Paciente de 50 años con síndrome gripal e insuficiencia respiratoria.

Paciente de 49 años derivado de una localidad cercana porque 72 horas antes había comenzado con un cuadro "influenza like", con fiebre de 39ºC, odinofagia, tos, mialgias generalizadas.


Se realiza en ese momento Rx de tórax (Figura 1).


A las 72 horas comienza con dificultad respiratoria progresiva por lo que se solicita nueva Rx


(Figura 2)





El paciente es sometido a ARM y se lo medica con oseltamivir 150 mg/12 horas, ceftriaxona 1 gr/12 hs, con buena evolución al cabo de 7 días. El 10º día de internación se recibieron los resultados positivos para virus de influenza A(H1N1) de origen porcino.
Al 15º día de internación se va de alta asintomático.

Espectro clínico de los ANCA.

Introducción:

Los ANCA (anticuerpos contra los antígenos del citoplasma de los neutrófilos) fueron descriptos por primera vez en 1982 en pacientes con glomerulonefritis pauci-inmune (1). Inicialmente se consideró que estos anticuerpos estaban asociados a infecciones con el virus de Ross (Ross River virus). Sin embargo, en 1985, los ANCA se asociaron a la granulomatosis de Wegener (GW) (2) En pocos años más se estableció un nexo entre los ANCA y varias otras entidades relacionadas, la GW, la poliangeitis microscópica (PAM), y las vasculitis “limitadas al riñón” (glomerulonefritis pauci-inmunes sin evidencias de enfermedad extrarenal) (3,4) Los ANCA juegan un rol crítico actualmente en el diagnóstico y en la clasificación de las vasculitis. Además, existe todavía un debate acerca de la importancia de los ANCA en la patogénesis y patofisiología de estos trastornos.

Aspectos técnicos de laboratorio

Hay actualmente 2 tipos de tests de laboratorio usados para el diagnóstico de los ANCA:
· Tests de inmunofluorescencia, que usan alcohol como fijador de los leucocitos.

· Estudio de antígenos específicos purificados, con el método de ELISA

De esas 2 técnicas, el test de inmunofluorescencia es más sensible y el ELISA más específico. Por lo tanto el “approach” más adecuado cuando se solicitan estos anticuerpos, utilizar como método de “screening” la inmunofluorescencia, y cuando son positivos, confirmarlos con el método de ELISA (5,6)
Sin embargo, como estas 2 técnicas no están estandarizadas, la sensibilidad y especificidad variará de acuerdo al laboratorio.
En las vasculitis, los 2 antígenos más relevantes son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Tanto los antígenos PR3 como los MPO están localizados en los gránulos azurófilos de los neutrófilos, y en en los lisosomas peroxidasa positivos de los monocitos. Los anticuerpos dirigidos específicamente a estos targets (PR3 y MPO) son denominados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente.

Patrones de inmunofluorescencia en vasculitis

Cuando el suero de los pacientes con vasculitis asociada a ANCA se incuba con neutrófilos humanos fijados con etanol, se pueden observar 2 patrones mayores de inmunofluorescencia (Figuras 1 y 2):

· Con el patrón ANCA-C la tinción es difusa en todo el citoplasma. En la mayoría de los casos, los que causan este patrón de inmunofluorescencia son los anticuerpos dirigidos a PR3 (Figura 1) (7,8), aunque ocasionalmente pueden causarlo los ANCA-MPO.
· Con el patrón ANCA-P o patrón perinuclear, se observa un patrón de tinción alrededor del núcleo, que en realidad representa un artefacto ocasionado por la fijación con etanol. Con la fijación de los neutrófilos con etanol, los gránulos se cargan positivamente y son atraidos por las cargas negativas de la membrana nuclear, dando el aspecto en la inmunofluorescencia de un patrón perinuclear. (3) Entre los pacientes con vasculitis, este patrón perinuclear es usualmente producido por anticuerpos dirigidos contra MPO (y solo ocasionalmente contra PR3).

Patrones de inmunofluorescencia en condiciones no vasculíticas.

Patrones de ANCA atípicos pueden aparecer en la inmunofluorescencia en pacientes con condiciones inmuno mediadas diferentes de las vasculitis (por ej colagenopatías, enfermedades inflamatorias intestinales, y hepatitis autoinmune) Tales pacientes, generalmente se confunden con patrones ANCA-P.

Precaución cuando se interpretan resultados positivos en la inmunofluorescencia.

Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de los patrones de inmunofluorescencia, tanto para ANCA C como para ANCA P. Esas razones son:

· Existe un componente subjetivo en la interpretación de los análisis de inmunofluorescencia, debido a que ellos se basan estrictamente en patrones visuales; esto a veces no es fácil, y así, el valor predictivo positivo o negativo de un test dado, depende de la experiencia del individuo que lleva a cabo el análisis. El valor predictivo positivo o negativo de un test es más confiable si proviene de un laboratorio de investigación que de un laboratorio comercial.

· El test de ANCA sigue aún siendo no estandarizado y no hay referencias para rangos normales. La mayor experiencia con este tipo de tests es en los centros de investigación, siendo difícil extrapolar esta experiencia a los centros comerciales.
· Los resultados de la inmunofluorescencia no son altamente específicos. El patrón ANCA-C para vasculitis, tiene mayor especificidad que el patrón ANCA-P. Sin embargo, en un centro de investigación se observó que aún los ANCA-C positivos en la inmunofluorescencia, solo presentaron vasculitis el 50% de los casos (9). En otro estudio, el valor predictivo positivo del ANCA-C para GW fue solo de 28% (10).

· Algunos anticuerpos dirigidos a las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar patrones de tinción ANCA-P en la inmunofluorescencia. Ellos incluyen anticuerpos contra la lactoferrina, elastasa, catepsina G, inhibidor bactericida de la permeabilidad, catalasa, lisozima, betaglucuronidasa, y otros. Un patrón ANCA-P positivo puede ser detectado en una amplia variedad de trastornos inflamatorios, y tiene baja especificidad para vasculitis. Un test positivo debe, por lo tanto, ser indicación de un test de ELISA para determinar el anticuerpo específico (o anticuerpos) responsable del patrón.

· Debido a la dificultad en distinguir el patrón inmunofluorescente de ANCA-P del patrón causado por los FAN (factores antinucleares), los individuos con FAN tienen frecuentemente ANCA-P “falsos positivos” en la inmunofluorescencia. Rigurosos testeos en la inmunofluorescencia para ANCA incluyen el uso de neutrófilos fijados con formalina y etanol como sustrato. Esto es debido a que los neutróflos fijados con formalina previene el reacomodamiento de los componentes cargados eléctricamente alrededor del núcleo. El uso de ambos sustratos permite la distinción entre anticuerpos que causan un patrón ANCA-P “verdadero” de aquellos dirigidos contra antígenos nucleares (FAN). Los tests de inmunofluorescencia fijados tanto con formalina como con alcohol deben ser hechos rutinariamente.

Enzimo-inmuno-ensayo (ELISA)

Los tests de ELISA específicos para PR3 como para MPO están comercialmente disponibles, y deben ser parte de cualquier approach estandarizado de ANCA. Tanto Los ANCA-PR3 como los ANCA-MPO tienen mayor especificidad, por lo tanto tienen mayor valor predictivo positivo que los tests de inmunofluorescencia, a los que ellos se corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente) (11). Sin embargo, pueden cometerse errores si estos tests no son llevados a cabo por laboratorios especializados. Hay también disponibles test de ELISA para otros antígenos, pero su indicación no está todavía clara.

Asociación con enfermedades

Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM. Síndrome de Churg-Strauss (SCS), “vasculitis limitadas al riñón”, y ciertos síndromes vasculíticos inducidos por drogas. (12) En esas condiciones, los ANCA tienen especificidad para PR3 o para MPO, pero nunca para ambas.
En contraste a esas condiciones, la poliarteritis nodosa clásica (PAN) no está asociada a ANCA-PR3 ni ANCA-P, y la presencia de uno de estos anticuerpos sugiere otro diagnóstico. Los ANCA, que tienen diferentes especificidades antigénicas, pueden ser detectados en una variedad de trastornos gastrointestinales y otros trastornos reumáticos, particularmente en la inmunofluorescencia.

Granulomatosis de Wegener

Aproximadamente 90% de los pacientes con GW activa y generalizada tienen ANCA positivos. Hay un claro subgrupo de pacientes que a pesar de GW activa y generalizada no tienen ANCA positivos. Más aún, en formas limitadas de enfermedad (tales subgrupos en que predomina el compromiso de vías aéreas superiores sin afectación de pulmón ni riñón) hasta el 40% de los pacientes puede ser ANCA negativos.
Así, la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GW. En gran medida, la sensibilidad de ANCA- PR3 está directamente relacionada a la extensión severidad, y actividad de la enfermedad en el momento de realizado el test. (13)
Entre los pacientes con GW y ANCA positivos, 80% a 90% tienen ANCA-PR3. El resto tienen ANCA-MPO positivo.
La inflamación granulomatosa necrotizante, que es el marcador histopatológico de la GW, ha sido reportada tanto en pacientes con ANCA-PR3 como con ANCA-MPO.

Poliangeitis microscópica (PAM)

Aproximadamente 70% de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo (14). En contraste a la GW, la mayoría tiene ANCA-MPO, y una minoría tienenANCA-PR3.
Debido a que ANCA-PR3 o ANCA-MPO pueden ocurrir tanto en GW como en PAM , los ANCA no sirven para diferenciar entre ambas enfermedades.
La distinción entre GW y PAM es importante, más allá de que el tratamiento es similar en ambos casos, en que hay tendencias distintas a las recidivas o brotes en ambas entidades, y si bien las dos pueden presentar reactivaciones o brotes una vez lograda la remisión es más probable que esto suceda en la GW.
Los ANCA son útiles para diferenciar la PAM de la poliarteritis nodosa (PAN), una vasculitis de arterias de tamaño mediano. Mientras que casi ¾ de los pacientes con PAM tienen ANCA positivo, la PAN clásica no se asocia a anticuerpos contra PR3 ni MPO.

Síndrome de Churg-Strauss. (SCS)

ANCA tanto PR3 como MPO han sido detectados en pacientes con SCS (16,21)
Aproximadamente 50% de todos los SCS tienen ANCA positivo, con un porcentaje mayor entre aquellos pacientes con enfermedad activa y no tratados. Los pacientes con SCS y ANCA positivo, tienen preferentemente ANCA-MPO. Como ejemplo, en una serie de 102 pacientes, 40 eran ANCA positivos y de ellos, 29 (73%) tenían ANCA-MPO. (21)
Algunos estudios sugieren la posibilidad de diferencias fenotípicas entre pacientes con SCS quienes son ANCA positivos en oposición a los ANCA negativos. (20,22) Los pacientes ANCA positivos más probablemente tengan glomerulonefritis, hemorragia alveolar, y enfermedad neurológica, mientras que los pacientes con SCS y ANCA negativos, más probablemente tengan compromiso cardíaco y otro compromiso pulmonar distinto de la hemorragia alveolar. Sin embargo, se está lejos de un consenso en este punto. Hay cierta superposición en los fenotipos entre pacientes con y sin ANCA (como pasa en GW y en PAM).

Vaculitis limitadas a riñón.

La vasculitis pauci-inmunes limitadas a los riñones se caracterizan por glomerulonefritis con poco o ningún depósito de inmunoglobulinas (IgG, IgM, IgA, y componentes del complemento). La mayoría de los pacientes con vasculitis limitadas al riñón son ANCA-positivo, con 75% a 80% teniendo ANCA-MPO. Hay datos más limitados que sugieren que puede haber otros anticuerpos dirigidos contra otros subtipos de ANCA proteína-2 de membrana asociada al lisosoma (LAMP-2) que son patogenicamente importantes en este contexto (23).
Las glomerulonefritis pauci-inmunes ANCA positivo son consideradas parte del espectro de GW/PAM, debido a que los hallazgos histopatológicos en el riñón, son indistinguibles de aquellos encontrados en la glomerulonefritis de la GW o de la PAM, y debido a que algunos pacientes quienes se presentan con enfermedad limitada al riñón, eventualmente exhiben manifestaciones extrarrenales tanto sea de GW como de PAM (24).

Enfermadad por anticuerpos anti-membrana basal (AMB)

Entre 10 a 40% de pacientes con enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular son ANCA positivo y el ANCA usualmente está dirigido contra MPO más que contra PR3 (25-28)

· Un estudio encontró que 38 de 100 sueros con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (26), 25 tenían ANCA-MPO, 12 tenían ANCA-PR3, y 1 tenía ambos.
· Otro estudio reportó que 27 de 121 muestras de suero con anticuerpos anti-membrana basal también tenían ANCA (28). ANCA-MPO, ANCA-PR3, o ambos fueron detectados en 22, 1 y 4 muestras de suero respectivamente.

En pacientes que presentan ambos anticuerpos (ANCA y anticuerpos anti-membrana basal), la relación entre ambos anticuerpos es desconocida. La producción de ANCA puede preceder a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal, causando lesiones pulmonares y renales conduciendo a la aparición de anticuerpos anti-membrana basal como consecuencia de la lesión renal. Sin embargo, casi todos los pacientes tienen ambos anticuerpos desde el primer examen.
La significación clínica de la asociación entre los dos anticuerpos no es clara. En algunos pacientes con ambos anticuerpos, no hay manifestaciones clínicas de GW, PAM ni de SCS. (27,29) Otros se presentan con signos no comunes para enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal, pero típicas de vasculitis sistémicas (púrpura, artralgias, e inflamación granulomatosa), sugiriendo la concurrencia de dos enfermedades (25). En algunos estudios, la presencia de ambos anticuerpos estuvo asociada con un peor pronóstico renal, que la presencia de un anticuerpo solo (29,30). En un estudio retrospectivo de biopsias renales con glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, la histología de los pacientes con ANCA-MPO y anti-membrana basal fue indistinguible, de la de los que tenían sólo ANCA-MPO(30).

Vasculitis por ANCA inducida por drogas.

Ciertas medicaciones pueden inducir vasculitis asociadas a ANCA. La mayoría de los pacientes con vasculitis inducida por drogas asociadas a ANCA tiene ANCA-MPO, frecuentemente en muy altos títulos (31) Además de los ANCA-MPO, la mayoría tienen anticuerpos contra la elastasa, o contra la lactoferrina. Un pequeño número tienen ANCA-PR3. En un estudio de 209 pacientes con hipertiroidismo, 13 pacientes (6%) fueron positivos para ya sea ANCA-MPO o ANCA-PR3, o ANCA dirigidos contra elastasa leucocitaria humana (32). La presencia de ANCA estuvo asociada con el tratamiento con drogas antitiroideas (odds ratio 11,8 95% IC de 1,5 a 93,3) La glomerulonefritis asociada a ANCA desarrolló en aproximadamente 1/3 de los pacientes (4 de 13).
Muchos casos de ANCA inducidos por drogas estan asociados con síntomas sistémicos, artralgias/artritis, y vasculitis cutánea. Sin embargo, pueden existir además, glomerulonefritis rápidamente evolutivas con formación de semilunas, y también hemorragia alveolar.
La asociación más fuerte entre el uso de medicamentos y la aparición de vasculitis asociada a ANCA es con el uso de antitiroideos: propiltiuracilo, metimazol, y carbimazol. Menos comunmente se han visto también con hidralazina, minociclina, penicilamina, allopurinol, procainamida, clozapina, fenitoína rifampicina, cefotaxima, isoniacida e indometacina. (33,37)
Las vasculitis asociadas a ANCA inducidas por drogas son tan poco frecuentes, que el temor a su aparición no debe hacer que nos abstengamos de usar cualquier droga cuando estas están bien indicadas. Sin embargo, cuando se usa cualquiera de estas drogas, el clínico debe estar atento a la aparición de algún signo o síntoma relacionado con la aparición de esta complicación, dado que la suspensión precoz de la medicación está en relación directa con el pronóstico.
Propiltiuracilo (PTU)El PTU puede ser la droga que más frecuentemente se ha asociado a vasculitis por drogas asociadas a ANCA. En general, los pacientes con esta complicación, vienen tomando la droga por meses o aún años. Un porcentage relativamente alto de los pacientes que toman PTU desarrollan ANCA, pero sólo una minoría presentan vasculitis. En un estudio de corte transversal de pacientes medicados con PTU, por ejemplo, el 27% de los pacientes presentó seropositividad de ANCA-MPO (38).
Aunque los mecanismos de la seropositividad de ANCA y vasculitis causados por PTU no están bien definidos, se sabe que el PTU se acumula en los neutrófilos y que éste se liga a los antígenos MPO alterándolos. (39,40) Esta alteración puede, potencialmente conducir a la formación de autoanticuerpos en individuos susceptibles.
En pacientes quienes desarrollan vasculitis, el síndrome usualmente se resuelve con la interrupción del PTU, pero los casos severos pueden requerir el uso de corticoides y otros inmunosupresores. Después de suspender el PTU los ANCA usualmente siguen siendo positivos en títulos bajos, aún después que la vasculitis ha desaparecido.
HidralazinaLa hidralazina puede estar asociada a 2 síndromes reumáticos inducidos por drogas:

· Lupus inducido por drogas.
· Vasculitis por drogas asociadas a ANCA.

A diferencia del síndrome lúpico causado por hidralazina, la vasculitis por ANCA asociada a hidralazina frecuentemente se asocia a compromiso renal (glomerulonefritis pauci-inmune), anticuerpos anti-DNA de doble cadena, y altos títulos de ANCA-MPO, requiriendo entonces tratamiento además de la suspensión de la droga (31,41). En un reporte de 10 casos de vasculitis asociadas a ANCA inducido por hidralazina, 9 tuvieron compromiso renal (31). A pesar de administrar corticoides y ciclofosfamida, 2 pacientes fallecieron y 3 requirieron hemodiálisis. A los 6 meses estaban todos en remisión.
Minociclina:La minociclina ha estado asociada a artritis, livedo reticularis, e inducción de ANCA en un reporte de 7 pacientes. (42) El patrón ANCA-P en la inmunofluorescencia, típicamente está dirigido contra antígenos menores tales como catepsina G, elastasa, y proteína bactericida de aumento de permeabilidad, más que contra MPO. (42,43) Los síntomas, típicamente se resuelven después de la suspensión de la minociclina., y recurren con la nueva administración. Algunos pacientes requieren tratamiento con corticosteroides.
Otras manifestaciones como glomerulonefritis con formación de semilunas y poliarteritis nodosa cutánea han sido descriptos con minociclina. (44,47)
TratamientoEl manejo óptimo de las vasculitis inducidas por drogas asociadas a ANCA y el curso de la enfermedad es incierto e imprevisible, y esto en parte es consecuencia de que no hay muchos casos en la literatura.
La suspensión del agente causal puede ser la única intervención necesaria para casos leves. Esta conducta es la adoptada en pacientes con síntomas generales, artralgias/artritis, o vasculitis cutáneas pero sin compromiso pulmonar ni renal.
Los pacientes con manifestaciones más severas y compromiso pulmonar o renal requieren tratamiento con altas dosis de corticoides y aún ciclofosfamida.
El riesgo de recurrencia con la re-exposición a la droga no es claro. Dado la potencial morbilidad asociada con las vasculitis por drogas asociadas a ANCA, no se recomienda la re-exposición.

Nefritis intersticial inducida por drogasLa nefritis intersticial aguda inducida por drogas ocasionalmente ha estado asociada al desarrollo de ANCA, que reaccionan contra MPO, elastasa, y lactoferrina (48). La nefritis intersticial puede verse en vasculitis asociadas a ANCA (36,37).

Trastornos reumáticos no vasculíticos.

Los ANCA han estado asociados virtualmente a todos las condiciones reumáticas, incluyendo artritis reumatoidea, LES, síndrome de Sjögren, miopatías inflamatorias, artritis crónica juvenil, artritis reactivas, policondritis recidivante, esclerodermia, y síndrome antifosfolipídico. En la mayoría de los casos, el patrón de inmunofluorescencia es ANCA-P. También ocurren patrones atípicos en la inmunofluorescencia en este contexto, mientras que el patrón ANCA-C es raro.
El significado de estos hallazgos no es claro. Muchos reportes de ANCA en estas enfermedades son de la época en que no se disponía de ELISA para PR3 y MPO, y los ANCA eran detectados sólo por inmunofluorescencia. Una multitud de antígenos target han sido descriptos en estos pacientes, incluyendo lactoferrina, elastasa, lysozima, catepsina G, y otros.En algunos casos el antígeno target permanece no identificado.

Trastornos gastrointestinales autoinmunes

La positividad de ANCA es vista en 60% a 80% de los pacientes con colitis ulcerosa y su trastorno relacionado colangitis esclerosante primaria. En la enfermedad de Crohn, sólo se ven en 10% a 27%, y en bajos títulos.
Los ANCA-P en estas condiciones aparecen dirigidos contra la proteína de cubierta nuclear mieloide específica de 50 kilo-daltons (49). Otros antígenos reportados son BPI, lactoferrina, catepsina G, elastasa +, lisosima y PR3 (50).
El significado patogénico de estos anticuerpos no es claro. Los títulos de ANCA no varían con la actividad ni con la severidad de la enfermedad, y en la colitis ulcerosa no disminuyen después de la colectomía.

Fibrosis quística.

Los ANCA-MPO son comunes en pacientes con fibrosis quística, particularmente en aquellos con infecciones bacterianas de la vía aérea (51) El ANCA está dirigido contra BPI (bactericidal/permeability-increasing protein) (51) En una serie de 66 pacientes con fibrosis quística, BPI-IgA y BPI-IgG ANCA son encontrados en 83% y 91% respectivamente. Los títulos de anti-BPI están en relación directa a la severidad de la destrucción de la vía aérea. No está claro si esta relación representa un epifenómeno o una respuesta (adaptativa o maladaptativa) a la infección por gram-negativos con liberación de endotoxinas.

Otros.

Los ANCA han sido también observados en pacientes aislados con hepatitis autoinmune, lepra, enfermedad de Buerger, malaria, preeclampsia y eclampsia, endocarditis bacteriana subaguda, hemorragia alveolar difusa, nefritis lúpica, enfermedad de injerto vs huésped, infección por parvovirus B19, mononucleosis infecciosa aguda, y destrucción osteocondral inducida por cocaína (destrucción de la línea media por cocaína) (52,59).

Aplicaciones clínicas

En la práctica médica un resultado de ANCA positivo hace que debamos contestarnos las siguientes preguntas:

· El resultado es un “verdadero positivo”?

· Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”?

· Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?

· Un aumento de los títulos de ANCA anticipa un brote de la enfermedad?

· Un ANCA persistentemente negativo asegura la remisión de la enfermedad?

Sobre la siguiente discusión en respuesta a las preguntas formuladas, debe tenerse en cuenta que los reportes de la literatura en que esta discusión se basa, los resultados de los tests están basados en la tecnología de los laboratorios de ivestigación, los cuales tienen mayores valores predictivos positivos y negativos que los laboratorios comerciales.

El resultado es un “verdadero positivo”?

Los errores de confiabilidad basados en los tests de inmunofluorescencia fueron descriptos antes. Tanto los resultados de ANCA-C como ANCA-P en la inmunofluorescencia deben ser confirmados siempre con el método de ELISA para ANCA-PR3 y ANCA-MPO.
Usando un test de inmunofluorescencia y ELISA en forma secuencial aumenta sustancialmente el valor predictivo positivo de los ANCA. En un estudio, el valor predictivo positivo del método de ELISA (combinando tests anti-PR3 y anti-MPO) para vasculitis asociadas a ANCA fue superior a la inmunofluorescencia (83% vs 45%) (9). Para pacientes con ambos tests positivos (inmunofluorescencia y ELISA) el valor predictivo positivo ascendió a 88%.

Un ANCA negativo, descarta “vasculitis asociada a ANCA”? (vasculitis de pequeños vasos como GW, PAM, SCS o vasculitis por ANCA limitada a riñón)

Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitadas a vía aérea superior (y 10% de aquellos con severa enfermedad) no tienen ANCA, un ANCA negativo no excluye GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de SCS tienen también ANCA negativos. Más aún, la positividad o negatividad de los ANCA puede cambiar con el tiempo; pacientes con ANCA en la presentación del cuadro, con síntomas generales e infiltrados pulmonares que tienen ANCA negativos, pueden transformarse en ANCA-PR3 positivos cuando la enfermedad se generaliza (por ejemplo cuando se agrega glomerulonefritis). Un ANCA negativo puede, por lo tanto dar la falsa sensación de tranquilidad en el momento de descartar la enfermedad.

Un ANCA positivo nos exime de realizar una biopsia?
El valor predictivo de los ANCA, dependen de las manifestaciones clínicas del paciente en quien se lleva a cabo el test. Por ejemplo, el hallazgo de un test de ANCA positivo en un paciente con una glomerulonefritis rápidamente progresiva, es predictor de la presencia de GW, PAM, o glomérulonefritis idiopática pauciinmune con una certeza de 98% (7,60).
Sin embargo, la certeza es sustancialmente menor, en presencia de ANCA en pacientes con síntomas o signos clínicos menos importantes tales como sinusitis crónica.
La certeza deiagnóstica de los ANCA, fue evaluada en un gran estudio multicéntrico cooperativo Europeo. En él, los investigadores compararon 169 pacientes recientemente diagnosticados y 189 pacientes previamente diagnosticados con vasculitis sistémicas idiopáticas o glomerulonefritis rápidamente evolutivas, y 184 controles (pacientes con otras vasculitis, tales como Takayasu, arteritis de células gigantes o glomerulonefritis no vasculíticas), y 740 controles sanos (6).
A todos ellos se les realizaron tests de inmunofluorescencia para ANCA y ELISA anti-PR3 y anti-MPO.
Se obtuvieron los siguientes resultados:
· En la granulomatosis de Wegener (GW), la sensibilidad de ANCA-C, ANCA-P, anti-PR3, y anti-MPO, fueron 64, 21, 66, y 24% respectivamente. En la poliangeítis microscópica (PAM), las sensibilidades fueron 23, 58, 26, y 58% respectivamente. En las glomerulonefritis rápidamente evolutivas idiopáticas, las sensibilidades fueron 36, 45, 50, y 64% respectivamente.
· La combinación de test de inmunofluorescencia indirecta y ELISA aumentaron la sensibilidad y la especificidad. La sensibilidad de ya sea ANCA-C más anti-PR3 o ANCA-P más anti-MPO fue 73,67, y 82% para GW, PAM, y glomerulonefritis idiopatica con formación de semilunas pauci-inmune, respectivamente. La especificidad fue 99% para ambas combinaciones.
La pregunta de si el tratamiento puede comenzarse sin necesidad de biopsia es controversial. Algunos clínicos inician tratamiento sin biopsia previa en casos seleccionados en que la presentación clínica es altamente consistente con vasculitis pauci-inmune y en las que los resultados de los tests de ANCA no dejan dudas (tanto ANCA-C y PR3 positivo)
Si embargo, nosotros creemos todo intento razonable que confirme la sospecha con pruebas histopatológicas debe realizarse, sobre todo porque estos pacientes deberán ser sometidos a tratamientos prolongados con medicaciones potencialmente tóxicas. Si la biopsia no puede ser obtenida en forma inmediata, no debe retrasarse el tratamiento, y la biopsia realizarla lo más pronto posible después de comenzado el tratamiento. La iniciación de la terapia sin confirmación anatomopatológica puede ser apropiada en casos seleccionados, tales como pacientes en insuficiencia respiratoria dependiente de respirador, con manifestaciones extrapulmonares, en quienes una biopsia pulmonar agregaría mucha morbimortalidad. Aún en este contexto, se debe hacer un intento de confirmar el diagnóstico por biopsia de tejido, una vez que el paciente se estabilice.
En resumen, la biopsia es todavía requerida para documentar la presencia o ausencia de glomerulonefritis pauci-inmunes con semilunas en pacientes ANCA positivos en quienes el diagnóstico anatomopatológico no puede realizarse de una manera menos invasiva (por ejemplo biopsia de lesión nasal).
Como se dijo antes, muchos análisis están disponibles, pero no son suficientemente precisos, y la potencial toxicidad de las terapias utilizadas en las enfermedades ANCA positivas es demasiado grande para basarse solamente en la serología.

Los aumentos de títulos de los ANCA anuncia una recidiva o recaida de la enfermedad?

Varios estudios han demostrado que la elevación de los títulos de ANCA en si mismos NO es predictor de brote o recidiva (61-63).
Las terapias de las vasculitis asociadas a ANCA (cursos agresivos de corticosteroides y agentes citotóxicos) conlleva sustanciales riesgos, incluyendo severas infecciones, cistitis, cáncer de vejiga, fibrosis pulmonar, y muerte. Tratar a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA resultaría en riesgos innecesarios de toxicidad en un porcentaje sustancial de pacientes. Debido a ello, el aumento del título de los ANCA, como único parámetro, no es indicación de tratamiento. Una recomendación razonable es seguir de cerca a estos pacientes con aumento de los títulos de ANCA pero no cambiar el tratamiento, a menos que haya signos claros de enfermedad activa.
Una revisión sistemática de 22 estudios con vasculitis asociadas a ANCA fue incapaz de demostrar que la solicitud seriada de ANCA tenga alguna utilidad (67). Sin embargo, una proporción sustancial de estas vasculitis pueden recidivar (65). La terapia solo debe ser instituida basada en evidencias de recidiva clínica.

Los títulos de ANCA persistentemente negativos aseguran quiescencia de la enfermedad?

Si un paciente era ANCA-positivo durante el período de actividad de enfermedad, un status ANCA-negativo es consistente, (aunque no está absolutamente probado) con remisión. Esto fue ilustrado en un reporte en el que 37 de 100 pacientes con vasculitis asociadas a ANCA que sufrieron recidiva durante el período de observación (65) De esos, 13 (8%) tenían ANCA negativos al momento de la recidiva.

Resumen y recomendaciones:
Temas técnicos:

Los tests de ANCA juegan un rol crítico en el diagnóstico y clasificación de las vasculitis. Dos tipos de tests de ANCA están disponibles y son de uso amplio:

1) Test de inmunofluorescencia indirecta.
2) ELISA.

De esas dos técnicas, el test de inmunofluoresccencia es más sensible y el ELISA es más específico. El approach óptimo para testear ANCA es, por lo tanto, utilizar los tests de inmunofluorescencia como metodología de screening, si está disponible, y confirmar todos los resultados positivos con ELISA dirigido a targets antigénicos específicos.
Dos patrones mayores de inmunofluorescencia han sido descriptos, el ANCA-C y el ANCA-P. Por varias razones se requiere precaución en la interpretación de ambos patrones. Una de esas razones es que la interpretación del test es subjetiva. Otra razón es que no es un test altamente específico; los anticuerpos contra las proteínas de los gránulos azurófilos pueden causar un patrón de tinción ANCA-P; y que los individups con FAN positivos tienen frecuentemente falsos positivos de ANCA por inmunofluorescencia.
En vasculitis, los 2 target antigénicos para ANCA son la proteinasa 3 (PR3) y la mieloperoxidasa (MPO). Los anticuerpos con target específicos para PR3 y MPO son llamados ANCA-PR3 y ANCA-MPO respectivamente. Los kits comerciales para ELISA para anticuerpos PR3 y MPO están disponibles para la venta, y deben formar parte de cualquier estudio de ANCA. Los ANCA-PR3 y ANCA-MPO estan asociados con sustancialmente mayores especificidades y mayores valores predictivos positivos que los patrones de inmunofluorescencia, a los que ellos usualmente corresponden (ANCA-C y ANCA-P respectivamente)

Condiciones asociadas
Los ANCA están asociados con muchos casos de GW, PAM, SCS, vasculitis limitadas al riñón, y ciertas vasculitis inducidas por drogas. En esas condiciones, los ANCA tienen consistentemente especificidades para ya sea PR3, o MPO, pero casi nunca para ambos.
Los ANCA que tienen diferentes especificidades antigénicas pueden también ser detectadas en una variedad de trastornos reumáticos y gastrointestinales, particularmente por inmunofluorescencia. El significado clínico de este hallazgo inespecífico en esos trastornos no es claro.
Entre 10 y 40% de los pacientes con anticuerpos anti-membrana basal glomerular son también ANCA positivos.

Aplicaciones clínicas.

El uso extensivo y frecuente mal uso de ANCA en la práctica clínica trae a discusión algunos aspectos:
· Los resultados de la inmunofluorescencia tanto ANCA-C como ANCA-P, deben ser confirmados por los antígenos específicos por ELISA para ANCA-PR3 como ANCA MPO.
· Debido a que hasta 40% de los pacientes con GW limitada (y 10% de aquellos con enfermedad severa) no tienen ANCA, un ANCA negativo no descarta GW. Además, 30% de todos los pacientes con PAM y quizás 50% de aquellos con SCS son tamnién ANCA negativos. Así, si el escenario clínico es sugestivo, una biopsia tisular debe ser obtenida.
· Cuando se evalua un paciente con “síndrome de pulmón-riñón”, nosotros sugerimos obtener ANCA y anticuerpos anti membrana-basal.
· El valor predictivo de un test de ANCA depende de la presentación clínica del paciente en quien el test es llevado a cabo, y del laboratorio que lleva a cabo el test. Creemos que todo intento razonable para confirmar la sospecha clínica con pruebas histopatológicas debe ser realizado antes de someter a los pacientes a tratamientos con medicaciones potencialmente tóxicas.
· El uso de los títulos crecientes de ANCA como único elemento para diagnosticar recidiva es insuficiente, y no debe recomenzar terapia inmunosupresora en base sólo a este dato.
· Si un paciente fue ANCA positivo durante un período de actividad de la enfremedad, un ANCA persistentemente negativo es consistente y sugestivo de remisión, aunque esto no es absolutamente cierto en todos los casos.

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Erupción serpiginosa y pruriginosa en el regreso de un viaje. Larva cutánea migrans.

Una mujer de 28 años se presentó a la consulta con una erupción serpiginosa, eritematosa y pruriginosa en región lumbar baja, que apareció 1 semana después de regresar de un viaje desde Tailandia (Figura 1). Los resultados de los tests de laboratorio (análisis completos en sangre, función hepática, renal, y eritrosedimentación) fueron normales. Los resultados de una biopsia de piel mostró una cavidad en la epidermis y un infiltrado inflamatorio perivascular y perianexial, compuesto predominantemente por eosinófilos. (Figura 2)

Cuál es el diagnóstico?

A) Escabiosis.

B) Eritema crónico migratorio.
C) Larva cutánea migrans.
D) Tiña corporis.
E) Miasis cutánea.

Respuesta correcta (C), larva cutánea migrans.

En base a los resultados de la biopsia y los antecedentes de viaje de la paciente, la respuesta correcta es (C), larva cutánea migrans, una erupción lentamente móvil, debido a la penetración de la larva nematode dentro de la epidermis. La infestación ocurre típicamente por el contacto con el suelo de tierra o arena contaminada con heces de animales. (1,3) La entidad se encuentra distribuida ampliamente en el mundo, pero ocurre más frecuentemente en climas cálidos (por ej África, Sudeste Asiático, y Centro y Sud América).
Los síntomas, que comunmente se presentan en viajeros que regresan, consisten en lesiones serpiginosas o lineales, vesiculares, edematosas eritematosas y pruriginosas de hasta 3 mm de ancho y 20 cm de largo. Debido a que el período de incubación varía de minutos a días o semanas, no siempre es posible determinar el momento exacto de la infección.
Las lesiones se localizan principalmente en las extremidades superiores e inferiores, que son los sitios expuestos para la penetración de las larvas. Otros sitios incluyen los glúteos, tronco, abdomen, y, raramente la cara o región perianal. La excoriación, la infección bacteriana sobreagregada, y las reacciones alérgicas son efectos colaterales comunes. Las vesículas y bullas pueden desarrollar en pacientes quienes han estado previamente expuestos.
Aunque el parásito usualmente permanece confinado a la epidermis, puede progresar más allá de la piel y causar un síndrome de Loeffler (infiltrados pulmonares migratorios, y eosinofilia periférica). Más comunmente, puede haber eosinofilia periférica moderada.
La larva cutánea migrans debe ser sospechada en pacientes que se presentan con lesiones serpiginosas de piel después de volver de un viaje de una zona tropical o subtropical. Aunque es inusual identificar el nematode, una biopsia de piel muestra cavidades dejadas por el parásito en la epidermis, como se observó en la biopsia de nuestro paciente. Las vesículas intraepidérmicas contienen algunos eosinófilos y espongiosis difusa. En la dermis, un infiltrado inflamatorio puede ser visto compuesto por linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y numerosos eosinófilos.

Diagnóstico diferencial:
El diagnóstico diferencial clínico de la larva cutánea migrans incluye escabiosis, eritema crónico migrans, tiña corporis, larva currens, miasis y otras infecciones por nematodes. (Tabla 1) (1,3)
La escabiosis es causada por el ácaro Sarcoptes scabiei. La distinción con esta entidad es en base a los túneles que el parásito excava mientras pone sus huevos. Las lesiones típicamente consisten en pápulas eritematosas agrupadas, túneles lineales, y excoriaciones asociadas al intenso prurito. Las vesículas, los nódulos indurados, la dermatitis eccematosa y la infección bacteriana sobreagregada son comunes.
El eritema crónico migrans es un eritema circular causado por la bacteria Borrelia burgdorferi, que es transmitida por varias garrapatas del género Ixodes. El eritema migra lentamente desde el sitio de la picadura y se disemina centrífugamente para formar anillos o figuras arcuatas o policíclicas.
La tiña corporis es una infección por dermatofito caracterizada por lesiones cutáneas que se diseminan centrífugamente con un centro claro. La presentación clínica depende del patógeno causal, y de la respuesta inmune del huésped. La lesión puede adoptar una variedad de formas, tales como arcos, y anillos, pero típicamente son circulares con un borde eritematoso y vesicular. La lesión puede mimetizar otras condiciones dermatológicas.
La miasis cutánea es la manifestación cutánea de las larvas de la mosca que causa lesiones similares a un forúnculo. Las larvas pueden estar fijas en un sitio o pueden migrar, simulando larva migrans. La ultrasonografía y la biopsia pueden asistir en el diagnóstico por determinar el tamaño de la larva.
Aunque la larva cutánea migrans es una infección autolimitada, la terapia con tiabendazol es el tratamiento de primera línea. La crioterapia, la ivermectina y el albendazol pueden ser usados también. (4,5)

Traducido de:
Pruritic, serpiginous eruption in a returning traveller
Tamara Micantonio, MD and Ketty Peris, MD
Department of Dermatology, University of L'Aquila, L'Aquila, Italy
CMAJ • July 1, 2008; 179 (1). doi:10.1503/cmaj.080078.
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Related Article
Dans ce numéro Can. Med. Assoc. J. 2008 179: 6. [Full Text] [PDF]

Cuál es el diagnóstico? Signo del "grano de café" ( "cofee-bean sign")

Un hombre de 85 años con antecedentes de cáncer de lengua se presentó al departamento de emergencias con una historia de 2 días de distensión abdominal, dolor y constipación. Él no tuvo fiebre ni vómitos. El examen físico reveló un abdomen distendido con disminución de los ruidos intestinales. Una Rx de abdomen mostró un sigmoides con forma de U invertida (Figura 1) también conocido como “signo del grano de café” (“coffee-bean sign”).

Cuál es el diagnóstico?

Diagnóstico: vólvulo de sigmoides.
Se colocó una sonda rectal para descompresión con ayuda de un fibroscopio.
El vólvulo sigmoide es una condición que puede poner en riesgo la vida. Es la tercera causa de obstrucción colónica después del cáncer y la diverticulitis, y da cuenta de alrededor de 8% de las obstrucciones intestinales.

Las causas propuestas incluyen variaciones anatómicas, constipación crónica, enfermedades neurológicas y megacolon. La forma clínica de presentación incluye distensión abdominal, dolor, vómitos, constipación y peritonitis. (1) Las opciones terapéuticas incluyen descompresión bajo fluoroscopía o endoscopía, y la cirugía puede ser requerida en caso de falla de la descompresión, vólvulo recurrente o isquemia. (2)

Traducido de:
"Coffee-bean sign"
Yu-Sung Lee, MD and Wei-Jing Lee, MD
Emergency Medicine, Chi-Mei Medical Center, Yung-Kang City, Tainan, Taiwan
CMAJ. 2008 June 17; 178(13): 1657.
doi: 10.1503/cmaj.071760

Mujer de 38 años con pérdida visual pos-parto, dificultad respiratoria, y fallo renal

Presentación del caso:

Dr. Esperance A. Schaefer (Medicine): Una mujer de 38 años fue admitida al hospital debido a visión borrosa y dificultad respiratoria, 2 semanas después de una cesárea realizada debido a preeclampsia durante el embarazo.
La paciente había estado bien hasta aproximadamente 6 semanas antes de la internación, aproximadamente a las 22 semanas de embarazo, cuando se le hizo diagnóstico de preeclampsia en otro hospital. Diecisiete días antes de la internación, a las 25 semanas de gestación, presentó dificultad respiratoria y opresión precordial por lo que fue internada en otro hospital. La presión sanguínea era de 175/105 mmHg. Las transaminasas y el ácido úrico eran normales; los resultados de los otros resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1 y Tabla 2.

Una Rx de tórax reveló un aumento del intersticio y difuminación de la trama perihiliar, consistente con edema de pulmón. Una cesárea fue llevada a cabo en el tercer día de internación. El examen anatomopatológico de la placenta, reveló una placenta inmadura, que pesaba 130 grs, con infartos, a trivessel cord ,y una corionitis crónica activa. La presión sistólica mejoró después de la cesárea y de la administración de nifedipina y atenolol. El día después del parto, desarrolló visión borrosa y escotomas. Al día siguiente, la paciente fue despertada del sueño por cefalea occipital y temporal izquierda. En el examen de los ojos en estado no dilatado, un oculista encontró uveitis y una lesión placoide en la coroides. Se comenzó tratamiento con enoxaparina. La paciente fue dada de alta el 11º día de internación con un plan de seguimiento externo por un oftalmólogo.
Cinco días más tarde, 2 días antes de la internación actual, la paciente vió al oftalmólogo . En ese momento, la agudeza visual era de 20/300 en el ojo derecho y de 20/200 en el izquierdo. Había blefaroconjuntivitis bilateral, uveitis no granulomatosa anterior, escleritis, vasculitis retiniana con hemorragias intraretinianas y exudados, y áreas placoides de hipopigmentación en la coroides; áreas de no perfusión fueron vistas por angiografía con fluoresceína. Los siguientes 2 días, se le administró una infusión intravenosa de metilprednisolona (1000 mg/día) en forma ambulatoria en otro establecimiento; la visión del ojo izquierdo mejoró después de la primera infusión. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
La tarde antes de la internación, presentó tos seca y dificultad respiratoria. El día de la internación, se agregó ciclofosfamida intravenosa a la infusión de metilprednisolona; durante la infusión, la dificultad respiratoria empeoró súbitamente. La auscultación de los pulmones, reveló rales en ambas bases hasta campos medios de ambos pulmones; se le administró oxígeno, y se discontinuó la infusión, pero se mantuvo el acceso vascular. Se llamó al servicio de emergencias médicas que estuvo en el lugar a los 10 minutos; en el examen, la presión sanguínea era de 120/100 mm Hg; la frecuencia respiratoria era de 30 respiraciones por minuto mientras la paciente recibía 15 litros de oxígeno por minuto por medio de una máscara, y las respiraciones eran laboriosas. Los pulmones tenían sonidos respiratorios disminuídos y se auscultaban rales difusos.

Se le administró furosemida (40 mg intravenosos) y 2 tabletas sublinguales de nitroglicerina; la paciente se sintió mejor, y bajó la frecuencia respiratoria; fue derivada al departamento de emergencias de este hospital.
La paciente había tenido una poliartritis inflamatoria a los 14 años, y un test para anticuerpos antinucleares había sido positivo; se hizo en ese momento, diagnóstico de lupus eritematoso sistémico. Durante 3 años, ella recibió un tratamiento desconocido, después de lo cual, los síntomas se resolvieron y la medicación fue discontinuada; después de eso, la paciente no volvió a presentar síntomas. Cuatro años antes de la actual internación, desarrolló trombosis venosa profunda en la pierna izquierda, y fue tratada con anticoagulantes desde entonces, y más recientemente con heparina de bajo peso molecular. Ella no refería alergias, y su primera gesta era la reciente. Vivía con su marido; su hijo recién nacido estaba en cuidados neonatales en otro hospital. No era empleada, y era una ex-fumadora. Tenía un perro y un gato. No tomaba alcohol y no había viajado recientemente. Era blanca. Su madre estaba viva, tenía 80 años, y había tenido cáncer de mama y glaucoma; el padre de la paciente había fallecido a los 68 años, y una hermana tenía fenómeno de Raynaud.
La medicación al ingreso era nifedipina, atenolol, enoxaparina, ranitidina, sulfato de polimixina B, neomicina y una pomada oftálmica de dexametasona.
En el examen en el departamento de emergencias, la temperatura era de 36,4ºC, la presión arterial de 116/70 mm Hg, el pulso de 104 por minuto, la frecuencia respiratoria de 40 por minuto, y la saturación e oxígeno de 85% mientras la paciente respiraba aire ambiente. La conjuntiva izquierda estaba inyectada; había rales en ambas bases pulmonares , extendiéndose 273 de los campos pulmonares. Los ruidos cardiacos eran regulares, con galope por cuarto ruido; las yugulares estaban a 8 cm por encima del ángulo esternal mientras la paciente estaba a 30º; había edema en miembros inferiores. La incisión quirúrgica no estaba inflamada. Los resultados del resto del examen físico eran normales. Los electrolitos séricos, bilirrubina, aminotransferasas, y los niveles de calcio, fósforo y magnesio eran normales. Otros tests de laboratorio son mostrados en las Tabla 1 Tabla 2 y Tabla 3. Un electrocardiograma reveló alteraciones inespecíficas del segmento ST y de la onda T, y leve prolongación del intervalo QT. Una Rx de tórax reveló opacidades en parches en ambas bases pulmonares, principalmente en el derecho. Se le administró dalteparina, ceftriaxona, azitromicina, una segunda dosis de furosemida, y oxígeno por máscara. Sus síntomas mejoraron, y la saturación de oxígeno subió a 98%. La paciente fue admitida a este hospital.
En el segundo día de internación, la saturación de oxígeno era de 97% mientras respiraba aire ambiente; los datos de laboratorio se muestran en las Tabla 1, Tabla 2 y Tabla 3. Una ecografía renal no mostró cambios estructurales ni vasculares. Se le administró metilprednisolona intravenosa (500 mg) durante 3 días. Dos muestras de hemocultivos, obtenidas el segundo día de internación fueron negativos. Los antibióticos fueron discontinuados y se comenzó tratamiento con heparina no fraccionada. En el tercer y cuarto día de hospital, el gasto urinario cayó. Los resultados de laboratorio se muestran en las Tablas 1, Tabla 2 y Tabla 3. La agudeza visual era de 20/400 en ambos ojos.
En el quinto día de internación, presentó nauseas, artralgias, y edema generalizado. Un ecocardiograma transtorácico mostró dilatación ventricular izquierda e hipoquinesia ventricular izquierda difusa, con una fracción de eyección de 44%. Había moderada regurgitación mitral, insuficiencia aórtica leve, y leve elevación de la presión sistólica ventricular derecha (47 mmHg) Los tests serológicos para infección por hepatitis B y hepatitis C fueron negativos. Se discontinuó la metilprednisolona y se comenzó con prednisona por vía oral.
El sexto día de hospital, la capacidad de transporte de hierro, el colesterol total, y la el colesterol HDL eran normales; otros tests de laboratorio se muestran en las Tabla 1 y Tabla 2. La agudeza visual era de 20/200 bilateralmente.

Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo.

Diagnóstico diferencial:

Dr. Colm C. Magee: Puedo ver los estudios de imágenes?

Dr. C. Stephen Foster: Tres días antes de la internación, la paciente tuvo inflamación ocular con escleritis, uveitis, vasculitis retiniana, y probablemente coroiditis inflamatoria. (Figura 1A) La angiografía con fluoresceína durante la fase arteriovenosa también mostró un área de tinción coroidea en el borde nasal de la papila del ojo izquierdo. (Figura 1B) El ojo derecho también tenía llenado en parches de la coroides; había un “blush coroideo” y grandes áreas de falta de llenado de la coroides. (Figura 1C) La fase tase tardía de la angiografía mostró tinción de la vasculatura coroidal, un marcador de inflamaciónde la retina y coroides (Figura 1D)
En vista de la historia de lupus reportada por la paciente, mi primer diagnóstico fue coroiditis lúpica. Nosotros tratamos a la paciente con metilprednisolona intravenosa durante 3 días consecutivos, con el agregado de ciclofosfamida el tercer día.
Dr. Victorine V. Muse: La Rx de tórax llevada a cabo al arribo del paciente al departamento de emergencias, mostraba opacidades bibasales, del lado derecho más que del izquierdo. No había derrame pleural, y la silueta cardiaca era de tamaño normal. La ecografía renal llevada a cabo 24 horas más tarde no mostró anormalidades

Dr. Matthew P. Coggins: El ecocardiograma transtorácico mostró un ventrículo izquierdo hipocontráctil (Figura 2ª) El diámetro interno ventricular izquierdo es de 55 mm al final de la diástole (normal menos de 53 mm). Hay un leve engrosamiento tanto de la válvula mitral anterior como posterior. Hay un cierre incompleto de la válvula mitral durante la sístole debido a un cambio arquitectural del ventrículo izquierdo, fenómeno visto en las cardiomiopatías dilatadas (como resultado de la dilatación de la cámara, los músculos papilares se separan del anillo mitral, tironeando las valvas hacia el apex alterando el cierre normal, lo cual resulta en una regurgitación mitral.
Un estudio de Doppler color (Figura 2B) revela un grado de regurgitación mitral mayor del que cabría esperar en base al pequeño grado de incompetencia del cierre, con 2 distintos jets de flujo regurgitante, así como una insuficiencia aórtica leve durante la diástole. Hay una leve regurgitación tricuspídea, y la presión sistólica en la arteria pulmonar estimada es de 47 mm Hg. En resumen, hay dilatación del ventrículo izquierdo e hipoquinesia difusa, moderada regurgitación mitral, leve insuficiencia aórtica, y elevación de la preseión sistólica ventricular derecha.

Dr. Magee: Esta paciente presentó visión borrosa y escotomas 1 día después de la operación cesárea realizada por severa preeclampsia; esto fue seguido por pérdida visual persistente (a pesar de la terapia con corticosteroides), dificultad respiratoria, y fallo renal progresivo. Su dificultad respiratoria se resolvió después de el aumento de su diuresis provocada por diuréticos, y fue secundaria probablemente a edema pulmonar. Los tests anormales de laboratorio incluyen FAN positivos (pero un test negativo para DNA nativo), un bajo nivel de complemento, y un bajo nivel de C4. Su ecocardiograma mostró un ventrículo izquierdo dilatado e hipoquinético, regurgitación mitral, e hipertensión pulmonar. El embolismo pulmonar es una preocupación en esta paciente, pero la TAC con material de contraste, está relativamente contraindicada debido al fallo renal.
En casos de insuficiencia renal aguda, debemos considerar causas pre-renales, renales y post-renales. Puede haber un componente pre-renal como en este caso, debido a fallo cardiaco congestivo, pero esto no explica adecuadamente el severo fallo renal. La ausencia de hidronefrosis, descarta el componente post-renal. Así, al menos una causa intrarenal debe estar presente. La moderada proteinuria sugiere enfermedad glomerular, pero puede también reflejar una endoteliosis glomerular asociada a preeclampsia, incompletamente resuelta.
El diagnóstico diferencial de enfermedad inflamatoria ocular y enfermedad intrarenal aguda en las primeras 2 semanas del posparto es amplio, pero hay varios elementos en este caso que ayudan a estrechar el diagnóstico diferencial. Primero, los tests de laboratorio sugieren que la paciente tiene alguna forma de enfermedad del tejido conectivo. Segundo, la preeclampsia ocurrió relativamente temprano en el embarazo, y fue severa. Tercero, a pesar de dosis masivas de corticosteroides, , su condición ocular, no mejoró, y su función renal, de hecho, empeoró. Ella probablemente tiene una condición que afecta múltiples órganos simultaneamente: los ojos, el corazón, los pulmones, y los riñones. Finalmente, los resultados de los análisis de orina llevados a cabo en este hospital, son sugetsivos de injuria tubular aguda, más que de glomerulonefritis.
Imfecciones.
La progresión de la enfermedad, a pesar del tratamiento con corticosteroides, el recuento alto de glóbulos blancos al arribo a este hospital, y el alto nivel sérico de IgM, aumentan la posibilidad de infección. Sin embargo, no hay fiebre, y los hemocultivos son negativos. No se vieron vegetaciones en el ecocardiograma. Más aún, es difícil explicar el patrón de afectación multiorgánico en base solo a infección.

Sarcoidosis:
La sarcoidosis es una causa bien conocida de uveitis anterior y posterior. El compromiso renal severo y el compromiso cardiaco pueden ocurrir, pero son raros. No hay elementos en la Rx de tórax sugestivos de sarcoidosis. La ausencia de hipercalcemia y el rápido empeoramiento de la función renal a pesar del tratamiento con corticosteroides, hacen a este diagnóstico improbable.

Lupus eritematoso sistémico:
Una severa exacerbación del lupus (incluyendo glomerulonefritis lúpica) deben ser consideradas, ya que la paciente había previamente recibido el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico, los FAN permanecían positivos, y la paciente tuvo artralgias y niveles de C4 bajos. Sin embargo, el anti DNA-nativo fue negativo (un hallazgo inusual en pacientes con glomerulonefritis lupica agresiva), y el rápido empeoramiento de la glomerulonefritis lúpica a pesar de dosis masivas de corticosteroides sería un evento inusual.

Nefritis túbulo-intersticial aguda y uveítis (síndrome TINU)
Esta rara condición, típicamente afecta mujeres, y está caracterizado por uveitis y nefritis tubulointersticial. La enfermedad renal es usualmente leve y responde a los corticosteroides. Los pulmones, y el corazón no se ven afectados. Por lo tanto, este diagnóstico es improbable.

Granulomatosis de Wegener o poliangeitis microscópica:
En una paciente con severa enfermedad multiorgánica, tal como esta paciente, la vasculitis de pequeños vasos debida a granulomatosis de Wegener o poliangeitis microscópica estarían asociados con evidencias serológicas de anticuerpos anti-mieloperoxidasa o anti-proteinasa 3. Estos tests fueron negativos. (El hallazgo de ANCA-p es un falso positivo debido a la presencia de anticuerpos antinucleares). Así, esta condición es improbable.

Crioglobulinemia:
Una pequeña cantidad de crioglobulinas tipo-1 fue encontrada en el suero de esta paciente. La crioglobulinemia tipo 1 puede causar simultaneamente enfermedad del ojo y del riñón, usualmente por medio de trombosis o hiperviscosidad, más que de inflamación. La crioglobulinemia tipo 1 está usualmente asociada a macroglobulinemia de Waldenstrom o mieloma múltiple. Sin embargo, estos trastornos se ven en pacientes mayores, y además, esta paciente no tenía otros elementos como la presencia de paraproteínas en la inmunofijación de una muestra de suero. Más aún, el patrón de compromiso multiorgánico no es típico de crioglobulinemia tipo 1.

Síndrome antifosfolipídico:
El síndrome antifosfolipídico está caracterizado por trombosis vascular (arterial o venosa) o morbilidad durante el embarazo (prematurez debido a severa preeclampsia, o abortos espontáneos recurrentes) y la presencia de de ciertos anticuerpos en el suero en al menos 2 oportunidades, con 12 semanas de diferencia. (1)
Hay varios hallazgos en este caso, que sugieren síndrome antifosfolipídico agudo severo.

Primero: la paciente tiene un antecedente de enfermedad de tejido conectivo, lo que aumenta el riesgo de síndrome antifosfolipídico secundario.
Segundo: ella tiene antecedentes de trombosis venosa profunda. Sería importante saber si cuando tuvo el episodio trombótico se llevó a cabo el test de anticuerpo antifosfolipídico.
Tercero: ella tuvo una precoz y severa preeclampsia.
Cuarto: la enfermedad ocular fulminante desarrolló solo 1 día después del parto, un período de hipercoagulabilidad para cualquier paciente, pero mucho más para esta, ya que la anticoagulación debió haberse suspendido por la operación cesárea. Las exacerbaciones del síndrome antifosfolipídico durante el período de hipercoagulabilidad posparto están perfectamente descriptos. En este caso, el fallo renal progresivo, a pesar de la inmunosupresión, impresiona obedecer más a un cuadro trombótico que a una enfermedad inflamatoria. Finalmente, el patrón de compromiso multiorgánico, sugiere un síndrome antifosfolipídico severo; los títulos de anticardiolipinas IgG e IgM son relativamente altos, y hay alguna correlación entre el nivel de los títulos y la severidad de la enfermedad. Sería útil saber si la paciente también tenía algunos cambios en piel sugestivos de esta enfermedad, tal como livedo reticularis.
La enfermedad del ojo en este caso es claramente inflamatoria en naturaleza. Es esto consistente con síndrome antifosfolipídico? Si. La enfermedad ocular asociada a la presencia de anticuerpos anticardiolipinas es típicamente una enfermedad inflamatoria y no trombótica. (2) El síndrome antifosfolipídico puede también explicar la cardiomiopatía, el engrosamiento y la regurgitación de la válvula mitral, y probablemente la hipertensión pulmonar. (3) De hecho, en vista de la agudeza severidad, y naturaleza multiorgánica de la condición de esta paciente, es probable que se tate de un síndrome antifosfolipídico catastrófico. (Tabla 4). (4)
La ausencia de anticoagulante lúpico y trombocitopenia es inusual en pacientes con síndrome antifosfolipídico catastrófico, pero ha sido reportado. (5)
Ya que los resultados de los tests de laboratorio no son típicos de microangiopatía trombótica (la paciente no tiene trombocitopenia, esquistocitosis, o bajos niveles de haptoglobina sérica), deben considerarse formas alternativas de compromiso renal por síndrome antifosfolipídico. En casos raros, el síndrome antifosfolipídico se asocia a trombosis bilateral de las arterias o de las venas renales, aunque en este caso, la ausencia de dolor en el flanco, inicio abrupto de anuria, o macrohematuria, o proteinuria masiva, descartan en principio estos mecanismos como causa.
Yo creo que el procedimiento diagnóstico que se llevó a cabo fue una biopsia renal, y que la biopsia tiene elementos de síndrome antifosfolipídico agudo o subagudo. Hay probablemente evidencias también de injuria tubular aguda (consistente con la historia de fallo cardiaco congestivo y cilindros granulosos en el sedimento). La endoteliosis glomerular residual y aún una leve glomerulonefritis por complejos inmunes (el último sugerido por el fenotipo de enfermedad de tejido conectivo y el bajo nivel de C4 sérico) pueden también estar presentes, pero los hallazgos predominantes deberían ser por injuria tubular aguda por síndrome antifosfolipídico.
El síndrome antifosfolipídico catastrófico conlleva el riesgo de muerte. Además de las terapias de sostén, el tratamiento usualmente comprende altas dosis de corticosteroides, intercambio de plasma, IgG intravenosa y anticoagulación sistémica.
Finalmente, sería útil saber si había evidencias de leucoencefalopatía posterior en las imágenes de cerebro; estas pueden estar asociadas a preeclampsia severa o a síndrome antifosfolipídico, y causa ceguera cortical, que puede haber exacerbado la alteración de la visión que ya tenía esta paciente por la severa afectación oftálmica.

Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Niles, podría usted decirnos su opinión acerca del procedimiento diagnóstico?

Dr. John L. Niles (Nefrología): Nosotros consideramos dos diagnósticos: el síndrome antifosfolipídico y la crioglobulinemia. Para distinguir entre ambos, llevamos a cabo una biopsia renal.

Diagnóstico clínico:
Síndrome antifosfolipídico catastrófico.
Diagnóstico del Dr. Colm C. Magee.
Síndrome antifosfolipídico catastrófico con compromiso de múltiples órganos.

Discusión patológica

Dr. Robert B. Colvin: La muestra de la biopsia renal consistió en tres muestras, con un total de más de 30 glomérulos. No había evidencias de enfermedad renal crónica o enfermedad vascular hipertensiva. Pocos glomérulos tenían una marcada inflamación endotelial y células espumosas (endoteliosis) (Figura 3A), hallazgos característicos de preeclampsia. (6,7,8)
Sin embargo, el hallazgo más importante, no puede ser explicado solo por la preeclampsia y era la microangiopatía trombótica. Alrededor de 1/3 de los glomérulos mostraron necrosis segmentaria (Figura 3B) o marcada congestión (“parálisis glomerular”) (Figura 3C). Había ocasionales cilindros eritrocitarios (Figura 3B), que no son comunes en casos de microangiopatía trombótica (9) y son a veces encontrados en el riñón pero no en la orina, como en esta paciente. Varias pequeñas arterias y arteriolas contenían trombos frescos de fibrina (Figura 3B). La necrosis cortical focal afectaba al 10 a 20% de la muestra, con células epiteliales desprendidas de los túbulos. (Figura 3C). Pocas arteriolas y pequeñas arterias tenían células tenían células rojas fragmentadas atrapadas en la íntima o engrosamiento de la íntima con pérdida celular.
En la inmunofluorescencia, no había depósitos de IgG en los glomérulos, eliminando el diagnóstico de glomerulonefritis lúpica. Había moderado depósito de IgM (Figura 3D) Y C3 en el mesangio glomerular a lo largo de la membrana basal glomerular, así como prominentes depósitos segmentarios de fibrina (Figura 3D), pero no había IgAo C1q. Las IgM y la fibrina estaban también en las pequeñas arterias, un hallazgo típico de microangiopatía trombótica.
En la tinción con inmunoperoxidasa, el fragmento de complemento C4d estaba fuertemente depositado a lo largo de las paredes capilares glomerulares (Figura 3E). Los capilares peritubulares eran negativos para C4d. Usando la misma técnica de tinción, nosotros encontramos depósitos glomerulares de C4d en muestras de otras 2 o 3 pacientes con preeclampsia, pero en ninguna de las muestras de 6 pacientes con microangiopatía trombótica no relacionada con el embarazo. Así, la preclampsia, puede explicar el Cd4, pero los datos son muy limitados para sacar conclusiones. Reportes previos han notado bajo nivel sérico de C4 en pacientes con preeclampsia, (10,11) y en un paciente con preclampsia, el Cd4 fue detectado en secciones de glomérulos. (12)
La microscopía electrónica reveló hallazgos típicos de microangiopatía trombótica. Ellos incluian pérdida segmentaria de las células endotelio-capilares glomerulares, con colapso de los capilares u oclusión con material granular y restos celulares (Figura 3F)
Este caso es típico de la condición descripta por Robson y col. (9) en un Case Record (13) como fallo renal posparto. Las lesiones arteriales y los trombos y necrosis glomerulares distinguen este trastornode los cambios endoteliales glomerulares usuales de la preeclampsia, y son característicos del síndrome antifosfolipídico. (14,15,16) Las mujeres que tienen síndrome antifosfolipídico a menudo se presentan con fallo renal posparto, (17) como lo hizo esta paciente.
Las células endoteliales glomerulares son un target común en la preeclampsia y en la microangiopatía trombótica. La preeclampsia es considerada ser promovida por el bloqueo soluble de receptores del factor de crecimiento endotelio vascular, y la microangiopatía trombótica ha sido causada por tratamientos con bloqueantes del factor de crecimiento endotelio vascular. (18,19)

Dr. Harris: Dr. Muse, podría describir los estudios de imágenes cerebrales, que fueron llevados a cabo después del procedimiento diagnóstico?

Dr. Muse: LaRMN de cerebro, llevada a cabo sin el uso de material de contraste, mostró infartos occipitales bilaterales crónicos, pero no mostró cambios típicos de la leucoencefalopatía posterior reversible.

Dr. Harris: Dr. Niles, podría decirnos que pasó con la paciente durante la internación?

Dr. Niles: El fallo renal agudo cuando yo vi a la paciente, era de rápido desarrollo, y requirió diálisis en el término de 24 horas. La ciclofosfamida y los corticoides fueron continuados, y se comenzó a realizar recambios de plasma. Ella estaba ansiosa de volver a su hospital para estar con su bebé. Fue dada de alta el día 24 de internación, mientras todavía estaba requiriendo diálisis, sin evidencias de recuperación renal.

Dr. Harris: Dr. Amrein, podría comentarnos como fue el manejo del síndrome antifosfolipídico en esta paciente?

Dr. Philip C. Amrein (Onco-hematología): El pronóstico de los pacientes con síndrome antifosfolipídico catastrófico es malo; 46% de los pacientes mueren durante el evento inicial, de acuerdo a las revisiones. (20) Algún mejoramiento en los resultados han sido encontrados con el uso de anticoagulación, corticosteroides, recambio de plasma, todos los cuales fueron usados en esta paciente. Además, se agregó rituximab, que ha sido reportado como causando algún beneficio. (21)

Dr. Harris: Dr. Foster, podría darnos su impresión?

Dr. Foster: Cinco meses después del alta, su agudeza visual ha mejorado desde la ceguera legal a 20/50 en ojo derecho y a 20/25 en el ojo izquierdo. La inflamación ocular se resolvió, y las cicatrices coroidoretinales y atrofia permanecen. A pesar de la presencia de lesiones occipitales en las imágenes de cerebro, la pérdida de visión fue totalmente explicada por las alteraciones patológicas de la coroides y la retina. Ella fue sometida a sesiones de hemodiálisis 3 veces por semana, y recibe infusiones mensuales de rituximab y está anticoagulada con warfarina sódica. Su nivel de creatinina es de 3,5 mg/dl.

Dr. Michael Laposata (Patología): Quisiera detenerme en dos puntos:
Primero, el test negativo para anticoagulante lúpico no descarta el síndrome antifosfolipídico. Nosotros debemos investigar todos los anticuerpos antifosfolipídicos, incluyendo anticoagulante lúpico, IgG e IgM anticardiolipina, y IgG y IgM anti-beta-2 glicoproteina 1; a mayor cantidad de anticuerpos, mayor riesgo trombótico.
Segundo, podría haberse realizado un perfil completo de hipercoagulabilidad. Si la paciente tiene factor V Leiden, la mutación 20210 de la protrombina, o deficiencias en la proteína C o S, o antitrombina, su riesgo trombótico es aún mayor, y esto tiene implicacancias en la duración de la anticoagulación.

Dr. Harris: Usted piensa que el episodio previo de trombosis venosa previa y su reciente preeclampsia tienen relación con el síndrome antifosfolipídico crónico?

Dr. Niles: Yo pienso que es muy probable.

Dr. Isaac E. Stillman (Patología, Beth Israel Deaconess Medical Center): Creo que es más probable que ella tuviera síndrome antifosfolipídico más que preeclampsia desde el principio. Los hallazgos clínicos de las pacientes con preeclampsia son relativamente inespecíficos, y hay una comprensible resistencia a llevar a cabo una biopsia renal durante el embarazo. Como resultado de ello, hay una tendencia a adscribir todas las patologías renales de reciente comienzo durante el embarazo a preeclampsia. Sin embargo, un estudio (22) mostró que el diagnóstico clínico de preeclampsia, cuando se realizó antes de la semana 37 de gestación (como en esta paciente) está más a menudo equivocado que correcto. Este caso ejemplifica porqué la biopsia renal permanece necesaria para el diagnóstico definitivo de preeclampsia.

Dr. Nina Rubin-Tolkoff (Medicina Interna): Deben los pacientes con síndrome antifosfolipídico recibir anticoagulación durante el embarazo?

Dr. Amrein: No está claro si los pacientes con anticuerpos anticardiolipinas y sin historia de trombosis necesitan recibir terapia anticoagulante durante el embarazo, pero muchos clínicos recomiendan el uso de aspirina. Nuestra paciente tuvo un episodio de trombosis venosa profunda antes del embarazo. En una gran serie prospectiva de tales pacientes, (23) el riesgo de trombosis durante el embarazo fue de 5%. La anticoagulación en este contexto ha mostrado beneficios; así, el American College of Chest Physicians actualmente recomienda el uso de aspirina y heparina subcutánea o de bajo peso molecular durante todo el embarazo y hasta 6 semanas después del parto. (24)

Dr. Joseph Bonventre (Nefrología, Brigham and Women's Hospital): En vista de la necrosis cortical vista en la biopsia de esta paciente, podría esperarse algún grado de recuperación de su función renal?

Dr. Colvin: Más del 90% de los pacientes que tienen necrosis cortical no se recuperan. Además, la presencia de trombos en las arterias, así como en los glomérulos sugiere un mal pronóstico.

Diagnóstico anatómico:
Fallo renal posparto debido a microangiopatía trombótica asociada con anticuerpos antifosfolipídicos

Traducción de:
Case 2-2008 — A 38-Year-Old Woman with Postpartum Visual Loss, Shortness of Breath, and Renal Failure
Colm C. Magee, M.D., Matthew P. Coggins, M.D., C. Stephen Foster, M.D., Victorine V. Muse, M.D., and Robert B. Colvin, M.D.
Volume 358:275-289. January 17, 2008. Number 3

Fuente
From the Renal Division, Brigham and Women's Hospital (C.C.M.); the Division of Cardiology (M.P.C.) and Departments of Radiology (V.V.M.) and Pathology (R.B.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (C.C.M., M.P.C.), Ophthalmology (C.S.F.), Radiology (V.V.M.), and Pathology (R.B.C.), Harvard Medical School — all in Boston; and the Immunology and Uveitis Foundation and the Massachusetts Eye Research and Surgery Institute, Cambridge, MA (C.S.F.).
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