La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria multisistémica de causa desconocida con una amplia gama de manifestaciones clínicas. El trastorno puede afectar prácticamente a cualquier órgano del cuerpo, predominantemente los pulmones, el sistema linfático, la piel o los ojos o una combinación de estos sitios, y se caracteriza por la formación de granulomas no caseificantes. La primera descripción de la sarcoidosis se atribuye a Jonathan Hutchinson, cirujano y dermatólogo que ejercía en Londres a fines del siglo XIX, quien identificó pacientes con lesiones cutáneas inusuales. Las manifestaciones sistémicas de la enfermedad fueron reconocidas en las décadas cercanas a finales del siglo XIX. A pesar de los esfuerzos de varias generaciones de investigadores, nuestra comprensión de los mecanismos de la enfermedad y la epidemiología general de la sarcoidosis sigue siendo limitada. 1La presentación clínica de la sarcoidosis depende de la intensidad y duración de la inflamación y de los órganos afectados. Se cree que una respuesta inmune desregulada contra ciertos antígenos ambientales da como resultado una inflamación granulomatosa sostenida y una falla en la eliminación de los antígenos ofensivos. 1,2
La prevalencia y la presentación de la sarcoidosis
son variables. Es probable que el antígeno desencadenante varíe según la raza o
el grupo étnico, la ubicación geográfica y los antecedentes genéticos
individuales. 1 El pronóstico también es muy variable, que van desde la
resolución espontánea a la inflamación crónica complicada por fibrosis o
insuficiencia orgánica irreversible asociado o ambos. La sarcoidosis afecta
negativamente la vida de los pacientes y sus familias. La gravedad de la
enfermedad, las condiciones coexistentes y la calidad de vida están
influenciadas por el estatus social, la raza o el grupo étnico, el sexo y los
ingresos. 3,4La causa sigue siendo difícil de alcanzar y faltan marcadores
patognomónicos y tratamientos específicos de la enfermedad. Dado el curso
clínico impredecible y la incertidumbre sobre los enfoques de tratamiento
adecuados, el manejo de la sarcoidosis sigue siendo un desafío. 5,6 Un informe
reciente proporciona un excelente resumen de los conceptos actuales
relacionados con la epidemiología, la patogenia y el tratamiento de la
sarcoidosis. 1 Esta revisión amplía la discusión para considerar los desafíos
clínicos y de investigación no resueltos y las oportunidades relacionadas para
mejorar la atención de los pacientes con sarcoidosis.
CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS
La sarcoidosis se presenta en todo el mundo,
afectando a todas las razas y grupos étnicos y a ambos sexos, con un ligero
predominio entre las mujeres. Puede afectar a personas de todas las edades,
pero se desarrolla principalmente en adultos jóvenes y de mediana edad. Se ha
informado que la incidencia alcanza su punto máximo entre los 30 y 50 años en
los hombres y entre los 50 y 60 años en las mujeres. 7 Algunos datos sugieren
que la edad de inicio está aumentando. Los antecedentes familiares de la
enfermedad aumentan el riesgo; para las personas con un familiar de primer
grado afectado, el riesgo aumenta en un factor de 3,7. 7La verdadera
prevalencia sigue siendo desconocida porque la evaluación epidemiológica de la
sarcoidosis y sus manifestaciones se ve obstaculizada por la falta de una
definición de caso coherente; por falta de sensibilidad diagnóstica; por
variaciones en los métodos de diagnóstico, en el acceso de los pacientes a la
atención médica y en la distribución regional de los subfenotipos; y por
variaciones estacionales, entre otros factores. 8,9 Sin embargo, la evidencia
disponible indica que la prevalencia e incidencia de sarcoidosis y la
mortalidad asociada varían según factores que incluyen la raza o el grupo
étnico, la intensidad y duración de la exposición ambiental asociada a la
enfermedad, los antecedentes genéticos individuales y la ubicación geográfica (
Tabla 1 ).
Tabla 1. Factores pronósticos adversos y favorables
seleccionados en la sarcoidosis.
CARACTERÍSTICAS AMBIENTALES Y GENÉTICAS
El desarrollo de la sarcoidosis requiere tanto una
predisposición genética como una exposición ambiental y, a veces, ocupacional a
sustancias desconocidas o antígenos microbianos. Se acepta generalmente que una
respuesta inmune desregulada contra uno o más antígenos promotores de
enfermedades da como resultado un proceso inflamatorio para eliminar el
antígeno ofensivo. 1 Las múltiples ocupaciones y exposiciones ambientales están
asociadas con la sarcoidosis, incluida la exposición a ambientes con moho, la
exposición ocupacional a insecticidas, el empleo agrícola, la metalurgia, la
extinción de incendios, la exposición a polvo inorgánico, la exposición a polvo
de sílice y la manipulación de materiales de construcción (según lo indicado
por los casos de sarcoidosis en los socorristas del World Trade Center). 19El
papel de los factores genéticos en la sarcoidosis está respaldado por la
agrupación familiar de casos y por la variación en las manifestaciones y el
curso de la enfermedad entre grupos raciales y étnicos. La importancia de las
interacciones entre el medio ambiente y los factores genéticos es subrayada por
un estudio que identifica ciertas variantes de genes en el cromosoma 6 que
aumentaron sustancialmente el riesgo de sarcoidosis en personas expuestas a
pesticidas, en comparación con personas no expuestas. 18 Además, la combinación
de ciertas variantes genéticas y el tabaquismo aumenta sustancialmente el
riesgo de enfermedad. 20 Los factores genéticos identificados en los estudios
de asociación de todo el genoma afectan no solo el riesgo de que se desarrolle
la enfermedad, sino también el curso de la enfermedad y los órganos
involucrados. 1 Sin embargo, los estudios de asociación de genes tienen
limitaciones, incluida la identificación de genes sin relevancia biológica
aparente para la sarcoidosis.
CARACTERÍSTICAS FISIOPATOLÓGICAS
PATOGÉNESIS
Como se mencionó anteriormente, se cree que el sello
histológico de la sarcoidosis, la inflamación granulomatosa, es una respuesta
antigénica desregulada a exposiciones ambientales desconocidas en una persona
genéticamente susceptible. Los loci que albergan genes implicados en la
presentación de antígenos (p. Ej., Loci en la región HLA de clase II y el gen 2
similar a la butirofilina [ BTNL2 ]) están relacionados con el desarrollo de
sarcoidosis y con ciertos fenotipos de enfermedades ( Tabla 1 ). La inflamación
subclínica comienza con la activación de receptores de reconocimiento de
patrones unidos a la membrana (p. Ej., Receptores de tipo toll). Cuando se
estimulan, los macrófagos y otras células inmunes innatas promueven factores de
transcripción, lo que resulta en la producción de citocinas ( Figura 1 ).
1,21-27
Figura 1. Cascada inmunológica que provoca la
formación de granulomas en la sarcoidosis, con resolución o persistencia en
personas con predisposición genética.
El panel A muestra la cascada inmunológica durante
la formación del granuloma. La fase temprana de una respuesta inmune innata es
el resultado de factores genéticos, epigenéticos, y factores ambientales que
interactúan con factores ambientales u ocupacionales desencadenantes (por
ejemplo, exposición a antígenos como microorganismos) u otros agentes
extrínsecos en el contexto de un "insulto inicial" que son capaces de
desencadenar receptores de reconocimiento de patrones unidos a la membrana
(PRR), como los toll like receptors
(TLR) .21 Personas con antecedentes genéticos específicos (por ejemplo,
ciertos Alelos HLA) tienen una predisposición a una respuesta inmune disfuncional,
con la formación de granulomas. Un segundo insulto (que puede llevar años que
ocurra) podría ser necesario para estimular y mantener la respuesta
inmunitaria. A cada exposición le sigue la estimulación de factores de
transcripción, lo que resulta en la producción de citocinas y la expresión de
receptores de quimiocinas y quimiocinas. Este proceso también atraerá células
inmunes de un sistema adaptativo, como las células T CD4 + y CD8 +, al sitio de
la agresión. La respuesta inmune puede eventualmente eliminar el antígeno
incitador, después de que la respuesta se apaga. Alternativamente, si el antígeno
persiste, evoluciona a la formación de granulomas de células epitelioides no
necrotizantes.1
En una segunda fase, que se muestra en el Panel B, la
interleucina-13 promueve la AM2 (alveolar
macrófago 2) fenotipo, los monocitos se diferencian
en células epitelioides y células presentadoras de antígenos, y el objetivo de
mamíferos del complejo de rapamicina (mTORC1) se activa, lo que promueve y
mantiene aún más la formación de granulomas.22,23 Las citocinas, especialmente
el interferón-γ, activarán la quinasa Janus (JAK) y la vía del transductor de
señal y activador de la transcripción (JAK-STAT), que podrían bloquearse
terapéuticamente.1 A través de la llamada plasticidad de células T, las células
T colaboradoras pueden, bajo la influencia de interleucina-12, interleucina-18
e interferón-γ, se diferencian en células T auxiliares (Th1) tipo 1 clásicas,
produciendo interferón-γ, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) e interleucina-2
y proporciona protección contra microorganismos.1 Añadiendo factor de
crecimiento transformante beta (TGF-β) e interleucina-6 para ayudar a las células
T estimularán la expresión de células T auxiliares tipo 17 (Th17) y la producción
de varias interleucinas en el ambiente pulmonar. Mientras que la
interleucina-23 inicia una acción más de proceso proinflamatorio con la
producción de colonias de granulocitos-macrófagos estimulantes factor (GM-CSF),
la ausencia de interleucina-23 puede inducir Th17 células para asumir un papel
más regulador, produciendo interleucina-10. En los pulmones sin embargo, parece
predominar la producción del fenotipo Th17.1 de interferón-γ.24
El panel C muestra los procesos a través de los
cuales los granulomas persisten, resultando en enfermedades crónicas y
fibrosis, o se resuelven. Se presentan antígenos específicos en forma de
péptidos por moléculas HLA en células presentadoras de antígeno. Células T que
expresan un receptor de células T para antígeno (TCR) que reconoce el complejo
HLA-péptido se estimulará aún más, activando otros sistemas inmunes células
efectoras. Las personas HLA-DRB1 * 03-positivas (DR3-positivas) tienen grandes
poblaciones de células T que expresan la variable de cadena alfa 2.3 (AV2.3) en
los pulmones, sugiriendo el reconocimiento de antígenos específicos allí. Los
granulomas consisten en un núcleo de células epitelioides activadas y altamente
diferenciadas, estructuralmente bien formado y típicamente no necrotizante.
Están situados a lo largo de linfáticos y contienen característicamente cuerpos
intracelulares (cuerpos de Schaumann's) y células gigantes multinucleadas.24
Citocinas interferón-γ y TNF-α en particular promueven la formación de granulomas
que están rodeados por un anillo de linfocitos, principalmente células T CD4 +,
pero también algunas células T CD8 +, así como células B. El complejo proceso
fibrótico incluye la liberación de citocinas. tales como TNF-α, interferón-γ o
ambos; una transferencia de monocitos promovida por interleucina-13; y la
liberación de otras citocinas estimulantes de la fibrosis como TGF-β e
interleucina-10.25 Fibrocitos, que circulan en el sangre, puede diferenciarse
en fibroblastos y liberar colágeno y otras sustancias que promueven el
desarrollo de fibrosis26.
Las células T (Treg) podrían, al activarse, ayudar en
la resolución de granulomas, pero son disfuncionales.22 El papel de las células
Th17 y los subtipos en la resolución y el mantenimiento de la inflamación
granulomatosa es probablemente tejido específico y justifica estudios
adicionales.1 ANXA11 denota anexina A11, y BTNL2 similar a la butirofilina 2.
Los macrófagos activados "clásicamente" se consideran impulsores del proceso inflamatorio (proinflamatorio tipo M1) asociado con la formación de granulomas. Las citocinas también pueden promover las células T auxiliares CD4 + y, a veces, su diferenciación en células T auxiliares tipo 17 (Th17). 1 Las células presentadoras de antígenos profesionales (p. Ej., Células dendríticas) también se activan para generar y mostrar péptidos antigénicos, que son reconocidos por las células T que utilizan su receptor antigénico. Estas interacciones dan como resultado una respuesta inmune adaptativa específica con diferentes cualidades dependiendo, por ejemplo, del medio circundante y dirigida contra el antígeno ofensivo. 28
MACRÓFAGOS ALVEOLARES
Los granulomas a menudo se resuelven
espontáneamente, pero en algunos pacientes persisten y funcionan como un nido para
el desarrollo de fibrosis, un proceso que probablemente depende de la
naturaleza del antígeno causante. 24 La interleucina-13 estimula la
polarización hacia los macrófagos activados de tipo M2 (que son
antiinflamatorios y proangiogénicos y promueven la función de las células T
auxiliares de tipo 2 [Th2]) que, según se informa, influyen en la formación
temprana de granulomas. 29 Además, M2 puede promover la fibrosis (por ejemplo,
mediante el reclutamiento y fibrocitos diferenciadores y a través de la diferenciación
en fibrocitos-como las células que expresan de colágeno [fibroblastos]). 30El
componente neutrofílico de la inflamación, que incluye mediadores como la
colagenasa, los radicales oxidantes y las proteasas, también puede contribuir a
la lesión de la pared alveolar en la sarcoidosis y a la evolución hacia la
fibrosis pulmonar. 14,15,31,32 Los macrófagos residentes en tejidos en el
hígado (células de Kupffer) o la microglía en el cerebro se originan a partir
de células progenitoras. Aunque no son tan eficaces como las células
dendríticas, estos macrófagos también pueden funcionar como células
presentadoras de antígenos. Después de la activación, comienzan a diferenciarse
en histiocitos y células epitelioides, formando el núcleo del granuloma. 33
CÉLULAS T
En la sarcoidosis, la acumulación de células T
auxiliares activadas en los pulmones, que promueve la formación de granulomas
de células epitelioides no necrotizantes, sugiere que antígenos específicos
desencadenan una reacción inmunitaria. La sarcoidosis se ha caracterizado como
una enfermedad arquetípica impulsada por células T colaboradoras (Th1) de tipo
1, con células T colaboradoras en el líquido de lavado broncoalveolar (BALF)
que expresan niveles elevados de interferón-γ, interleucina-2 y factor de
necrosis tumoral α (TNF- α) 34 ; con altos niveles de las citocinas de
desviación de Th1 interleucina-12 e interleucina-18 en BALF; y con una mayor
expresión de los receptores de quimiocinas CXCR3 y CCR5 asociados a Th1. 35La
activación de los linfocitos T alveolares es un rasgo característico de la
sarcoidosis, como se refleja en el aumento de la expresión de marcadores de
activación típicos en la superficie celular, como HLA-DR, pero también por la
liberación de mediadores específicos (interleucina-2 e interferón-γ). La
respuesta inmune exagerada orientada a Th1 / Th17 en la sarcoidosis incluye una
regulación positiva del factor de transcripción específico de Th1 (factor de
transcripción T-box 21 [TBX21]), que a su vez controla la quinasa Janus y el transductor
de señal y activador de la transcripción (STAT) vías y la citoquina distintiva
Th1, interferón-γ. En consecuencia, las transcripciones dependientes de STAT
abundan en el transcriptoma de células sanguíneas, tejidos pulmonares y
ganglios linfáticos en pacientes con sarcoidosis. 36,37
A través de la plasticidad de las células T, las
células T CD4 + pueden diferenciarse en otros subtipos de células T funcionales
(relacionados). En un medio con niveles elevados de interleucina-1 e
interleucina-6 derivadas de macrófagos, las células T CD4 + pueden
diferenciarse en células Th17 y Th17.1, con alta producción de interleucina-17
e interferón-γ, respectivamente. 23 Ramstein y col. describieron un marcado
aumento de células Th17.1 en la sarcoidosis, y propusieron que las células
Th17.1 podrían ser las productoras predominantes de interferón-γ en la
sarcoidosis pulmonar. dieciséisOtra parte de la respuesta inmune es la
interferencia con la capacidad de los linfocitos T de memoria para recordar
antígenos. En la sarcoidosis, sin embargo, la amortiguación de la respuesta
inmunitaria por las células T reguladoras parece ser disfuncional y se acompaña
de una respuesta inmunitaria adaptativa exagerada. 28,37 Así, de acuerdo con
los conceptos actuales, la respuesta inmune adaptativa alterada en la
sarcoidosis contribuye a la patogenia del trastorno. 1
ANTÍGENOS DE CÉLULAS T
En muchos pacientes con sarcoidosis, las células T
CD4 + que se acumulan en el pulmón expresan preferentemente ciertos segmentos
de genes variables del receptor de células T, lo que sugiere el reconocimiento
de antígenos específicos. 34 Se identificaron varios autoantígenos potenciales
en moléculas HLA de células BALF de pacientes con sarcoidosis HLA-DR3-positivos
(p. Ej., Péptidos derivados de ATP sintasa, lisil-transferencia de ARN
sintetasa y vimentina). 38Hipotéticamente, estas células T se reclutan en los
pulmones porque reconocen péptidos antigénicos específicos de la enfermedad
presentados por las moléculas HLA-DRB1 * 03 + expresadas en la superficie de
las células presentadoras de antígenos locales. Además, las pruebas de
estimulación de células T han sugerido un papel para la vimentina, un
componente del citoesqueleto que se secreta durante la activación celular y que
puede funcionar como autoantígeno en la artritis reumatoide. 39 La selección
evolutiva positiva impulsada por infecciones también puede desempeñar un papel,
como sugiere un estudio que muestra que los genotipos HLA que confieren una
predisposición a la sarcoidosis han mejorado la unión a los antígenos de la
tuberculosis y brindan protección contra la tuberculosis. 40 Del mismo modo,
Cutibacterium acnesse ha propuesto como agente etiológico, dada la mayor
frecuencia de material genético en los granulomas de sarcoidosis en comparación
con los granulomas de control, así como una respuesta inmune exagerada similar
a cutibacterium en las células T de sarcoidosis en comparación con las células
T normales. 41
CAMINOS POR EXPLORAR
Se asumió que las células B, así como las células
Th2 y Th17, el tipo de célula más eficaz para apoyar la actividad de las
células B, particularmente en la producción de autoanticuerpos, incluido el
reconocimiento específico de vimentina, pueden estar involucradas en el
desarrollo de sarcoidosis y varios otras enfermedades autoinmunes. Estos
resultados proporcionaron nueva evidencia de los mecanismos autoinmunes y un
papel importante de las respuestas inmunes humorales en la sarcoidosis.
42Además, la sarcoidosis parece estar asociada con la activación del punto de
control metabólico quinasa en mamíferos del complejo de rapamicina 1 (mTORC1),
que puede estar involucrado en el proceso granulomatoso activando macrófagos y
su diferenciación en células epitelioides (que tienden a agregarse) y células
gigantes multinucleares. Un proceso de autofagia alterado que normalmente
elimina los antígenos estimulará aún más la formación de granulomas. 23 Por lo
tanto, el conocimiento cada vez mayor sobre las vías fisiopatológicas más
nuevas, como mTORC1 y la autofagia disfuncional y la activación del inflamasoma
de la proteína 3 receptora similar al dominio de oligomerización de unión a
nucleótidos (NLRP3), puede orientar el desarrollo de nuevas dianas
terapéuticas. 43
PRESENTACIÓN CLÍNICA, CURSO Y PRONÓSTICO
La presentación de los pacientes con sarcoidosis es
muy variable, con muchos fenotipos clínicos. Aunque prácticamente cualquier
órgano puede verse afectado por esta enfermedad multisistémica similar a un
camaleón, los pulmones suelen estar afectados, con síntomas como tos, dificultad
para respirar, dolor en el pecho y, con mayor frecuencia, fatiga pronunciada.
1,8 Los síntomas clínicos varían ampliamente, según los órganos afectados.
6Aparte de los síntomas relacionados con los órganos, los pacientes con
sarcoidosis, como los pacientes con enfermedades crónicas en general, a menudo
tienen un amplio espectro de síntomas sistémicos, inespecíficos, que no están
relacionados con un solo órgano y no pueden explicarse por los granulomas, pero
es probable que sean causadas por la liberación sistémica de mediadores
inflamatorios (p. ej., TNF-α) y son difíciles de verificar. Los síntomas
inespecíficos de la sarcoidosis como la fatiga, las limitaciones del ejercicio,
el deterioro cognitivo y los síntomas asociados con la neuropatía de fibras
pequeñas tienen un gran efecto sobre el bienestar y la calidad de vida.
3,17,44-47
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad
generalmente se pueden clasificar según la actividad o la gravedad (p. Ej.,
Disfunción orgánica) o ambas. La sarcoidosis activa no necesariamente indica un
curso progresivo, un pronóstico fatal o la necesidad de tratamiento. Además, la
ausencia de evidencia de actividad de la enfermedad no descarta la actividad de
la enfermedad subclínica. La evidencia emergente vincula el riesgo genético de
sarcoidosis (genotipo) con la manifestación clínica y el resultado (fenotipo).
Los pacientes con síndrome de Löfgren tienen una presentación clínica aguda de
sarcoidosis sistémica definida por la tríada de eritema nudoso, adenopatía
hiliar bilateral y poliartralgia o poliartritis, a menudo con fiebre; por lo
general, tienen un pronóstico muy bueno, especialmente aquellos que son
positivos para HLA-DRB1 * 03. 1Más del 50% de los pacientes con sarcoidosis sin
síndrome de Löfgren tendrán una remisión, mientras que en aproximadamente un
tercio de los pacientes, la enfermedad tiene un curso crónico. La presencia de
afectación pulmonar fibrótica cardíaca, neurológica, renal y progresiva con
insuficiencia respiratoria se asocia con un aumento de la morbilidad y la
mortalidad y, a menudo, dicta la necesidad de tratamiento. 12,48,49 Ciertas
características de los pacientes y variantes genéticas son pronósticas ( tabla
1 ). Menos del 10% de los pacientes mueren de sarcoidosis; la mayoría de los
casos fatales se deben a una enfermedad pulmonar avanzada, seguida de
complicaciones cardíacas. 1,50 El efecto neto es un aumento informado del
riesgo de muerte en un factor de 0,9 a 2,4. 11
Aunque la mayoría de los pacientes con sarcoidosis
son asintomáticos o tienen síntomas agudos con resolución espontánea, la
enfermedad crónica se desarrolla en aproximadamente un tercio de los pacientes,
aumentando y disminuyendo o progresando implacablemente (si no se trata)
durante un período prolongado. 51 La Tabla 1 enumera algunos posibles factores
pronósticos adversos y algunos posibles factores pronósticos favorables.
La diversidad clínica de la sarcoidosis, así como su parecido con otros trastornos más comunes, a menudo genera incertidumbre en el diagnóstico y retrasos en el tratamiento. En última instancia, el diagnóstico de sarcoidosis se basa en tres criterios principales: características clínicas compatibles, identificación de granulomas no necrotizantes en una o más muestras de tejido y descarte de otras causas de enfermedad granulomatosa. 52-54 Los pacientes se presentan con mayor frecuencia con síntomas respiratorios subagudos o crónicos, y el diagnóstico de sarcoidosis se considera sobre la base de las características típicas en una radiografía de tórax o una tomografía computarizada (TC). Ciertos hallazgos de la TC (p. Ej., Linfadenopatía hiliar bilateral con un patrón micronodular perilinfático) son altamente específicos para la sarcoidosis 55,56 ( Figura 2).). Las muestras de biopsia obtenidas de los pulmones o de los ganglios linfáticos mediastínicos proporcionan el mayor rendimiento diagnóstico. 25,26 Los abordajes quirúrgicos (p. Ej., Cirugía toracoscópica asistida por video o mediastinoscopia) proporcionan tejido diagnóstico de manera confiable, pero son invasivos, inconvenientes y más costosos que los procedimientos broncoscópicos. Un análisis sistemático de la literatura mostró que la aspiración con aguja transbronquial guiada por ecografía endobronquial (TBNA) o la broncoscopia con TBNA eran seguras y altamente efectivas, así como más convenientes y menos costosas que la mediastinoscopia. 52
Figura 2. Características clínicas y diagnósticas
que son útiles en el diagnóstico y seguimiento de la sarcoidosis.
El panel A muestra lesiones cutáneas asociadas con
sarcoidosis, incluidas quemaduras en la mano de un paciente que no sintió la
diferencia entre agua fría caliente
debido a la neuropatía de fibras pequeñas; edema macular, manifestación ocular, bastante común en
sarcoidosis; y macrófagos alveolares multinucleados (AM, teñido con
May-Grünwald Giemsa), que se puede encontrar en broncoalveolar líquido de lavado
(BALF) de pacientes con sarcoidosis.15
La tomografía computarizada de alta resolución
(TCAR) es superior a la radiografía de tórax y es más sensible a la hora de
evaluar la extensión de la enfermedad. Panel B muestra una radiografía de tórax
de los ganglios linfáticos hiliares bilaterales (imagen superior izquierda,
flechas), que se ven mejor en la TC coronal (imagen superior derecha). En el
segundo par de imágenes, la imagen de la izquierda muestra una tomografía
computarizada con micronódulos en el intersticio peribroncovascular (flechas) y
en el intersticio subpleural (puntas de flecha) y la imagen de la derecha
muestra micronódulos en los septos interlobulillares (flechas), que sugieren
una distribución perilinfática. La imagen de abajo muestra una fibrosis en
etapa terminal con una extensa deformación de los pulmones, bronquiectasias de
tracción axial y panal de abejas. Algunas funciones de TC pueden discriminar
entre inflamación pulmonar activa y fibrosis. Los típicos hallazgos
inflamatorios en la TCAR incluyen una distribución bilateral de micronódulos, distribución
perilinfática y broncocéntrica, opacidades perihiliares en vidrio esmerilado, y
diversos grados de fibrosis56,57.
Tomografía por emisión de positrones (PET) y TC con
18F-fluorodesoxiglucosa (FDG PET-CT) es un método sensible para evaluar la actividad
inflamatoria y la extensión de la enfermedad en la sarcoidosis. En el panel C,
FDG PET-CT revela linfadenopatía hipermetabólica extensa (cervical,
supraclavicular, axilar, mediastínica, abdominal e inguinal), así como una alta
actividad en el parénquima pulmonar, bazo y médula ósea; actividad heterogénea
en las parótidas son más pronunciadas a la izquierda. La FDG PET-CT es
especialmente útil en pacientes con síntomas inexplicables que no tienen
conexión con afectación de órganos conocida, en pacientes con síntomas
persistentes sin signos serológicos de actividad inflamatoria y en pacientes
con signos radiológicos de fibrosis en quienes la presencia de inflamación es
incierta, así como para la detección de un lugar adecuado para la biopsia y para
la detección de sarcoidosis cardíaca activa58. El panel D muestra una
exploración con FDG PET-CT del corazón, con áreas focales de actividad
inflamatoria en el ventrículo izquierdo (flechas naranjas), pared intermedia (flechas blancas) y pared del
ventrículo derecho (flechas grises). Localización es similar en la resonancia
magnética (MRI); una resonancia magnética obtenida después de la administración
de contraste muestra un realce tardío de gadolinio con aumento de la intensidad
de la señal o mejora del contraste en la pared lateral del ventrículo izquierdo
(flechas naranjas), la pared divisoria (flechas blancas) y la pared del
ventrículo (la flecha más a la izquierda).
En el Panel E, las tomografías computarizadas y las
resonancias magnéticas obtenidas después de la administración de contraste
muestran una lesión con realce occipital parietal izquierdo (flechas naranjas);
la imagen en la derecha se muestra la
afectación medular (entre las dos flechas) en gadolinio realzado RM, que es el
estudio de imagen de elección para el diagnóstico de neurosarcoidosis.
El panel F muestra la afectación ósea. Panel G (tinción
de hematoxilina y eosina) muestra imágenes histológicas de granulomas; se
indica una biopsia cuando sea posible para la detección de granulomas, pero no
siempre es posible obtener material representativo en la biopsia.52 GC se refiere a glucocorticoide.
La sarcoidosis cardíaca es la segunda causa
principal de muerte entre los pacientes afectados, después de la sarcoidosis
pulmonar. Por lo tanto, las guías de práctica actuales recomiendan la detección
sistemática de sarcoidosis cardíaca en pacientes con sarcoidosis recién
diagnosticada, comenzando con la anamnesis, la exploración física y el electrocardiograma
de 12 derivaciones. Los pacientes que presentan síntomas de alto riesgo,
cambios electrocardiográficos (p. Ej., Bloqueo cardíaco de alto grado 27 ) o
ambos, deben someterse a una resonancia magnética cardíaca imagenología (MRI)
o Tomografía por emisión de positrones
con 18F-fluorodesoxiglucosa y TC (FDG PET-TC) cardíaca, para confirmar la
afectación cardíaca sobre la base de las manifestaciones radiográficas
características ( Figura 2 ). Las imágenes son suficientes para establecer un
diagnóstico de sarcoidosis cardíaca en la mayoría de los casos, obviando la
necesidad de una biopsia de miocardio. 59
El conocimiento de otras manifestaciones no
pulmonares de la sarcoidosis puede acelerar las decisiones de manejo. 46 Muchas
características de la sarcoidosis pueden ayudar a establecer su diagnóstico y
deben considerarse en el contexto del tratamiento (Figs. Figura 2 y Figura 3 ).
Las manifestaciones clínicas que son altamente predictivas de sarcoidosis y
excluyen la necesidad de más pruebas diagnósticas incluyen el síndrome de
Löfgren y el lupus pernio ( Figura 2). Por el contrario, la neurosarcoidosis es
a menudo un enigma diagnóstico, que se manifiesta más comúnmente como déficits
de los nervios craneales, y los retrasos en el diagnóstico y el tratamiento
pueden conducir a una discapacidad permanente. El estudio diagnóstico de la
neurosarcoidosis incluye resonancia magnética de la cabeza, análisis del
líquido cefalorraquídeo y detección de sarcoidosis fuera del sistema nervioso.
Figura 3. Algoritmo propuesto para el diagnóstico de
sarcoidosis.
Un algoritmo simple para el diagnóstico de
sarcoidosis no es factible, en vista de las múltiples caras de la sarcoidosis.
El algoritmo propuesto se basa en la opinión de expertos1 y la vía de diagnóstico
basada en la evidencia proporcionada por la Thoracic Society Estadounidense 52.
El diagnóstico generalmente depende de una combinación de hallazgos clínicos
compatibles, evidencia histológica de granulomas no necrotizantes (por ejemplo,
en muestras de biopsia transbronquial o aspiración con aguja transbronquial
guiada por ecografía de los ganglios linfáticos mediastínicos) y descartar
causas alternativas de granulomas que provoquen un patrón histológico o clínico
similar.1,52 Un líquido de lavado broncoalveolar (BALF), con una proporción aumentada de células T CD4
+ a células T CD8 + apoya el diagnóstico. Sin embargo, no hay un solo tipo de
célula en BALF que parezca predecir la sarcoidosis, 15 aunque se ha descubierto
que ciertos tipos de células T son muy específicas para el síndrome de
Löfgren.60 Sin embargo, el análisis BALF puede ser muy útil en el diagnóstico
diferencial. Un recuento celular total elevado y un predominio de linfocitos,
junto con un porcentajes casi normales de eosinófilos y neutrófilos
polimorfonucleares y la ausencia de células plasmáticas, distinguen sarcoidosis
de las enfermedades pulmonares intersticiales más comunes (alveolitis alérgica
extrínseca, neumonía intersticial inespecífica y fibrosis pulmonar idiopática)
.15 La evaluación de la afectación de órganos es muy importante1,46,52.
La FDG PET-CT es un método sensible para evaluar la
actividad inflamatoria y la extensión de la enfermedad en la sarcoidosis. La
PET-TC FDG es especialmente útil en el
caso de síntomas inexplicables sin ninguna conexión con una afectación orgánica
conocida58.
También se debe prestar atención a los síntomas
inespecíficos relacionados con los órganos (p. Ej., Fatiga, insuficiencia
cognitiva diaria y síntomas asociados con la neuropatía de fibras pequeñas
[SFN]), ya que pueden influir sustancialmente en la calidad de vida (CdV) .3,46
Los biomarcadores deben verse como evidencia de inflamación activa, no como pruebas patognomónicas. 61 El nivel sérico de la enzima convertidora de angiotensina está elevado en 50 a 60% de los pacientes con sarcoidosis. Sin embargo, este biomarcador carece de especificidad diagnóstica, por lo que su uso se limita a evaluar la respuesta terapéutica. 61,62 Otros biomarcadores (receptor soluble de interleucina-2, proteína C reactiva, amiloide A sérico y quitotriosidasa) son generalmente útiles para evaluar la actividad de la enfermedad, pero la PET-CT FDG es más eficaz para detectar la actividad inflamatoria específica de tejido e identificar sitios para biopsias de diagnóstico ( Figura 2 ). 58,61,63
MANEJO
El tratamiento de la sarcoidosis es un desafío
clínico importante debido a las manifestaciones muy variables de la enfermedad.
La decisión de tratar (y, en caso afirmativo, cuándo) a un paciente individual
que tiene sarcoidosis depende de dos factores principales: el riesgo de
insuficiencia orgánica o muerte y el grado de deterioro de la calidad de vida
del paciente. 3,12,46,48,49 La decisión es compleja y no se puede estandarizar.
3,48 En la mayoría de los pacientes con sarcoidosis, la enfermedad se resuelve
espontáneamente y no requiere tratamiento sistémico. Sin embargo, para los
pacientes con enfermedad grave, el tratamiento oportuno puede mitigar las
manifestaciones de la enfermedad y prevenir complicaciones a largo plazo. 48
Los estándares de tratamiento actuales se basan en evidencia de baja calidad,
64pero los expertos coinciden en que los objetivos terapéuticos deben centrarse
en la supresión de la disfunción orgánica inducida por inflamación, evaluada sobre
la base de métricas objetivas (p. ej., función pulmonar) y en evitar los
efectos tóxicos de los fármacos. 1,12,48,49 Sin embargo, estas dos medidas de
las manifestaciones de la enfermedad pueden ser engañosas, ya que muchos
pacientes continúan sintiéndose mal a pesar de la resolución objetiva.
Una declaración de consenso de expertos en sarcoidosis respalda a los glucocorticoides como tratamiento primario para la sarcoidosis, sobre la base de su eficacia y facilidad de uso (bajo costo y administración oral) ( Figura 4 ). 64 Desafortunadamente, los glucocorticoides se asocian con un riesgo dependiente de la dosis de efectos adversos graves, que tienden a acumularse con el uso prolongado. 49,69 Además, no se observan beneficios discernibles en los resultados de la enfermedad con dosis más altas frente a dosis más bajas, particularmente para la terapia de mantenimiento. 48,49Por lo tanto, para los pacientes que requieren una supresión prolongada de la inflamación para prevenir daño orgánico irreversible o síntomas intolerables, generalmente se recomienda la administración temprana de agentes antisarcoidosis ahorradores de glucocorticoides, ya sea solos como tratamiento de primera línea o con una rápida reducción de las dosis de glucocorticoides ( Figura 4). ). 13,49 Los agentes ahorradores de glucocorticoides comúnmente utilizados para el tratamiento de segunda línea incluyen metotrexato (el agente estudiado y recetado con mayor frecuencia), azatioprina, leflunomida y micofenolato. Una alternativa en esta categoría es el agente antipalúdico hidroxicloroquina, que ha demostrado ser particularmente útil para enfermedades cutáneas, hipercalcemia y algunos casos de neurosarcoidosis. 48
Figura 4. Algoritmo de tratamiento propuesto para la
sarcoidosis.
La falta de medicamentos aprobados probados en
estudios aleatorizados y ensayos controlados
obstaculiza el desarrollo de protocolos estándares de tratamiento para
la sarcoidosis.1,65 La atención de los pacientes con sarcoidosis debe
modificarse sobre la base de los órganos implicados, los síntomas
asociados el riesgo de daño orgánico
irreversible o muerte. Algunos los síntomas asociados con la sarcoidosis
responden a las terapias que no suprimen directamente los granulomas de la
sarcoidosis. 5 En general, se recomienda un enfoque terapéutico escalonado.
Sarcoidosis sistémica con síntomas onerosos suele
responder al tratamiento de primera línea con glucocorticoides. (GC), pero es
necesario sopesar el riesgo de efectos tóxicos que están asociados con el uso a
largo plazo contra el riesgo de recaída.49 La dosis y duración ideales de la
terapia son desconocidos y es probable que varíen en un individuo base. Una
dosis inicial de 20 a 40 mg de prednisona o el equivalente por día, con un
máximo de 0,5 mg por kilogramo de peso corporal, generalmente se recomienda, a
pesar de que pacientes con manifestaciones graves de la enfermedad inicialmente
pueden administrarse dosis mucho más altas durante un período corto. Pueden ser razonables dosis de inducción más
bajas de GC en casos menos graves. Los GC no son deseables para manejo de la
enfermedad crónica, ya que hay riesgo de complicaciones dosis dependient, incluidas las complicaciones
con enfermedades cardiovasculares graves.66 Por lo tanto, reducir gradualmente
al mínimo dosis efectiva (o disminuir gradualmente hasta la retirada de los GC)
es un objetivo final del tratamiento, y los agentes ahorradores de GC deben ser
considerado. En casos refractarios a GC, tratamiento de segunda línea con
medicamentos ahorradores de GC, denominados agentes antisarcoidosis ahorradores
de esteroides (SSAS), es una alternativa
razonable. El metotrexato (MTX) se prescribe comúnmente, con una dosis inicial
de 10 a 15 mg semanales, ajustada hasta 20 mg o más si es necesario y si el
perfil de efectos secundarios es aceptable. Se aconseja combinar MTX con ácido
fólico.67 Se recomienda MTX subcutáneo en caso de de efectos secundarios
gastrointestinales.49 Anticuerpos monoclonales dirigidos al TNF-α, en particular
infliximab y adalimumab, se recomiendan como tratamiento de tercera línea.
Concomitante uso de inmunosupresores adyuvantes como MTX reduce el riesgo de neutralizar
anticuerpos y aumenta eficacia farmacológica. Además del tratamiento
farmacológico, a menudo es beneficioso, en términos de mejorar la calidad de
vida, ofrecer asesoramiento y fomentar cambios en el estilo de vida, como entrenamiento
físico para pacientes con fatiga o desacondicionamiento.68 Las modificaciones
dietéticas también pueden ser beneficiosas, ya que sugerido por estudios que indican
que los antioxidantes pueden mitigar la tos crónica y reducir la dependencia de
los GC31,32.
AZA denota azatioprina, BiPAP presión binivel
positiva vía aérea, presión positiva continua en las vías respiratorias de
CPAP, HCQ hidroxicloroquina, cardioversor desfibrilador implantable de DAI, IVIG
inmunoglobulina intravenosa, LEF leflunomida, síndrome de LS Löfgren, MMF
micofenolato de mofetilo, AINEs antiinflamatorios no esteroideos, SAOS síndrome
de apnea obstructiva del sueño, RCI Inyección de corticotropina de depósito,
SAPH hipertensión pulmonar asociada a sarcoidosis y VIP péptido intestinal vasoactivo
Si los agentes antisarcoidosis no glucocorticoides, administrados solos o en combinación con glucocorticoides, son tóxicos o ineficaces o si la enfermedad es grave y progresiva, se puede considerar el tratamiento de tercera línea con agentes biológicos o agentes inmunomoduladores avanzados. 12,48,49 Infliximab y adalimumab (ambos inhibidores de TNF-α) son opciones efectivas ( Figura 4 ). 64 Aunque todavía no se han estudiado ampliamente en la sarcoidosis, los agentes biosimilares anti-TNF-α también parecen prometedores. 12Las alternativas de tercera línea, aunque están asociadas con un riesgo de efectos tóxicos específicos en sí mismas, mitigan los riesgos asociados con los glucocorticoides pero presentan otros problemas y riesgos, incluido un mayor costo, la necesidad de monitorear a los pacientes por los efectos tóxicos de los medicamentos y el inconveniente de la administración intramuscular o intravenosa, así como la falta de familiaridad con estos agentes por parte de muchos médicos. 49 Dado que los fármacos inmunomoduladores comprometen las defensas antimicrobianas, la vacunación y otras medidas para prevenir la infección son cruciales en los pacientes con sarcoidosis que son tratados con estos agentes. 70
El perfil de efectos secundarios asociados con los
tratamientos para la sarcoidosis varía mucho de un paciente a otro, al igual
que la eficacia de los tratamientos, por lo que un algoritmo de tratamiento
simple que funcione para todos los pacientes no es factible. La duración del
tratamiento depende del fenotipo individual. Un pequeño subgrupo de pacientes
con sarcoidosis requiere un tratamiento a largo plazo para prevenir el daño
orgánico progresivo. Los factores que no están directamente relacionados con la
inflamación o los efectos secundarios del tratamiento a menudo comprometen el
bienestar de los pacientes con sarcoidosis. Por ejemplo, muchos de estos
pacientes informan severa fatiga que altera la vida y una incapacidad para
concentrarse, 46 afectan a su productividad en el trabajo 71 y la calidad de
vida en general. 3,5Los pacientes con sarcoidosis a menudo pierden su condición
física y pueden beneficiarse del ejercicio estructurado y regular para reducir
la fatiga y mejorar su calidad de vida. 5,68,72 La hipertensión pulmonar
asociada a la sarcoidosis, el dolor neuropático crónico o la disautonomía a
menudo responden mal a la terapia inmunosupresora y pueden beneficiarse de
tratamientos alternativos (p. Ej., Agentes antidepresivos o medidas dietéticas)
para mitigar los síntomas. 44,73 El trasplante por sarcoidosis se realiza con
poca frecuencia (en el 3 al 5% de los pacientes) pero es eficaz, como lo
refleja una tasa de supervivencia del paciente postrasplante (aproximadamente
el 70% a los 5 años) que es similar a la tasa de los pacientes con otros
indicaciones de trasplante de pulmón (50 a 60% a los 5 años). 74Los principales
factores asociados a una peor supervivencia son la edad avanzada y la fibrosis
pulmonar preoperatoria extensa. Las pautas de tratamiento para la sarcoidosis
están evolucionando y se recomienda a los proveedores de atención médica que
consideren un enfoque personalizado basado en las variaciones individuales en
las manifestaciones de la enfermedad.
DIRECCIONES FUTURAS
Ahora existe una gran necesidad de identificar (a
través de la proteómica, la genética y la epigenética) componentes genéticos
clave adicionales de la sarcoidosis para revelar nuevos factores que impulsan o
resuelven la formación de granulomas. Los nuevos métodos que permiten la
secuenciación in situ pueden localizar las transcripciones inmunes dentro de
los granulomas, con el fin de dilucidar su papel en los granulomas progresivos
o no progresivos que se correlacionan con el desarrollo de la enfermedad. 1,65
La aplicación de nuevas técnicas, como la secuenciación del exoma completo en
cohortes de pacientes cuidadosamente fenotipadas, mejorará la caracterización
de las vías inflamatorias, identificará marcadores de enfermedad, revelará
nuevas dianas terapéuticas y fomentará la investigación de nuevas terapias (
Figura 4 ). 75,76Esta iniciativa tendrá un efecto importante en el manejo
clínico. La búsqueda en curso de antígenos de sarcoidosis específicos, como lo
sugieren las características de la respuesta inmunitaria, puede revelar
marcadores de importancia para la patogénesis. Nuevos conceptos sugieren que la
sarcoidosis, o subgrupos o variantes de la sarcoidosis, es una enfermedad
autoinmune con reacciones inmunes contra las autoproteínas. 2 Esperamos
aprender más sobre las funciones de los linfocitos T, sus diversas etapas de
diferenciación, su activación a través de la interacción con las células del
sistema inmunológico innato y su influencia en el resultado de la enfermedad.
Un desafío importante para los médicos es repensar y
reconfigurar los enfoques terapéuticos de la enfermedad. Está bien aceptado el
tratamiento de pacientes con fármacos inmunosupresores como glucocorticoides,
antisarcoidosis ahorradores de glucocorticoides y fármacos anti-TNF-α. 1,65 Sin
embargo, necesitamos optimizar el uso de intervenciones farmacoterapéuticas
dirigidas a mecanismos específicos del fenotipo para individualizar el
tratamiento y mejorar la calidad de vida. 13 Un aspecto fundamental es
considerar periódicamente cómo reducir los efectos secundarios de los
glucocorticoides. Además de reducir las dosis de glucocorticoides combinándolos
con fármacos inmunosupresores, es necesario explorar nuevas estrategias para
optimizar el tratamiento, incluidos cambios en el estilo de vida, fisioterapia
y orientación dietética. 31,68Por ejemplo, se ha informado que una dieta rica
en flavonoides junto con glucocorticoides aumenta la eficacia de la terapia con
glucocorticoides, reduciendo así la dosis requerida para la acción
antiinflamatoria. 31 Los beneficios de los flavonoides y otros suplementos
antioxidantes pueden estar relacionados con la restauración de los niveles
normales de antioxidantes en pacientes con sarcoidosis. 31,77
Avanzar en nuestra comprensión de la fisiopatología
de la sarcoidosis y mejorar la atención clínica de los pacientes requerirá
médicos con habilidades multidisciplinarias que se dediquen al tratamiento de
pacientes con sarcoidosis, se centren en los aspectos somáticos y psicosociales
de la enfermedad y se comprometan activamente con los pacientes para mejorar
adherencia al tratamiento, optimizar sus beneficios y reducir el riesgo de
efectos secundarios. 5,6 Los pacientes con sarcoidosis se beneficiarán de la
atención brindada por un médico tratante que comprende de qué se trata la
enfermedad y considera seriamente los síntomas de cada paciente. 46Se necesita
una mayor conciencia de las necesidades especiales de los pacientes con
sarcoidosis, por ejemplo, a través de grupos de defensa de pacientes, y la
capacitación especializada de los proveedores de atención médica para brindar
una atención adecuada y estandarizada a nivel mundial para los pacientes con
sarcoidosis. 3,5,46
Traducción de
Review Article
“Challenges of
Sarcoidosis and Its Management”
Marjolein Drent,
M.D., Ph.D., Elliott D. Crouser, M.D., and Johan Grunewald, M.D., Ph.D.
References (77)
1.Grunewald J,
Grutters JC, Arkema EV, Saketkoo LA, Moller DR, Müller-Quernheim J.
Sarcoidosis. Nat Rev Dis Primers 2019;5:45-45.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
2.Lee S, Birnie
D, Dwivedi G. Current perspectives on the immunopathogenesis of sarcoidosis.
Respir Med 2020;173:106161-106161.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
3.Saketkoo LA,
Russell AM, Jensen K, et al. Health-related quality of life (HRQoL) in
sarcoidosis: diagnosis, management, and health outcomes. Diagnostics (Basel)
2021;11:1089-1089.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
4.Harper LJ,
Gerke AK, Wang X-F, et al. Income and other contributors to poor outcomes in
U.S. patients with sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2020;201:955-964.
Crossref. opens
in new tab
Medline. opens in
new tab
Google Scholar.
opens in new tab
5.Moor CC,
Kahlmann V, Culver DA, Wijsenbeek MS. Comprehensive care for patients with
sarcoidosis. J Clin Med 2020;9:390-390.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
6.Voortman M,
Hendriks CMR, Elfferich MDP, et al. The burden of sarcoidosis symptoms from a
patient perspective. Lung 2019;197:155-161.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
7.Arkema EV,
Cozier YC. Sarcoidosis epidemiology: recent estimates of incidence, prevalence
and risk factors. Curr Opin Pulm Med 2020;26:527-534.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens in
new tab
Google Scholar.
opens in new tab
8.Gerke AK,
Judson MA, Cozier YC, Culver DA, Koth LL. Disease burden and variability in
sarcoidosis. Ann Am Thorac Soc 2017;14:Suppl 6:S421-S428.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
9.Brito-Zerón P,
Kostov B, Superville D, Baughman RP, Ramos-Casals M. Geoepidemiological big
data approach to sarcoidosis: geographical and ethnic determinants. Clin Exp
Rheumatol 2019;37:1052-1064.
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
10.Kobak S.
Catch the rainbow: prognostic factor of sarcoidosis. Lung India
2020;37:425-432.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
11.Hena KM.
Sarcoidosis epidemiology: race matters. Front Immunol 2020;11:537382-537382.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
12.Obi ON, Lower
EE, Baughman RP. Biologic and advanced immunomodulating therapeutic options for
sarcoidosis: a clinical update. Expert Rev Clin Pharmacol 2021;14:179-210.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
13.Baughman RP,
Scholand MB, Rahaghi FF. Clinical phenotyping: role in treatment decisions in
sarcoidosis. Eur Respir Rev 2020;29:190145-190145.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
14.Ziegenhagen
MW, Rothe ME, Schlaak M, Müller-Quernheim J. Bronchoalveolar and serological
parameters reflecting the severity of sarcoidosis. Eur Respir J
2003;21:407-413.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
15.Drent M,
Mansour K, Linssen C. Bronchoalveolar lavage in sarcoidosis. Semin Respir Crit
Care Med 2007;28:486-495.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
16.Ramstein J,
Broos CE, Simpson LJ, et al. IFN-γ-producing T-helper 17.1 cells are increased in
sarcoidosis and are more prevalent than T-helper type 1 cells. Am J Respir Crit
Care Med 2016;193:1281-1291.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
17.Tavee J,
Culver D. Nonorgan manifestations of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med
2019;25:533-538.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
18.Chen Y,
Adrianto I, Ianuzzi MC, et al. Extended methods for gene-environment-wide
interaction scans in studies of admixed individuals with varying degrees of
relationships. Genet Epidemiol 2019;43:414-426.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
19.Hena KM,
Murphy S, Zhang Y, Shao Y, Kazeros A, Reibman J. Clinical evaluation of
sarcoidosis in community members with World Trade Center dust exposure. Int J
Environ Res Public Health 2019;16:1291-1291.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
20.Rivera NV,
Patasova K, Kullberg S, et al. A gene-environment interaction between smoking
and gene polymorphisms provides a high risk of two subgroups of sarcoidosis.
Sci Rep 2019;9:18633-18633.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
21.Liu H, Patel
D, Welch AM, et al. Association between occupational exposures and sarcoidosis:
an analysis from death certificates in the United States, 1988-1999. Chest
2016;150:289-298.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
22.Miyara M, Amoura Z, Parizot C, et al. The immune paradox of sarcoidosis and regulatory T
cells. J Exp Med 2006;203:359-370.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
23.Pacheco Y,
Lim CX, Weichhart T, Valeyre D, Bentaher A, Calender A. Sarcoidosis and the
mTOR, Rac1, and autophagy triad. Trends Immunol 2020;41:286-299.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
24.Bennett D,
Bargagli E, Refini RM, Rottoli P. New concepts in the pathogenesis of
sarcoidosis. Expert Rev Respir Med 2019;13:981-991.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
25.Celada LJ, Kropski JA, Herazo-Maya JD, et al. PD-1 up-regulation on CD4+ T cells promotes pulmonary
fibrosis through STAT3-mediated IL-17A and TGF-β1 production. Sci Transl Med
2018;10(460):eaar8356-eaar8356.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
26.Elżbieta R,
Iwona K, Joanna B, Karina J-R, Piotr R. Role of fibrocytes and endothelial
progenitor cells among low-differentiated CD34+ cells in the progression of
lung sarcoidosis. BMC Pulm Med 2020;20:306-306.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
27.Broos CE, Koth LL, van Nimwegen M, et al. Increased T-helper 17.1 cells in sarcoidosis
mediastinal lymph nodes. Eur Respir J 2018;51:1701124-1701124.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science. opens
in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
28.Moller DR,
Rybicki BA, Hamzeh NY, et al. Genetic, immunologic, and environmental basis of
sarcoidosis. Ann Am Thorac Soc 2017;14:Suppl 6:S429-S436.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
29.Locke LW,
Crouser ED, White P, et al. IL-13-regulated macrophage polarization during
granuloma formation in an in vitro human sarcoidosis model. Am J Respir Cell Mol
Biol 2019;60:84-95.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
30.Medbury HJ,
James V, Ngo J, et al. Differing association of macrophage subsets with
atherosclerotic plaque stability. Int Angiol 2013;32:74-84.
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
31.Bast A, Semen
KO, Drent M. Nutrition and corticosteroids in the treatment of sarcoidosis.
Curr Opin Pulm Med 2018;24:479-486.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
32.Boots AW,
Drent M, Swennen ELR, Moonen HJJ, Bast A, Haenen GRMM. Antioxidant status
associated with inflammation in sarcoidosis: a potential role for antioxidants.
Respir Med 2009;103:364-372.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
33.Baughman RP,
Janovcik J, Ray M, Sweiss N, Lower EE. Calcium and vitamin D metabolism in
sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2013;30:113-120.
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
34.Darlington P,
Kullberg S, Eklund A, Grunewald J. Subpopulations of cells from bronchoalveolar
lavage can predict prognosis in sarcoidosis. Eur Respir J
2020;55:1901450-1901450.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
35.Katchar K,
Eklund A, Grunewald J. Expression of Th1 markers by lung accumulated T cells in
pulmonary sarcoidosis. J Intern Med 2003;254:564-571.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
36.Rosenbaum JT,
Pasadhika S, Crouser ED, et al. Hypothesis: sarcoidosis is a STAT1-mediated
disease. Clin Immunol 2009;132:174-183.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
37.Zhou E-R,
Arce S. Key players and biomarkers of the adaptive immune system in the
pathogenesis of sarcoidosis. Int J Mol Sci 2020;21:7398-7398.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
38.Heyder T, Kohler M, Tarasova NK, et al. Approach for identifying human leukocyte antigen
(HLA)-DR bound peptides from scarce clinical samples. Mol Cell Proteomics
2016;15:3017-3029.
Crossref. opens
in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
39.Musaelyan A,
Lapin S, Nazarov V, et al. Vimentin as antigenic target in autoimmunity: a
comprehensive review. Autoimmun Rev 2018;17:926-934.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
40.Malkova A,
Starshinova A, Zinchenko Y, et al. The opposite effect of human leukocyte
antigen genotypes in sarcoidosis and tuberculosis: a narrative review of the
literature. ERJ Open Res 2020;6(3):00155-2020-00155-2020.
Crossref. opens
in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
41.Eishi Y.
Etiologic link between sarcoidosis and Propionibacterium acnes. Respir Investig
2013;51:56-68.
Crossref. opens
in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
42.Kudryavtsev
I, Serebriakova M, Starshinova A, et al. Imbalance in B cell and T follicular
helper cell subsets in pulmonary sarcoidosis. Sci Rep 2020;10:1059-1059.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
43.Huppertz C,
Jäger B, Wieczorek G, et al. The NLRP3 inflammasome pathway is activated in
sarcoidosis and involved in granuloma formation. Eur Respir J
2020;55:1900119-1900119.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
44.Voortman M,
Fritz D, Vogels OJM, et al. Small fiber neuropathy: a disabling and
underrecognized syndrome. Curr Opin Pulm Med 2017;23:447-457.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
opens in new tab
Medline. opens
in new tab
Google Scholar.
opens in new tab
45.Hendriks C,
Drent M, De Kleijn W, Elfferich M, Wijnen P, De Vries J. Everyday cognitive
failure and depressive symptoms predict fatigue in sarcoidosis: a prospective
follow-up study. Respir Med 2018;138S:S24-S30.
Crossref. opens
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Google Scholar.
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46.Drent M,
Costabel U, Crouser ED, Grunewald J, Bonella F. Misconceptions regarding
symptoms of sarcoidosis. Lancet Respir Med 2021;9:816-818.
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Google Scholar.
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47.Hoitsma E, Marziniak M, Faber CG, et al. Small fibre neuropathy in sarcoidosis. Lancet
2002;359:2085-2086.
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Google Scholar.
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48.Gerke AK.
Treatment of sarcoidosis: a multidisciplinary approach. Front Immunol
2020;11:545413-545413.
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Google Scholar.
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49.Pande A,
Culver DA. Knowing when to use steroids, immunosuppressants or biologics for
the treatment of sarcoidosis. Expert Rev Respir Med 2020;14:285-298.
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Google Scholar.
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50.Sawahata M,
Johkoh T, Kawanobe T, et al. Computed tomography images of fibrotic pulmonary
sarcoidosis leading to chronic respiratory failure. J Clin Med 2020;9:142-142.
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Google Scholar.
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51.El Jammal T,
Jamilloux Y, Gerfaud-Valentin M, Valeyre D, Sève P. Refractory sarcoidosis: a
review. Ther Clin Risk Manag 2020;16:323-345.
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Google Scholar.
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52.Crouser ED,
Maier LA, Wilson KC, et al. Diagnosis and detection of sarcoidosis. An official
American Thoracic Society clinical practice guideline. Am J Respir Crit Care
Med 2020;201(8):e26-e51.
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Google Scholar.
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53.Iriarte A,
Rubio-Rivas M, Villalba N, Corbella X, Mañá J. Clinical features and outcomes
of asymptomatic pulmonary sarcoidosis. A comparative cohort study. Respir Med
2020;169:105998-105998.
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Google Scholar.
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54.Jain R, Yadav
D, Puranik N, Guleria R, Jin J-O. Sarcoidosis: causes, diagnosis, clinical
features, and treatments. J Clin Med 2020;9:1081-1081.
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Google Scholar.
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55.Levy A, Hamzeh N, Maier LA. Is it time to scrap Scadding and adopt computed
tomography for initial evaluation of sarcoidosis? F1000Res 2018;7(F1000 Faculty
Rev):600-600.
Crossref. opens
in new tab
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Google Scholar.
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56.Verleden SE, Vanstapel A, De Sadeleer L, et al. Distinct airway involvement in subtypes of end-stage
fibrotic pulmonary sarcoidosis. Chest 2021 January 10 (Epub ahead of print).
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Google Scholar.
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57.Thillai M,
Atkins CP, Crawshaw A, et al. BTS clinical statement on pulmonary sarcoidosis.
Thorax 2021;76:4-20.
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Web of Science.
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Google Scholar.
opens in new tab
58.Keijsers RGM,
Grutters JC. In which patients with sarcoidosis is FDG PET/CT indicated? J Clin
Med 2020;9:890-890.
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Google Scholar.
opens in new tab
59.Masri SC,
Bellumkonda L. Sarcoid heart disease: an update on diagnosis and management.
Curr Cardiol Rep 2020;22:177-177.
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Web of Science.
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Google Scholar.
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60.Darlington P,
Kullberg S, Eklund A, Grunewald J. Lung CD4+ Vα2.3+ T-cells in sarcoidosis cohorts with Löfgren’s
syndrome. Respir Res 2020;21:61-61.
Crossref. opens
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Google Scholar.
opens in new tab
61.Kraaijvanger
R, Janssen Bonás M, Vorselaars ADM, Veltkamp M. Biomarkers in the diagnosis and
prognosis of sarcoidosis: current use and future prospects. Front Immunol 2020;11:1443-1443.
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Google Scholar.
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62.Eurelings
LEM, Miedema JR, Dalm VASH, et al. Sensitivity and specificity of serum soluble
interleukin-2 receptor for diagnosing sarcoidosis in a population of patients
suspected of sarcoidosis. PLoS One 2019;14(10):e0223897-e0223897.
Crossref. opens
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Google Scholar.
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63.Mostard RLM,
Vöö S, van Kroonenburgh MJPG, et al. Inflammatory activity assessment by F18
FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis. Respir Med
2011;105:1917-1924.
Crossref. opens
in new tab
Web of Science.
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Google Scholar.
opens in new tab
64.Rahaghi FF, Baughman RP, Saketkoo LA, et al. Delphi consensus recommendations for a treatment
algorithm in pulmonary sarcoidosis. Eur Respir Rev 2020;29:190146-190146.
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Google Scholar.
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65.Miedema JR,
Bonella F, Grunewald J, Spagnolo P. Looking into the future of sarcoidosis:
what is next for treatment? Curr Opin Pulm Med 2020;26:598-607.
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Google Scholar.
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66.Pujades-Rodriguez
M, Morgan AW, Cubbon RM, Wu J. Dose-dependent oral glucocorticoid
cardiovascular risks in people with immune-mediated inflammatory diseases: a
population-based cohort study. PLoS Med 2020;17(12):e1003432-e1003432.
Crossref. opens
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Google Scholar.
opens in new tab
67.Baughman RP,
Cremers JP, Harmon M, Lower EE, Drent M. Methotrexate in sarcoidosis:
hematologic and hepatic toxicity encountered in a large cohort over a six year
period. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2020;37(3):e2020001-e2020001.
Web of Science.
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Medline. opens
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Google Scholar.
opens in new tab
68.Strookappe B,
Saketkoo LA, Elfferich M, et al. Physical activity and training in sarcoidosis:
review and experience-based recommendations. Expert Rev Respir Med
2016;10:1057-1068.
Crossref. opens
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Google Scholar.
opens in new tab
69.Drent M,
Proesmans VLJ, Elfferich MDP, et al. Ranking self-reported gastrointestinal
side effects of pharmacotherapy in sarcoidosis. Lung 2020;198:395-403.
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Google Scholar.
opens in new tab
70.Syed H,
Ascoli C, Linssen CF, et al. Infection prevention in sarcoidosis: proposal for
vaccination and prophylactic therapy. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2020;37:87-98.
Web of Science.
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Google Scholar.
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71.Hendriks CMR,
Saketkoo LA, Elfferich MDP, De Vries J, Wijnen PAHM, Drent M. Sarcoidosis and
work participation: the need to develop a disease-specific core set for
assessment of work ability. Lung 2019;197:407-413.
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Google Scholar.
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72.Drent M,
Elfferich M, Breedveld E, Vries J, Strookappe B. Benefit of wearing an activity
tracker in sarcoidosis. J Pers Med 2020;10:97-97.
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Google Scholar.
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73.Basantsova
NY, Starshinova AA, Dori A, Zinchenko YS, Yablonskiy PK, Shoenfeld Y.
Small-fiber neuropathy definition, diagnosis, and treatment. Neurol Sci
2019;40:1343-1350.
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Google Scholar.
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74.Le Pavec J, Valeyre D, Gazengel P, et al. Lung transplantation for sarcoidosis: outcome and
prognostic factors. Eur Respir J 2021;58:2003358-2003358.
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Google Scholar.
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75.Locke LW,
Schlesinger LS, Crouser ED. Current sarcoidosis models and the importance of
focusing on the granuloma. Front Immunol 2020;11:1719-1719.
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Google Scholar.
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76.Calender A,
Weichhart T, Valeyre D, Pacheco Y. Current insights in genetics of sarcoidosis:
functional and clinical impacts. J Clin Med 2020;9:2633-2633.
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Google Scholar.
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77.de Boer A,
van de Worp WRPH, Hageman GJ, Bast A. The effect of dietary components on
inflammatory lung diseases — a literature review. Int J Food Sci Nutr
2017;68:771-787.
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