Un hombre de 19 años fue evaluado en la clínica de nefrología de este hospital debido a quistes renales.
El paciente había estado bien hasta 3 años antes de la
presentación actual, cuando desarrolló dolor abdominal difuso, náuseas, vómitos
y aumento de la frecuencia urinaria. La madre del paciente lo llevó al servicio
de urgencias de este hospital para su evaluación.
En urgencias, el paciente refirió que se despertaba 3
o 4 veces cada noche para orinar. También perdió peso, disminuyó el apetito y
aumentó la sed. La temperatura temporal fue de 36,9°C, la presión arterial de
123/70 mm Hg y la frecuencia cardíaca de 65 latidos por minuto. El peso era de 51,3
kg, la altura de 165 cm y el índice de masa corporal de 18,8. El paciente tenía
piel seca; El resto del examen era normal. El nivel de glucosa en sangre fue de
780 mg por decilitro (43,3 mmol por litro; rango de referencia, de 70 a 110 mg
por decilitro [3,9 a 6,1 mmol por litro]), y el nivel de hemoglobina
glucosilada fue de 12,9 % (rango de referencia, de 4,3 a 5,6) . El nivel de
creatinina en sangre fue de 1,45 mg por decilitro (128 μmol por litro; rango de
referencia, 0,60 a 1,50 mg por decilitro [53 a 133 μmol por litro]). Otros
resultados de pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se realizó
diagnóstico de diabetes mellitus. Se le administró insulina y líquidos
intravenosos y el paciente ingresó en el hospital.
Tabla 1. Datos de laboratorio.
Durante los 3 días siguientes se instauró tratamiento
con pauta de insulina basal-bolo. Se resolvieron el dolor abdominal, náuseas,
vómitos, poliuria y polidipsia. En el cuarto día de hospitalización, el nivel
de glucosa en sangre en ayunas por la mañana fue de 162 mg por decilitro (9,0
mmol por litro) y el nivel de creatinina fue de 1,33 mg por decilitro (118 μmol
por litro). El paciente fue dado de alta a su domicilio con instrucciones de
continuar tratamiento con insulina y se dispuso seguimiento en la consulta de
endocrinología de otro hospital.
Durante los 2 años siguientes, el paciente continuó el
tratamiento con insulina. Las pruebas de ácido glutámico descarboxilasa 65
(GAD65), antígeno de los islotes 2 (IA-2) y autoanticuerpos contra la insulina
fueron negativas. Un año antes de la presentación actual, el paciente fue
remitido a la clínica de gastroenterología de este hospital debido a niveles
elevados de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y
fosfatasa alcalina (ALP) obtenidos por su proveedor de atención primaria como
parte de un examen físico anual.
En la consulta de gastroenterología el paciente no
refirió síntomas y la exploración fue normal. El nivel de AST en sangre fue de
87 U por litro (rango de referencia, 10 a 40), el nivel de ALT de 158 U por
litro (rango de referencia, de 10 a 55), el nivel de ALP de 468 U por litro
(rango de referencia, 55 a 149), y el nivel de γ-glutamiltransferasa (GGT) 1158
U por litro (rango de referencia, 8 a 61). Otros resultados de pruebas de
laboratorio se muestran en la Tabla 1 . Se obtuvieron estudios de imagen.
La ecografía del cuadrante superior derecho ( Figura
1A ) mostró una vesícula biliar y un conducto biliar común de apariencia
normal. El riñón derecho estaba parcialmente visualizado y presentaba dos
quistes de aproximadamente 1 cm de diámetro; No se vio el riñón izquierdo. La
colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) ( Figura 1B y 1C )
mostró un hígado, un sistema biliar y un bazo de apariencia normal. La cabeza y
el cuello del páncreas eran más pequeños de lo esperado y el cuerpo y la cola
del páncreas estaban ausentes. Había múltiples quistes renales simples
bilaterales, con tamaños que oscilaban entre 2 y 18 mm.
Figura 1. Estudios de imagen.
Una imagen de ultrasonido del cuadrante superior derecho (Panel A) muestra un quiste simple (flecha) en el riñón derecho. Una imagen axial ponderada en T1 de colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) (Panel B) muestra una cabeza pancreática pequeña (flecha) y la ausencia del cuerpo y la cola pancreáticos. Una imagen coronal de colangiografía por RMN potenciada en T2 (Panel C) muestra quistes renales simples bilaterales (flechas).
Después de que se obtuvieron estos estudios de
imágenes, el paciente no regresó para el seguimiento programado en la clínica
de gastroenterología. Un año después, y 1 semana antes de la presentación
actual, el paciente regresó para seguimiento. No presentó síntomas y la
exploración fue normal. Los resultados de las pruebas de laboratorio se
muestran en la Tabla 1. Los hallazgos del CPRM se mantuvieron sin cambios con
respecto a la evaluación anterior. El paciente fue remitido a la clínica de
nefrología de este hospital para evaluación de sus quistes renales.
En la consulta de nefrología el paciente refirió
sentirse bien. Había tenido un crecimiento y desarrollo normales y había
recibido todas las vacunas infantiles habituales. Los medicamentos incluyeron
insulina degludec e insulina lispro. No se conocían alergias a medicamentos.
Estaba en el último año de secundaria y trabajaba a tiempo parcial en un
restaurante. Vivía en un apartamento en una zona suburbana de Nueva Inglaterra
con su madre y sus tres hermanos. No fumaba cigarrillos, no bebía alcohol ni
consumía drogas ilícitas. Su padre tenía prediabetes, obesidad e hipertensión;
su madre y sus tres hermanos estaban sanos. Su abuelo paterno, su abuelo
materno y su bisabuelo materno tenían diabetes.
La presión arterial era de 124/66 mm Hg y la
frecuencia cardíaca de 76 latidos por minuto. El peso fue de 65,5 kg, la altura
de 176 cm y el IMC de 21,2. El examen fue normal. El análisis de una muestra de
orina recién evacuada reveló 1+ proteinuria, 2+ glucosuria y trazas de
cetonuria. El examen microscópico mostró un cilindro granular mixto por campo
de bajo aumento y células epiteliales escamosas dispersas. Se obtuvieron
estudios de imagen.
La ecografía de los riñones y la vejiga mostró un
aumento de la ecogenicidad del parénquima renal y una pérdida de la diferenciación
corticomedular en ambos riñones. Los quistes renales que se habían visto
anteriormente estaban presentes.
Se realizó una prueba de diagnóstico.
Diagnóstico diferencial
Este hombre de 19 años presentó diabetes, resultados
anormales en las pruebas de función hepática (niveles elevados de AST, ALT, ALP
y GGT) y quistes renales. Las características clínicas adicionales incluyeron
antecedentes familiares de diabetes, presión arterial levemente elevada,
proteinuria y la presencia de páncreas hipoplásico y riñones ecogénicos en las
imágenes. Comenzaré por desarrollar un diagnóstico diferencial basado en las
principales características clínicas del paciente, en orden cronológico de su
detección. Luego consideraré las formas en que las características dispares del
caso de este paciente pueden unirse para formar un diagnóstico unificador
único.
DIABETES EN LA ADOLESCENCIA
Cuando el paciente tenía 16 años presentó
hiperglucemia sintomática y elevación de la hemoglobina glucosilada en sangre,
hallazgos que cumplían criterios diagnósticos de diabetes mellitus. La
clasificación de la diabetes depende de las características clínicas y de
laboratorio del paciente en el momento de la presentación, y dicha
clasificación informa las opciones de tratamiento. 1
La mayoría de los casos de diabetes que se
diagnostican en la infancia o la adolescencia se clasifican como diabetes tipo
1 o diabetes tipo 2. La patogénesis de la diabetes tipo 1 a menudo incluye un
proceso autoinmune que conduce al daño de las células beta pancreáticas con la
consiguiente pérdida de producción de insulina. Por el contrario, la diabetes
tipo 2 se caracteriza por una producción inadecuada de insulina en el contexto
de resistencia a la insulina. 1
Hasta el 6% de los casos de diabetes que se diagnostican
en la infancia o la adolescencia se atribuyen a mutaciones monogénicas
(diabetes monogénica). 2 Con pruebas negativas para GAD65, IA-2 y
autoanticuerpos contra la insulina, lo más probable es que este paciente tenga
diabetes monogénica. Sus antecedentes familiares también pueden respaldar esta
posibilidad, aunque uno de los padres normalmente también tendría diabetes de
aparición temprana.
RESULTADOS PERSISTENTEMENTE ANORMALES DE LAS PRUEBAS
DE FUNCIÓN HEPÁTICA
Dos años después de que se estableció el diagnóstico
de diabetes, se detectaron resultados anormales en las pruebas de función
hepática como parte de un examen físico anual de rutina. El paciente estaba
asintomático y la CPRM mostró un hígado, sistema biliar y bazo de apariencia
normal. Un año después, los resultados anormales de las pruebas persistieron y
los hallazgos de la CPRM no cambiaron.
En este caso, parece poco probable que se produzcan
hepatitis infecciosa, enfermedades autoinmunes, afecciones metabólicas,
enfermedad del hígado graso no alcohólico, enfermedades del tracto biliar,
enfermedades vasculares, procesos infiltrativos y hepatitis relacionadas con
toxinas o medicamentos. También son poco probables las causas no hepáticas de
resultados anormales en las pruebas de función hepática, como enfermedades
cardíacas, celíacas y tiroideas. En este punto, consideraría que el paciente
tiene un trastorno hepático estable que conduce a resultados anormales en las
pruebas de función hepática por una causa indeterminada.
QUISTES RENALES
Cuando se detectaron por primera vez los niveles
elevados de AST, ALT, ALP y GGT, también se encontró que el paciente tenía
quistes renales en la CPRM. Un año después, la ecografía de los riñones mostró
ecogenicidad del parénquima renal con mala diferenciación corticomedular. En la
evaluación inicial de la enfermedad renal asintomática de este paciente, se
evaluaría la duración y el estadio de los hallazgos para distinguir entre
enfermedad renal aguda y enfermedad renal crónica.
La enfermedad renal crónica se define por la presencia
de uno de los siguientes hallazgos durante al menos 3 meses: una tasa de
filtración glomerular (TFG) inferior a 60 ml por minuto por 1,73 m 2 de
superficie corporal, u otra evidencia de daño renal en pruebas de laboratorio o
estudios de imagen. 3 La TFG estimada más reciente de este paciente fue de 84
ml por minuto por 1,73 m 2 de superficie corporal. 4 El análisis de orina
mostró proteinuria 1+, lo que indica que la relación albúmina:creatinina oscila
entre 30 y 300 mg por gramo. 5 Además, el paciente tenía anomalías renales en
las imágenes. Es de destacar que los quistes renales habían estado presentes
durante más de 3 meses. Clasificaría a este paciente como con enfermedad renal
crónica en estadio 2.3
ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA EN LA INFANCIA Y LA
ADOLESCENCIA
Las causas subyacentes de la enfermedad renal crónica
que se desarrolla en la infancia o la adolescencia suelen ser diferentes de las
de la enfermedad renal crónica que aparece en la edad adulta, que a menudo se
debe a diabetes o hipertensión asociada con la enfermedad renal. A pesar del
diagnóstico de diabetes en este paciente, la enfermedad renal diabética es poco
probable porque los quistes renales no son un hallazgo típico en adultos
jóvenes.
Las causas más comunes de enfermedad renal crónica que
se diagnostica en la infancia o la adolescencia incluyen anomalías congénitas
de los riñones y del tracto urinario (CAKUT), enfermedades glomerulares,
ciliopatías quísticas renales, síndrome urémico hemolítico e insuficiencia
renal isquémica. 6,7 CAKUT es la causa más común (representa aproximadamente el
50 % de los casos), seguida de la enfermedad glomerular (20 %) y las
ciliopatías quísticas renales (5 %). Cada una de estas categorías de enfermedad
renal crónica abarca diferentes malformaciones o síndromes que pueden
atribuirse a distintas condiciones genéticas; Estas son típicamente
enfermedades monogénicas. Por ejemplo, CAKUT a menudo es causado por mutaciones
en genes de desarrollo renal, 8 y las ciliopatías son causadas por alteraciones
en productos genéticos que se localizan en el complejo cilio-centrosoma. 9
Se han identificado alteraciones en cientos de genes
como causas monogénicas de enfermedad renal crónica. Una causa genética está
implicada en aproximadamente el 30% de los casos de enfermedad renal crónica
que se diagnostica en la infancia o la adolescencia. 10-13 Entre los pacientes
con enfermedad renal crónica, el rendimiento diagnóstico de las pruebas
genéticas varía notablemente según la presentación clínica, la región geográfica
y el grupo étnico del paciente. Descubrir la causa genética subyacente de la
enfermedad renal crónica puede aumentar la precisión del diagnóstico y
contribuir al tratamiento personalizado y a las estrategias de seguimiento.
También puede evitar la necesidad de una biopsia de riñón en determinados
casos. Por estas razones, la posibilidad de un diagnóstico de enfermedad renal
crónica en la infancia o la adolescencia debería impulsar la consideración de
pruebas genéticas. Además, este paciente tenía manifestaciones extrarrenales
clínicamente significativas (diabetes, páncreas hipoplásico y resultados
anormales de las pruebas de función hepática) y enfermedad renal quística, los
cuales son criterios para considerar pruebas genéticas. 13-15 En general, es
muy probable que este paciente tenga una condición genética subyacente.
ENFERMEDAD RENAL QUÍSTICA
Las causas de la enfermedad quística del riñón se
pueden agrupar en términos generales como quistes renales simples, quistes
renales adquiridos, ciliopatías quísticas renales, enfermedad renal
tubulointersticial autosómica dominante, CAKUT, quistes relacionados con el
cáncer y otras afecciones. Las condiciones más relevantes a considerar en el
diagnóstico diferencial de este paciente son la poliquistosis renal autosómica
dominante (PQRAD), la poliquistosis renal autosómica recesiva (PQRAD), la
nefronoptisis y la enfermedad relacionada con el gen que codifica el factor
nuclear de hepatocitos 1β (HNF1B), que es consistente con quistes renales y
trastorno del espectro de diabetes (RCAD). Estas enfermedades quísticas del
riñón pueden tener una superposición fenotípica sustancial. 14
ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA DOMINANTE
La PQRAD es la causa genética más común de enfermedad
renal crónica en adultos en todo el mundo. En la mayoría de los casos, la
enfermedad se debe a mutaciones en el gen que codifica la policistina 1 o 2 (
PKD1 o PKD2 ). Los pacientes suelen tener antecedentes familiares de enfermedad
renal y la insuficiencia renal a menudo se desarrolla durante la edad adulta.
Los signos y síntomas de presentación típicos incluyen dolor abdominal, una
masa abdominal palpable, hematuria e infecciones del tracto urinario. Durante
la niñez o la adolescencia, los pacientes con PQRAD pueden presentar quistes
renales simples asintomáticos, solitarios o múltiples, detectados en la
ecografía. Las manifestaciones extrarrenales incluyen quistes hepáticos,
aneurismas cerebrales, valvulopatías cardíacas y diverticulosis intestinal 16 ;
Ninguno de estos hallazgos fue descrito en este paciente. Además, la diabetes y
los resultados anormales de las pruebas de función hepática no son
características típicas de los pacientes con PQRAD.
ENFERMEDAD RENAL POLIQUÍSTICA AUTOSÓMICA RECESIVA
La ARPKD es un trastorno quístico del riñón pediátrico
grave con afectación hepática y marcada variabilidad fenotípica. La mayoría de
las veces es causada por mutaciones en el gen que codifica la fibrocistina (
PKHD1 ). Los pacientes suelen presentar durante el período neonatal o la primera
infancia una enfermedad renal quística bilateral progresiva y grave con
agrandamiento del riñón. En casos raros, la enfermedad puede desarrollarse
durante la edad adulta, dependiendo de la gravedad de las mutaciones del gen
causante. 17 Las manifestaciones extrarrenales incluyen enfermedad pulmonar y
displasia de los conductos biliares intrahepáticos que conducen a fibrosis
hepática (síndrome de Caroli). Los adultos jóvenes con ARPKD pueden tener
diferentes tipos de afectación hepática, siendo la hepatoesplenomegalia y el
parénquima hepático no homogéneo en la ecografía los hallazgos más comunes. 18
Todos estos hallazgos estaban ausentes en este joven.
NEFRONOPTISIS
La nefronoptisis es una enfermedad autosómica recesiva
genéticamente heterogénea y una de las causas genéticas más comunes de
enfermedad renal crónica en niños, adolescentes y adultos jóvenes. Hasta la
fecha, aproximadamente 90 trastornos monogénicos se han asociado con esta
afección. 19 Las deleciones homocigotas en el gen que codifica la nefrocistina
1 ( NPHP1 ) son las mutaciones más frecuentes y representan del 20 al 25% de
todos los casos. 20 Los quistes renales suelen estar restringidos a la unión
corticomedular y el tamaño del riñón es normal o reducido. 9 Los pacientes
frecuentemente presentan durante la infancia poliuria, anemia y retraso del
crecimiento. El análisis de orina suele ser normal y corriente. Las
manifestaciones extrarrenales dependen del gen causante e incluyen fibrosis
hepática, defectos del desarrollo cerebral, degeneración de la retina,
deformidades esqueléticas, dimorfismo facial, defectos de lateralidad y
cardiopatía congénita. 19 En ausencia de estas manifestaciones en este
paciente, se deben considerar otras causas de enfermedad renal quística
sindrómica.
ENFERMEDAD RELACIONADA CON HNF1B
La última enfermedad sistémica a considerar en
relación con la enfermedad quística del riñón es la enfermedad relacionada con
HNF1B compatible con el trastorno del espectro RCAD. Este trastorno autosómico
dominante tiene una heterogeneidad fenotípica sustancial. 21,22 El fenotipo
puede variar considerablemente entre personas portadoras de la misma mutación
HNF1B , incluso entre miembros de la misma familia. HNF1B es un factor de
transcripción que desempeña un papel en el desarrollo de múltiples sistemas de
órganos, incluidos los riñones, el hígado y el páncreas ( Figura 2A ). En
consecuencia, la enfermedad relacionada con HNF1B puede manifestarse como una
enfermedad multisistémica que afecta a múltiples órganos, o puede manifestarse como
una malformación aislada del riñón o del tracto urinario. 23
2. Manifestaciones de la enfermedad relacionada con
HNF1B.
Se sabe que las mutaciones en el gen que codifica el
factor de transcripción nuclear de hepatocitos 1β ( HNF1B ) causan enfermedades.
HNF1B es un gen del desarrollo expresado en el útero que puede alterar la
expresión de otros objetivos posteriores, afectando el desarrollo de múltiples
sistemas de órganos, incluidos los riñones, el hígado y el páncreas (Panel A).
La enfermedad relacionada con HNF1B puede manifestarse de forma heterogénea
(Panel B). Las características observadas en este paciente se muestran en rojo.
No se incluye en la figura el carcinoma de células renales cromófobos; Los
informes de casos han demostrado la aparición de esta enfermedad en asociación
con la pérdida de HNF1B. ALP denota fosfatasa alcalina, ALT alanina
aminotransferasa, AST aspartato aminotransferasa, GGT γ-glutamiltransferasa y
MODY diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes.
Las mutaciones o deleciones de HNF1B son la causa
genética más común de CAKUT. 21-23 La enfermedad relacionada con HNF1B se
informó por primera vez en personas con anomalías quísticas del riñón y
diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY). 24,25 Posteriormente, las alteraciones
de HNF1B se relacionaron con numerosas malformaciones renales y del tracto
urinario, que abarcan el espectro CAKUT, así como enfermedad renal
glomeruloquística, fibrosis intersticial renal y tubulopatías que causan
pérdida de magnesio o hiperuricemia. 23 Sin embargo, las malformaciones
quísticas del riñón se consideran uno de los fenotipos renales más comunes de
esta afección. Las manifestaciones extrarrenales varían ampliamente ( Figura 2B
), 26-28 y a menudo incluyen resultados anormales asintomáticos de las pruebas
de función hepática, que se observaron en este paciente. Además, se ha
informado hipoplasia pancreática. 21,22,29
Las mutaciones o deleciones de HNF1B pueden ocurrir de
novo (es decir, se pueden encontrar en el paciente pero no en los padres).
Además, se pueden detectar deleciones heterocigotas hasta en el 50% de las
personas afectadas. La identificación de estas deleciones puede ser difícil con
el uso de Sanger o la secuenciación del exoma y, por lo tanto, requiere el uso
de amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple o análisis de
variación del número de copias de todo el genoma. 23
En este paciente con enfermedad quística del riñón en
el contexto de diabetes, páncreas hipoplásico y antecedentes familiares
positivos de diabetes, así como resultados anormales asintomáticos de las
pruebas de función hepática, sospecho que la enfermedad relacionada con HNF1B
compatible con el trastorno del espectro RCAD es la diagnóstico más probable.
Para establecer este diagnóstico, realizaría una secuenciación dirigida y una
amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple para identificar
alteraciones genéticas en HNF1B .
Diagnóstico presuntivo
Enfermedad relacionada con HNF1B compatible con
quistes renales y trastorno del espectro diabético.
Prueba genética
Las pruebas genéticas se realizaron en un laboratorio
de referencia con ADN extraído de una muestra de saliva. El panel de prueba
comparó las secuencias en la muestra del paciente para las regiones
codificantes de 385 genes asociados con la enfermedad renal crónica con
aquellas secuencias en el genoma de referencia. El paciente tenía una variante
rara en HNF1B , un gen que tiene variantes de pérdida de función que se sabe
causan RCAD y MODY.
La variante identificada en este paciente fue
NM_000458.4:c.477del (p.Met160*). Esta variante es una pérdida de función
inequívoca o una variante nula ( Figura 3 ) en un gen que tiene variantes de
pérdida de función que se sabe que causan enfermedades. Por lo tanto, el código
PVS1 (patógeno muy fuerte 1) de las pautas del Colegio Americano de Genética y
Genómica Médicas-Asociación de Patología Molecular (ACMG-AMP) se aplicó en el
nivel predeterminado “muy fuerte”, lo que indica evidencia muy fuerte de
patogenicidad de la variante. 30
Figura 3. Genética de la enfermedad relacionada con
HNF1B.
Se muestra la secuencia de referencia para el segmento
de HNF1B que contiene la variante detectada en este paciente, como se muestra
en VarSome (Panel A). El nucleótido de timina (T) de referencia (flecha) es
parte de una secuencia de trinucleótido CAT que, cuando se transcribe de la
cadena de ARNm inversa, se convierte en un codón AUG que codifica metionina en
la secuencia de referencia. También se muestra la estructura de exón e intrón
de la secuencia de referencia de HNF1B para el transcrito de HNF1B NM_000458.4
(Panel B). La variante del paciente, NM_000458.4:c.477del (p.Met160*), da como
resultado la eliminación de una única base (T) en el ADN que codifica el
mensaje de ARNm que codifica la proteína HNF1B. Esta eliminación da como
resultado un cambio en el marco de lectura del mensaje que codifica la proteína
HNF1B, lo que provoca la sustitución del codón de metionina AUG en el residuo
de aminoácido 160 (de 557 residuos totales) por un codón de parada UGA (Panel
C). La variante da como resultado el truncamiento del mensaje de ARNm dentro
del exón 2 (de un total de 9 exones) (Panel D). Se predice que esta variante
dará como resultado una proteína severamente truncada o, más probablemente,
ninguna proteína en absoluto (es decir, una variante nula) debido a la
descomposición sin sentido del mensaje de ARNm, que generalmente es
desencadenada por un codón de parada prematuro de más de 50 bases. pares aguas
arriba del extremo 3 '(aguas abajo) del penúltimo exón.
La variante se había informado previamente en dos
personas no relacionadas con enfermedad renal glomeruloquística 31,32 y en una
persona con sospecha de MODY. 33 Con la adición de la variante detectada en
este paciente, cuya presentación fue consistente con el trastorno del espectro
RCAD, hay al menos cuatro casos no relacionados de la variante. La presencia de
estos casos, junto con la ausencia de la variante en la población general según
lo evaluado mediante la revisión de bases de datos públicas, permitió que el
código PS4 (patogénico fuerte 4) se aplicara en el nivel “moderado”, lo que
indica evidencia moderada de patogenicidad en sobre la base de la observación
de que la prevalencia de la variante en personas con la enfermedad es mayor que
en los controles.
Debido a que el paciente tenía un fenotipo renal y
glucémico que es altamente específico para la enfermedad relacionada con HNF1B
, el código PP4 (apoyo patógeno 4) podría aplicarse en el nivel predeterminado
"de apoyo", indicando evidencia de patogenicidad en base a la
observación de que El fenotipo o los antecedentes familiares del paciente son
muy específicos del gen. Además, la ausencia de la variante en las bases de
datos de población permitió aplicar el código PM2 (patógeno moderado 2) en el
nivel de apoyo. Este código ahora se aplicaría en el nivel de apoyo de forma
predeterminada, en lugar del nivel moderado, según las recomendaciones
actualizadas de los Institutos Nacionales de Salud de Recursos del Genoma
Clínico (ClinGen). 34
El laboratorio de pruebas proporcionó una última
prueba de la patogenicidad de esta variante, que señaló que había identificado
previamente esta variante HNF1B como una variante de novo en una persona que
tenía un fenotipo compatible con la enfermedad relacionada con HNF1B . Debido a
que no se proporcionó información sobre la verificación de paternidad y
maternidad, consideramos que el código PS2 (patógeno fuerte 2) se aplica en el
nivel de soporte.
La lista completa de códigos ACMG-AMP aplicados en
este paciente fue la siguiente: PVS1 en el nivel muy fuerte, PS4 en el nivel
moderado y PP4, PM2 y PS2 en el nivel de soporte. En otras palabras, tenía
pruebas muy sólidas para un código, pruebas moderadas para un código y pruebas
que respaldaban tres códigos. Esta combinación constituye la designación de la
variante como patógena, 30 y por lo tanto se realizó un diagnóstico molecular
de enfermedad relacionada con HNF1B compatible con el trastorno del espectro
RCAD.
Diagnóstico genético
Enfermedad relacionada con HNF1B compatible con
quistes renales y trastorno del espectro diabético.
Discusión de la gestión
Después de que los resultados de las pruebas genéticas
estuvieron disponibles, el paciente fue atendido para recibir tratamiento de
diabetes en una clínica de este hospital que se especializa en formas genéticas
de diabetes.
La presentación inicial del paciente al servicio de
urgencias (cuando tenía 16 años) con hiperglucemia y un IMC de 18,8 podría
fácilmente confundirse con diabetes tipo 1, el tipo más común de diabetes
pediátrica. Sin embargo, las siguientes características detectadas en ese
momento eran menos sugestivas de diabetes tipo 1: las pruebas negativas para
GAD65, IA-2 y autoanticuerpos contra insulina; el nivel detectable en sangre
del péptido C; la ausencia de enfermedades autoinmunes en la historia del
paciente; y la ausencia de condiciones autoinmunes en la historia familiar.
La presentación inicial del paciente con diabetes fue
más consistente con MODY, el tipo más común de diabetes monogénica. MODY se
caracteriza por una disfunción primaria de las células beta pancreáticas que se
diagnostica durante la adolescencia o la edad adulta temprana. Este paciente
tenía características que eran específicamente consistentes con MODY
relacionado con HNF1B , que representa menos del 5% de los casos de MODY. 35 En
comparación con los subtipos más comunes de MODY (relacionado con GCK , HNF1A o
HNF4A ), MODY relacionado con HNF1B (anteriormente conocido como MODY5) tiene
una mayor probabilidad de presentar las siguientes características:
manifestaciones extrapancreáticas, incluidas anomalías morfológicas de los
riñones y enfermedad renal crónica en el momento del diagnóstico de diabetes;
amplia variación en la edad de aparición de la diabetes; mutaciones de novo y
ausencia de antecedentes familiares importantes de diabetes; anomalías
pancreáticas, incluida la disfunción exocrina; y sensibilidad reducida a la
insulina. 36-43
Aunque algunos pacientes con MODY relacionado con
HNF1B pueden tener niveles de glucosa en sangre bien controlados con el uso de
medicamentos no insulínicos durante un período después del diagnóstico, la gran
mayoría de los pacientes con MODY relacionado con HNF1B eventualmente reciben
tratamiento con insulina. 36 Cuando este paciente fue evaluado inicialmente en
la clínica de diabetes, había estado recibiendo tratamiento con un régimen de
insulina basal-bolo desde el momento del diagnóstico de diabetes, casi 4 años
antes. El nivel de hemoglobina glucosilada en sangre fue del 9,0%. Un nivel de
péptido C obtenido casi 4 años antes era de 1,9 ng por mililitro. La presencia
de un nivel detectable de péptido C en este paciente indicó que su diabetes
podría tratarse potencialmente con un agente no insulínico. Los datos que
respaldan el uso de un agente específico y los datos que comparan los
resultados de dichos agentes con los de la terapia con insulina basal-bolo son
limitados. Optamos por obtener un nivel repetido de péptido C antes de
considerar opciones de tratamiento adicionales. También animé a un uso más
constante de la insulina basal, porque el paciente informó que a menudo omitía
su dosis basal.
El paciente fue evaluado para detectar manifestaciones
no diabéticas de enfermedad relacionada con HNF1B compatibles con un trastorno
del espectro RCAD. Se descartó insuficiencia pancreática exocrina mediante
prueba de elastasa fecal. El paciente continuará asistiendo a visitas de
seguimiento con un gastroenterólogo para someterse a un seguimiento de la
enfermedad hepatobiliar más grave que se ha informado en pacientes con
enfermedad relacionada con HNF1B compatible con trastorno del espectro RCAD.
Sin embargo, muchos pacientes tienen una elevación asintomática de los niveles
de enzimas hepáticas y no reciben tratamiento. 21,44 Esta paciente recibió
asesoramiento sobre que este trastorno puede tener manifestaciones genitourinarias
que pueden afectar la fertilidad. 21
También se proporcionó asesoramiento genético.
Explicamos que las mutaciones en HNF1B pueden ocurrir de forma esporádica, de
modo que el paciente podría ser el primero en su familia en presentar la enfermedad.
Hablé de realizar pruebas genéticas en cascada para detectar la misma mutación
en sus padres, a pesar de que ninguno de ellos tenía diabetes o enfermedad
renal conocida, dado que la enfermedad relacionada con HNF1B compatible con el
trastorno del espectro RCAD puede tener una penetrancia incompleta y una
variabilidad fenotípica incluso dentro de una sola familia. 45 También
revisamos la probabilidad del 50% de que transmitiera la mutación a su futura
descendencia.
El paciente seguirá teniendo un seguimiento regular en
la clínica de nefrología para que se le pueda controlar la progresión de la
enfermedad renal crónica, que puede manifestarse como hipertensión,
empeoramiento de la proteinuria o disminución de la función renal. También será
monitoreado por hipomagnesemia e hiperuricemia relacionadas con la tubulopatía.
Diagnostico final
Enfermedad relacionada con HNF1B compatible con
quistes renales y trastorno del espectro diabético.
Traducido de:
“A 19-Year-Old Man with Diabetes and Kidney Cysts”
Asaf Vivante, M.D., Ph.D., Weizhen Tan, M.D., Samantha
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