Porqué Palindrómico?

El Reumatismo Palindrómico (RP), también conocido como síndrome de Hench-Rosenberg, es un cuadro reumatológico caracterizado por episodios de artritis intermitente, recurrente o recidivante. Además de las artritis cristálicas (las causas más frecuentes de artritis recurrentes), hay varias condiciones que pueden presentarse clínicamente como monoartritis o poliartritis intermitentes. El Reumatismo Palindrómico es el paradigma de este tipo de cuadros, aunque otras entidades como la Enfermedad de Whipple, la Artitis asociada a Hiperlipemia, la Hidrartrosis intermitente, deben ser tenidos en cuenta en el diagnóstico diferencial de artritis recurrente.
El término “palindrómico” deriva del griego (del griego palin dromein, volver a ir hacia atrás)y es una palabra, número o frase que se lee igual hacia adelante que hacia atrás. Si se trata de un número, se llama capicúa.
La aplicación de este término a esta enfermedad reumatológica se debe a que son cuadros que “se van como vinieron”, (“comes and goes”) y sin dejar generalmente secuelas de una manera similar a las cristálicas. Puede afectar una articulación o varias en forma simultánea o sucesiva
El cuadro clásico de este síndrome consiste en la aparición súbita de un cuadro de artritis o periartritis afebril, que puede durar horas o días y desaparece de la misma manera en que apreció, súbitamente. . Hay durante el episodio dolor de moderada a gran intensidad, rubicundez, tumefacción y calor en la o las articulaciones comprometidas. El intervalo entre los ataques es extremadamente variable, de días a meses o años. Como dijimos no deja secuelas clínicas ni radiológicas.
Algunos pacientes han evolucionado a AR o a otras enfermedades autoinmunes en la evolución.
Algunos ejemplos de palíndromos: (haga la prueba de leer las frases en ambos sentidos)
Acaso hubo búhos acá? (de Juan Filloy)
Adivina ya te opina, ya ni miles origina, ya ni cetro me domina, ya ni monarcas, a repaso ni mulato carreta, acaso nicotina, ya ni cita vecino, anima cocina, pedazo gallina, cedazo terso nos retoza de canilla goza, de pánico camina, ónice vaticina, ya ni tocino saca, a terracota luminosa pera, sacra nómina y ánimo de mortecina, ya ni giros elimina, ya ni poeta, ya ni vida. (de Ricardo Ochoa)
Allí por la tropa portado, traído a ese paraje de maniobras, una tipa como capitán usar boina me dejara, pese a odiar toda tropa por tal ropilla. (de Luis Torrent)
Allí si María avisa y así va a ir a mi silla. (HG)
Anita la gorda lagartona no traga la droga latina.
Anita lava la tina. (Popular en México)
Átale, demoníaco Caín, o me delata. (de Julio Cortázar)
Dábale arroz a la zorra el abad. (tal vez uno de los más populares)
La ruta nos aportó otro paso natural.
Nada, yo soy Adán. (Guillermo Cabrera Infante)
No lata, no: la totalidad arada dilato talón a talón. (Juan Filloy)
No solo no lo son. (título de una canción del grupo Mano de Santo)
Se lo creí, mareada. Era miércoles. (de Luciana Rezzónico)
Sé verlas al revés. (de Diego Vidal)


Bibliografía
1)Palindromic rheumatism: different genetic background implies a distinct disease entity.
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Sanmarti R, Cañete JD, Salvador G.

3) Wikipedia

4) A patient with severe palindromic rheumatism and frequent episodes of pain.
Takata S, Harada S, Mitsunobu F, Mifune T, Hosaki Y, Asida K, Tsugeno H, Okamoto M, Iwahashi M, Kawashima M, Yamamura M, Makino H, Tanizaki Y.

Intern Med. 2001 Feb;40(2):140-3

Ateneo Hospital Pintos 18/06/08. Mujer de 46 años con dolor en pie de 1 año de evolución

Paciente femenina Edad: 46 añosFecha de consulta: Abril del 2007Motivo de consulta: dolor en cara interna de pie izquierdo
Antecedentes: no presenta
Enfermedad actual: dolor en cara interna de pie izquierdo que apareció post esfuerzo de 1 mes de evolución que limitaba la deambulación. Es evaluada por medico clínico quien diagnostica tendinitis e indica tto con aines al que no responde por lo que es derivada al Servicio de Traumatología quienes confirman diagnóstico e indican aines im, calor y reposo.
Ante la falta de respuesta al tratamiento consulta nuevamente con otro Traumatólogo quien solicita Rx. Pie izquierdo que presenta signos de osteoporosis, indicándole venda elástica, kinesioterapia, aines y calcio.
La paciente persiste sintomática asociándose una tumefacción en dorso de pie por lo que consulta y le realizan una ecografía de partes blandas en la que se observa edema del TCS sin colección. Indican aines y reposo.Ante la falta de respuesta la paciente consulta con un especialista en Traumatología en la ciudad de La Plata
Traumatología: solicitan nueva Rx. Ambos pies (Octubre 2007) y laboratorio con ERS 61mm/h. En la Rx comparativa de ambos pies se observa una diferencia notable de densidades óseas a expensas de un proceso osteolítico que involucra huesos del tarso, cuñas y escafoides con tumefacción de partes blandas. Por todo ello y ante la persistencia de la sintomatología se decide la exploración quirúrgicaCirugía: se constató durante el procedimiento un proceso inflamatorio inespecífico, se debridó la zona y se envía para anatomía patológica y cultivos.
Anatomía Patológica: Proceso inflamatorio granulomatoso necrotizante deshabitado.Cultivos: negativos, BAAR negativo.
Sigue con tratamiento con Aines y kinesioterapia con mala respuesta y empeoramiento de la sintomatología por lo que se decide realizar TAC de la zona
TAC(02/08): signos de osteólisis de huesos tarsianos involucrando cuñas y escafoides con importante componente de partes blandas periféricas (proceso osteolítico infeccioso?)
Centellograma oseo Tc99 (02/08): hiperactividad en sector lateral de tarso izquierdo que persiste en las imágenes de 24 horas. Hiperflujo e hiperemia de la zona. Hipercaptación difusa en pie derecho, probablemente originada por alteración de la marchaLaboratorio: ERS 90mm/h
Anatomía patológica (03/08):(material intraóseo, cortical y partes blandas)Cuadro de proceso inflamatorio crónico granulomatoso observable en AR,Fiebre Reumática y LESCultivos: negativos
Hasta este momento es de hacer notar que después de un año de evolución del proceso, la paciente presentó siempre buen estado general, ausencia de manifestaciones sistémicas como fiebre, sudoración, adelgazamiento, compromiso de piel o mucosas, prurito, articulaciones o partes blandas a excepción del pié izquierdo, nódulos subcutáneos etc.
Tampoco refiere viajes a zonas exóticas en los últimos años
No se le realizaron análisis mas allá de Hemogramas( que siempre fueron normales) y VSG que estaba elevada según consta.
La paciente fue vista durante este año de evolución por especialistas en Traumatología y Ortopedia, y solo después de que se recibe la Anatomía Patológica por Reumatólogos
Se presentó la paciente en Ateneo para discusión diagnóstica, plan de estudio y eventuales tratamientos
A la paciente se le solicitó laboratorio completo con colagenograma (FAN, Anca, Rose Ragan, etc) siendo todos negativos
Rx. Tórax: acentuación de la trama intersticial en ambos campos pulmonaresRx. Pie izquierdo: rarefacción óseaPPD(04/08): 20mm diámetro y 3mm elevación
Se solicita TAC de Tórax que muestra severa intersticiopatía bilateral que en el contexto de la paciente con antecedentes de proceso granulomatoso óseo en pie y PPD hiperérgica, se propone iniciar tratamiento antituberculoso.La paciente vuelve a ciudad de orígen y comienza con vómitos alimentarios,fiebre de 40ºC y cefalea intensa con rápida progresión en horas a diplopía y deterioro del sensorio por lo que se interna en UTI, donde se constata síndrome meníngeo franco.
Se realiza punción lumbar: que mostró un aumento de celularidad con predominio linfocitario aumento de las proteínas y descenso leve de la glucorraquia(lamentablemente no figuran los resultados del estudio físico químico), interpretándose como meningitis Tuberculosa
Se realiza RMN y TAC que muestra numerosas imágenes nodulares tanto supra como infratentoriales compatibles con granulomas tuberculosos
HIV negativo
Cultivo del material del absceso óseo para BAAR positivo al cabo de 90 días.
Se inicia tratamiento tuberculostático por sonda nasogástrica, con lo que comienza una lenta mejoría del cuadro clínico, recuperación del estado de conciencia, y correción de los parámetros humorales
Al cabo de 2 meses de tratamiento la paciente presenta una notable mejoría sin secuelas neurológicas


Tuberculosis
Es la causa infecciosa que mas muertes produce en el planeta. La OMS estima que 2 billones de pacientes tienen TBC latente y que 3 millones mueren por la enfermedad en todo el mundo

Patofisiología
Los humanos son los únicos reservorios conocidos para Mycobacterium tuberculosis. Se transmite por vía aérea por las llamadas “droplet nuclei”(microgotas), de aproximadamente 1 a 5 micrones de diámetro. Cada una de ellas puede tener 10 bacilos. Pueden permanecer suspendidas en el aire por varias horas dependiendo del medio ambiente. Estas microgotas son generadas durante la conversación la tos y el estornudo. Un único episodio de tos puede generar 3000 microgotas. Hablar 5 minutos 3000 microgotas cantar durante 1 minuto 3000 microgotas. El estornudo es lejos la forma más eficiente de generar microgotas (decenas de miles) que pueden diseminarse 3 metros a la redonda. Los bacilos que entran así al aparato respiratorio llegan a los espacios aéreos del pulmón, son fagocitados por los macrófagos y conducidos a los linfáticos regionales, teniendo 4 posibilidades o destinos: 1) pueden ser destruidos por el sistema inmune, 2) pueden comenzar a multiplicarse y causar TBC primaria, 3) pueden pasar al estado de latencia y permanecer “dormidos” y 4) pueden proliferar después de un período de latencia (enfermedad de reactivación)
Una vez que el bacilo de Koch entra al organismo hay una etapa en la que todavía la inmunidad celular no ha generado el desarrollo de linfocitos específicos, y se produce entonces la llamada diseminación postprimaria del microorganismo. Son así afectados en esta precoz etapa de la enfermedad los diferentes órganos como la corteza renal, los ganglios linfáticos, los plexos coroideos, las metáfisis óseas, los ovarios y las trompas etc. Una vez que la inmunidad celular específica se hace presente estas pequeñas comunidades de bacilos quedan acantonados de por vida dentro de las células en los diversos tejidos, viviendo en forma latente, con escasa actividad metabólica, la mayoría de las veces en forma definitiva sin expresarse clínicamente nunca en la vida del individuo. Cuando por cualquier motivo la inmunidad disminuye su efectividad alguno de estos focos puede reactivarse y comenzar a proliferar produciendo una forma secundaria de Tuberculosis, en cualquier localización (renal, ganglionar, osteoarticular, meníngea, peritoneal etc).

Clínica
No nos detendremos en este resumen a describir las manifestaciones de la TBC en los distintos sistemas que puede afectar pero si haremos hincapié en la forma osteoarticular, y de SNC que son, además de la forma pulmonar las que presentó nuestra paciente.


Tuberculosis ósea:
En la década del 80 después de una firme declinación en la incidencia en las décadas anteriores hubo un resurgimiento de la Tuberculosis en general y de la osteoarticular en particular coincidiendo con la aparición del Sida. El patrón de manifestaciones extrapulmonares en general ha cambiado con una mayor incidencia de las mismas (pleural, ganglionar y osteoarticular) y con mayor dificultad para el diagnóstico de las mismas, para lo que se requiere un alto índice de sospecha. Por otro lado, una vez obtenidas las muestras de tejido para estudios diagnósticos, la ausencia frecuente de granulomas, y la ausencia de desarrollo de Mycobacterium tuberculosis no debe descartar la presencia de la enfermedad, para lo que hoy se cuenta con metodología diagnóstica de gran ayuda como niveles de adenosin deaminasa(ADA), y PCR casi imprescindibles para el diagnóstico de TBC extrapulmonar.
La Tuberculosis ósea es una forma de Tuberculosis secundaria producida por la reactivación de un foco óseo sembrado en la etapa de diseminación posprimaria, a veces muchos años después de producida la misma.
El sitio mas común de afectación en la TBC osteoarticular es la columna vertebral (Mal de Pott). Cuyos síntomas incluyen lumbalgia o rigidez dorsolumbar, parálisis en miembros inferiores en pacientes con diagnóstico tardío. Alrededor del 50% de los casos de TBC osteoarticular es extraespinal. La artritis Tuberculosa usualmente afecta una sola articulación. Aunque cualquier articulación puede verse afectada la cadera y la rodilla son las más frecuentemente comprometidas, seguidas por el tobillo, muñeca y hombro. El dolor puede preceder a los cambios radiográficos por semanas a meses. El compromiso de múltiples sitios no es común. Las lesiones óseas puras pueden ser silentes hasta que haya alguna complicación tal como fractura por compresión del hueso, compromiso de tejidos vecinos o formación de abscesos fríos que se pueden drenar espontáneamente a la superficie de la piel. Las lesiones óseas son comúnmente vistas como periostitis o formación de lesiones quísticas. A veces cuando la TBC es multicéntrica presentándose como lesiones osteolíticas requiere hacer diagnóstico diferencial con Mieloma Múltiple, metástasis óseas, u osteomielitis. Otros diagnósticos diferenciales de estas lesiones incluyen Gota, Actinomicosis, Coccidioidomicosis, Maduromicosis, Criptococosis Sífilis etc.
Una PPD positiva y una VSG acelerada son importantes pistas para pensar en TBC, sin embargo la PPD puede ser negativa en 10% , y el mismo porcentaje pueden tener VSG normal!!!
El diagnóstico definitivo depende de la punción aspiración con aguja bajo control radiográfico, ecográfico o por TAC , con el procesamiento adecuado de las muestras para exámenes histopatológicos cultivos, inoculación a cobayos etc. El cultivo tradicional de las micobacterias requieren varias semanas para el desarrollo e identificación. Nuevas tecnologías incluyen sondas ribosomales de RNA o PCR de DNA que permiten la identificación dentro de las 24 hs. Los métodos de cultivos radiométricos (Bactec), permiten obtener desarrollos en tiempos mucho más cortos.
Siempre hay que obtener muestras de sangre para realizar estudios de serología para HIV



Tuberculosis de SNC
Patofisiología: en la etapa de diseminación posprimaria los bacilos tuberculosos siembran las meninges o el parénquima cerebral resultando en la formación de pequeños focos subpiales o subependimarios, que pueden pasar a la fase latente por mucho tiempo. Estos focos llamados focos de Rich son los focos de reactivación en el caso de Meningitis Tuberculosa. La diseminación al SNC es mas probable si el paciente desarrolla una TBC miliar. Una vez producidos los focos de Rich, en el paciente con Meningitis Tuberculosa, se produce un crecimiento de estos focos con aumento de tamaño de los mismos hasta que se rompen al espacio subaracnoideo causando la meningitis, mientras que los focos de bacilos mas profundos en el cerebro o en la médula causan tuberculomas o abscesos cerebrales tuberculosos. Estos abscesos pueden romperse a los ventrículos, no así los focos de Rich
Un grueso y gelatinoso exudado infiltra los vasos meníngeos y corticales produciendo inflamación (vasculitis), obstrucción o infartos. La meningitis basilar da cuenta de la afectación de los pares craneales III, VI y VII, conduciendo eventualmente a hidrocéfalo obstructivo por obstrucción de las cisternas basales. Los procesos patológicos subsecuentes son la formación de adherencias, la vasculitis obliterativa y la encefalitis o mielitis.
Los tuberculomas son conglomerados caseosos en el cerebro centralmente localizados, que pueden alcanzar gran tamaños sin producir meningitis. Bajo condiciones de inmunodepresión severa pueden evolucionar a areas de cerebritis o francos abscesos cerebrales, pero el curso usual es hacia la coalescencia de focos caseosos y encapsulación fibrosa. A veces el tuberculoma se forma paradójicamente cuando el paciente está bajo tratamiento antituberculoso y antiretroviral como expresión de reconstitución inmune.
La meningitis espinal puede ser consecuencia de diseminación de meningitis intracraneal, como resultado de ruptura de un foco de Rich primario en la superficie de la médula rompiéndose al espacio subaracnoideo, o por extensión transdural a punto de partida de un foco óseo de espondilitis tuberculosa (Pott) Las lesiones a este nivel son las mismas que a nivel intracraneal, con vasculitis, evolución a infartos etc.
Las lesiones óseas precoces en la vértebra son invariablemente debidas a diseminación hematógena afectando a menudo la vértebra cerca del disco intervertebral. El disco está casi siempre afectado por la progresión de la enfermedad y a su través se afecta la vértebra adyacente junto a los ligamentos longitudinales anterior y posterior. Rapidamente desarrolla un absceso frío ya sea paraespinal en la región dorsolumbar o como absceso retrofaringeo en la región cervical. A medida que la enfermedad progresa el aumento de la descalcificación y erosión resultan en una colapso óseo progresivo con destrucción de los discos intervertebrales que afectan tanto como 3 a 10 vértebras en una lesión ocasionando una severa cifosis al paciente. El absceso puede romperse al compartimiento intraespinal ocasionando una meningitis espinal primaria, una peripaquimeningitis hiperplásica, un absceso intraespinal o un tuberculoma espinal.
Efectos patológicos: el edema de papila es el efecto visual mas común en la Meningitis Tuberculosa pudiendo progresar a atrofia óptica y ceguera por compromiso directo del nervio óptico y del quiasma por exudados basales (aracnoiditis optoquiasmática).Otras causas de afectación visual son la corioretinitis, neuritis óptica, oftalmoplejía internuclear, y aveces hay inicio abrupto de oftalmoplejía dolorosa.
Los pares craneales mas frecuentemente afectados por la Meningitis Tuberculosa son el VI(el mas prevalente), III, IV, VII y menos frecuentemente el II, VIII, X, y XII.
El súbito inicio de déficits neurológicos incluyen monoplejías, hemiplejías, afasia y tetraparesia. Aunque a veces son manifestaciones de fenómenos post ictales (parálisis de Todd), la mayoría de las veces son debidas a cambios vasculíticos que resultan en focos isquémicos. Mientras algunos de estos cuadros pueden ser también expresión de aracnoiditis proliferativa o hidrocéfalo secundario, las vasculitis parecen ser la causa principal de los mismos. La vasculitis con trombosis e infarto hemorrágico puede afectar vasos que atraviesan la zona de base de cráneo o la región espinal, afecta la corteza o la profundidad del parénquima. Mycobacterium Tuberculosis también invade la adventicia directamente e inicia el proceso vasculítico. Una reacción neutrofílica temprana es seguida por infiltración de linfocitos, células plasmáticas y macrófagos conduciendo a la destrucción progresiva de la adventicia, disrupción de las fibras elásticas y finalmente destrucción de la íntima. Eventualmente la degeneración fibrinoide dentro de pequeñas arterias y venas produce aneurismas, múltiples trombos y hemorragias focales, solas o en combinación. El temblor es el trastorno de movimiento más común en el curso de la Meningitis Tuberculosa. En un pequeño porcentaje de los pacientes hay coreoatetosis y hemibalismo. Además, mioclonus y disfunción cerebelosa han sido observados. Estos trastornos del movimiento se ven en pacientes que tienen lesiones vasculares profundas.
La Tuberculosis Meníngea es difícil de diagnosticar, y es importante un alto índice de sospecha para hacer un diagnóstico temprano. Es importante el interrogatorio sobre historia social , incluyendo recientes contactos con pacientes tuberculosos. Interrogar sobre estudios positivos de PPD sobre todo seroconversión reciente. Determinar si hay historia de inmunosupresión por enfermedad conocida o por tratamientos con ciertas drogas como uso e corticosteroides.. Chequear si hay historia negativa de vacunación BCG.
Usualmente el pródromo es inespecífico, e incluye cefalea, vómitos, fotofobia y fiebre. En una serie importante solo dos pacientes presentaron síntomas meningíticos. La duración de los síntomas de presentación pueden durar desde 1 día a 9 meses, aunque el 55% se presentó con síntomas de menos de 2 semanas de duración.
En los inmunocompetentes la TBC de SNC usualmente toma la forma de meningitis que causa una enfermedad aguda a subaguda caracterizada por fiebre, cefalea, malestar meningismo, confusión en un período de 2 a 3 semanas.
Durante el período prodrómico hay síntomas inespecíficos que incluyen fatiga, malestar, mialgia y fiebre. A menudo en el primer estadio de meningitis los pacientes tienen infección de vías aéreas superiores, hecho que debe recordarse cada vez que fiebre e irritabilidad o letargia parezcan fuera de proporción para un cuadro de VAS, o que persistan los síntomas generales después de la mejoría del cuadro respiratorio. Fiebre y cefalea pueden estar ausentes en tanto como el 25% de los pacientes y el malestar general puede faltar en el 60% de los casos. La cefalea y los cambios en el estado mental son comunes en los ancianos.
Los trastornos visuales incluyen pérdida de visión hasta la ceguera y ocasionalmente inicio abrupto de oftalmoplejía dolorosa.
Déficit neurológicos focales como monoplejía, hemiplejía, afasia y tetraparesia han sido reportados.
Temblor y movimientos anormales ya han sido descriptos.
El Síndrome de Secreción inadecuada de Hormona Antidiurética (SIADH) es una complicación común asociada a mal pronóstico.
Presentaciones menos frecuentes incluyen convulsiones febriles en niños, parálisis de nervios craneales aisladas, edema de papila bilateral y estado confusional.
La meningitis Tuberculosa espinal puede manifestarse de una forma aguda o crónica. La forma e meningitis espinal primaria es caracterizad a menudo por mielopatía con parálisis ascendente que progresa a parálisis ascendente. A veces debuta el cuadro como una paraplejía aguda con retención urinaria que mimetizan un Síndrome de Guillain Barre o una Mielitis Transversa.
La forma subaguda es a menudo caracterizada por mieloradiculopatía con dolor radicular, y paraplejía o tetraplejía progresivas.
Una forma mas crónica, menos agresiva, mimetiza un síndrome compresivo de lenta evolución o una aracnoiditis inespecífica.
Conclusiones: se presentó una paciente de 46 años con un cuadro doloroso de un año de evolución, en región de tarso de pie izquierdo que cursó con descalcificación de la zona como expresión de un foco inflamatorio óseo e hipervascularización, y finalmente con osteólisis franca. Finalmente se arriba en forma tardía al diagnóstico de Tuberculosis ósea a través de un cultivo positivo para Mycobacterium Tuberculosis del material obtenido quirúrgicamente de la zona, acompañado por una PPD hiperérgica y la presencia de granulomas en la anatomía patológica.
La evolución de la paciente a compromiso pulmonar y de SNC se interpretan como diseminación hematógena del foco óseo, probablemente condicionados por el uso de corticosteroides en varias oportunidades por el cuadro doloroso del pie.
La Tuberculosis secundaria en un paciente inmunocompetente es habitualmente un foco único, en este caso hubo afectación simultánea de pulmón y SNC por una probable diseminación hematógena masiva y sostenida que afectó el pulmón y el cerebro y meninges en forma difusa.
Llama la atención la ausencia de manifestaciones sistémicas como fiebre, sudoración nocturna, adelgazamiento sino hasta la parte final de la evolución, aunque no se descarta que puedan haber existido
Bibliografía
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Am Fam Physician. 2005 Nov 1;72(9):1761-8

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J Chronic Dis. 1977 Jun;30(6):331-50

4) Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis, Advisory Committee on Immunization Practices. The role of BCG vaccine in the prevention and control of tuberculosis in the United States. A joint statement by the Advisory Council for the Elimination of Tuberculosis and the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. Apr 26 1996;45(RR-4):1-18.

5) Chawla KP, Pandit AA, Jaiswal PK, Ahuja A. Osteoarticular tuberculosis with involvement of multiple sites (a case report). J Postgrad Med 1990;36:171

6) Berenguer J, Moreno S, Laguna F, et al. Tuberculous meningitis in patients infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med. Mar 5 1992;326(10):668

7) Bhargava S, Gupta AK, Tandon PN. Tuberculous meningitis--a CT study. Br J Radiol. Mar 1982;55(651):189-96
8) Dastur DK, Manghani DK, Udani PM. Pathology and pathogenetic mechanisms in neurotuberculosis. Radiol Clin North Am. Jul 1995;33(4):733-52.
9) Rich AR, McCordick HA. The pathogenesis of tuberculous meningitis. Bulletin of John Hopkins Hospital. 1933;52:5-37

10) Seth R, Sharma U. Diagnostic criteria for Tuberculous Meningitis. Indian J Pediatr. Apr 2002;69(4):299-303

En breve se publicarán las imágenes del caso en cuestión. Mientras tanto en la columna de la izquierda de la página se pueden observar algunas imágenes relacionadas con el caso
Presentó la Dra Silvina Mondini

Ateneo Hospital Pintos 11/06/2008. Mujer de 40 años con anemia e hipergamaglobulinemia

Se presenta el caso de una paciente mujer de 40 años que acude a la consulta en noviembre de 2003, para control general, refiriendo como única sintomatología astenia.
Como antecedente presenta anemia microcítica e hipocrómica de larga data (1994) y valores elevados de eritrosedimentación (mayores a 100).
En ese momento (1994) se realizó una punción de médula ósea que informó: serie eritroblástica discretamente aumentada। Secuencia conservada con discretos cambios megaloblásticos. Aislados elementos con puentes intercitoplasmaticos. Serie granulocítica conservada a predominio de series maduras; algunos elementos con tendencia al gigantismo celular. Relación mieloide-eritroide 1.2/1. Megacariocitos conservados. Células reticulares conservadas de aspecto normal. Células plasmáticas discretamente elevadas de aspecto maduro. Hemosiderina en medula ósea (Reacción de Perls) negativa. No se observan células atípicas. CONCLUSION: discreta hiperplasia de la serie eritroide, depósitos férricos ausentes y plasmocitosis de aspecto reaccional. Discretos signos de dispoyesis.
En 1995 fue internada por cuadro de pericarditis aguda. Se realizó laboratorio general, constatándose anemia, eritrosedimentación elevada, con FAN, látex y complemento normales. El ecocardiograma demostró derrame pericárdico leve. Evolucionó favorablemente y fue dada de alta en tratamiento con aspirina y sulfato ferroso.
Al momento de la consulta (2003), el examen físico revela palidez mucocutánea,signos vitales estables,índice de masa corporal normal,resto sin particularidades.
Se realiza nueva evaluación hematológica (noviembre de 2003) que demuestra anemia, hipergammaglobulinemia policlonal y eritosedimentación elevada (ver tabla).
Se investigan también cadenas Kappa y Lambda en orina, no detectándose cadenas livianas, con una relación Kappa/ Lambda en suero conservada.
Un nuevo ecocardiograma de control, (diciembre 2003) informa mínimo derrame pericárdico posterior.
Se realiza entonces, una nueva punción biopsia de médula ósea (junio 2004) que informa: Tejido óseo de sostén con edema y extravasación hemática multifocal (20% vol), sinusoides dilatados. Depósitos de hemosiderina muy disminuidos. Tejido adiposo 35%. Tejido hematopoyético 45% del volumen total. Relación mieloeritroide disminuida por hiperplasia de la serie roja. Serie roja: grandes nidos con células semimaduras y maduras, cambios megaloblasticos extensos. Serie mieloide: células semimaduras, metamielocitos gigantes y predominio de polimorfonucleares. Megacariocitos escasos en numero, y se reconocen células de distinto tamaño, algunas polinucleadas y otras mononucleadas. También se observa aumento del número de plasmocitos, predominantemente perivasculares y maduros. CONCLUSION: hiperplasia moderada de la serie eritroide, megaloblástica y discreta disminución del número de megacariocitos, con alteraciones dismórficas. Plasmocitosis reactiva (mayor a 10 % del tejido hematopoyético) acompañado de infiltrado linfohistioide intersticial.
La radiografía de cráneo (noviembre 2004) fue de características normales.
Para completar el estudio de anemia, se procede al estudio del sistema digestivo mediante una esofagogastroduodenoendoscopia (diciembre 2004), que informa: cuerpo gástrico con múltiples lesiones erosivas, algunas con evidencias de sangrado antiguo. Antritis máculo-papulosa activa, sin lesión deprimida. Bulbo duodenal sin lesiones.
La biopsia del tracto superior diagnostica difusa antritis crónica con actividad de grado moderado, no asociado a cambio metaplásico intestinal y se reconoce la presencia de Helicobacter Pylori .
También se realiza una colonovideoendoscopía sin organicidad ni lesiones tumorales.
Cabe destacar que la paciente presenta ciclos menstruales regulares sin hipermenorrea.
Luego del tratamiento específico para erradicar H. Pylori, se realiza una segunda endoscopía y biopsia (2005) que informa: gastropatía antral reactiva (química) no asociada a H. Pylori con edema focal y congestión capilar. No se reconoce H. Pylori con la coloración realizada.
A pesar de los tratamientos con hierro, en controles posteriores persiste con astenia y los controles de laboratorio sin mejoría: la anemia, eritrosedimentación elevada e hipergammaglobulinemia eran las constantes.
Por último, se solicita ecografía abdominal (2006) que informa el hallazgo de una formación nodular sólida de 65 mm en sentido axial por 51 mm en sentido longitudinal, ubicada por detrás del lóbulo derecho hepático, adyacente a la vesícula biliar y por delante del riñón derecho. Resto normal.
Ecografía ginecológica: Útero en AVF de tamaño normal. Endometrio de 7 mm.
TAC de abdomen y pelvis (2006): Formación expansiva sólida de 6 cm de diámetro con pequeñas calcificaciones en sus paredes y que refuerza con contraste, ubicada por debajo del lóbulo hepático derecho y la vesícula biliar. Tiene contacto con la fascia de Gerota y la cara anterior del riñon derecho por su parte posterior y con la fascia transversalis en su parte anterior. La lesión aparenta ser independiente. Se observa pequeña cantidad de líquido libre en fondo de saco de Douglas. Imagen quística en anexo derecho. Resto sin alteraciones.
RMN de abdomen (2006): Sobre la zona del flanco derecho, en la región subhepática entre el lóbulo derecho del hígado y el riñon derecho se observa una MOE de contornos netos, perfectamente definidos que mide aproximadamente 64 mm de diámetro anteroposterior y 52 mm de diámetro vertical. Isointenso a la masa muscular en T1. Tenuemente hiperintenso y heterogéneo en T2. Presenta un intenso realce post-inyección de gadolinio endovenoso. Provoca compresión extrínseco de las estructuras vecinas sin invadirlas. No se observan adenomegalias retroperitoneales ni ascitis.
Se realiza procedimiento diagnóstico.


Tabla: Laboratorio (2003) Glóbulos rojos 3।700.000 x mm3 Hemoglobina 8.20 grs. % Hematocrito 29%
Valor globular 0।74 V।C.M 78.37 fl Leucocitos 4।200 x mm 3 . Neutrófilos en cayado 0 %। Neutrófilos seg 78 %
Eosinófilos 0 % Basófilos 2 Linfocitos 17 % Monocitos 3 % Plaquetas 220।000
Bilirrubina T 4.20mg/l (D 1.10mg/l - Ind 3.10mg/l) Enzimas hepáticas normales. Función renal: normal.
Orina completa: normal। Reticulocitos 2 % Sideremia 64 ug/ dl TIBC 234 ug % । Porcentaje de saturación 27.30 %
Ferritina 67।5 ng/ml (VN: 9-120 ng/ml) VES: 140 mm /h। PCR 12 mg/l Dosaje de Ig A 418 mg/ dl ( 110- 195) Ig G 2859 mg/dl (850- 1450) Ig M 323 mg/dl (100-200) Complemento C3: 175 mg/d Complemento C4: 26 mg/dl CH 50: 30 u.h. 50% FAN: negativo AntiADN: negativo Latex: 10 UI/ml. HIV negativo
Año 2006 CA 125 4।78 U/ml (VN menor de 35U/ml) CEA 0।98 U/ml (VN hasta 4.6 U/ml)
El procedimiento diagnóstico fue una biopsia incisional por punción y el diagnóstico definitivo de la misma fue :
Enfermedad de Castleman (no consta la variedad histológica)
Después de obtener el resultado , se completó la estadificación del cuadro y se procedió a la escisión quirúrgica completa de la masa tumoral la cual pudo realizarse técnicamente sin inconvenientes.
La evolución de la paciente fue excelente con mejoría de su cuadro de astenia, la desaparición de la anemia, la hipergamaglobulinemia y la eritrosedimentación acelerada.
La remisión clínico humoral se mantiene varios años después del tratamiento
Enfermedad de Castleman
Es una enfermedad de los ganglios linfáticos y tejidos relacionados, descripta primeramente por Benjamín Castleman en Boston en 1956.
Aunque no se la considera una enfermedad cancerosa , la forma multicéntrica de la enfermedad se parece mucho a un linfoma. Además muchos pacientes evolucionan a linfomas. Se caracteriza por crecimiento de células no cancerosas que desarrollan en los ganglios linfáticos en un sitio único o en forma diseminada. Las células comprometidas pertenecen al linaje B y a menudo producen secreción de citoquinas sobre todo IL6 que es la responsable de muchos, o de casi todos los síntomas cuando los hay ( fiebre, sudoración, pérdida de peso), así como las manifestaciones de laboratorio (anemia, VSG acelerada etc). Hay varias formas clínicas e histopatológicas de Enfermedad de Castleman (EC). Desde el punto de vista clínico hay dos formas : la forma localizada y la forma multicéntrica , y desde el punto de vista histológico también hay dos formas: la Hialino vascular y la Plasmocitaria.
En su patogenia se ha implicado en forma relativamente reciente al Herpes virus Humano tipo 8 (HHV8) (sobre todo en la forma multicéntrica de la enfermedad) que es a su vez causante de Sarcoma de Kaposi. En este caso, de que la enfemedad sea multicéntrica y esté asociada a la infección del HHV8, la IL6 sería codificada por un gen viral ( v IL6)
Usualmente, el paciente con tipo vascular hialino es asintomático y tiene una evolución en general benigna, pero el de tipo plasmocelular frecuentemente se asocia con síntomas sistémicos que ameritan resección quirúrgica, seguimiento estrecho e incluso hasta quimioterapia.En una serie importante de casos la mayoría de los pacientes eran niños o adultos jóvenes cuya manifestación clínica principal era la presencia de una masa abdominal o mediastínica con algunas anormalidades de laboratorio, tales como anemia, hipoalbuminemia, eritrosedimentación elevada e hiperglobulinemia policlonal. Sin embargo, se han dado reportes que manifiestan características clínicas poco usuales, como por ejemplo, una variante mixta o transicional de la enfermedad de Castleman asociada con derrames pleurales quilosos bilaterales. En otra serie se reporta que las adenopatías generalmente se encuentran localizadas en el tórax (60%), cuello (14%), abdomen (11%) y axilas (4%). Sin embargo ocasionalmente se han reportado localizaciones atípicas, tales como una lesión única intracraneal descrita por Hashimoto. En algunas oportunidades la EC ha sido reportada en asociación con otras patologías, entre ellas sarcoma de Kaposi , glomerulonefritis y lupus eritematoso sistémico. También se ha asociado con condiciones más atípicas tales como fenómenos trombóticos asociaciado con una trombosis de la vena cava superior, y las asociaciones con síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteinemia monoclonal y cambios cutáneos). Lo anterior demuestra que la EC es una condición clínica que representa un reto para el diagnóstico clínico, ya que además de la presentación de las adenopatías, puede tener asociaciones con múltiples condiciones que pueden hacer difícil establecer el diagnóstico.
Etiología y etiopatogenia
La causa real de la EC es desconocida hasta la fecha y la evidencia actual es escasa y especulativa, pero se han demostrado que pudiera existir alguna relación entre el virus humano herpes 8 (HHV8) al documentar que 3 pacientes con EC tipo multicéntrica mostraron anticuerpos séricos elevados para HHV8. Recientemente se ha encontrado secuencias de DNA del HHV8 en los ganglios linfáticos de pacientes con EC multicéntrica y los datos actuales sugieren que la sobreproducción de IL-6 por lo nódulos linfáticos hiperplásicos juegan un papel determinante en el desarrollo de las formas clínicas de la EC. En el caso de EC asociada a infección por HHV8 y SK el genoma viral codificaría la IL6 en cuyo caso esta se llama (vIL6). Este virus es llamado también herpes virus asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV) debido a que ha sido encontrado en muestras de tejido de sarcoma de Kaposi de pacientes con sida. La IL-6 es una proteína multifuncional que está involucrada en procesos de proliferación, diferenciación y maduración. Su principal papel es estimular a los hepatocitos para producir proteínas de fase aguda, pero además es un factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas. El estado de proliferación persistente de linfocitos y/o de células plasmáticas resultante propiciaría el desarrollo de linfomas malignos. Otro efecto de la IL-6 resulta en la continua estimulación de las células endoteliales, por la liberación de factores de crecimiento angiogénicos o vasculares, que podría llevar a la formación de neoplasias de origen vascular, además, la IL-6 tiene efectos moduladores sobre la función inmune y la hematopoyesis, y muchas de las manifestaciones sistémicas observadas en la EC como debilidad, fiebre, presencia de reactantes de fase aguda e hipergammaglobulinemia, podrían explicarse por la elevación de los niveles séricos de IL-6. Asismismo, los niveles elevados de IL-6 parecieran ser los responsables de la patogénesis de las manifestaciones renales que han sido descritas, así como de producir un efecto inhibitorio en la diferenciación eritroide reflejado por una eritropoyesis hipoproliferativa y anemia microcítica. Además de la EC, la IL-6 ha sido implicada en la patología del mieloma múltiple, la artritis reumatoide y la osteoporosis post-menopáusica y la psoriasis.
Otras de las causas patogénicas implicadas incluyen inflamación crónica de baja intensidad, procesos hamartomatosos, estados de inmunodeficiencia y autoinmunidad, además de infecciones con virus de Ebstein-Barr, toxoplasmosis y Mycobacterium tuberculosis.


Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la Enfermedad de Castleman (EC)dependen fundamentalmente de la variedad histológica. Usualmente la variedad vascular hialina se presentó como una adenopatía única sin manifestaciones sistémicas y la variante plasmocelular se asocia con múltiples manifestaciones clínicas y de laboratorio. Muchas manifestaciones clínicas se han asociado con la EC.
Variedad vascular hialina
La gran mayoría de las veces la variedad vascular hialina (VVH) es la de un tumor asintomático y localizado que se descubre en forma accidental. Afecta principalmente a adultos jóvenes del sexo femenino. La localización tumoral más frecuente es mediastinal, seguida del cuello y abdominal; aunque ha sido descrita en muchos sitios, como en la pared torácico, mediastino, retroperitoneo, músculo-esquelético, axilas, parénquima pulmonar, pelvis, región inguinal y supraclavicular, mesenterio y hasta en el cerebro con tamaños tan diversos que oscilan entre 2.5 hasta 12cm. Esta variante casi nunca recurre después de la resección quirúrgica. Ocasionalmente presenta sintomatología asociada. En una serie importante, la VVH de asoció a síntomas tan diversos como lumbalgia, ardor axilar, dolor torácico artralgias, mialgias, parestesias de las manos y pies, tos productiva, disnea, dedos hipocráticos, elevación de las pruebas de función hepática y eritrosedimentación aumentada, trombocitopenia, anemia, leucopenia, hipoalbuminemia y elevación de los niveles séricos de IL-6.
Variedad plasmocelular
Ocurre principalmente en 2 formas: localizada y multicéntrica. La primera afecta un solo sitio anatómico. Puede afectar a sujetos de cualquier edad, pero más frecuentemente a los adultos jóvenes. Los síntomas sistémicos son frecuentes e incluyen pérdida de peso y fatiga, alteraciones de laboratorio tales como anemia, eritrosedimentación elevada e hipergamaglobulinemia. Después de la escisión quirúrgica los síntomas usualmente desaparecen.
La forma multicéntrica es histológicamente similar a la forma localizada, es una enfermedad sistémica con linfadenopatías generalizadas. Tiene un curso clínico agresivo y fatal asociado con complicaciones infecciosas y con riesgo de desarrollar tumores malignos, tales como linfoma o sarcoma de Kaposi. Usualmente evoluciona en uno de 4 cursos: recaídas y remisiones, estable y persistente, rápidamente fatal y/o transformación a linfoma maligno. Muchos enfermos asocian hepatoesplenomegalia, síntomas neurológicos y enfermedad renal. La mayoría de los pacientes con enfermedad del tipo plasmocelular son adultos jóvenes.
En una serie, la edad promedio fue de 35 años (rango de 26-72), con mayor frecuencia en el sexo femenino. Los pacientes presentaron; fatiga (100%), fiebre (31%), pérdida de peso (62%) y sudoración nocturna (62%). Las adenopatías fueron periféricas (100%), abdominales (62%) y mediastínicas (25%). También presentaban esplenomegalia (50%), hepatomegalia (25%) y se asociaron en un 12% a linfoma no Hodgkin .
La enfermedad multicéntrica puede ameritar quimioterapia o radioterapia para los casos en los que no se puede resecar la lesión. A pesar de tratamientos agresivos, la sobrevida media para la enfermedad multicéntrica es de aproximadamente 26 meses, comparado con casi un 100% de sobrevida a los 5 años para la forma localizada vascular hialina de la enfermedad de Castleman. La variante multicéntrica plasmocelular se asocia más tipicamente con sarcoma de Kaposi y se ha descrito en pacientes con HIV puede asociarse tardíamente con neoplasias vasculares, las que pueden desarrollarse incluso hasta 8 años después del diagnóstico inicial de la enfermedad, por lo que es necesario un seguimiento de los pacientes a largo plazo.
Tratamiento:
En la forma localizada la resección quirúrgica es generalmente curativa y el pronóstico es excelente. La forma multicéntrica tiene peor pronóstico con una expectativa de vida de 2 años, pudiendo evolucionar a Anemia Hemolítica Autoinmune o Linfoma no Hodgkin. En los pacientes HIV positivos y evidencias de infección por Herpes Virus Humano Tipo 8 y Sarcoma de Kaposi el tratamiento con Aciclovir y Rituximab (anti CD 20) puede mejorar el pronóstico. Se han hecho ensayos con Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado anti IL6 que mostró revertir las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la Enfermedad de Castleman
Conclusiones: se presentó una paciente con antecedentes de Anemia microcítica hipocrómica y VSG acelerada de varios años de evolución con relativo buen estado general y con la única sintomatología de astenia. La anemia y VSG de > 100 mm acelerada se remontaban a nueve años atrás.
El síndrome anémico fue caracterizado como anemia por déficit de hierro debido a que la paciente presentaba en la coloración de Perls con ferrocianuro de potasio en MO la ausencia de hierro en forma de Hemosiderina, lo cual es un dato que confirma la ferropenia, mas allá de que el frotis de sangre periférica eran muy sugestivas de esa condición, así como los índices hematimétricos(VCM 78,37 fl ). La presencia de una ferremia normal, saturación de Transferrina de 27% y una Ferritina de 67,5 ng/ml, esta última probablemente como reactante de fase aguda, no descartan la ausencia de hierro.
El porcentaje de reticulocitos de 2% para su grado de anemia de 3.700.000 GR/mm3 da un valor absoluto de 74.000 reticulocitos /mm3, lo que la clasifica como anemia hiporegenerativa
Es interesante la presencia de Bilirrubina alta a expensas de la B Indirecta, ya que la misma puede darse en una situación de hemólisis o en un Síndrome de Gilbert. Lamentablemente no constan en la historia clínica otros elementos indicativos de hemólisis como LDH y Haptoglobina sérica. La ausencia de reticulocitosis aboga contra un fenómeno hemolítico aunque si este está asociado a déficit severo de hierro podría darse hipotéticamente la asociación de hemólisis con reticulocitopenia.
En el laboratorio llamó la atención la presencia de una hipergamaglobulinemia policlonal muy significativa de 3,6 grs de gammaglobulina/100 ml a expensas de IgG, IgM, e IgA. Las hipergamaglobulinemias pueden ser a expensas de un tipo de inmunoglobulina (monoclonal) o de varias de ellas (policlonal). Cuando son monoclonales, además de verse un aumento “angosto” en la corrida electroforetica, hay generalmente una disminución del resto de las inmunoglobulinas, motivo por el cual el Mieloma Múltiple o la Macroglobulinemia de Waldenstrom por ejemplo, cursan con inmunodepresión.
En el caso de nuestra paciente, presentaba una hipergamaglobulinemia a expensas de todas las inmunoglobulinas, porque aunque no consta en la historia clínica la imagen del proteinograma electroforético, se puede observar la cuantificación de por lo menos 3 de ellas (IgG, IgA, e IgM), por inmunodifusión radial cuantitativa. El significado de esta hipergamaglobulinemia en nuestra paciente es de carácter inespecífico, y en la Enfermedad de Castleman se debe a la Hipersecreción de IL6, y tiene como sustrato el aumento del porcentaje de células plasmáticas observado en la PAMO (>10%).
La Interleukina 6 es una glucoproteína segregada por los macrófagos , las células T, las células endoteliales y los fibroblastos. Su liberación es inducida por IL1 y se incrementa en respuesta a TNF alfa. La IL6 es una citoquina tanto proinflamatoria como antiinflamatoria, y se segrega en respuesta al trauma, quemaduras, y cualquier tipo de inflamación. También es una miokima, o sea una citoquina secretada por el músculo, y se eleva en la contracción muscular. Está aumentada en respuesta al ejercicio muscular movilizando sustratos extracelulares. Adicionalmente los Osteoblastos secretan IL6 para estimular la formación de Osteoclastos. Las células musculares lisas en la túnica media de muchos vasos sanguíneos también producen IL6 como citoquina proinflamatoria.
La IL6 es uno de los mas importantes mediadores de la fiebre y de la respuesta de fase aguda. En el músculo y el tejido graso la IL6 estimula la movilización de energía. La IL-6 es una proteína multifuncional que está involucrada en procesos de proliferación, diferenciación y maduración. Su principal papel es estimular a los hepatocitos para producir proteínas de fase aguda, pero además es un factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas. El estado de proliferación persistente de linfocitos y/o de células plasmáticas resultante propiciaría el desarrollo de linfomas malignos. Otro efecto de la IL-6 resulta en la continua estimulación de las células endoteliales, por la liberación de factores de crecimiento angiogénicos o vasculares, que podría llevar a la formación de neoplasias de origen vascular, además, la IL-6 tiene efectos moduladores sobre la función inmune y la hematopoyesis, y muchas de las manifestaciones sistémicas observadas en la EC como debilidad, fiebre, presencia de reactantes de fase aguda e hipergammaglobulinemia, podrían explicarse por la elevación de los niveles séricos de IL-6. Asismismo, los niveles elevados de IL-6 parecieran ser los responsables de la patogénesis de las manifestaciones renales que han sido descritas, así como de producir un efecto inhibitorio en la diferenciación eritroide reflejado por una eritropoyesis hipoproliferativa y anemia microcítica
Se podría decir para concluir, que la Enfermedad de Castleman es un modelo de enfermedad producida por una citoquina, ya que ésta, la IL6 está implicada en la patogénesis de la enfermedad desde sus estadios mas tempranos produciendo señales de proliferación, síntesis, maduración y diferenciación que a veces culminan con la transformación neoplásica. Quizá sea un modelo simple para comprender la patogenia de casi todas las enfermedades, simple en el sentido de la presencia de una sola citoquina, a diferencia de la mayoría de otras entidades donde la combinación de varias de ellas en forma sucesiva , secuencial o simultánea le van dando el perfil específico
En el caso de nuestra paciente, lamentablemente no consta en la historia clínica la variedad histológica, aunque si sabemos que era una forma localizada de la enfermedad y que se comportó como tal después del tratamiento quirúrgico con remisión de todos sus síntomas, signos y manifestaciones de laboratorio
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Presento el Dr Juan Bai

Paciente de 39 años con Abscesos hepáticos vs Mtts hepáticas

Paciente mujer de 39 años
Motivo de consulta: dolor abdominal
Enfermedad actual: comienza 1 semana antes de su internación con dolor en fosa ilíaca izquierda, de aparición súbita de características cólicas, leve irradiación a hipogastrio. La paciente refiere que el dolor se fue haciendo más intenso con el correr de los días y que sobre un fondo de dolor continuo en FII presenta exacerbaciones de tipo cólico, asociado a aumento de los ruidos intestinales. Estos cuadros de exacerbación cólica son desencadenados por la alimentación. No presentó dolor en hemiabdomen superior, nausea ni vómitos. Refiere evacuaciones ligeramente mas blandas que las habituales(normalmente constipada con heces duras), durante 3 o 4 dias coincidiendo con esta sintomatología. Presentó una sola noche un episodio de escalofríos aunque sin aumento de la temperatura axilar ni durante ni después del episodio. Consulta al departamento de emergencias, donde se lo interpreta como un cuadro agudo gastrointestinal de tipo infeccioso y se la medica sintomáticamente. Regresa a las 24 hs con persitencia de los síntomas, solicitándosele análisis. Se recibe un sedimento urinario patológico por lo que se solicita urocultivo y se comienza tratamiento con Ciprofloxacina 500 mg por VO cada 12 hs. La paciente consulta nuevamente por empeoramiento del cuadro por lo que se decide su internación.
Antecedentes personales y patológicos: VDRL positiva desde los 15 años, se desconoce si ha sido tratada. La paciente tiene como antecedente también haber estado en prisión. Tuvo siete embarazos con dos abortos y cinco hijos sanos, tres por cesárea. Eventroplastia en cicatriz operatoria de cesárea hace 2 años. Colocación de DIU en dos oportunidades hace 4 años con una semana de diferencia. La paciente con respecto a este último tema que tres días después de la colocación del DIU comenzó con un dolor de bastante intensidad en FII e hipogastrio, que el mismo tenía exacerbaciones cólicas y que no pudo consultar con el profesional que le había colocado el dispositivo por encontrarse la paciente fuera de la ciudad. A su regreso, al cabo de siete días después de la colocación, consulta con su ginecóloga quien no encuentra el filamento del DIU en el examen ginecológico ni el dispositivo en el rastreo ultrasónico por lo que interpreta que el mismo puede haber sido “despedido”, por lo que le coloca otro de iguales características sin complicaciones desde entonces hasta hace 1 semana.
Examen físico: paciente en buen estado general, afebril, normotensa, no hay temperatura diferencial. Abdomen: dolor espontáneo y provocado en cuadrante inferior izquierdo donde se palpa una zona de “empastamiento”. Borde hepático no se palpa, ni tampoco duele la región subcostal.
Laboratorio: Gr 3850000 gb 10200. Hb 11,7 g/100 ml Hto 36% : n segmentados 75% en cayado 4% resto normal. ESD 65 mm/1º hora. FAL 335 mg% (normal hasta 250),TGO 32 mg% TGP 41 mg% urea 35 mg%, uricemia 5,5 mg%,colesterol 189 mg%.
Rx simple de abdomen: en región pelviana se observan imágenes compatibles con DIU en número de 2?. Se puede ver además la vejiga contrastada por el contraste de la TAC con una impronta en su techo y región superior izquierda. Se observa además una o dos asas delgadas dilatadas
Ecografía: hígado aumentado de tamaño, alteraciones de la ecoestructura a expensas de imagen mixta redondeada de aproximadamente 6 cm con halo hipoecoico que plantean diagnóstico diferencial entre angioma cavernoso, absceso hepático, o “secundarismo” hepático. También se observan imágenes pequeñas refringentes en lóbulo derecho que podrían corresponder a angiomas. Útero en anteversoflexión de tamaño y ecoestructura habitual. Longitud 9,5 cm, anteroposterior 4,1 cm transversal 4,4 cm. En su interior se detecta DIU de asentamiento correcto. En fosa ilíaca izquierda imagen mixta que parece incluir al ovario izquierdo, asas intestinales con aumento de la refringencia de la grasa que podría ser compatible con absceso bloqueado. En el extremo inferior del mismo refringencia lineal que podría corresponder a DIU extrauterino.
TAC: hepatomegalia heterogénea a expensas de múltiples imágenes nodulares, la mayor en segmento 4 de unos 71 mm , inespecíficos . Se visualiza sigma redundante con engrosamiento difuso de sus paredes, con importante compromiso inflamatorio de la grasa que lo rodea compatible con diverticulitis , no descartándose absceso.
La RMN mostró en lineas generales lo mismo que la tomogafía pero ayudó a descartar que las lesiones fuesen angiomas.
Resumen: se trata de una paciente de 39 años que consulta por cuadro de dolor abdominal agudo de 1 semana de evolución que tiene algunas características cólicas en el interrogatorio. En el examen físico se palpa una zona empastada en cuadrante inferior izquierdo del abdomen sin signos de irritación peritoneal, y una leve hepatomegalia sensible a la palpación. La paciente está afebril y con relativo buen estado general. En el laboratorio se observa leucocitosis discreta con fórmula conservada, y una FAL discretamente elevada. En las imágenes aparece un plastrón en FII con la presencia de dos dispositivos intrauterinos con uno de ellos aparentemente en localización “extrauterina”, y además, a nivel de la glándula hepática se observan imágenes que plantean diagnósticos diferenciales entre: Hígado Metastático, Abscesos Hepáticos o Angiomas Hepáticos y que la el Ultrasonido, La TAC con contraste EV y la RMN no logran discriminar.
El planteo de la paciente podría ser el de una perforación uterina por colocación de DIU remota o, si ésta se produjo en la segunda colocación, mas reciente , con cuadro de plastrón en FII, y consecuentemente colonización bacteriana por vía portal de la glándula hepática y formación de abscesos hepáticos múltiples. En el caso de que la primera colocación del DIU hace algunos años hubiese perforado el útero o bien migrado a través de la trompa al peritoneo y producido un absceso pélvico con plastrón localizado y bloqueado desde entonces, no explica el cuadro abdominal agudo de la internación actual. El hecho de que no se encontraran los filamentos del DIU colocado inicialmente al intentar colocar el segundo, no autoriza a pensar que es ése y no el segundo el que actualmente tenga localización extrauterina.
La perforación uterina por colocación de DIU es un evento que tiene una incidencia de 1/200 a 1/4000 casos y puede ser inmediata o muy posterior a la colocación. Los abscesos hepáticos secundarios a perforación uterina por colocación de DIU son eventos sumamente infrecuentes, y en la base de datos Medline hay solo 5 citas todas ellas “case reports”, y ninguna serie de casos, Cuatro de ellos son por Actinomicosis y uno por Streptococcus milleri. Es de hacer notar que para que el absceso hepático se produzca no es necesaria la perforación del útero sino que la infección de la trompa, ovario o EPI podrían causarlo.
Hay datos de la clínica , del laboratorio y de las imágenes de esta paciente que están en contra de la hipótesis de que se traten de abscesos hepáticos:
El dolor en el cuadrante superior derecho en los abscesos hepáticos, se ve en el 80% de los casos, pudiendo estar asociado a dolor pleurítico e irradiado al hombro derecho, a menudo confundiendo con colecistitis aguda. La fiebre en los abscesos hepáticos se ve en el 67 a 100% de los casos, los escalofríos en 33 a 88%, la anorexia en 38 a 80%, la pérdida de peso en 25 a 68%.
La anemia se observa en 50 a 80% de los pacientes con abscesos hepáticos, la leucocitosis de mas de 10.000 gb/mm3 en 75 a 96%, y 40% tienen mas de 10% de “en cayados”. La FAL está elevada en 95 a 100%, las Aminotransferasas lo están en 48 a 60% de los casos, y la bilirrubina en 28 a 73%.
Las imágenes también abogan contra la presencia de abscesos hepáticos en esta paciente, por lo menos si queremos relacionar el proceso de FII con la formación de los mismos, ya que la localización predominante en lóbulo derecho de estas imágenes hace sospechar en el caso de abscesos como provenientes del territorio de la mesentérica superior y vena porta , ya que el lóbulo derecho hepático recibe sangre de estos dos vasos mientras que el lóbulo izquierdo lo hace de la vena esplénica y de la mesentérica inferior, esta última drena la zona en conflicto.
Actualmente las causas mas prevalentes de abscesos hepáticos no son las de hace 70 años o más, época donde las Pileflebitis secundarias a pendicitis aguda eran la principal causa de los mismos. Hoy las causas biliares son causas en el 21 a 30% de los casos(obstrucción extrahepática con colangitis, generalmente por colédocolitiasis, tumores benignos o malignos, estrecheces postquirúrgicas, anastomosis biliodigestivas. Las infecciones de la Porta (piemia) por procesos intraabdominales que alcanzan el hígado vía porta son causas del 20% de los abscesos hepáticos actualmente, y las apendicitis con pileflebitis siguen siendo la causa principal por este mecanismo, aunque cualquier proceso abdominal como diverticulitis aguda, enfermedad inflamatoria intestinal, perforación de víscera hueca pueden producirlos. En tercer lugar en frecuencia se encuentran los abscesos hepáticos por vía hematógena(vía arteria hepática), como resultado del sembrado hepático por bacteriemias sistémicas secundarias a endocarditis bacteriana, sepsis urinaria y drogadicción por vía EV. Por último en cuarto lugar se encuentran los abscesos hepáticos Criptogenéticos, donde no se encuentra una causa obvia, aunque en este grupo de pacientes se ven un mayor número de pacientes diabéticos así como pacientes con cáncer diseminado.
Por todo ello pensamos que es improbable que nuestra paciente tenga abscesos hepáticos, asi como tampoco angiomas hepáticos ya que el comportamiento de los mismos en la RMN cuando se los explora en señal T2 es bastante característica y muy sugestiva de Angiomas, observándose una señal hiperintensa franca que nuestra paciente no presentó. Por ello, va a ser sometida a punción aspiración diagnóstica con aguja fina.
Con respecto al tema que motivó su internación el mismo está relacionado con la formación hipogástrica descripta en las imágenes. Ésta puede o no , tener que ver con el DIU supuestamente extrauterino. De ser así habría que preguntarse porqué después de cuatro años comienza con un cuadro de dolor agudo. Una explicación sería que esta masa está comprometiendo algún asa de ileon terminal y produciendoun cuadro subobstructivo. Eso explica el carácter cólico del dolor, algunas asas distendidas en la Rx de abdomen y las deposiciones blandas que refiere la paciente siguiendo al dolor cólico.
Creemos que una laparoscopía con exploración de la zona de FI y visualización De la superficie hepática con eventual biopsia laparoscópica de alguna de las masas vistas en lossería el paso lógico siguiente

Aliskiren: la molécula que faltaba

Esta nueva molécula es un nóbel integrante de la familia de aquellas drogas que actuan bloqueando el sistema Renina Angiotensina Aldosterona, entre los que están los inhibidores de la enzima convertidota (IECA) como Enalapril, los inhibidores del receptor de Angiotensina II como Losartan y los inhibidores del receptor de la la Aldosterona como Eplerrenona. En este caso se trata de una droga con efecto directo anti Renina.
Recientemente se ha publicado en “The New England of Medicine” el efecto de renoprotección que esta molécula agrega a los pacientes con Diabetes tipo 2 y nefropatía diabética, que venían tomando Losartan, en quienes se demostró que el agregado de Aliskiren durante 6 meses mejoró la función renal, disminuyó la proteinuria y disminuyó la relación albúmina/creatinina en una muestra de orina matutina, sin modificar significativamente la Tensión Arterial. El estudio se realizó en 600 pacientes, y fué de tipo randomizado doble ciego. Durante este período los pacientes que fueron randomizados a recibir Aliskiren junto a Losartan 100 mg se les dio 150 mg de Aliskiren los primeros 3 meses y 300 mg los 3 meses siguientes, contra Losartan mas Placebo en el grupo control.
Las conclusiones del trabajo son que Aliskiren agrega mayor efecto renoprotectivo al tratamiento con Losartan y que este efecto es independiente de su efecto hipotensor.
La figura refresca los pasos y las diferentes moléculas del Sistema RAA, así como las drogas actualmente en uso que actúan en los distintos pasos del mismo. Clickeando la misma se puede ampliar la imagen.
Cuándo se usan IECA o Inhibidores del receptor de Angiotensina II por largos períodos hay un aumento reactivo de Renina que es un fenómeno limitante de este bloqueo farmacológico. Por eso, inhibir la Renina en forma directa ha sido una pretensión obsesiva de los investigadores.
En el Sistema RAA la Renina cliva la unión leucina-valina en la molécula del Angiotensinógeno que es el sustrato de Renina, para liberar un decapéptido , la Angiotensina I, la cual a su vez es clivada a Angiotensina II por la Enzima Convertidota de Angiotensina.
Se ha descubierto recientemente que la Renina ejerce efectos adicionales a su acción sobre el Angiotensinógeno y sobre la secreción de Aldosterona, que son producidos a través de su efecto sobre el receptor de Renina(ver imagen), y que bloqueando esta acción se lograría un efecto antihipertensivo adicional al bloqueo de la Angiotensina I Angiotensina II. La reciente aprobación por la FDA de Aliskiren permitirá averiguar si esto es así. De hecho, en este trabajo hubo una disminución de la TA en el grupo tratado con Aliskiren aunque esta disminución no fué significativa (hay que tener en cuenta que los pacientes ya estaban normotensos con Losartan antes de agregarse Alikiren). Es decir que Aliskiren no disminuye la TA en pacientes normotensos. Lo que hay que saber ahora es si su efecto en hipertensos es superior a los otros agentes (IECA Inhibidores del receptor de Angiotensina II).
A diferencia de los otros agentes Aliskiren disminuye la actividad de Renina plasmática, aunque la Renina es medida como elevada, en parte debido a que la mayoría de los métodos utilizados para su medición también miden Prorenina que es inactiva. Cuando se usan juntos IECA + Inhibidores del receptor de Angiotensina II, el aumento de la Renina es marcado. El agregado de Aliskiren a estas drogas podría ser beneficioso, y demostrar eso seguramente será el objetivo de trabajos futuros. Sin embargo el bloqueo completo de todo el sistema podría ser generador de alteraciones en el filtrado glomerular así como de Hiperkalemia
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Ateneo Hospital Pintos 04/06/2008. Toxicidad por agroquímicos

En la fecha no se realizó un Ateneo Clínico como es costumbre los días miércoles sino que se presentó un video sobre los riesgo de toxicidad en humanos de los agroquímicos. Se consideró que la importancia del tema ameritaba cambiar un día de Ateneo para tener una visión aunque sea somera del problema de los herbicidas y los agroquímicos en general, analizados desde el costado médico. La gran actualidad del tema está dada por la generalización de su uso, la carencia de estudios de efectos tóxicos a largo plazo en un contexto de país donde no existen controles de ningún tipo y la única información disponible parece estar en manos de los laboratorios fabricantes de estas sustancias. Esto último hace que la información no sea lo suficientemente confiable y que el sesgo comercial inevitable atente contra la salud de la población.
Se destacó durante el debate posterior al video de los avances tecnológicos que ha habido en esta materia, sobre todo en el desarrollo por ingeniería genética de nuevas especies de granos que producen una mejoría en los rindes de producción. Esto se vio como algo positivo, ya que la explosión demográfica mundial exige de la ciencia estos adelantos en pos de combatir el hambre de 800.000.000 de personas en el mundo. Por lo tanto no hay que desalentar los avances tecnológicos en este sentido. Sin embargo hay que estar atentos a todos los daños o efectos colaterales que estos desarrollos a veces traen aparejados, y combatirlos, a la luz de un estado que no participa en estas cuestiones como es su deber a través de órganos como el ANMAT.
El Glifosato es la “vedette” actualmente de este tipo de sustancias, basado en la “carencia” de toxicidad aguda en el humano. Sin embargo la toxicidad aguda no se correlaciona en forma directa con la toxicidad crónica o los efectos a largo plazo. Además, es interesante cómo estas sustancias afectan el ecosistema, de los que el hombre forma parte.
Nos permitimos transcribir un artículo de el Dr Jorge Kaczewer de la UBA aparecido en un portal de Internet y que está en línea con el contenido del video



Toxicología del Glifosato: Riesgos para la salud humana

Por Jorge Kaczewer *
El presente artículo pasa revista a los riesgos que esa sustancia conlleva para la salud humana (toxicidad, efectos cancerígenos y reproductivos, acción mutagénica y contaminación de alimentos), al tiempo que alerta sobre las debilidades en los sistemas nacionales que regulan sobre la bio-seguridad.
Los herbicidas más comercializados en la República Argentina incorporan dentro de su fórmula al glifosato, en razón de que algunos cultivos transgénicos, como la soja por ejemplo, están manipulados genéticamente para desarrollar una resistencia a esa sustancia química. El presente artículo pasa revista a los riesgos que esa sustancia conlleva para la salud humana (toxicidad, efectos cancerígenos y reproductivos, acción mutagénica y contaminación de alimentos), al tiempo que alerta sobre las debilidades en los sistemas nacionales que regulan sobre la bio-seguridad.
Glifosato y herbicidas compuestos:
Los argentinos deberemos enfrentar durante las próximas décadas las consecuencias de haber convertido al glifosato en el herbicida más vendido y utilizado en el país. Recientes estudios toxicológicos conducidos por instituciones científicas independientes parecen indicar que el glifosato ha sido erróneamente calificado como "toxicológicamente benigno", tanto a nivel sanitario como ambiental. Por ende, los herbicidas en base a glifosato pueden ser altamente tóxicos para animales y humanos. Estudios de toxicidad revelaron efectos adversos en todas las categorías estandarizadas de pruebas toxicológicas de laboratorio en la mayoría de las dosis ensayadas: toxicidad subaguda (lesiones en glándulas salivales), toxicidad crónica (inflamación gástrica), daños genéticos (en células sanguíneas humanas), trastornos reproductivos (recuento espermático disminuido en ratas; aumento de la frecuencia de anomalías espermáticas en conejos), y carcinogénesis (aumento de la frecuencia de tumores hepáticos en ratas macho y de cáncer tiroideo en hembras).
A nivel eco-tóxico-epidemiológico, la situación se ve agravada no sólo porque son pocos los laboratorios en el mundo que poseen el equipamiento y las técnicas necesarios para evaluar los impactos del glifosato sobre la salud humana y el medioambiente. También porque los que inicialmente realizaron en EE.UU. los estudios toxicológicos requeridos oficialmente para el registro y aprobación de este herbicida, han sido procesados legalmente por el delito de prácticas fraudulentas tales como falsificación rutinaria de datos y omisión de informes sobre incontables defunciones de ratas y cobayos, falsificación de estudios mediante alteración de anotaciones de registros de laboratorio y manipulación manual de equipamiento científico para que éste brindara resultados falsos. Esto significa que la información existente respecto de la concentración residual de glifosato en alimentos y el medio ambiente no sólo podría ser poco confiable, sino que además es sumamente escasa.
Ante la inminente universalización de un sistema de tratamiento pesticida basado en una única sustancia cuyos impactos tóxicológicos y ecológicos parecen no haber sido evaluados con la profundidad y el rigor suficientes, se hace evidente la urgencia de multiplicar localmente estudios toxicológicos a mediano y largo plazo y dosajes y bio-ensayos en aguas y suelos de nuestra región pampeana, no sólo con respecto al principio activo y el producto tal como sale a la venta, sino también sobre cada uno de los coadyuvantes.
El glifosato, N-(fosfonometil) glicina, es un herbicida de amplio espectro, no selectivo, utilizado para eliminar malezas indeseables (pastos anuales y perennes, hierbas de hoja ancha y especies leñosas) en ambientes agrícolas, forestales y paisajísticos. El uso de herbicidas había evolucionado hacia sustancias cada vez más selectivas a fin de evitar los daños que éstos producen al conjunto de la biota. Sin embargo, debido al progresivo encarecimiento de su investigación y desarrollo, se retornó al consumo masivo de este herbicida no selectivo creado en la década de 1960.
El glifosato ejerce su acción herbicida a través de la inhibición de una enzima, enol-piruvil-shikimato-fosfato-sintetasa (EPSPS), impidiendo así que las plantas elaboren tres aminoácidos aromáticos esenciales para su crecimiento y supervivencia. Debido a que la ruta metabólica del ácido shikímico no existe en animales, la toxicidad aguda del glifosato es baja. El glifosato puede interferir con algunas funciones enzimáticas en animales, pero los síntomas de envenenamiento sólo ocurren con dósis muy altas. Sin embargo, los productos que contienen glifosato también contienen otros compuestos que pueden ser tóxicos.
Todo producto pesticida contiene, además del ingrediente "activo", otras sustancias cuya función es facilitar su manejo o aumentar su eficacia. En general, estos ingredientes, engañosamente denominados "inertes", no son especificados en las etiquetas del producto. En el caso de los herbicidas con glifosato, se han identificado muchos ingredientes "inertes". Para ayudar al glifosato a penetrar los tejidos de la planta, la mayoría de sus fórmulas comerciales incluye una sustancia química surfactante. Por lo tanto, las características toxicológicas de los productos de mercado son diferentes a las del glifosato solo. La formulación herbicida más utilizada (Round-Up) contiene el surfactante polioxietileno-amina (POEA), ácidos orgánicos de glifosato relacionados, isopropilamina y agua.
La siguiente lista de ingredientes inertes identificados en diferentes fórmulas comerciales en base a glifosato se acompaña con una descripción clásica de sus síntomas de toxicidad aguda. Los efectos de cada sustancia corresponden, en algunos casos, a síntomas constatados en el laboratorio mediante pruebas toxicológicas a altas dosis. La mayoría de síntomas se compiló a partir de informes elaborados por los fabricantes de las diferentes fórmulas.
·Sulfato de amonio: Irritación ocular, náusea, diarrea, reacciones alérgicas respiratorias. Daño ocular irreversible en exposición prolongada.
· Benzisotiazolona: eccema, irritación dérmica, fotorreacción alérgica en individuos sensibles.
· 3-yodo-2-propinilbutilcarbamato: Irritación ocular severa, mayor frecuencia de aborto, alergia cutánea.
· Isobutano: náusea, depresión del sistema nervioso, disnea.
· Metil pirrolidinona: Irritación ocular severa. Aborto y bajo peso al nacer en animales de laboratorio.
· Acido pelargónico: Irritación ocular y dérmica severas, irritación del tracto respiratorio.
· Polioxietileno-amina (POEA): Ulceración ocular, lesiones cutáneas (eritema, inflamación, exudación, ulceración), náusea, diarrea.
· Hidróxido de potasio: Lesiones oculares irreversibles, ulceraciones cutáneas profundas, ulceraciones severas del tracto digestivo, irritación severa del tracto respiratorio.
· Sulfito sódico: Irritación ocular y dérmica severas concomitantes con vómitos y diarrea, alergia cutánea, reacciones alérgicas severas.
· Acido sórbico: Irritación cutánea, náusea, vómito, neumonitis química, angina, reacciones alérgicas.
· Isopropilamina: Sustancia extremadamente cáustica de membranas mucosas y tejidos de tracto respiratorio superior. Lagrimeo, coriza, laringitis, cefalea, náusea.
Toxicidad y efectos indeseables:
Toxicidad aguda: La Agencia de Protección Medioambiental (EPA) ya reclasificó los plaguicidas que contienen glifosato como clase II, altamente tóxicos, por ser irritantes de los ojos. La Organización Mundial de la Salud, sin embargo, describe efectos más serios; en varios estudios con conejos, los calificó como "fuertemente" o "extremadamente" irritantes. El ingrediente activo (glifosato) está clasificado como extremadamente tóxico (categoría I).
Las fórmulas conteniendo glifosato producen mayor toxicidad aguda que el glifosato solo. La cantidad de Round-Up (glifosato + POEA) requerida para ocasionar la muerte de ratas es tres veces menor que la de gifosato puro. En cuanto a las formas de exposición, la toxicidad de ambas presentaciones (glifosato puro, fórmulas compuestas) es mayor en casos de exposición dérmica e inhalatoria (exposición ocupacional) que en casos de ingestión.
En humanos, los síntomas de envenenamiento incluyen irritaciones dérmicas y oculares, náuseas y mareos, edema pulmonar, descenso de la presión sanguínea, reacciones alérgicas, dolor abdominal, pérdida masiva de líquido gastrointestinal, vómito, pérdida de conciencia, destrucción de glóbulos rojos, electrocardiogramas anormales y daño o falla renal.
Son frecuentes los accidentes laborales con agroquímicos en todo el mundo. Según un reciente estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud, de un total anual mundial de 250 millones de accidentes laborales, 335.000 fueron accidentes mortales. 170.000 de estas muertes ocurrieron en el sector agrícola, resultando en una tasa de accidentes mortales dos veces mayor que las de cualquier otra actividad
Siendo habitual la exposición laboral a altas dosis de estas sustancias, debería protegerse en forma especial a los aplicadores del producto a los cultivos en lugar de seguir insistiendo las empresas productoras en su argumento respecto de la baja toxicidad del glifosato.
Estudios realizados por científicos independientes han demostrado que el glifosato ha sido erróneamente calificado como "toxicológicamente benigno". La revisión de la toxicología del glifosato conducida por un equipo norteamericano de científicos independientes, Northwest Coalition for Alternatives to Pesticides (NCAP), identificó efectos adversos en todas las categorías estándar de estudios toxicológicos (subcrónicos, crónicos, carcinogenéticos, mutagénicos y reproductivos). Los hallazgos de la NCAP fueron cuestionados mediante el argumento de que estos efectos se constataron debido a que el estándar protocolar exige hallar efectos adversos a la mayor dosis estudiada. Sin embargo, un trabajo sobre glifosato publicado en noviembre de 1998 por Caroline Cox, editora del Journal of Pesticide Reform, describe efectos adversos que no resultaron de este requerimiento: todos fueron constatados a dosis menores a la mayor dosis estudiada.
Por otro lado, los estudios toxicológicos sobre el glifosato requeridos oficialmente para su registro y aprobación han sido asociados con prácticas fraudulentas. En 1976, una auditoría realizada por la EPA descubrió serios errores y deficiencias en estudios conducidos por uno de los más importantes laboratorios norteamericanos involucrados en la determinación toxicológica de pesticidas previa a su registro oficial. La EPA acusó públicamente a Industrial Biotest Laboratories (IBT), laboratorio que condujo 30 estudios sobre glifosato y fórmulas comerciales en base a glifosato (entre éstos, 11 de los 19 estudios realizados respecto de su toxicidad crónica), de falsificación rutinaria de datos y omisión de informes sobre incontables defunciones de ratas y cobayos. La EPA denunció el episodio con 7 años de demora (1983) y escasa repercusión mediática. Sin embargo, informes del Comité de Operaciones Gubernamentales del Congreso norteamericano y sumarios de la Oficina de Pesticidas y Sustancias Tóxicas de la EPA confirman detalladamente la fraudulencia y pobre calidad científica de los estudios de IBT.
Además, la EPA denunció en 1991 que Craven Laboratories, empresa que condujo determinaciones para 262 compañías fabricantes de pesticidas, había falsificado estudios, recurriendo a "trucos" tales como falsificar anotaciones de registros de laboratorio y manipular manualmente el equipamiento científico para que éste brindara resultados falsos. Estudios sobre residuos de Round-up en papas, uvas y remolachas fueron parte de las pruebas cuestionadas. En 1992, el dueño de Craven Laboratories y tres de sus empleados fueron declarados culpables de 20 diferentes causas penales. El dueño fue sentenciado a 5 años de prisión y una multa de 50.000 dólares; la multa para Craven Laboratories fue de 15,5 millones de dólares. Pese a que los estudios toxicológicos del glifosato identificados como fraudulentos ya han sido reemplazados, estos hechos arrojan una sombra de dudas sobre la totalidad de los procedimientos oficiales de registro de pesticidas.
Toxicidad subcrónica: En estudios a mediano plazo con ratas, el glifosato produjo lesiones microscópicas de las glándulas salivales en todo el espectro de dosis ensayado. También se constató aumento de dos enzimas hepáticas, disminución del incremento de peso normal, diarrea y aumento de niveles sanguíneos de potasio y fósforo.
Toxicidad crónica: Estudios a largo plazo con animales demuestran que el glifosato es tóxico. Con dosis altas en ratas (900-1.200 mg/kg/día), se observó disminución del peso del cuerpo en hembras, mayor incidencia de cataratas y degeneración del cristalino y mayor peso del hígado en machos. En dosis bajas (400 mg/kg/día), ocurrió inflamación de la membrana mucosa estomacal en ambos sexos. Estudios en ratones con dosis altas (alrededor de 4.800 mg/kg/día) mostraron pérdida de peso, excesivo crecimiento, posterior muerte de células hepáticas e inflamación renal crónica en machos; en hembras, excesivo crecimiento de células renales. A dosis bajas (814 mg/kg/día), se constató excesiva división celular en la vejiga urinaria.
Efectos cancerígenos: Los estudios científicos públicamente disponibles fueron todos conducidos por o para sus fabricantes. La EPA clasificó inicialmente al glifosato como clase "D" (no clasificable como carcinógeno humano). Posteriormente, a comienzos de la década de 1990, lo ubicó en clase "C" (Posible carcinógeno humano). Actualmente lo clasifica como Grupo E (evidencia de no carcinogénesis en humanos) ante la falta de evidencias según la información disponible. Sin embargo, la controversia respecto del potencial cancerígeno del glifosato todavía continúa.
En sucesivos estudios realizados desde 1979 se encontró: Incremento en tumores testiculares intersticiales en ratas machos a la dosis más alta probada (30 mg/kg/día), incremento en la frecuencia de un cáncer de tiroides en hembras; incrementos relacionados con la dosis en la frecuencia de un tumor renal raro; incremento en el número de tumores de páncreas e hígado en ratas machos. La EPA no relacionó ninguno de estos tumores con el glifosato: consideró que las estadísticas no eran significativas, que no era posible definir los tumores tiroideos como cáncer, que no había tendencia que lo relacionara con la dosis o que no había progresión a la malignidad.
Las dudas sobre el potencial carcinogenético del glifosato persisten, porque este ingrediente contiene el contaminante N-nitroso glifosato (NNG) a 0.1 ppm o menos, o este compuesto puede formarse en el ambiente al combinarse con nitrato (presente en saliva humana o fertilizantes), y se sabe que la mayoría de compuestos N-nitroso son cancerígenos. Adicionalmente, en el caso del Round-up, el surfactante POEA está contaminado con 1-4 dioxano, el cual ha causado cáncer en animales y daño hepático y renal en humanos. El formaldehido, otro carcinógeno conocido, es también producido durante la descomposición del glifosato.
Un estudio reciente, publicado en el Journal of American Cancer Society por eminentes oncólogos suecos, reveló una clara relación entre glifosato y linfoma no Hodgkin (LNH), una forma de cáncer. Los investigadores sostienen que la exposición al herbicida incrementa los riesgos de contraer LNH y, dado el creciente aumento de su uso mundial (en 1998, 112.000 toneladas) desde que se hizo este estudio, urge la necesidad de realizar nuevos estudios epidemiológicos. El hallazgo se basó en un estudio/control de casos poblacionales conducido en Suecia entre 1987 y 1990. Sus autores concluyeron que "la exposición al herbicida incrementa el riesgo de padecer LNH". El aumento en la incidencia de este cáncer detectado en las últimas décadas en países occidentales, ahora también se está viendo en muchos otros países. Según la American Cancer Society, tal incremento alcanzó, desde 1970, la alarmante cifra de un 80%.
Por otro lado, un un informe publicado el 1 de agosto de este año en el boletín digital del Institute of Science in Society de Inglaterra, el Profesor Joe Cummins revela que el alerta sanitario reciente respecto de la presencia de acrilamida tóxica en alimentos cocidos está relacionado causalmente con el glifosato, el herbicida que es tolerado por las cultivos transgénicos más difundidos, tales como la soja Round-Up Ready.
La acrilamida es el ladrillo para la construcción del polímero poliacrilamida, un material muy conocido en los laboratorios de biología molecular por su uso como gel matricial para descomponer fragmentos de ADN en el análisis de secuencias y la identificación de proteínas, procesos que se realizan bajo la influencia de campos eléctricos. A nivel mundial, la poliacrilamida se utiliza en la purificación de aguas para flocular la materia orgánica en suspensión. Recientemente, la Organización Mundial de la Salud convocó a una reunión a puertas cerradas para examinar el hallazgo de niveles significativamente altos de acrilamida en vegetales cocidos. El hallazgo tuvo una repercusión masiva porque la acrilamida es un potente tóxico neural en humanos y también afecta la función reproductiva masculina y causa malformaciones congénitas y cáncer en animales. Los informes de prensa de esa Organización trasuntaron que el hallazgo de acrilamida fue sorpresivo y dedujeron que la contaminación surgió probablemente por la cocción de los vegetales.
Extrañamente, las gacetillas informativas de la Organización Mundial de la Salud no mencionaron el hecho de que la poliacrilamida es un reconocido aditivo de productos herbicidas comerciales (soluciones al 25-30%), agregado para reducir la deriva en el rociado y actuar como surfactante. Los herbicidas en base a glifosato de la corporación Monsanto (por ejemplo, el Round-Up) constituyen un particular motivo de inquietud, ya que el herbicida interactúa con el polímero. La experimentación demostró que el calor y la luz contribuyen a la liberación de acrilamida a partir de la poliacrilamida, y se descubrió que el glifosato influye en la solubilidad de la poliacrilamida, razón por la cual se aconsejó sumo cuidado al mezclar estas dos sustancias.
Las evidencias parecen indicar con precisión que la acrilamida es liberada por la poliacrilamida ambiental, cuya fuente principal se halla en las fórmulas herbicidas en base a glifosato. La cocción de vegetales que han estado expuestos al glifosato utilizado en cultivos transgénicos tolerantes a herbicidas, o usados durante la preparación del suelo en cultivos convencionales resultaría en una adicional liberación de acrilamida. La situación se ve empeorada por el hecho de que, en los EE.UU., los aditivos tipo poliacrilamida se consideran "secreto comercial" y la información sobre la composición de las fórmulas herbicidas no están al alcance del público.
Acción mutagénica: Ninguno de los estudios sobre mutagénesis requeridos para el registro del glifosato ha mostrado acción mutagénica. Pero los resultados son diferentes cuando los estudios se realizan con formulas comerciales en base a glifosato: en estudios de laboratorio con varios organismos, se encontró que el Round-Up y el Pondmaster (otra formulación) incrementaron la frecuencia de mutaciones letales recesivas ligadas al sexo en la mosca de la fruta; el Round-Up en dosis altas, mostró un incremento en la frecuencia de intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y fue débilmente mutagénico en Salmonella. También se reportó daño al ADN en pruebas de laboratorio con tejidos y órganos de ratón.
Efectos reproductivos: En pruebas de laboratorio con ratas y conejos, el glifosato afectó la calidad del semen y la cantidad de espermatozoides. Según la EPA, exposiciones continuadas a residuos en aguas en concentraciones superiores a 0.7 mg/L pueden causar efectos reproductivos en seres humanos.
Contaminación de alimentos: El peso de las actuales evidencias científicas permite aseverar que la incidencia y severidad de diversos tipos de cáncer, malformaciones congénitas y trastornos neurológicos sería mucho menor si la población no estuviera expuesta a pesticidas a través de la dieta, el agua y el hábitat.
En cualquier país cuyo sistema preventivo sanitario se precia de cuidar realmente la salud de la población, los límites máximos de residuos de pesticidas en los alimentos son vigilados estrictamente. El objetivo de este control es asegurar que los niveles de residuos se mantengan tan bajos como sea posible, reconociendo que ciertos sectores de la población, tales como los niños y los ancianos, pueden poseer una susceptibilidad incrementada y notando que cualquier pesticida puede utilizarse simultáneamente en más de un cultivo. Estudios conducidos por la EPA para evaluar la magnitud de exposición no laboral a pesticidas entre la población general, concluyen que la exposición dietaria es la ruta que genera el mayor impacto.
La exposición dietaria ocurre a través del consumo de alimentos domésticos e importados conteniendo residuos de pesticidas y de la ingestión de agua potable contaminada. La mayoría de expertos sostiene que los residuos de pesticidas en la dieta plantean un muy modesto riesgo para el individuo promedio. El término "promedio" significa una persona adulta, con un estado de salud razonable, que consume una dieta razonablemente apropiada, y que no tiene una predisposición genética, sanitaria o medioambiental ni factores de riesgo inusuales que incrementen su vulnerabilidad a la enfermedad. Esta definición corresponde a aproximadamente dos tercios de la población. Para el otro tercio, los residuos de pesticidas en la dieta incrementan los riesgos de padecer diversos problemas de salud.
Hasta el advenimiento de los cultivos transgénicos tolerantes al glifosato, el límite máximo de glifosato residual en soja establecido en EE.UU. y Europa era de 0,1 miligramos por kilogramo. Pero a partir de 1996, estos países lo elevaron a 20 mg/kg, un incremento de 200 veces el límite anterior. Semejante aumento responde a que las empresas productoras de glifosato están solicitando permisos para que se apruebe la presencia de mayores concentraciones de glifosato en alimentos derivados de cultivos transgénicos. Monsanto, por ejemplo, ya fue autorizado para un triple incremento en soja transgénica en Europa y EE.UU. (de 6 ppm a 20 ppm).
Estos vestigios de glifosato y sus metabolitos en la soja transgénica están presentes también en alimentos elaborados en base a la leguminosa. Los análisis de residuos de glifosato son complejos y costosos, por eso no son realizados rutinariamente por el gobierno en Estados Unidos (y nunca realizados en Argentina). Pero existen investigaciones que demuestran que el glifosato puede ser absorbido por las plantas y concentrarse en las partes que se usan como alimento. Por ejemplo, después de su aplicación, se ha encontrado glifosato en fresas, moras azules, frambuesas, lechugas, zanahoria y cebada. Según la Organización Mundial de la Salud, su uso antes de la cosecha de trigo para secar el grano resulta en "residuos significativos" en el grano; el afrecho contiene residuos en concentraciones 2 a 4 veces mayores que el grano
Conclusiones:
Merece ser examinado un riesgo adicional para la salud humana planteado por la utilización de este tipo de herbicidas en base al glifosato: nuestra sociedad no ha desarrollado ninguna política o aparato para restringir efectivamente la competitiva carrera biotecnológica, o para regular apropiadamente sus productos o para guiarlos hacia rumbos más seguros o productivos. Esta deficiencia se relaciona también con la falta de criterio científico en la toma de decisiones y en el establecimiento de estándares en la reglamentación sobre bioseguridad. Es el riesgo sanitario resultante de la estrategia implementada por la industria de la transgénesis (basada en la ingeniería genética) para minimizar en el público los miedos ante los diversos riesgos aquí analizados y lograr rápidamente que la gente se acostumbre a comer alimentos transgénicos, una estrategia que en Argentina hoy se materializa bajo la forma de un plan denominado "Soja Solidaria".
Junto con la ayuda alimentaria de enormes raciones de soja elaborada como milanesa, hamburguesa, albóndiga, fideo, raviol, leche, yogur, y queso "de soja", ahora, casi 17 millones de argentinos empobrecidos y hambrientos también recibirán su dosis masiva de glifosato.... La implacable estrategia comercial de la industria nos permite anticipar cómo ésta visualiza su camino hacia un próspero futuro.... a costa de la salud de millones de personas ni siquiera todavía informadas de la existencia de este tipo de productos.
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* Dr. Jorge KaczewerUniversidad Nacional de Buenos Aires