Una carrera hasta el final...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina

 

Historia Clínica:

Una mujer de 58 años acudió al servicio de urgencias con una historia de 1 semana de dolor torácico pleurítico en reposo. Dos semanas antes de la presentación, desarrolló fatiga, debilidad, congestión nasal y disnea de esfuerzo, y fue tratada con azitromicina por una supuesta infección de las vías respiratorias superiores. El cansancio, la debilidad y la congestión nasal cedieron, pero persistió la disnea de esfuerzo y comenzó a tener palpitaciones y dolor torácico subesternal quemante que disminuía cuando se inclinaba hacia delante y después de tomar ibuprofeno. Tenía antecedentes de hipotiroidismo autoinmune y neutropenia crónica aislada que se le diagnosticó por primera vez a los 30 años. (Se informó que los hemogramas completos anteriores eran normales). En ese momento, una biopsia de médula ósea no reveló células anormales y una prueba de anticuerpos antinucleares (ANA) fue positiva (con un título de 1: 1280 con un patrón moteado). Varios años más tarde, desarrollaron ojos secos crónicos y boca seca. La paciente refirió que nunca había fumado tabaco ni consumido sustancias ilícitas y que bebía vino en ambientes sociales. Sus medicamentos incluían gotas para los ojos de levotiroxina y ciclosporina. Su historial familiar era notable por artritis reumatoide en una hermana y un aneurisma aórtico en su padre.

 

PONENTE

La presentación de este paciente es altamente sugestiva de pericarditis, dado el antecedente de infección de las vías respiratorias altas, la naturaleza pleurítica y posicional del dolor y la disminución del dolor después del tratamiento con ibuprofeno. También se deben considerar el síndrome coronario agudo y la embolia pulmonar, pero son menos probables debido a la presencia de estas otras características. Su historial de hipotiroidismo, síntomas secos y títulos altos de ANA sugieren la posibilidad de una causa autoinmune de su neutropenia, como el lupus eritematoso sistémico (LES) o el síndrome de Sjögren.

 

EVOLUCIÓN

Al examen físico, la paciente se encuentra afebril, normotensa, con frecuencia cardiaca normal y saturación de oxígeno normal, respirando aire ambiente. Ausencia de distensión venosa yugular y edema de piernas y pies. La auscultación del corazón reveló una frecuencia y un ritmo cardíacos regulares sin soplos, roces o galope. Los pulmones estaban claros a la auscultación y no tenía un aumento del trabajo respiratorio. No había rash cutáneo ni inflamación de las articulaciones, sensibilidad o rigidez. El examen neurológico fue normal.

 

PONENTE

El examen físico es esencialmente normal con signos vitales tranquilizadores. Aunque un frote pericárdico es específico para la pericarditis, no es particularmente sensible para esta condición y su ausencia en el examen no descarta la pericarditis. El frote pericárdico suele ser de naturaleza posicional y la auscultación debe realizarse con el paciente en múltiples posiciones para mejorar la probabilidad de detección.

 

EVOLUCIÓN

 Las pruebas de laboratorio iniciales revelaron un panel metabólico básico normal, un recuento de glóbulos blancos de 1070 por microlitro, un recuento absoluto de neutrófilos de 240 por microlitro (rango normal, 1920 a 7600), un recuento absoluto de linfocitos de 320 por microlitro (rango normal, 720 a 4100), un nivel de hemoglobina de 10,3 g por decilitro, un volumen corpuscular medio de 81,8 fl y un recuento de plaquetas de 219.000 por microlitro. El análisis de orina fue normal. El nivel de troponina T de alta sensibilidad fue de 24 ng por litro inicialmente (rango normal, 0 a 9) y alcanzó un máximo de 44 ng por litro en la repetición de la prueba. la d-el nivel de dímero fue de 3450 ng por mililitro (valor normal, <500), la velocidad de sedimentación de eritrocitos de 60 mm por hora (rango normal, 0 a 30) y el nivel de proteína C reactiva de alta sensibilidad de 53 mg por litro (rango normal , 0 a 3). El nivel de péptido natriurético tipo B N-terminal  era normal. Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa para coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo, adenovirus, metapneumovirus humano, rinovirus, virus de la influenza y virus de la parainfluenza fueron negativas. La prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana fue negativa. Un electrocardiograma (ECG) mostró una elevación del segmento ST ascendente de 1 mm y depresiones del segmento PR en las derivaciones II, III, aVF y V 4 a V 6 ( Figura 1). Un ecocardiograma transtorácico fue notable solo por una aorta ascendente levemente dilatada. La función biventricular era normal y no había evidencia de anomalías valvulares o derrame pericárdico. La angiografía por tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis reveló múltiples quistes de paredes delgadas en ambos pulmones, así como dilatación aneurismática fusiforme de la aorta ascendente y las arterias pélvicas, sin evidencia de vasculitis activa. No había calcificaciones en las arterias coronarias, y no había linfadenopatía o esplenomegalia.

 

Figura 1. Electrocardiograma obtenido en la presentación.

Se observan elevaciones del segmento ST y depresiones del segmento PR en las derivaciones II, III, aVF y V 4 a V 6 . Estos hallazgos son característicos de la pericarditis.

 

PONENTE

La combinación de hallazgos de ECG y nivel elevado de troponina T, el nivel de D dímero, la velocidad de sedimentación de eritrocitos y el nivel de proteína C reactiva son más consistentes con un diagnóstico de miopericarditis aguda. El diagnóstico diferencial de la miopericarditis incluye causas infecciosas, malignas e inflamatorias o autoinmunes. El estudio infeccioso negativo del paciente no descarta la posibilidad de un proceso mediado por virus. El cáncer es poco probable sobre la base de los hallazgos de la TC. Una enfermedad autoinmune es más probable, dada su historia de prueba ANA positiva, síntomas secos, hipotiroidismo y leucopenia. Los quistes pulmonares de paredes delgadas son indicativos de neumonía intersticial linfoide, un subtipo raro de enfermedad pulmonar intersticial que se caracteriza por hiperplasia del tejido linfoide asociado a bronquios que involucra infiltración linfocítica e inflamación sistémica.

 

EVOLUCIÓN

Las pruebas adicionales revelaron una prueba de ANA positiva (nuevamente a un título de 1:1280 con un patrón moteado), un nivel de factor reumatoide de 281 UI por mililitro (valor normal, <13), un nivel de anticuerpos anti-Ro52 de más de 1684 CU (rango normal, 0 a 20), un nivel de anticuerpos anti-Ro60 de más de 1374 CU (rango normal, 0 a 20) y un nivel de anticuerpos anti-La de más de 1549 CU (rango normal, 0 a 20). No se detectaron anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo, anticuerpos antipéptido cíclico citrulinado (CCP), anticuerpos antirribonucleoproteína, anticuerpos antiADN de doble cadena, anticuerpos anti-Smith ni crioglobulinas. Los niveles de complemento (C3 y C4) e IgG4 eran normales. El nivel de ferritina fue de 183 μg por litro (rango normal, 13 a 150), el nivel de hierro de 30 μg por decilitro (5 μmol por litro) (rango normal, 37 a 158 μg por decilitro [7 a 28 μmol por litro]), la capacidad total de fijación de hierro 197 μg por decilitro (35 μmol por litro) (rango normal, 220 a 460 μg por decilitro [39 a 82 μmol por litro] ), la saturación de transferrina 15% (rango normal, 14 a 50) y el recuento de reticulocitos 0,4% (rango normal, 0,7 a 2,5). La electroforesis de proteínas séricas con inmunofijación reveló hipergammaglobulinemia policlonal, con un nivel de IgA de 438 mg por decilitro (rango normal, 70 a 400), un nivel de IgG de 2897 mg por decilitro (rango normal, 700 a 1600), un nivel normal de IgM y sin espiga monoclonal. Los resultados de las pruebas de función pulmonar fueron normales.

 

PONENTE

Los síntomas secos del paciente en combinación con niveles elevados de ANA, factor reumatoide, anticuerpos anti-Ro y anticuerpos anti-La son muy consistentes con un diagnóstico clínico de síndrome de Sjögren. El síndrome de Sjögren es un trastorno autoinmune sistémico asociado con manifestaciones glandulares (síntomas secos) y extraglandulares. Las características extraglandulares pueden incluir citopenias, neumonía intersticial linfoide y pericarditis, como se ve en este caso, aunque la neumonía intersticial linfoide y la pericarditis son poco frecuentes. El síndrome de Sjögren puede ocurrir en ausencia de otro trastorno reumático (primario) o en asociación con otro trastorno reumático, como LES o artritis reumatoide (secundario). En este caso, aunque la paciente tiene un nivel elevado de ANA, así como miopericarditis y citopenias, sus niveles de complemento normales y las pruebas de anticuerpos anti-ADN de doble cadena y anticuerpos anti-Smith negativos argumentan en contra del diagnóstico de LES. Un factor reumatoide positivo es común con el síndrome de Sjögren, y en ausencia de dolor articular y anticuerpos CCP, no hay indicios de artritis reumatoide subyacente. Además de la neutropenia crónica, la paciente tiene linfopenia y anemia normocítica hipoproliferativa, como lo indica su recuento de reticulocitos inadecuadamente bajo.

 

EVOLUCIÓN

La miopericarditis de la paciente fue tratada con ibuprofeno en dosis de 800 mg tres veces al día y el dolor torácico disminuyó rápidamente; la dosis se redujo gradualmente durante los siguientes 2 meses, sin recurrencia de los síntomas. No se prescribió colchicina por neutropenia severa. Sus síntomas sicca fueron tratados con un humidificador de aire, gotas para los ojos de ciclosporina y lágrimas artificiales.

 

Dos meses más tarde, acudió al servicio de urgencias con una historia de 1 semana de síntomas neurológicos progresivos. Informó dificultad para tragar alimentos sólidos y líquidos, así como entumecimiento y hormigueo que había comenzado en el lado izquierdo de su cuerpo y se había extendido al lado derecho. En el examen físico, tenía un tono muscular y una fuerza normales, pero una sensación disminuida en T2 y una sensación vibratoria disminuida en la pierna y el pie izquierdos. Su forma de andar era inestable y tenía dificultad para caminar en tándem. El signo de Romberg estaba presente. Un examen con deglución de bario reveló dismotilidad esofágica leve. Se realizó una resonancia magnética nuclear (RMN) de la cabeza y de la columna cervical y torácica. Figura 2 ).

 

Figura 2. Resonancia magnética de la cabeza y la columna cervical.

Una imagen axial de inversión-recuperación potenciada en T2 tridimensional atenuada por líquido a través de la fosa posterior (Panel A) muestra hiperintensidad de la señal dentro del área postrema (asterisco). Una imagen sagital ponderada en T2 de la columna cervical (Panel B) muestra áreas multifocales de señal hiperintensa (flechas) en toda la médula espinal cervical que son consistentes con mielitis extendida longitudinalmente.

 

PONENTE

Los hallazgos clínicos y radiológicos son altamente sugestivos de un trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, una enfermedad desmielinizante autoinmune del sistema nervioso central que se asocia con el síndrome de Sjögren. La resonancia magnética de la cabeza y la columna del paciente muestra la afectación de regiones que son típicas de este trastorno, incluida la sustancia blanca periventricular y subcortical, el área postrema y la médula espinal cervical y torácica. La afectación del área postrema y de la médula espinal cervical y torácica es más frecuente en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica que en la esclerosis múltiple. La encefalomielitis diseminada aguda también es un posible diagnóstico; sin embargo, las lesiones asociadas con este trastorno suelen ser más grandes que las observadas en este paciente y están mal delimitadas, y la afectación periventricular es poco común. La dismotilidad esofágica es inespecífica y puede ocurrir con todos estos trastornos desmielinizantes. Se deben realizar pruebas de anticuerpos contra la acuaporina-4 (AQP4), un marcador altamente sensible y específico para el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica.

 

EVOLUCIÓN

El nivel sérico de AQP4 IgG estaba notablemente elevado (>1:100 000), lo que confirmó el diagnóstico de trastorno del espectro de la neuromielitis óptica. El paciente recibió tratamiento con metilprednisolona a dosis de 1000 mg durante 5 días y dos infusiones de rituximab a dosis de 1000 mg. Sus déficits neurológicos remitieron rápidamente y fue dada de alta con una prescripción de prednisona en una dosis de 60 mg durante 3 semanas, seguida de una disminución gradual. Sin embargo, 5 meses más tarde, aproximadamente 1 mes después de completar la reducción gradual de prednisona, comenzó a tener una nueva diplopía horizontal binocular y una marcha inestable. La resonancia magnética repetida de la cabeza reveló una gran lesión diencefálica realzada en el lado derecho y regiones más pequeñas de realce del tronco encefálico, hallazgos consistentes con una recaída. Fue tratada con glucocorticoides en pulsos, plasmaféresis y eculizumab, un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido a C5. Tuvo una mejoría neurológica sustancial, aunque continuó con debilidad residual y parestesia. Después de su alta, se observó que tenía un recuento de glóbulos blancos de 2220 por microlitro con nueva monocitosis; el recuento absoluto de monocitos fue de 880 por microlitro (rango normal, 200 a 870) y el recuento relativo de monocitos 39,5% (rango normal, 5,4 a 14,2). El recuento de linfocitos era normal (450 por microlitro) y persistía la neutropenia (recuento de neutrófilos, 790 por microlitro). No se observaron blastos. Fue remitida a un especialista en leucemia para una evaluación adicional.

 

PONENTE

Su nueva monocitosis (en el contexto de las citopenias) puede indicar un cáncer hematológico subyacente, como el síndrome mielodisplásico o la leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Se debe realizar una biopsia de médula ósea con pruebas de panel de secuenciación de próxima generación de ADN del gen de la leucemia.

 

EVOLUCIÓN

El examen de una muestra de biopsia de médula ósea y el aspirado revelaron médula ósea hipercelular con abundantes células monocíticas en varias etapas de maduración, sin una mayor cantidad de mieloblastos ni evidencia evidente de displasia morfológica (Figura 3 ) . Estaban presentes agregados de células T policlonales y células dendríticas plasmocitoides maduras. El análisis citogenético de la médula ósea y un ensayo de fusión basado en ARN no identificaron anomalías cromosómicas ni fusiones de genes patogénicos; sin embargo, la prueba del panel de secuenciación de última generación detectó una mutación patógena de NRAS (p.G12D) en una fracción de alelo variante del 43,7 %. La secuenciación de ADN de una muestra de sangre obtenida en el momento de su presentación inicial con pericarditis detectó el NRASmutación en una fracción de alelo variante del 22,3%.

 

Figura 3. Muestra y aspirado de biopsia de médula ósea.

La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de biopsia (Panel A) muestra una médula ósea moderadamente hipercelular para la edad del paciente. A mayor aumento, la tinción con hematoxilina y eosina del aspirado (Panel B) muestra hematopoyesis trilinaje con células mieloides desplazadas a la izquierda y cantidades aumentadas de formas monocíticas (flechas negras) y células dendríticas plasmocitoides maduras (flechas rojas). La inmunotinción de lisozima de una muestra de biopsia central (Panel C) destaca abundantes células mielomonocíticas (flechas). La citometría de flujo de las muestras de biopsia (no mostradas) mostró células mielomonocíticas en diversas etapas de maduración con expresión de CD45 (expresión intermedia), HLA-DR, CD38, CD33, CD13 (expresión variable), CD15 (expresión variable), CD56 (débil expresión, pequeño número) y marcadores monocíticos CD64, CD11b y CD14 (más predominante).

 

PONENTE

La monocitosis periférica del paciente y los hallazgos de hipercelularidad en la médula ósea y abundantes monocitos en maduración sugieren un diagnóstico de CMML. Sin embargo, el hallazgo de una mutación aislada de NRAS y la historia clínica del paciente sugieren un diagnóstico alternativo. Aunque las mutaciones somáticas de NRAS pueden estar asociadas con CMML, por lo general ocurren en combinación con otras mutaciones genéticas somáticas o alteraciones cromosómicas, las cuales están ausentes en este caso. Además, el espectro de manifestaciones autoinmunes mediadas por anticuerpos del paciente y la fracción alélica variante alta de NRAS La mutación indica que la mutación probablemente esté presente tanto en las células mieloides como en las linfoides, un hallazgo que no es característico de un cáncer mieloide como la CMML. La combinación de autoinmunidad (neutropenia, síndrome de Sjögren y trastorno del espectro de la neuromielitis óptica) debido a la participación de los linfocitos y los hallazgos en la médula ósea (abundancia de células precursoras monocíticas y células dendríticas plasmocitoides maduras) debido a la participación del linaje mieloide respaldan el diagnóstico de Trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS.

 

Comentario

Esta paciente, que tenía antecedentes de hipotiroidismo autoinmune, neutropenia crónica y síntomas secos, presentó miopericarditis y se le realizaron pruebas de anticuerpos compatibles con el síndrome de Sjögren. Posteriormente, comenzó a tener déficits neurológicos compatibles con el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica. El diagnóstico de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS se realizó solo después de que se desarrolló monocitosis y una biopsia de médula ósea con pruebas de panel de secuenciación de última generación reveló una mutación somática de NRAS , hallazgos que vincularon su presentación actual con su historial de varios trastornos autoinmunes.

 

El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmune crónica asociada con la infiltración linfocítica de las glándulas lagrimales, salivales y otras glándulas exocrinas. Los pacientes a menudo se presentan con síntomas secos, pero las manifestaciones extraglandulares ocurren en aproximadamente el 20% de los pacientes (aunque se han informado frecuencias más altas en algunas series de casos), incluida la leucopenia (en el 14 al 42% de los pacientes) y, más raramente, neumonía intersticial linfoide y pericarditis, como en este caso. 1 El síndrome de Sjögren también está asociado con un mayor riesgo de cáncer linfoide. Aunque no existen criterios de diagnóstico formales para el diagnóstico, los criterios de clasificación del American College of Rheumatology-European League Against Rheumatism tienen en cuenta la evidencia objetiva de los síntomas secos (la puntuación de tinción ocular, los resultados de la prueba de Schirmer para evaluar la sequedad ocular y la tasa de flujo salival), la presencia de anticuerpos anti-Ro y los hallazgos en la biopsia de la glándula salival, así como el descarte de otras condiciones para explicar estos hallazgos. 2

 

El diagnóstico de trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmune del sistema nervioso central, se realizó después de que el paciente comenzara a tener dificultad para tragar, así como anomalías sensoriales. Los pacientes con esta enfermedad pueden presentar cambios en la visión (neuritis óptica), cambios sensoriales o debilidad en las extremidades (mielitis transversa), náuseas y vómitos (afectación del área postrema) o, con menor frecuencia, síntomas asociados con lesiones en el hipotálamo, tronco encefálico, o cerebro. Además de la resonancia magnética, el trabajo de diagnóstico incluye análisis de suero para AQP4 IgG, que suele estar presente. Una minoría de pacientes también puede tener anticuerpos dirigidos a la glicoproteína de oligodendrocitos de mielina y, en raras ocasiones, es posible que los pacientes no tengan ningún anticuerpo detectable. Sobre la base de los datos de observación y la experiencia clínica, la metilprednisolona intravenosa en dosis altas seguida de metilprednisolona oral en dosis decrecientes es el tratamiento estándar de primera línea; la azatioprina y el micofenolato de mofetilo se han utilizado como agentes ahorradores de glucocorticoides para el tratamiento empírico, y la plasmaféresis a menudo se utiliza como tratamiento adyuvante o de rescate. Un metanálisis de estudios observacionales mostró una menor frecuencia de recaídas y una menor incidencia de discapacidad neurológica entre los pacientes tratados con rituximab que entre los no tratados con rituximab.3 En el ensayo aleatorizado PREVENT (Prevención de recaídas en neuromielitis óptica), el tratamiento con eculizumab dio como resultado una incidencia de recaída notablemente más baja que el placebo (3 % frente a 43 %); estos resultados condujeron a la aprobación de eculizumab por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2019.4 Inebilizumab (dirigido a CD19) y satralizumab (dirigido a interleucina-6) también han demostrado ser efectivos en ensayos clínicos aleatorizados y también están aprobados por la FDA para esta indicación. 5

 

El trastorno del espectro de la neuromielitis óptica se ha asociado con varios otros trastornos autoinmunes, incluido el síndrome de Sjögren y la enfermedad tiroidea autoinmune (ambos presentes en este caso), LES, miastenia grave, enfermedad hepática autoinmune y colitis ulcerosa. Las biopsias labiales han demostrado que AQP4 se expresa en niveles bajos en las glándulas salivales, lo que sugiere que AQP4 IgG+ puede mediar directamente en los síntomas secos en pacientes con síndrome de Sjögren concomitante y trastorno del espectro de la neuromielitis óptica. 5

 

Los hallazgos de la médula ósea del paciente, en particular una mutación somática de NRAS , condujeron a un diagnóstico unificador de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS. Los datos sobre la prevalencia de este trastorno son limitados, pero parece ser raro. En una serie de casos de 27 pacientes, todos menos 1 paciente presentaron el trastorno durante la infancia. 6 Las condiciones asociadas reportadas incluyen pericarditis, síndrome de Sjögren y trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (todos los cuales estaban presentes en este caso), así como glomerulonefritis, esplenomegalia y compromiso cutáneo. Las manifestaciones de laboratorio asociadas incluyen mutaciones somáticas en NRAS o KRAS, monocitosis periférica, hipergammaglobulinemia policlonal y numerosos autoanticuerpos (p. ej., ANA, anticuerpos detectados en una prueba directa de antiglobulina y factor reumatoide). 6-9 El curso clínico es típicamente indolente, pero el tratamiento a menudo se administra para suprimir las manifestaciones autoinmunes, como en el caso que se presenta aquí.

 

El diagnóstico del trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado con RAS es un desafío porque existe una superposición clínica, patológica y molecular con los cánceres mieloides, como la leucemia mielomonocítica juvenil y la CMML. 10,11 En pacientes con trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS, se cree que la mutación somática NRAS o KRAS ocurre en una célula madre hematopoyética que contribuye a los linajes mieloides y linfoides maduros. Por el contrario, las mutaciones somáticas de RAS en pacientes con CMML suelen ser eventos tardíos que están restringidos al linaje mieloide y se asocian con un mayor riesgo de transformación a leucemia mieloide aguda. 12Se han informado leucemia mielomonocítica juvenil (en niños) y CMML (en adultos) en casos aislados de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado con RAS, lo que sugiere que estos trastornos clonales probablemente existen a lo largo de un continuo biológico. 7,9 Por lo tanto, se recomienda la vigilancia hematológica para monitorear la progresión a un cáncer mieloide manifiesto.

 

Las células B que se han sometido a una recombinación satisfactoria de las cadenas pesada y ligera se someten a un riguroso proceso de selección en la médula ósea antes de salir a la circulación y los tejidos. 13 Un paso clave en este proceso es el establecimiento de la tolerancia central, mediante la cual se evita que las células B inmaduras que son fuertemente reactivas a los antígenos propios completen la diferenciación. NRAS es una guanosina trifosfatasa que participa en múltiples procesos celulares, 5 incluida la promoción de la tolerancia central durante la maduración de las células B. 14 La mutación NRAS p.G12D de activación constitutiva conduce a una tolerancia central alterada y maduración de clones de células B autorreactivas que producen autoanticuerpos 7; varios autoanticuerpos se desarrollaron en este paciente en el transcurso de al menos dos décadas. La secuenciación clínica de próxima generación no estaba disponible cuando el paciente tuvo neutropenia por primera vez; sin embargo, dada la naturaleza indolente del trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado con RAS, es posible que la mutación NRAS del paciente ya estuviera presente en ese momento.

 

Este caso destaca el creciente reconocimiento de los mecanismos biológicos que vinculan las mutaciones somáticas en las células madre hematopoyéticas, la desregulación inmunitaria y el desarrollo de trastornos autoinmunitarios clínicos. 15 El diagnóstico de trastorno leucoproliferativo autoinmune asociado a RAS proporciona un marco unificador que explica el espectro de trastornos autoinmunes y el trastorno mieloide clonal del paciente.

Traducción de:  

A Race to the Finish

Katherine Pryor, M.D., Brittany Weber, M.D., Ph.D., Christopher Reilly, M.D., Yee-Ping Sun, M.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcps2305278?query=featured_home

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VARÓN DE 62 AÑOS CON PÉRDIDA DE MEMORIA YCONDUCTAS EXTRAÑAS.

Presentación de caso

Un hombre zurdo de 62 años fue atendido en la clínica de trastornos de la memoria de este hospital debido a pérdida de memoria, cambios de personalidad y comportamiento extraño.

 

Aproximadamente 5 años antes de esta evaluación, la esposa del paciente notó que el paciente se estaba volviendo más olvidadizo y tomaba siestas con frecuencia durante el día. También notó que le faltaba iniciativa en su trabajo profesional; por ejemplo, no estaba cobrando ni pagando por servicios. Los compañeros de trabajo del paciente observaron que tenía dificultades para concentrarse y que con frecuencia requería reorientación al interactuar con los clientes. El paciente no tenía más preocupaciones que dolores de cabeza leves intermitentes.

 

Durante los años siguientes, la esposa del paciente notó que se volvía distante con la familia, hablaba menos y carecía de interés en las actividades que antes disfrutaba. Cometía numerosos errores en el trabajo y también solía tener comportamientos extraños. Por ejemplo, entró a la cocina de un restaurante local sin permiso; en otra ocasión, sin darse cuenta, pidió prestado un vehículo de un colega sin notificarlo primero a esa persona. En otro caso, mientras el vehículo del paciente estaba detenido por una infracción de tráfico de rutina, se volvió irritable y eludió brevemente a la policía, incurriendo en varias violaciones legales.

 

Un año antes de esta evaluación, el paciente fue atendido en las clínicas de neurología y psiquiatría de otro hospital a pedido de su esposa. No le preocupaba su estado neurocognitivo. Observó que dormía de 2 a 3 horas por noche, pero tenía un buen nivel de energía. Refirió dolores de cabeza leves intermitentes. No tenía dolor en los senos nasales, entumecimiento, hormigueo ni síntomas constitucionales. En el examen, el paciente estaba alerta y orientado, con cierta falta de atención y confabulaciones. El resto del examen neurológico fue normal. El hemograma completo y los niveles sanguíneos de electrolitos y glucosa eran normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal, hepática y tiroidea. Las pruebas de anticuerpos antinucleares y de la enfermedad de Lyme fueron negativas. El paciente recibió diagnósticos de trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de adaptación, y rasgos de personalidad evitativos. Se inició psicoterapia y se prescribió melatonina y dextroanfetamina-anfetamina.

 

El paciente presentaba continuos cambios de personalidad y dificultades de organización y funcionamiento diario, y fue evaluado en la clínica de trastornos de la memoria de este hospital a solicitud de su esposa. Informó que la dextroanfetamina-anfetamina no había mejorado sus capacidades organizativas generales. Aunque era físicamente capaz de realizar actividades de la vida diaria, necesitaba pautas para realizar tareas para mantener una higiene básica, como bañarse. Ya no participó en la gestión de las finanzas familiares; no pudo mantener el empleo y estaba recibiendo pagos por discapacidad. Tenía nuevos comportamientos extraños, como orinar en público en algunas ocasiones y visitar con frecuencia e inesperadamente los lugares de trabajo de los miembros de la familia y las casas de los vecinos a altas horas de la noche. También tenía comportamientos obsesivos, como llamar a sus hijos varias veces para confirmar los detalles antes de una reunión programada. El paciente desconocía sus comportamientos inapropiados e inusuales. No informó tener ansiedad, depresión o alteraciones de la percepción.

 

Aproximadamente 10 años antes de la evaluación actual, el paciente había recibido un diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström. Debido a que estaba asintomático, el tratamiento se pospuso. Dos años antes de la evaluación actual, se realizó una tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis para la vigilancia de la enfermedad. Existían múltiples adenopatías hiliares y retrocrurales de hasta 1,2 cm en su mayor dimensión, sin evidencia de organomegalia o lesiones focales óseas. El paciente acudió a consultas de oncología de rutina para seguimiento de la enfermedad. Dos meses antes de la evaluación actual, un hemograma completo y un panel metabólico básico fueron normales. El nivel de IgM en sangre fue de 2850 mg por decilitro (rango de referencia, 40 a 230) y el nivel de  β 2-microglobulina fue de 2.8 mg liter ( 0 to 2.7); esos valores habían permanecido estables desde eldiagnóstico de macroglobulinemia de   Waldenström.

 

Otros antecedentes médicos incluyeron insuficiencia mitral, nefrolitiasis, hiperplasia prostática benigna, osteoartritis bilateral de rodilla y estenosis espinal. No había antecedentes de traumatismo craneoencefálico, accidente cerebrovascular o convulsiones. Los medicamentos incluían un multivitamínico y aceite de pescado; no se conocían alergias a medicamentos. El paciente no bebía alcohol, no fumaba tabaco ni consumía drogas ilícitas. Vivía con su esposa y sus hijas y nietos vivían cerca. Se había graduado de la escuela secundaria y la escuela comercial antes de servir en la marina durante 2 años; no sirvió en un papel de combate ni tuvo exposición conocida a toxinas. Sus padres tenían una enfermedad cardíaca, una hermana tenía depresión y un tío materno tenía cáncer de garganta. No había antecedentes familiares de demencia, trastornos neurológicos o trastornos psiquiátricos.

 

En el examen, el paciente estaba bien arreglado, era agradable y cooperaba. La apariencia física era normal. Su puntuación en el Mini-Examen del Estado Mental fue de 23 en una escala que va de 0 a 30 (con puntuaciones más altas indicando una mejor función cognitiva), y su puntuación en la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA) fue de 15 en una escala que va de 0 a 30 (con puntuaciones más altas indicando una mejor función cognitiva).

 

La orientación estaba intacta excepto por un error al recordar la fecha. En la prueba de atención, el paciente tuvo dificultades con los cálculos de siete en serie y con la prueba de intervalo de dígitos, en la que el examinador lee una secuencia de números y el paciente la repite; repitió sólo cuatro dígitos del tramo de avance correctamente. En la prueba de memoria, repitió cinco de cinco palabras después de dos intentos y no recordó espontáneamente ninguna de las palabras después de 5 minutos; recordó tres de las palabras al seleccionar de una lista escrita de opciones de palabras. La producción espontánea del habla estaba disminuida. En la prueba de nomenclatura de confrontación, identificó un camello cuando se le mostró una imagen de una jirafa. Al probar la fluidez semántica y fonémica, generó espontáneamente seis nombres de animales durante un período de 1 minuto, así como una palabra que comienza con la letra "F" durante un período de 1 minuto. La prueba de dibujo del reloj mostró una buena organización. La prueba de secuenciación de letras y números (también conocida como prueba de creación de senderos alternos) reveló alteraciones en el cambio de conjuntos, y la prueba de tres pasos de Luria reveló una alteración de la secuenciación motora. Al probar la abstracción verbal, cuando se le pidió al paciente que describiera en qué se parecen un tren y una bicicleta, afirmó: "Un tren es más grande que una bicicleta y aplastaría la bicicleta". El juicio y la perspicacia se vieron notablemente afectados. Cuando se le pidió al paciente que describiera en qué se parecen un tren y una bicicleta, dijo: "Un tren es más grande que una bicicleta y aplastaría la bicicleta". El juicio y la perspicacia se vieron notablemente afectados.

 

Una evaluación de la función, sensibilidad, fuerza, volumen, tono, coordinación y marcha de los pares craneales fue normal. Los reflejos tendinosos profundos eran normales y los dedos de los pies descendían bilateralmente. Estaban presentes reflejos bilaterales de prensión y reflejos palmomentonianos. La prueba de sífilis fue negativa. El nivel de folato en sangre fue de 8.2 ng por mililitro (más de 4.7 ng por mililitro), y el nivel de vitamina B 12 258 pg por mililitro (más de 231 pg por mililitro).

 

En la evaluación neuropsicológica, el compromiso social fue limitado, con algunos momentos de risitas que eran incongruentes con el contexto. El habla espontánea era fluida pero empobrecida. Hubo un uso frecuente de la palabra "cosa" para reemplazar palabras de menor frecuencia y el uso periódico de parafasias fonémicas. Los pensamientos eran coherentes pero empobrecidos, tangenciales y perseverantes. La atención y el funcionamiento ejecutivo se vieron marcadamente afectados durante las evaluaciones de la fluidez verbal, la atención dividida, el razonamiento abstracto y el control inhibitorio. La memoria visual estaba relativamente intacta, pero la memoria verbal estaba deteriorada en términos de codificación y recuperación. Cuando se le pidió al paciente que describiera una imagen, el lenguaje escrito se vio gravemente afectado, pero el lenguaje oral estaba relativamente intacto.

 

Se revisó una prueba de diagnóstico y se realizó un diagnóstico.

 

Diagnóstico diferencial

Este hombre de 62 años tuvo una pérdida de memoria clínicamente significativa y cambios de personalidad y de comportamiento que deterioraron progresivamente su capacidad para funcionar profesional y personalmente durante el transcurso de 5 años. Las características de su presentación se ajustan a los criterios para la demencia caracterizada por un inicio insidioso con progresión en el tiempo. Desarrollaré un diagnóstico diferencial de demencia que se centra en la intersección de enfermedad neurológica y psiquiátrica. 1

 

EVALUACIÓN DE HALLAZGOS

Los hallazgos iniciales observados en este paciente fueron olvido, dificultad para concentrarse, sueño interrumpido, apatía y falta de preocupación seguida de confabulación. La alteración del ritmo circadiano que conduce a la alteración o la pérdida del sueño nocturno se asocia cada vez más con la demencia temprana. 2 La apatía implica una disminución o pérdida de la motivación, en comparación con el nivel anterior de funcionamiento, característica que no concuerda con la edad o cultura del paciente. 3 La confabulación espontánea, definida como la generación de narrativas falsas con ausencia de duda en la formación y expresión de las creencias, 4 se asocia principalmente con la demencia amnésica, pero también se puede ver con neurosífilis, hipoxemia, trastornos del pensamiento y psicosis afectivas.

 

La inexorable progresión de la enfermedad del paciente provocó una franca desinhibición e impulsividad, así como conductas compulsivas. 5 Cuatro años después de iniciado el curso de la enfermedad, recibió diagnósticos psiquiátricos de trastorno por déficit de atención con hiperactividad, trastorno de adaptación y rasgos de personalidad por evitación. Eventualmente se volvió incapaz de trabajar y ya no estuvo involucrado en las decisiones familiares. Tuvo una disminución en su higiene personal, una falta de conciencia de sus deficiencias y comportamientos inusuales (incluido el robo inadvertido y la micción en público), y resultados normales en exámenes neurológicos elementales seriados, excepto por la presencia de reflejos de prensión y reflejos palmomentales, que son Hallazgos inespecíficos. 5,6

 

EVALUACIÓN COGNITIVA DE MONTREAL

Cinco años en el curso de la enfermedad, el paciente se sometió a la MoCA, que fue esclarecedor. 7La atención, la motivación y el esfuerzo son cruciales para establecer la validez de la evaluación. El proceso, no solo la puntuación final, es importante para la interpretación de los resultados. El paciente no pudo completar con éxito la prueba de secuenciación de letras y números. No hizo ningún esfuerzo por autocorregirse, lo que implica apatía y falta de conciencia. Tuvo una leve falta de atención, fue capaz de recitar solo cuatro dígitos del intervalo hacia adelante en la prueba de intervalo de dígitos y generó solo 1 palabra que comienza con la letra "F" durante un período de 1 minuto, mientras que los graduados de la escuela secundaria normalmente generan 11 palabras o más. La abstracción verbal se interpretó de forma concreta. En la prueba de la memoria verbal, el paciente aprendió 5 palabras durante una segunda prueba y espontáneamente no recordó ninguna de las palabras después de un tiempo. Sin embargo, cuando le dieron múltiples opciones escritas, recordó correctamente 3 de las palabras, un hallazgo que sugiere cierta retención de memoria. Una interpretación plausible es que los resultados de MoCA no sugieren amnesia primaria, sino que reflejan amnesia secundaria debido a un estado apático, desconectado y despreocupado. Una evaluación neuropsicológica formal realizada 5 años después del inicio de la enfermedad reveló un compromiso limitado con la prueba, un afecto plano, risitas incongruentes, habla y lenguaje fluidos con contenido empobrecido y errores parafásicos, atención y funcionamiento ejecutivo notablemente deteriorados y memoria verbal deteriorada con efectos de memoria  visuales relativamente intactos.

 

HISTORIAL DEL PACIENTE

Se obtuvo una historia relevante del paciente, con un enfoque en el tiempo anterior al inicio de la enfermedad. El paciente se había graduado de la escuela secundaria y la escuela comercial, lo que sugiere que tenía un funcionamiento cognitivo inicial normal. Había recibido un diagnóstico de macroglobulinemia de Waldenström, que se describió como estable sin tratamiento. El linfoma linfoplasmocítico puede causar una enfermedad del sistema nervioso central que produce deterioro cognitivo y síntomas psiquiátricos, aunque esta manifestación es rara. 8Sin embargo, este diagnóstico suele ir acompañado de déficits motores y parálisis de pares craneales, que no estaban presentes en este paciente. Además, una tomografía computarizada de tórax de vigilancia obtenida 2 años antes de la evaluación actual no mostró evidencia de organomegalia o lesiones óseas focales; estos resultados reducen la probabilidad de cáncer o compromiso cerebral paraneoplásico.

 

DISFUNCIÓN DE LA RED FRONTAL

Anatomía del cerebro asociada con los primeros síntomas neuroconductuales (neuropsiquiátricos) de este paciente.

Muchas afecciones neurológicas comunes se asocian con la disfunción de la red frontal, que causa cambios clínicamente significativos en la personalidad y el comportamiento. Los circuitos frontales subcorticales transportan proyecciones desde los tálamos hasta los lóbulos frontales y conectan los lóbulos frontales con los ganglios basales. Las alteraciones en los circuitos frontales-subcorticales no motores están específicamente relacionadas con la apatía, la desinhibición y la disfunción ejecutiva, características destacadas de la presentación de este paciente ( Figura 1 ).

 

 

Figura 1.  Anatomía cerebral asociada con síntomas neuroconductuales (neuropsiquiátricos) tempranos.

El cerebro está compuesto de regiones anatómicas con propiedades arquitecturales únicas que están distribuidas geográficamente a todo lo largo de las áreas corticales y subcorticales y atadas con precisión topográfica.

Significado de las siglas:  DL denotes dorsolateral, LDM dorsomedial lateral, MD mediodorsal, MDM dorsomedial medial, NA nucleus accumbens, V ventral, VA ventral anterior, and VM ventromedial.

 

CAUSAS DE DEMENCIA ASOCIADA CON LESIONES CEREBRALES

Los resultados normales de este paciente en los exámenes neurológicos seriados no serían típicamente consistentes con los diagnósticos asociados con lesiones cerebrales. Sin embargo, las presentaciones atípicas no son infrecuentes con estos diagnósticos, y el juicio clínico sigue siendo fundamental para descartarlos. Uno de esos diagnósticos es la enfermedad vascular cerebral; el paciente no tenía factores de riesgo vascular conocidos, aunque sería importante conocer su índice de masa corporal y determinar si padecía apnea obstructiva del sueño. La enfermedad de Huntington es otra posibilidad, dado que su pico de incidencia se da en la cuarta y quinta décadas de la vida, pero este paciente, ahora en su séptima década de vida, no tenía antecedentes familiares de enfermedad de Huntington y no había reportado  trastornos del movimiento durante 5 años en el curso de la enfermedad. 9

 

La demencia con cuerpos de Lewy es un diagnóstico poco probable en este paciente porque no tenía características parkinsonianas, inestabilidad postural, disfunción autonómica, caídas repetidas, delirios o alucinaciones visuales. Las taupatías, como la parálisis supranuclear progresiva, pueden descartarse sobre la base de los resultados normales de los exámenes neurológicos seriados, incluidos los movimientos extraoculares intactos, que se observaron cinco años después de la evolución de la enfermedad. La enfermedad de la sustancia blanca, como la esclerosis múltiple, es una posibilidad, pero no tenía ninguno de los signos o síntomas típicos. También se deben considerar los tumores de crecimiento lento, incluidos los meningiomas que emanan de la hoz del cerebro o la placa cribiforme y los tumores hipofisarios que invaden las estructuras supraselares, pero son poco probables.

 

La presentación clínica del paciente podría ser compatible con hidrocefalia normotensiva, pero su marcha normal y la ausencia de incontinencia no son compatibles con este diagnóstico. Las infecciones comunes, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y la sífilis, siempre deben considerarse en el diagnóstico diferencial del deterioro neurocognitivo progresivo, pero las pruebas de sífilis fueron negativas, no tenía factores de riesgo de infección y su examen neurológico no presentaba complicaciones. Las enfermedades priónicas, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob particularmente variante, 10 deben ser considerados en este paciente, aunque la edad media al inicio de la enfermedad es de 29 años; además, no tenía mioclonías, características piramidales o extrapiramidales, ni signos cerebelosos y había sobrevivido mucho más tiempo de lo esperado con esta enfermedad.

 

La hipotensión intracraneal espontánea puede causar síndrome de flacidez cerebral frontotemporal 11 con desconexión frontal-subcortical, pero los síntomas suelen depender de la posición del paciente. La encefalopatía de Hashimoto también debe considerarse en este caso, pero los resultados de las pruebas de laboratorio fueron normales y no hubo hallazgos físicos compatibles con enfermedad de la tiroides, como temblores, convulsiones, mioclonías o ataxia.

 

VARIANTE CONDUCTUAL DE LA DEMENCIA FRONTOTEMPORAL

Los dos diagnósticos más probables en este caso son la variante conductual de la demencia frontotemporal (bvFTD) 12 y la variante frontal de la enfermedad de Alzheimer (fvAD). 13 Puede ser difícil distinguir la fvAD con rasgos frontales desproporcionados de la bvFTD. La aparición de una prominente pérdida de memoria temprana con bvFTD puede desdibujar aún más la distinción. Este paciente tenía cinco de los seis síntomas principales de bvFTD ( Tabla 1 ): desinhibición conductual temprana, apatía, pérdida de simpatía o empatía, conductas compulsivas o ritualistas y déficits en el funcionamiento ejecutivo con relativa conservación de la memoria y las habilidades visuoespaciales. 14Es probable que se produzcan hiperoralidad (masticación excesiva, succión o relamerse los labios) y los cambios asociados con la preferencia de alimentos o la dieta (p. Ej., atracones, aumento de peso o ingesta de objetos no comestibles) en pacientes con bvFTD, pero no se informaron tales cambios en esta caso. Los pacientes con bvFTD a menudo se derivan para una evaluación psiquiátrica  y pueden tener resultados normales en las neuroimágenes al principio del curso de la enfermedad; la enfermedad puede manifestarse de forma simétrica o asimétrica, tanto clínica como en las neuroimágenes.

 

 

 

Tabla 1.

Criterios de diagnóstico para la variante conductual de la demencia frontotemporal.

 

Varias características de la presentación de este paciente favorecen el diagnóstico de bvFTD. Tenía 57 años al inicio de la enfermedad; la frecuencia de aparición temprana de la enfermedad (menos de 65 años de edad) entre los pacientes con bvFTD es similar o mayor que la frecuencia entre aquellos con fvAD. Tuvo cambios profundos tempranos en la personalidad y el comportamiento. La apatía es el síntoma inicial más común de bvFTD y es más frecuente y grave entre los pacientes con bvFTD que entre aquellos con fvAD. 16 Los comportamientos delictivos, como el robo, son más comunes entre los pacientes con bvFTD.La puntuación MoCA de este paciente, que indicó una disfunción ejecutiva y conductual mayor posiblemente sin amnesia primaria, y su perfil neuropsicológico asimétrico, que indicaba una memoria verbal deteriorada con una memoria visual relativamente intacta, también favorecen el diagnóstico de bvFTD. El síndrome clínico de bvFTD implica una neuroanatomía selectiva, pero puede no ser predictivo de las características patológicas subyacentes precisas. Para establecer el diagnóstico de bvFTD, recomendaría una resonancia magnética (MRI) de la cabeza para evaluar la atrofia de los lóbulos frontotemporales.

 

DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO

VARIANTE CONDUCTUAL DE LA DEMENCIA FRONTOTEMPORAL.

 

 

La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes y después de la administración de contraste intravenoso ( Figura 2 ), reveló una pérdida de volumen desproporcionada que era más prominente en los lóbulos frontal y temporal y mayor en el lado izquierdo que en el derecho. , con afectación de las circunvoluciones del cíngulo anterior y dilatación ex vacuo de los cuernos frontales y temporales adyacentes de los ventrículos laterales. No había infarto cerebral, masa intracraneal, realce intracraneal anormal o evidencia de hemorragia previa. Este patrón de pérdida de volumen parenquimatoso fue compatible con el diagnóstico clínico de demencia frontotemporal.

 

 

Figura 2. Resonancia magnética de la cabeza.

Una imagen en FLAIR  (Panel A) muestra una pérdida de volumen desproporcionada, que es más prominente en los surcos corticales a lo largo de la parte  anterior y medial del lóbulo frontal izquierdo (puntas de flecha) que en los surcos parietal y occipital. Una imagen axial en  FLAIR a través de los lóbulos frontal y temporal (Paneles B y C, respectivamente) muestran pérdida de volumen asimétrica, que es más prominente en el lado izquierdo (flechas) que en el lado derecho.

 

DISCUSIÓN DEL MANEJO

Sobre la base de la presentación clínica de este paciente y la atrofia de predominio frontotemporal en la resonancia magnética, la estrategia de manejo inicial se centró en brindar asesoramiento y apoyo al paciente y su esposa. 12 La asesoría incluyó una revisión de los síntomas centrales y la historia natural de bvFTD (incluida la desinhibición, apatía, pérdida de empatía, desarrollo de comportamientos estereotipados o ritualistas, hiperoralidad, cambios en la dieta y disfunción ejecutiva), 14 así como una discusión de los sorprendentes pérdida de conocimiento que comúnmente acompaña a esta condición. 17Como es una práctica común en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas para las que aún no se dispone de terapias modificadoras de la enfermedad, se programaron visitas clínicas de seguimiento para pacientes ambulatorios para brindar apoyo emocional continuo a la esposa del paciente y otros miembros de la familia. También se revisaron los recursos en línea disponibles y los servicios de trabajo social.

 

Para el manejo farmacológico, se recetó sertralina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, para atacar la impulsividad y las conductas compulsivas emergentes. 18 Se recetó trazodona para aliviar el insomnio. Durante varias visitas de seguimiento, se discutieron estrategias de manejo conductual no farmacológico con la esposa del paciente. 19

 

Durante los 3 años posteriores a la visita inicial del paciente, su condición neurocognitiva continuó disminuyendo. Comenzó a tener conductas motoras repetitivas, incluido el golpeteo frecuente de las rodillas y el rechinar de dientes. 14 También surgieron patrones inusuales de alimentación; en una ocasión comió posos de café y se obsesionó con beber una marca de café en particular. La esposa del paciente y otros miembros de la familia notaron que tenía una marcada pérdida de empatía. Hubo una disminución clínicamente significativa en la producción del habla; a veces, respondía a las preguntas con solo "sí" o "no", y después de la progresión posterior, respondía con "ajá". Fue remitido a un programa diurno para adultos, que, según los informes, fue una experiencia positiva para el paciente. A los 66 años, requirió atención completa y ya no regresó a la clínica. Murió a los 69 años. Con el permiso de su familia, se realizó una autopsia.

 

DISCUSIÓN PATOLÓGICA

Se realizó una autopsia que se limitó al examen del cerebro. En el examen macroscópico ( Figura 3), el cerebro pesaba 910 g (rango normal, 1250 a 1400) y tenía atrofia severa de los lóbulos frontales y la porción anterior de los lóbulos temporales que era mayor en el lado izquierdo que en el derecho. Había un adelgazamiento cortical severo en las áreas de atrofia y separación focal de la banda cortical de la sustancia blanca subyacente, que estaba decolorada y firme. Había una notable ausencia de atrofia en la porción posterior de la circunvolución temporal superior. La amígdala y el hipocampo estaban levemente atróficos. El resto del examen general del cerebro no tuvo nada de especial.

 

 

Figura 3. Fotografías del cerebro en la autopsia.

La superficie inferior del cerebro (Panel A) muestra atrofia de los lóbulos temporales frontal y anterior que es mayor en el lado izquierdo que en el derecho. Secciones coronales del lóbulo frontal anterior y del lóbulo temporal anterior (Panel B) muestran atrofia severa, junto con dilatación ventricular. Se muestran secciones coronales más posteriores (Panel C) con relativa preservación de la circunvolución temporal superior (puntas de flecha) y partes posteriores del lóbulo frontal.

 

El examen microscópico ( Figura 4 ) reveló una corteza severamente degenerada en las áreas del cerebro muy afectadas, con estado de espongiosis, astrogliosis y pérdida neuronal casi completa. Había inclusiones citoplasmáticas eosinofílicas redondeadas en muchas neuronas de la circunvolución dentada del hipocampo y dispersas por otras áreas corticales. Había neuronas hinchadas ocasionales. También se presentó enfermedad cerebrovascular, con aterosclerosis leve de las arterias carótidas internas y arteriolosclerosis leve de vasos en las leptomeninges y sustancia blanca.

 

 

Figura 4. Muestras de cerebro en autopsia.

Una tinción con luxol  con azul rápido con hematoxilina y eosina de la corteza frontal inferior a bajo y alto aumento (Paneles A y B, respectivamente) muestra el estado de la espongiosis, astrogliosis y pérdida neuronal en la corteza. Allí también hay pérdida de tinción de mielina azul rápido Luxol en la materia blanca subyacente debido a la degeneración axonal (Panel A). Es visible una rara neurona cortical restante (Panel B, punta de flecha). Luxol fast blue-hematoxilina y tinción con eosina de la circunvolución dentada del hipocampo en gran aumento (Panel C) muestra numerosos inclusiones redondeadas citoplasmáticas eosinofílicas, conocidas como cuerpos de  Pick (puntas de flecha). Sobre tinción inmunohistoquímica de la circunvolución dentada del hipocampo (Panel D), los cuerpos de Pick son positivos para tau (en marrón). La tinción inmunohistoquímica de la circunvolución parahipocampal con bajo aumento  y alto aumento  (paneles E y F, respectivamente) muestra numerosos cuerpos Pick redondeados con tau positivo y neuritas distróficas (Panel F, punta de flecha). La tinción inmunohistoquímica de la circunvolución del cíngulo en gran aumento  (Panel G) muestra neuronas hinchadas tau positivo, conocidas como células Pick (puntas de flecha), así como cuerpos Pick redondeados tau-positivos.

 

El patrón de atrofia macroscópica sugiere fuertemente un diagnóstico subyacente de degeneración lobar frontotemporal (FTLD)( frontotemporal lobar degeneration). La atrofia fue más restringida de lo que cabría esperar en un paciente con enfermedad de Alzheimer y no permaneció dentro de los territorios vasculares, como cabría esperar en un paciente con lesión isquémica. Los hallazgos macroscópicos están totalmente respaldados por los cambios microscópicos en las regiones corticales afectadas.

 

La FTLD se caracteriza por agregados de proteínas ubiquitinadas, más comúnmente en neuronas. Los subtipos se basan en la proteinopatía específica e incluyen FTLD-tau (con inclusiones tau positivas; las subcategorías incluyen enfermedad de Pick, mutación MAPT y otras), FTLD-TDP (con inclusiones positivas para la proteína de unión al ADN TAR 43), FTLD-FUS (con inclusiones positivas para la proteína fusionada en sarcoma), FTLD-UPS (con inclusiones positivas para los marcadores del sistema del proteasoma de ubiquitina) y FTLD-ni (sin inclusiones). 21 Para determinar el subtipo de la enfermedad de este paciente se realizó tinción inmunohistoquímica ( Figura 4). La tinción reveló numerosas inclusiones intraneuronales redondeadas positivas para tau (cuerpos de Pick) en regiones corticales muy afectadas, incluida la corteza frontal, la circunvolución dentada del hipocampo y la circunvolución parahipocampal. También se identificaron neuronas tau positivas inflamadas (células Pick) y neuritas distróficas. La presencia de cuerpos de Pick positivos para tau y células de Pick es un diagnóstico de la enfermedad de Pick, una subcategoría de FTLD-tau que se caracteriza por la agregación de isoformas de tau 3R. Las tinciones adicionales para TDP-43 fosforilado y α-sinucleína fueron negativas. Una tinción para β-amiloide reveló placas difusas raras en el hipocampo y la neocorteza, un hallazgo compatible con el envejecimiento normal. Sobre la base de las características clínicas, radiológicas e histológicas identificadas en este paciente, el diagnóstico final es FTLD compatible con la enfermedad de Pick.

 

DIAGNOSTICO FINAL

DEGENERACIÓN LOBAR FRONTOTEMPORAL CON INCLUSIONES TAU-POSITIVAS (FTLD-TAU) COMPATIBLE CON LA ENFERMEDAD DE PICK.

 

 

Traducción de:

A 62-Year-Old Man with Memory Loss and Odd Behavior

Bruce H. Price, M.D., David L. Perez, M.D., M.M.Sc., Otto Rapalino, M.D., and Derek H. Oakley, M.D., Ph.D.

NEJM

 

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcpc1916251

 

 

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Casos Clínicos: Varón de 41 años con cetoacidosis como debut de su diabetes

Buenas tardes estimado Dr.

Le escribo por un caso que vimos en la unidad de terapia intensiva del hospital en qué trabajo en Quito - Ecuador.

Se trata de un paciente masculino de 41 años, con obesidad grado III, vitíligo e HTA manejada con losartan.

Consulta por fatiga, somnolencia y sed.

Al examen físico, mucosas orales secas, vitíligo, acantosis en cuello e ingles. Llenado capilar de 3 segundos. FC. 68. Sopló sistólico grado IV/VI.

Al ingreso, glicemia mayor a 600 mg/dl. Acidemia severa por acidosis metabólica (pH: 6.9, bicarbonato no medible, pCO2: 8, Lactato normal. Hay cetonuria.

Se lo cataloga como un debut diabético descompensado con un estado hiperpsmolar (osmolaridad 330) cetosico, se indica hidratación, insulina intravenosa y se ingresa a ventilación mecánica invasiva por taquipnea severa y uso de músculos accesorios. Requiere posteriormente drogas vasoactivas por hiptension que se atribuyó a los fármacos sedantes recibidos durante la orointubacion. No hay datos que sugieran infección.

Analítica complementaria, TSH de 100, T4 1.2, cortisol 48 ug/dl (valor normal 6 a 18).

Se lo considera como un síndrome poliglandular tipo 3 con afectación tiroidea (Hashimoto), vitíligo, diabetes (no disponemos de péptido C).

En terapia intensiva, paciente cada vez más inestable metabólicamente. No hay mejoría ácido básica (pH persistemente menor a 7) y glicemias mayor a 600 todo el tiempo, pese a dosis mayores de 5UI/kg de insulina intravenosa. Se lo considera hiperglucemia refractaria. Paciente no supera su estado y fallece.

En este paciente verificamos la funcionalidad del medicamento (insulina) y ante este escenario consideramos un síndrome de resistencia a la insulina tipo B, en dónde existe anticuerpos contra el receptor de insulina.

Se adjunta Rx de tórax. No se pudo recuperar el ECG ya que fue archivado junto a la historia después del fallecimiento.

Quedamos atentos a sus comentarios.

Perdón, soy Jorge Luis Vélez, médico Intensivista en Quito - Ecuador.

 

 

 

Dr. Jorge Luis Vélez Páez.

Quito. Ecuador.

 

 

Opinión: Se trata de un paciente joven de 41 años, con antecedentes de obesidad grado III, vitíligo e HTA, que debuta con cetoacidosis diabética, como primera manifestación de su diabetes mellitus. No sabemos, por lo tanto, qué tiempo de evolución tenía la diabetes, ni si el paciente tenía conocimiento de su existencia. La presencia de obesidad grado III, así como la presencia de acantosis nigricans en cuello y región inguinal, apuntan a un rol clave en de la resistencia a la insulina en el mecanismo patogénico de su diabetes. Por otro lado, estoy de acuerdo en que existían elementos para sospechar autoinmunidad, dado el vitíligo y el hipotiroidismo, en este caso, probablemente causado por tiroiditis de Hashimoto.

No es común de ver que un paciente con DBT2, debute sintomáticamente su enfermedad con cetoacidosis diabética, dado que los niveles de insulinemia generalmente elevados en estos pacientes, evitan la evolución a cetoacidosis, hasta estadios muy tardíos del proceso patogénico, aun con niveles de hiperglucemia muy elevados, y con grados severos de deshidratación como consecuencia de la poliuria ocasionadas por la glucosuria. Si bien es cierto como dijimos, que estos pacientes con DBT2 raramente debuten con cetoacidosis diabética, ocasionalmente pueden verse este tipo de situaciones, pero la mayoría de las veces, con un factor desencadenante claro. Ahora bien, en este paciente, no se encontró un factor desencadenante evidente, por lo que se desprende de la historia. Por lo tanto, voy a tratar de buscar una explicación, que no pasará lamentablemente, de lo puramente especulativo, dado que el paciente falleció, y quizá, no contemos con datos que refuercen las hipótesis diagnósticas que puedan plantearse.

¿Qué factores desencadenantes de cetoacidosis diabética y estado hiperglucémico hiperosmolar presentaba este paciente? Las causas desencadenantes de ambos trastornos suelen ser en primer lugar la infección, pero también el infarto agudo de miocardio, un accidente cerebrovascular, y un grupo de diferentes causas  de distintos sistemas como por ejemplo, pancreatitis aguda, abdomen agudo médico o quirúrgico, tromboembolismo pulmonar, el uso de algunas drogas (clozapina, olanzapina, cocaína, litio, inhibidores de la SGLT2, terbutalina y muchas otras). La supresión del tratamiento de la diabetes, especialmente insulina, se suele ver más en DBT1. ¿Podemos decir que este paciente no tenía infección?. ¿La ausencia de fiebre, descarta infección?, decididamente no, sobre todo en un paciente con acidosis severa y con hipotiroidismo grave como presuntamente tenía este paciente (punto sobre el que volveré más adelante). Lo único que podemos decir es que aparentemente no tenía neumonía, ya que en la Rx de tórax no se observan infiltrados pulmonares, pero no podemos descartar una infección urinaria, o una infección en otra localización, dado que no contamos con cultivos de sangre, orina etcétera. ¿Podemos decir que este paciente no tenía un infarto agudo de miocardio?. Es imposible saberlo si no contamos con un electrocardiograma, enzimas cardíacas etcétera. A veces los pacientes diabéticos suelen tener infartos de miocardio indoloros. Por otro lado, en este paciente se describe un soplo sistólico IV/VI, es decir, un soplo de gran intensidad. No sabemos las características del mismo, que podrían orientar a su causa, como son la localización de máxima intensidad, irradiación, carácter eyectivo o regurgitante etcétera. Tampoco sabemos si es un soplo que el paciente presentaba de antes, o es de aparición reciente. Sabemos que los dos tipos de soplos sistólicos más comunes son los eyectivos, que se producen en el tracto de salida del VI, y la aorta, y los regurgitantes a nivel mitral. A veces un infarto agudo de miocardio, puede expresarse por un soplo de regurgitación mitral, como consecuencia de una disfunción del músculo papilar, o peor aún, de la rotura de una cuerda tendinosa, dando lugar a insuficiencia mitral aguda. También un infarto agudo de miocardio puede ser causa de una comunicación interventricular como consecuencia de rotura del tabique interventricular de causa isquémica. Un soplo sistólico, tanto aórtico (eyectivo), como mitral (regurgitante), puede ser expresión de vegetaciones valvulares secundarias a endocarditis infecciosa.

Este paciente era un hipotiroideo (TSH 100). En este punto, hay que decir que algunos laboratorios, informan los niveles elevados de TSH hasta 100, y generalmente lo expresan como >100, dado que la especificidad del método, generalmente RIA, no permite definir con exactitud, además de no ser necesario para la toma de decisiones médicas sobre todo terapéuticas. Con esto quiero decir, que muy probablemente el hipotiroidismo que presentaba este paciente era más severo de lo que se desprende de la historia, y pueda explicar, por ejemplo, una frecuencia cardíaca de 68 por minuto en un paciente con una acidosis diabética, y en el contexto de un cuadro grave. También un hipotiroidismo con tendencia al coma mixedematoso, podría haber contribuido, a la somnolencia, junto al estado hiperosmolar que presentaba. Un dato en contra del coma mixedematoso es la hiperventilación que presentaba este paciente, que se desprende de la severa hipocapnia, pero hay que tener en cuenta que concomitantemente tenía acidosis metabólica que explica hiperventilación aun en presencia de evolución a coma mixedematoso. El pre coma/coma mixedematoso  cursa con letargia, obnubilación, tendencia a la hipotermia, hipotensión y bradicardia relativa como presentó este paciente. Los desencadenantes del coma mixedematoso pueden ser similares a las de la cetoacidosis diabética, un cuadro infeccioso, un infarto agudo de miocardio, la utilización de drogas sedantes (que este paciente recibió en el contexto de la orointubación). La hipotensión refractaria, puede haber tenido relación con la deficiencia de volumen extracelular, la acidosis severa y una insuficiencia adrenal relativa, que se ve en estos pacientes con estrés severo a lo que en este caso se asoció el hipotiroidismo descompensado, y para lo cual el agregado de hidrocortisona a dosis de estrés (100 mg/6 horas), muchas veces suele contribuir a mejorar.

Creo que este paciente tuvo cetoaacidosis diabética, asociada a estado hiperosmolar e hipotiroidismo severo descompensado, que pueden haber tenido un factor desencadenante o precipitante común, y que lamentablemente no podremos determinar ya, debido a la mala evolución rápida, que no permitió llegar a un diagnóstico más preciso.

En cuanto al planteamiento por parte de los colegas, de un síndrome de resistencia a la insulina tipo B, creo que no lo consideraría en primera instancia, dado que existen otras causas más prevalentes, que podrían haber explicado la mala respuesta al tratamiento. Hay que tener en cuenta que en cetoacidosis diabética, es tan o más importante corregir el estado de hidratación, ya que son pacientes severamente deshidratados, así como corregir las alteraciones electrolíticas asociadas (fundamentalmente hipekalemia e hiponatremia), que la administración de insulina. Por otro lado, la utilización de dosis más altas de insulina que las recomendadas (0,1 a 0,3 UI/Kg/h), no mejora los resultados, y puede ser causa de hipoglucemias en el período de recuperación del cuadro.

 

Casos Clínicos: Paciente femenina de 25 años con mordedura de araña.

 

Buenas tardes Dr. Macaluso, qué tal está? Me gustaría comentarle un caso clínico que se me ha presentado. Hace un mes aproximadamente se presentó una paciente, femenina de 25 años, con alergia a penicilina, proteína de vaca, reflujo gastroesofágico, en estudio por enfermedad de Chron y alérgica a picadura de insectos como avispas. Reside en urbanización en el campo en Toledo, España. Le mordió en la región anterolateral a la altura de t12 una araña que al decir de la paciente: “de color rojizo, pequeña, de patas un poco largas”. A la media hora comenzó a sentir dolor regional, progresó con rojez, hematoma, inflamación, rigidez muscular en ipsilateral. Al día siguiente evolucionó con cuadro sistémico de fiebre, vómitos, dolor, rigidez muscular en todo el lateral de la picadura del cuerpo entero, llegando a tener inflamación rígida en brazo, abdomen, músculos intercostales, dificultad al respirar, abolición de movimientos intercostales ipsilaterales al respirar. Ha pasado casi un mes y la lesión primaria necrosis, con desprendimiento de costra, dejando cicatriz. Además, le han ido apareciendo lesiones en muñeca, inició en antebrazo y va extendiéndose. Se le trató con urbason, cetiricina y curas locales. No sé si las lesiones últimas del brazo corresponden a diseminación del veneno de la araña por el nervio.

Últimamente han tenido vecinos que se han traslado desde Sur América

Puede ser un traslado de especie en una maleta de forma fortuita y accidental.

Aclaración: la imagen de la araña mostrada, no es la que le ocasionó la picadura, pero es lo que identifica la paciente, que fue tomada por ella de la web.

¿Podrían ayudarme? 

Adjunto fotos.

 

Dra. Carolina Estévez.

Móstoles. Madrid. España.

 

 

 

 

Opinión: Los síntomas sistémicos de la paciente, aparecidos media hora después de la mordedura, han sido severos. La rigidez muscular y los espasmos musculares que se expandieron periféricamente desde el sitio de entrada del veneno son característicos de algunas especies de arañas, sobre todo del género lactrodectus. Sin embargo, la presencia de fiebre, vómitos y dolor abdominal, en el contexto de mordedura de araña, son más sugestivos de loxoscelismo.  La lesión cicatrizal en curso, con depresión ulcerada central que muestra esta paciente, hablan de la severidad de las propiedades necróticas del veneno inoculado y es común a varias especies de arañas, entre ellas las llamadas “viudas”, tanto sea viuda negra como viudas negras  falsas, así como las arañas del género Loxosceles (reclusa, o arañas violinistas).

La imagen de la araña que muestra la paciente y que según ella se parece a la que la picó, no se corresponde ni con el género lactrodectus ni loxosceles.

De todas maneras, la pregunta de la colega es acerca de las lesiones que presenta la paciente en el antebrazo, y especialmente en cara palmar de la muñeca, las cuales aparecieron luego de un mes de la picadura. Se trata de lesiones papulares, de pocos milímetros de diámetro, con tendencia al agrupamiento. No he visto descriptas estas lesiones de aparición tardía después de picaduras de araña. Sí en cambio, son sugestivas de picaduras de insectos, pulgas, chinches (cimiciasis o prurigo por picaduras de insectos), y aún como consecuencia de escabiosis. Seguramente el importante componente atópico de la paciente, puede tener alguna participación de estas lesiones. Creo que la trataría sintomáticamente en forma tópica mientras investigo la causa de base, pero en principio, no lo relacionaría con la picadura de araña.