoidosis. La regresión de los ganglios hiliares dentro de 1 a 3 años, ocurre en 75% de los pacientes. Hay un 10% que persisten con adenopatías hiliares crónicas por 10 años o más.

Estadio II.

Consiste en adenopatías hiliares bilaterales y opacidades reticulares (estas últimas se observan en las bases pulmonares). Solo el 25% de los pacientes debutan en este estadio. Usualmente los pacientes tienen tos, disnea, fiebre, y fatiga fácil.

Estadio III.

Consiste en opacidades reticulares parenquimatosas con desaparición o achicamiento de las adenopatías hiliares. Las opacidades reticulares se observan predominantemente en las zonas superiores.

Estadio IV.

Se caracteriza por opacidades reticulares, con evidencia de pérdida de volumen, predominantemente distribuidas en las zonas superiores de ambos pulmones. Puede haber conglomerados en forma de masas con marcadas bronquiectasias por tracción. También puede verse cavitación o formación de quistes.

Sarcoidosis nodular.

En esta forma de presentación radiológica la Rx muestra múltiples nódulos bilaterales, y mínimas adenopatías hiliares, hallazgo que suele confundir con metástasis pulmonares. En la TAC se ven nódulos de bordes mal definidos.

Tomografía Computada.

La TAC muestra una variedad de alteraciones en pacientes con sarcoidosis:

* Linfadenopatía hiliar bilateral.
* Arrosariamiento o engrosamiento irregular de la trama broncovascular.
* Nódulos siguiendo bronquios, vasos, y regiones subpleurales.
* Engrosamiento de las paredes bronquiales.
* Opacidades pulmonares en “vidrio esmerilado”.
* Consolidación o masas parenquimatosas.
* Trazos fibrosos parenquimatosos.
* Quistes.
* Bronquiectasias por tracción.
* Fibrosis con distorsión de la arquitectura pulmonar.

La TAC de alta resolución pulmonar revela que las lesiones afectan más comúnmente las zonas medias y superiores de los pulmones. Estas alteraciones pueden no ser vistas en la Rx de tórax.
Los hallazgos en la TAC de alta resolución pueden correlacionarse con los hallazgos histológicos. Por ejemplo las opacidades en “vidrio esmerilado” se asocian a granulomas sarcoides más que a alveolitis.

PET scan.

El PET scan con 18-fluorodeoxiglucosa, puede ayudar a identificar lesiones ocultas y posiblemente enfermedad granulomatosa reversible. Este método no discrimina entre neoplasia y sarcoidosis ya que puede ser positivo en ambos procesos.

Scan con Galio-67

es un test no invasivo, útil para estadificar la alveolitis.

Sarcoidosis Extrapulmonar.


Piel:

El compromiso cutáneo se ve en 20% de los pacientes con sarcoidosis y a menudo es un hallazgo temprano.
Puede haber rash máculo-papular que es la lesión subaguda más común. Usualmente compromete alas de la nariz, labios, párpados, frente, región de cuello, y sitios con trauma previo (cicatrices o tatuajes).
Frecuentemente hay lesiones como placas de color violáceo, llamadas lupus pernio, sobre todo en sarcoidosis crónica, en nariz, mejillas, mentón y orejas.
Eritema nodoso es una paniculitis, que puede formar parte del síndrome de Lofgren de muy buen pronóstico.
Puede haber lesiones atípicas ulcerativas, psoriasiformes, hipopigmentadas, foliculares, angiolupoides, rosácea-like, o de tipo morfea.


Lesiones Oftalmológicas.

Un 20% de los pacientes presentan lesiones oculares. Estas lesiones incluyen:
Uveítis anterior (iridociclitis), uveítis posterior (coriorretinitis), vasculitis retiniana, queratoconjuntivitis, folículos conjuntivales.
Además, el glaucoma secundario, cataratas, y ceguera son complicaciones tardías. La combinación de uveítis anterior, agrandamiento parotídeo, parálisis facial y fiebre (fiebre uveoparotídea) se conoce como síndrome de Heerfordt.
Los tejidos extraoculares pueden afectarse como las glándulas lagrimales, los músculos extraoculares, y la vaina del nervio óptico, además de poder presentarse como una masa retroorbitaria de partes blandas.


Sistema Reticuloendotelial.

Puede manifestarse como:
* Linfadenopatía periférica (hasta el 40% de los pacientes).
* Hepatomegalia (hasta el 20%).
* Granulomas no caseosos en la biopsia hepática con o sin hepatomegalia (75%).
* Esplenomegalia (25 a 80% de los casos de los que tienen granulomas).
* Hiperesplenismo, que puede llevar a anemia, trombocitopenia y leucopenia.


Musculoesquelético.

El sistema musculoesquelético puede ocurrir en hasta el 10% de los pacientes con sarcoidosis y pueden incluir:
Poliartritis aguda (especialmente tobillos), usualmente asociado a eritema nodoso y ocasionalmente asociado a uveítis aguda.
Poliartritis crónica con reabsorción ósea perióstica. Radiográficamente parecen quistes, que pueden generar confusion con artritis reumatoidea. No hay correlación entre lesiones óseas y calcemia.
Miositis granulomatosa difusa, es una complicación rara de la sarcoidosis.


Síndrome de Lofgren.

Es la combinación de eritema nodoso, adenopatías hiliares, poliartralgias migratorias, y fiebre, visto generalmente en mujeres jóvenes. En general, el síndrome de Lofgren está asociado a buen pronóstico y a remisión espontánea.


Glándulas exócrinas.

Inflamación indolora de glándulas salivales ocurre en 4% de los pacientes con sarcoidosis. Se puede ver también xerostomía y queratoconjuntivitis sicca, similares a los vistos en el síndrome de Sjögren. Puede haber pancreatitis.


Riñón y electrolitos.

Las alteraciones en el metabolismo del calcio son las más comunes. El defecto en el metabolismo del calcio es debido a la producción extrarrenal de calcitriol por los macrófagos activados.
Hay aumento de la absorción intestinal de calcio, hipercalciuria (que ocurre en hasta 50% de los casos), hipercalcemia(que ocurre en 10 a 20% de los casos), y nefrocalcinosis. Si no es tratada la deposición de calcio renal puede conducir a insuficiencia renal crónica.
Aunque la infiltración parenquimatosa del riñón no es infrecuente, raramente es causa de disfunción renal por si sola. Otras complicaciones renales de la sarcoidosis incluyen la nefropatía membranosa, una glomerulonefritis con formación de semilunas, glomerulosclerosis, poliuria (debido a diabetes insípida central o nefrogénica), hipertensión y una variedad de defectos tubulares.


Cardiovascular.

El compromiso granulomatoso del septum ventricular y del sistema de conducción puede conducir a arritmias, incluyendo bloqueo cardíaco completo y muerte súbita. Tal compromiso puede ser precedido por palpitaciones, síncope, mareos, o dolor torácico.
Además, la hipertensión pulmonar puede sobrevenir, siendo consecuencia de severa cicatrización del parénquima pulmonar y obliteración pulmonar. En este contexto, la muerte por sarcoidosis usualmente resulta de fallo ventricular derecho.


Neurológico.

Aproximadamente 5% de los pacientes con sarcoidosis tienen compromiso neurológico, que puede, ocasionalmente ser el síntoma de presentación.
Las manifestaciones del sistema nervioso central ocurren tempranamente, mientras que los nervios periféricos se ve característicamente en estadios tardíos.
La meningitis granulomatosa de la base, con infiltración o compresión de estructuras adyacentes, es responsable de la mayoría de las manifestaciones del compromiso del sistema nervioso central incluyendo:

* Hipopituitarismo hipotalámico.
* Diabetes insípida central.
* Hidrocefalia.
* Meningitis linfocitaria. Parálisis de nervios craneales, particularmente parálisis facial.


Gastrointestinal.

Ocurre en 0,1 a 0,9% de los pacientes con sarcoidosis, aunque la incidencia de compromiso subclínico es mucho mayor. El estómago es la porción del tracto gastrointestinal más comprometido, pero se han descripto también la sarcoidosis de esófago, apéndice, colon, y recto. Puede también afectar el hígado y páncreas. El compromiso del intestino delgado ha sido reportada pero es muy rara.


Sistema reproductivo.

Hay reportes de compromiso de endometrio, ovario, o útero detectado durante la evaluación y tratamiento de metrorragias o masas pélvicas. La sarcoidosis generalmente no afecta la fertilidad, excepto cuando hay compromiso cardiopulmonar severo. Suele mejorar durante el embarazo, probablemente por aumento de los niveles de cortisol libre materno.
Puede comprometer testículos, y debe ser diferenciado del cáncer testicular y de la tuberculosis. La epididimitis recurrente raramente ocurre.


Tiroides.

Puede causar bocio difuso, o raramente un nódulo solitario. Casi todos los pacientes son eutiroideos, aunque algunos casos de hipotiroidismo por reemplazo del tejido tiroideo han sido reportados.


Fatiga.

Es un síntoma común en pacientes con sarcoidosis. Un estudio encontró mayor gasto energético en reposo y un nivel elevado de proteína C reactiva (PCR) en un subset de pacientes con fatiga.



Alteraciones de laboratorio

Una variedad de alteraciones de laboratorio están presentes en la sarcoidosis:
Anemia no es infrecuente, generalmente de los procesos crónicos aunque puede haber hiperesplenismo, o anemia hemolítica autoinmune.
Leucopenia (5 a 10%), eosinofilia (25%) y trombocitopenia (rara) pueden ser vistos.
La eritrosedimentación está frecuentemente elevada, pero no es útil en el seguimiento de la actividad de la enfermedad.
Hipercalciuria es más comúnmente observada en la hipercalcemia.
Hipergamaglobulinemia (30 a 80%), reactividad de los tests cutáneos disminuida, y test de factor reumatoideo positivo pueden existir.
Una moderada elevación de la fosfatasa alcalina generalmente es indicativo de compromiso granulomatoso hepático.
Los gases en sangre pueden ser normales, o raramente haber hipoxemia e hipocapnia (hiperventilación) El test de ejercicio puede acentuar esas anormalidades.
Nivel sérico de enzima convertidora de angiotensina (ECA) está elevada en 75% de los pacientes con sarcoidosis no tratada. Los resultados falsos positivos son inusuales (menos de 10%), pero lo suficientemente frecuentes para limitar la utilidad de la ECA como test diagnóstico. El valor de ECA tisular es típicamente muy alto. La utilidad en el seguimiento de la actividad de la enfermedad no está claro.

Tests de función pulmonar.

Característicamente revelan un patrón restrictivo con reducción de la capacidad de difusión de CO, aunque no es inusual que los tests de función pulmonares sean normales. La sarcoidosis con compromiso endobronquial puede dar un patrón obstructivo. El mayor valor de estos tests es medir el curso de la enfermedad en pacientes individuales por medidas secuenciales.

Lavado broncoalveolar (BAL)

Puede usarse como medida agregada a la batería de estudios diagnósticos de sarcoidosis, por demostrar un número reducido de células CD8 y elevación de CD4, con aumento de la relación CD4/CD8, con un aumento de las células T activadas, inmunoglobulinas, y células secretoras de IgG. Puede ayudar en descartar infección como diagnóstico alternativo. El hallazgo de linfocitosis en el BAL no es específico ni sensible para el diagnóstico de sarcoidosis. Hay hallazgos en el BAL que tienen interés, por ejemplo: en un líquido de BAL con más de 2% de neutrófilos o más de 1% de eosinófilos descarta sarcoidosis. Una relación CD4/CD8 menor de 1, tiene un valor predictivo negativo de 100% para sarcoidosis. Sin embargo, estos resultados deben ser interpretados con precaución, sobre todo con recientes reportes de sarcoidosis con predominancia de CD8. La tríada de relación de CD4 a CD8 mayor de 4, un porcentaje de linfocitos mayor o igual a 16%, y una biopsia transbronquial que muestra granulomas no-caseosos fueron los tests más específicos para sarcoidosis. Esta combinación de hallazgos se asoció con 100% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades intersticiales pulmonares, y 81% de valor predictivo positivo para distinguir sarcoidosis de otras enfermedades.
El dímero-D en el BAL también sostiene el diagnóstico de sarcoidosis. Un estudio observacional encontró que 8 de cada 10 pacientes con sarcoidosis tienen dímero-D detectable en el líquido de BAL (más de 78 ng de dímero-D/ml de líquido concentrado de BAL) comparado con ninguno de 18 pacientes control.


Histopatología.

La característica morfológica típica de la sarcoidosis es el granuloma no caseoso en pulmón, que es más comúnmente encontrado en los septos alveolares, las paredes de los bronquios, y las arterias y venas pulmonares.
La formación de granulomas es probablemente precedida por una alveolitis que afecta el intersticio más los espacios alveolares y que se caracteriza por la acumulación de células inflamatorias, incluyendo monocitos, macrófagos, y linfocitos.
El granuloma es una reacción inflamatoria crónica focal formada por acumulación de células epiteliales, monocitos, linfocitos, macrófagos y fibroblastos. Las células gigantes multinucleadas son frrecuentemente encontradas entre las células epitelioides dentro de los folículos del folículo del granuloma y a menudo tienen inclusiones citoplasmáticas, tales como los cuerpos asteroides, los cuerpos de Schaumann, y las partículas cristalinas birrefringentes (oxalato de calcio y otras sales de calcio) La mayoría de los granulomas sarcoides se resuelven y dejan poca o ninguna manifestación residual de inflamación previa.


Diagnóstico

No existe un test diagnóstico definitivo para sarcoidosis. En cambio, el diagnóstico de sarcoidosis requiere 3 elementos:

* Manifestaciones clínico-radiográficas compatible.

* Exclusión de otras enfermedades que se puedan presentar de manera similar.

* Detección histopatológica de granulomas no caseosos.

Estos elementos se logran por una evaluación exhaustiva de todo paciente con sarcoidosis sospechada, seguida de procedimientos diagnósticos en la mayoría de los casos.
Las enfermedades que también pueden presentarse con alteraciones radiológicas predominantemente en lóbulo superior de características alveolares, intersticiales, nodulares, o quísticas, incluyen: neumonitis por hipersensibilidad, granuloma eosinofílico, enfermedad colágeno vascular, neumoconiosis, enfermedad pulmonar crónica por berilio (beriliosis), e infecciones, particularmente tuberculosis e histoplasmosis.
Afortunadamente, la mayoría de los casos son fácilmente reconocidos, y crean mínimos dilemas diagnósticos. Hay, sin embargo, situaciones donde es difícil la interpretación y el diagnóstico puede no ser tan claro. Por ejemplo, el diagnóstico puede ser dificultoso en ausencia de manifestaciones extrapulmonares, marcada linfadenopatía hiliar, o mediastinal. En forma similar, la presencia de infección por HIV, una exposición ocupacional al berilio, o agentes infecciosos, y/o prominentes síntomas sistémicos (por ejemplo fiebre o sudores nocturnos, y/o fatiga) aumenta la preocupación por infección o neoplasia.
Los pacientes con inmunodeficiencia común variable, pueden tener un cuadro sarcoidosis-like, con infiltración granulomatosa del hígado y pulmones, y elevaciones variables de ECA. Por lo tanto, los pacientes con aparente sarcoidosis, que tienen hipogamaglobulinemia y tienen infecciones recurrentes deben ser evaluados para descartar dicha entidad.


Evaluación inicial.

En todo paciente en quien se sospeche sarcoidosis se debe hacer una amplia evaluación inicial. El propósito de la misma busca obtener datos adicionales que confirmen el diagnóstico, y descarten otras alternativas.
Dicha evaluación, la mayoría de las veces comprende lo siguiente:

* Historia Clínica exhaustiva, incluyendo exposición ambiental y ocupacional.
* Examen Físico Completo.
* Rx de tórax.
* Tests de función pulmonar, incluyendo espirometría, y difusión de monóxido de carbono (DLCO).
* Recuentos citológicos en sangre periférica.
* Exámenes de rutina de laboratorio.
* Análisis de orina.
* Electrocardiograma.
* Examen oftalmológico.
* Test cutáneo de tuberculina.

Otros tests pueden ser considerados como nivel de enzima convertidora de angiotensina (ECA), y lavado broncoalveolar (BAL).


Procedimientos diagnósticos.

Los pacientes que se presentan con el clásico síndrome de Lofgren, fiebre, eritema nodoso, y linfadenopatía hiliar bilateral, pueden no requerir biopsia, sobre todo si las manifestaciones se resuelven rápida y espontáneamente, y no hay explicación alternativa para el cuadro. Para todos los demás pacientes con sospecha de sarcoidosis, la biopsia para confirmar el diagnóstico está indicada.
Las biopsias deben ser llevadas a cabo en lesiones accesibles, que pueden ser ganglios palpables, nódulos subcutáneos, lesiones cutáneas, glándulas parótidas o lagrimales agrandadas. El eritema nodoso no debe ser biopsiado debido a que la histopatología demostrará paniculitis y no granulomas, aún cuando la causa del mismo sea sarcoidosis.

La fibrobroncoscopía con biopsia de pulmón transbronquial (o biopsia de lesiones endobronquiales visibles) es actualmente el procedimiento preferido si no hay lesiones periféricas fácilmente accesibles. Las muestras deben enviarse tanto para cultivos como para examen histopatológico, incluyendo tinciones para hongos y bacilos ácido alcohol resistentes.

La aspiración transbronquial con aguja guiada por ultrasonografía puede ayudar a mejorar el rédito diagnóstico de una aspiración con aguja fina de un ganglio mediastinal. Esas técnicas pueden evitar una biopsia quirúrgica en algunos pacientes, pero requieren un equipamiento especial y una experiencia significativa del operador.

La biopsia de pulmón a cielo abierto, o biopsia pulmonar toracoscópica, o una biopsia ganglionar mediastinal deben llevarse a cabo si otros tests menos invasivos no proveen evidencias diagnósticas.


Monitoreo.

No hay datos sobre las indicaciones de tests específicos ni de la óptima frecuencia de monitoreo de la actividad de la enfermedad. Los pacientes con síntomas más significativos al comienzo necesitarán evaluación más frecuente, y aquellos con síntomas mínimos o ningún síntoma las evaluaciones deben ser más espaciadas. Por ejemplo, pacientes que comienzan con prednisona para enfermedad activa necesitarán ser reevaluados en intervalos de 4 a 8 semanas., pero los pacientes asintomáticos pueden ser vistos con intervalos de 3 a 4 meses por el primer año, y menos frecuentemente de allí en adelante.


Tratamiento de la Sarcoidosis Pulmonar.

El tratamiento de la sarcoidosis pulmonar permanece controversial por las siguientes razones:

Un gran número de pacientes tienen remisiones espontáneas o tienen un curso clínico benigno. Se ha estimado que estas remisiones ocurren en aproximadamente 60 a 80% de los pacientes en estadio I, 50 a 60% en estadio II, y menos de 30% en estadio III.

No hay forma fácil de evaluar actividad y severidad de la enfermedad, por lo que el curso y el pronóstico de la misma es dificultoso.
La marcada variabilidad en la presentación y curso clínico hace dificultoso desarrollar guías de tratamiento. La causa de la enfermedad es desconocida, y por lo tanto no existe tratamiento específico.

Pocos estudios han sido llevados a cabo para contestar muchas de las siguientes preguntas en referencia al manejo de la sarcoidosis pulmonar, tales como:

Cuales son las indicaciones para el tratamiento?
Cuándo debe ser comenzada la terapia?
Cuál es la mejor terapia?
Es beneficioso el tratamiento a largo plazo?
Cómo debe ser monitoreado el curso de la enfermedad?
El tratamiento, altera el curso del proceso granulomatoso?

La actual terapia de la sarcoidosis apunta a reducir la respuesta inflamatoria, reduciendo la “carga de granulomas” y previniendo el desarrollo de fibrosis.
Dado la capacidad de atenuar la respuesta inflamatoria, los glucocorticoides son considerados capaces de detener o disminuir la progresión de la fibrosis pulmonar que puede desarrollar en la sarcoidosis. Como resultado, los glucocorticoides han sido los agentes más comúnmente usados para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar. Basados en la evidencia actual, su uso en este contexto está justificado para alivio de los síntomas y para controlar el compromiso sistémico.


Mecanismo de acción de los corticosteroides.

Los fagocitos mononucleares y los linfocitos T juegan un rol clave en la patogénesis de la sarcoidosis, y los glucocorticoides alteran la acción de ambas células.
Los glucocorticoides entran al citoplasma y se unen a sus receptores (formas inactivas unidas a moléculas de proteínas de choque térmico 90 kD) (HSP, del inglés Heat Shock Proteins). Siguiendo a la unión, las moléculas de las proteínas del choque térmico se disocian, y de esa manera exponen un dominio de unión a DNA. El complejo esteroide-receptor entra al núcleo y se une a los elementos de respuesta glucocorticoidea (localizados “corriente arriba” de la región promotora del gen), lo que resulta en la modulación de la transcripción génica.
Este efecto en la transcripción génica induce la síntesis de IkBa, una proteína que atrapa y de ese modo inactiva al factor nuclear kappa B (NF-κB). Esta última proteína es un activador de genes de citoquinas y un mediador de la acción proinflamatoria del factor de necrosis tumoral (TNF). La inactivación de este factor nuclear resulta en la inhibición de la síntesis de casi todas las citoquinas conocidas, produciéndose así el mayor efecto inmunosupresor de los corticosteroides. Entre las citoquinas inhibidas que son consideradas patogénicamente importantes en la sarcoidosis están el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa), interleukina -1 (IL-1), factor estimulante de colonias granulocíticas, interleukina-2 (IL-2), e interferon-gama (IF- gama). La síntesis de prostaglandina E2 está también disminuida.


Uso racional de los corticosteroides y selección de pacientes.

El tratamiento de la sarcoidosis debe basarse en evidencias clínicas y de laboratorio de disfunción, que puede estar relacionada con manifestaciones pulmonares y extrapulmonares de sarcoidosis.


Indicaciones para el tratamiento de la sarcoidosis pulmonar.

Las indicaciones usuales para la terapia de la sarcoidosis pulmonar son:

* Empeoramiento de los síntomas pulmonares incluyendo. Tos, dificultad respiratoria, dolor torácico, y hemoptisis.
* Deterioro de la función pulmonar cuando es medida con tests seriados a intervales de 3 a 6 meses que demuestran uno o más de los siguientes: una caída en la capacidad pulmonar total de 10% o más; una caída en la capacidad vital forzada de 15% o más; una disminución de la capacidad de difusión de 20% o más; o empeoramiento del intercambio de gases en reposo o en ejercicio.
* Cambios radiográficos progresivos, incluyendo: empeoramiento de las opacidades intersticiales, desarrollo de cavidades, progresión de la fibrosis con panalización, o desarrollo de hipertensión pulmonar.


La terapia no está indicada en los siguientes grupos de pacientes:

* Pacientes asintomáticos en estadio I (linfadenopatía hiliar con o sin eritema nodoso). Tales pacientes tienen una alta tasa de remisiones espontáneas.
* Pacientes asintomáticos en estadio II con función pulmonar normal o levemente anormal (leve restricción u obstrucción con intercambio de gase normales). Esos pacientes deben ser seguidos por 3 a 6 meses para demostrar algún grado de progresión de la enfermedad antes de comenzar tratamiento. Es importante en estos pacientes, documentar un deterioro de la función pulmonar o del intercambio de gases en este contexto antes de comenzar el tratamiento, debido a que aproximadamente 50% de los pacientes con estadio II radiográfico se resuelven espontaneamente en 36 meses.
* Los pacientes asintomáticos en estadio III y función pulmonar normal o casi normal deben ser seguidos de cerca por 3 a 6 meses. Sin embargo, debido a que solo el 33% de estos pacientes con estadio III radiográfico muestran resolución después de 5 años, la mayoría requerirá terapia.


Indicaciones para Tratamiento de Sarcoidosis Extrapulmonar.

Otras indicaciones para la terapia incluyen severo malestar o incapacidad para trabajar como resultado de fiebre, fatiga, artralgia, neuropatía enfermedad cutánea desfigurante, enfermedad de vías aéreas superiores, o insuficiencia hepática. El tratamiento de la sarcoidosis ocular, neurológica, miocárdica o renal, o la hipercalcemia está indicada aún cuando los síntomas son leves, debido a pérdida severa de la visión, arritmias fatales, o daño renal insidioso.


Protocolo de Uso de los Corticosteroides.

La dosis óptima de corticosteroides no se conoce, así que la dosis requiere balancear los riesgos de efectos adversos con la probabilidad de respuesta. Teóricamente uno desea elegir la menor dosis necesaria para obtener óptimos beneficios.
La terapia se inicia con relativamente alta dosis de corticosteroides, seguido por una reducción lenta hasta la menor dosis efectiva con una duración de entre 6 y 12 meses.
Las primeras 4 a 6 semanas se comienza con una dosis de 0,5 a 1 mg/kg de peso ideal (usualmente 30 a 60 mg/día).
Después de 4 a 6 semanas, el paciente debe ser reevaluado. Si la condición es estable o mejorada, la dosis se baja alrededor de 5 a 10 mg cada 4 a 8 semanas hasta llegar a 15 a 30 mg/día.
Si el paciente continua estable o mejorado, la dosis continúa bajándose hasta que una dosis de mantenimiento es alcanzada (aproximadamente 0,25 mg/kg de peso ideal por día, usualmente 10 a 15 mg/día.
Dado que las recidivas de síntomas tales como tos, disnea y dolor torácico son comunes (ocurren en 60% de los pacientes) se recomienda que la dosis de mantenimiento se continúe hasta 6 a 8 meses, con una duración total del tratamiento de alrededor de 1 año. Frecuentemente un breve curso de mayores dosis (aumentos de 10 a 20 mg por encima de la dosis de mantenimiento dadas por 2 a 4 semanas) son requeridas para aliviar la recurrencia de los síntomas.

Hay esquemas de días alternos que no han mostrado beneficios respecto de las dosis diarias.


Altas Dosis de Corticosteroides Orales.

En pacientes con compromiso cardíaco, neurológico, ocular o de vías aéreas superiores dosis de 80 a 100 mg/día pueden ser requeridas.

Los corticosteroides inhalados se pueden usar en el tratamiento de la sarcoidosis
pulmonar para modular la alveolitis y proveen beneficios clínicos en algunos pacientes. Se ha usado fluticasona 2000 ug/día, budesonida 800 a 1600 mcg dos veces por día etc.


Midiendo la Respuesta a la Terapia.

Para comprender el efecto de la terapia en el curso de la sarcoidosis, es importante reconocer aquellos factores que influencian el pronóstico de sarcoidosis, independientemente de la terapia. Los elementos de pronóstico favorable incluyen:
* Enfermedad en estadio I especialmente cuando está asociado a eritema nodoso.
* Ausencia de síntomas.

En contraste, los elementos de mal mall pronóstico incluyen:
* Presencia de síntomas y compromiso multisistémico (tres o más órganos comprometidos).
* Disnea, es aveces indicativa de disfunción pulmonar irreversible.
* Lesiones asociadas de piel, óseas (quistes), o artritis (especialmente si la edad es más de 30 años).
*Descendencia Africana.
* Aumento de los infiltrados pulmonares.

Aún teniendo en cuenta todos estos factores pronósticos, es a menudo dificultoso determinar si el tratamiento está produciendo el efecto deseado. Una respuesta favorable a los corticosteroides es definida por:
* Una disminución de los síntomas, especialmente disnea, tos, hemoptisis, dolor torácico, o fatiga.
* Una reducción de las manifestaciones radiográficas.
* Un mejoramiento fisiológico, incluyendo 10 a 15% de mayor aumento en la FVC o TLC, un 20% de aumento en la DLCO, o un mejoramiento en el intercambio gaseoso (un aumento mayor de 4 mm Hg en la PO2 arterial).


Fuente: UpToDate
Autores
Talmadge E King, Jr, MD
Andrew Fontenot, MD
Kevin R Flaherty, MD, MS
Andrew Nicholson, MD
Helen Hollingsworth, MD