Paciente femenina de 35 años con neoformaciones en cara desde los 8 años. Se trata de un síndrome de Gorlin Goltz . Con ca basocelulares. Pits palmares, retraso mental y en búsqueda de quistes maxilares
Presentó
Dr. Roberto Miranda Chapa
Dermatólogo. Docente de Postgrado de Medicina Familiar y Medicina Interna.
Hospital General Regional 6 del IMSS Tampico
Tamaulipas Mexico.
SÍNDROME DE CARCINOMA NEVOIDE DE CÉLULAS BASALES
(SÍNDROME DE GORLIN-GOLTZ)
INTRODUCCIÓN
El síndrome de carcinoma nevoide de células basales
(NBCCS; MIM # 109400) es un trastorno autosómico dominante poco común que
predispone a tumores causado por mutaciones de la línea germinal en el homólogo
humano del gen patched ( PTCH1 ) [ 1 ]. Descrito por primera vez en 1894, las
manifestaciones clínicas de NBCCS fueron definidas más claramente en 1960 por
Gorlin y Goltz [ 2 ]. Los pacientes afectados tienen múltiples anomalías del
desarrollo, múltiples carcinomas de células basales y queratoquistes
odontogénicos de la mandíbula a una edad temprana, y un mayor riesgo de
desarrollar un meduloblastoma en la primera infancia [ 3 ].
Los sinónimos para NBCCS incluyen síndrome de Gorlin
o Gorlin-Goltz; síndrome de nevo de células basales (BCNS); múltiples nevos de
células basales, queratoquistes odontogénicos y anomalías esqueléticas;
síndrome de nevo de células basales de costillas bífidas; síndrome de cáncer de
células basales; y múltiples nevos de células basales.
EPIDEMIOLOGÍA
El síndrome del carcinoma nevoide de células basales
(NBCCS) es una enfermedad poco común. La prevalencia se estima entre
aproximadamente 1 de cada 31.000 y 1 de cada 164.000 personas [ 4-7 ]. Sin
embargo, la verdadera prevalencia puede ser mayor ya que es posible que no se
reconozca a los individuos con manifestaciones clínicas leves.
PATOGÉNESIS
El síndrome de carcinoma nevoide de células basales
(NBCCS) se hereda como un rasgo autosómico dominante con un alto grado de
penetrancia (aproximadamente el 97%) pero de expresión variable [ 8 ]. La NBCCS
es causada en la mayoría de los casos por una variante patogénica de PTCH1 y,
con poca frecuencia, por mutaciones en el gen supresor de fusionado ( SUFU ) y
PTCH2 [ 9-11 ]. Sin embargo, en algunos casos, no se identifica ninguna
variante patógena. En un análisis de 182 pacientes SCCBN, 69 por ciento tenía
PTCH1 mutaciones y 5 por ciento tenía Sufu mutaciones, pero no variante
patogénico se identificó en 26 por ciento [ 12 ].
Mutaciones genéticas PTCH1 - En
la mayoría de los casos, SCNCB es causada por mutaciones en la línea germinal
de inactivación que implican PTCH1 en el cromosoma 9q22.3 [ 13-17 ]. Las
mutaciones con pérdida de función en PTCH1 dan como resultado la terminación
prematura de la proteína PTCH [ 18-21 ]. (Consulte 'Función de la proteína
PTCH' a continuación).
La pérdida de heterocigosidad en este sitio en los
carcinomas de células basales (CBC) hereditarios y esporádicos sugiere que
funciona como un gen supresor de tumores [ 22 ]. Se han encontrado mutaciones
adquiridas de PTCH1 en aproximadamente un tercio de los CBC esporádicos [ 23,24
], en una alta proporción de CBC asociados a xeroderma pigmentoso y en algunos
meduloblastomas esporádicos [ 25,26 ].
Se ha propuesto un modelo de dos impactos en PTCH1 ,
similar al descrito para el gen RB1 en el retinoblastoma, para explicar la
patogenia del BCC, el meduloblastoma y otros tumores en el NBCCS [ 27 ]. Según
este modelo, en individuos que portan un defecto de línea germinal en la
secuencia de ADN en una de las dos copias de un gen supresor de tumores, una
segunda lesión (somática) del ADN en el mismo locus o pérdida de
heterocigosidad (pérdida del alelo normal restante ) es necesario para que la
célula experimente una transformación maligna y expansión clonal [ 28 , 29 ].
Función de la proteína PTCH - La
proteína PTCH es un receptor para el erizo proteína (HH), un componente de la
sonic hedgehog (SHH) vía de señalización (Figura 1). Esta vía es importante
para determinar el patrón de tejido y el destino celular en múltiples
estructuras dentro del embrión en desarrollo [ 30,31 ]. La señalización de SHH
se activa cuando HH se une a su receptor, un complejo formado por PTCH y una
segunda proteína, Smoothened (SMO), una proteína transmembrana (Figura 2) [
32-36 ]. PTCH funciona como una molécula reguladora de SMO , con la represión
inducida por PTCH de SMO que limita el efecto de la señal SHH [ 33 , 36 ].
Figura 1. Vía de señalización del erizo en el cáncer.
Las mutaciones en la vía (*) o la sobreexpresión del
ligando Hh se resaltan (**) en (A) y (B) junto con posibles vías de tratamiento
con anticuerpos o moléculas pequeñas (flechas discontinuas).
(A) En ausencia del ligando Hh, PTCH1 inhibe la
localización superficial de SMO y las proteínas quinasas fosforilan las
proteínas Gli, lo que conduce a una forma truncada NH-terminal, que actúa como
represor de la expresión del gen diana Hh. GLI3 es el represor predominante.
SUFU también regula la vía uniéndose a Gli, tanto en el citoplasma como en el
núcleo, para evitar que active los genes diana Hh. La tabla enumera un resumen
de genes implicados en el cáncer y el tratamiento potencial con antagonistas de
Hh o anticuerpos Hh.
(B) La inactivación de PTCH1 mediada por Hh (sónica,
india o desértica) permite la reubicación de SMO en la punta de los cilios, lo
que lleva a eventos de señalización aguas abajo y la activación de las
proteínas Gli.
BCC: carcinoma de células basales; Hh: erizo.
Figura 2. La
vía Shh-Gli y sitios potenciales para bloquearla con agentes terapéuticos.
Sonic hedgehog (Shh) actúa sobre el complejo
receptor de membrana formado por Patched (Ptc) y Smoothened (Smo) para inhibir
la represión de Smo por Ptc. Se cree que Smo envía la señal intracelularmente a
través de varios pasos de transducción citoplásmica (no mostrados), lo que
lleva a la acción nuclear de las proteínas Gli, que regulan los genes diana.
Las flechas azules gruesas que apuntan hacia arriba o hacia abajo indican la
activación o desactivación de mutaciones, respectivamente, que podrían inducir
la vía. Los inhibidores de la vía con potencial valor terapéutico (líneas
rojas) incluyen: agentes que bloquean la acción de Smo en el complejo receptor,
como el alcaloide vegetal ciclopamina; agentes que inhiben aspectos específicos
de la transducción de la señal, incluida la importación nuclear o activación de
proteínas Gli; y agentes que inhiben específicamente la función de Gli.
Según este modelo, la represión de SMO se alivia
tras la inactivación mutacional de PTCH1 en pacientes con NBCCS [ 37 ]. Esto da
como resultado una sobreexpresión constitutiva de la señal SHH, que se ha
implicado en el desarrollo de BCC y otros tumores, posiblemente a través de la
activación de los factores de transcripción Gli1 y / o Gli2 (Figura 1) [
31,33,38-42 ].
Los estudios en modelos animales y los estudios in
vitro que utilizan tejidos tumorales de pacientes con NBCCS proporcionan
evidencia que respalda un vínculo entre la sobreexpresión de la vía SHH y la
tumorigénesis:
●Los ratones transgénicos que sobreexpresan SMO o
SHH en la piel producen espontáneamente lesiones cutáneas que se asemejan a los
CBC humanos [ 37,43 ].
●Debido al fracaso de la retroalimentación negativa,
la transcripción de PTCH1 mutante se sobreexpresa en los tejidos afectados.
Tales transcripciones se encuentran en niveles elevados en BCC y queratoquistes
odontogénicos de pacientes con NBCCS, pero no en la piel u otros tipos de
tumores [ 44-46 ].
Mutaciones Sufu
- línea germinal heterocigotos
mutaciones de pérdida de función en el SUFU gen en el cromosoma 10q24.32, que
codifica un componente de la vía de señalización de SHH / patched, se han
encontrado en los individuos de familias que satisfacen los criterios de
diagnóstico para el síndrome de Gorlin y sin mutaciones en PTCH1 [ 3 ]. Las
mutaciones SUFU parecen estar asociadas con características clínicas más leves
(menor número de CBC y sin queratoquistes odontogénicos) pero con un riesgo
mucho mayor de desarrollar un meduloblastoma infantil [ 12,47 ].
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Descripción general
: se han informado más de 100
anomalías clínicas en el síndrome de carcinoma nevoide de células basales
(NBCCS). Las principales manifestaciones son [ 48 ]:
●Desarrollo temprano de múltiples carcinomas de
células basales (BCC)
●Queratoquistes odontogénicos (óseos) de la
mandíbula
●Fosas palmar y plantares (Figura 4)
●Calcificación laminar de la hoz del cerebro.
●Historia familiar (pariente de primer grado con
NBCCS)
Las características menores incluyen [ 6 ]:
●Anomalías craneofaciales (macrocefalia,
protuberancia frontal, hipertelorismo)
●Anomalías vertebrales / costales, como costillas
bífidas / extendidas / extra o vértebras bífidas
●Labio leporino / paladar hendido
●Polidactilia
●Meduloblastomas infantiles
●Fibromas cardíacos u ováricos, a menudo bilaterales
●Quistes linfomesentéricos o pleurales
●Anomalías oculares (coloboma, catarata, glaucoma)
Figura 4. Picaduras o fosas palmares asociadas con el síndrome de
carcinoma nevoide de células basales.
La superficie palmar de la mano muestra de 1 a 2 mm,
lesiones rojas, deprimidas y marcadamente marginadas (es decir, hoyos palmar) (palmar
pits)
Aunque los meduloblastomas que son
característicamente del subtipo desmoplásico tienden a desarrollarse a una edad
temprana, muchas de las características clásicas del NBCCS (es decir, BCC,
hoyos palmar, hoz del cerebro calcificada) pueden no detectarse hasta la
adolescencia tardía o la adultez temprana [ 5 ] .
La frecuencia de los principales hallazgos clínicos
puede variar entre diferentes poblaciones o grupos étnicos. Por ejemplo, los
CBC de aparición temprana, los queratoquistes mandibulares y los antecedentes
familiares positivos se detectan en el 71, 70 y 86 por ciento, respectivamente,
de los pacientes de poblaciones de origen del norte de Europa; por el
contrario, estas mismas características se detectan en el 31, el 90 y el 43 por
ciento, respectivamente, de los pacientes de las poblaciones de Asia oriental [
49 ].
CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES
Carcinomas de células basales: los
CBC se encuentran en aproximadamente tres cuartas partes de los
pacientes blancos no hispanos con NBCCS, pero son menos frecuentes en los
pacientes afroamericanos y asiáticos afectados [ 49,50 ]. La edad al primer
diagnóstico varía de 2 a 53 años con una edad promedio de 20 a 21 años. Los polimorfismos
genéticos de un solo nucleótido comunes en el gen del receptor de
melanocortina-1 ( MC1R ) y TERT - CLPTM1L pueden estar asociados con una edad
más temprana de aparición del CCB en estos pacientes [ 51 ].
El número de BCC puede variar de unos pocos a miles,
y su tamaño varía de 1 a 10 mm [ 52,53 ]. Los CBC ocurren con frecuencia en
áreas expuestas al sol, como la cabeza, el cuello, la espalda, el pecho y las
extremidades superiores, pero pueden ocurrir en cualquier ubicación [ 5,54 ].
Los BCC que surgen en NBCCS son histológicamente indistinguibles de los BCC
esporádicos. El término "nevoide" no se refiere a una asociación del
CBC con nevos, sino que se acuñó porque las lesiones tempranas pueden tener la
apariencia de nevos con un componente vascular prominente. En algunos
pacientes, la gran carga tumoral y la necesidad de múltiples procedimientos
quirúrgicos dan como resultado una desfiguración significativa y una mala
calidad de vida [ 55 ].
Los BCC tienden a ser más agresivos en pacientes con
NBCCS. A pesar de esto, solo una pequeña fracción se vuelve localmente
invasiva, y lo hace solo después de la pubertad [ 52 ].
Factores de riesgo para el carcinoma de células
basales: aunque la exposición al sol es la causa
ambiental más importante de BCC en la población general, la relación entre la
exposición al sol y el desarrollo de BCC en pacientes con NBCCS no está clara.
Si bien la etnia es un factor reconocido que afecta la cantidad de CBC
desarrollados por pacientes con NBCCS, y los pacientes con tipos de piel más
oscura desarrollan menos tumores, las razones de la variabilidad en la cantidad
de CBC siguen siendo en gran parte desconocidas.
La amplia distribución del sitio anatómico de los
CBC sugiere que la exposición frecuente al sol puede no ser esencial para el
desarrollo de CBC en los pacientes afectados [ 53 ]. Sin embargo, la
observación de que hay más tumores en las áreas expuestas al sol sugiere que la
exposición promueve el desarrollo de BCC en pacientes con NBCCS [ 56 ]. El
papel de la exposición al sol en la patogenia del CBC en pacientes con CCNB
está respaldado por el hallazgo de que los tumores de individuos con un número
bajo de CBC tienen menos mutaciones somáticas de firma ultravioleta (UV) en
comparación con los tumores de individuos con un número elevado de tumores. [
57 ].
Los pacientes con NBCCS son particularmente
sensibles a los efectos de la radiación ionizante, y el desarrollo de múltiples
CBC dentro de los campos irradiados en los pacientes afectados está bien
descrito [ 54,58-61 ]. La síntesis de ADN se induce de forma anormal en las
células NBCCS irradiadas, y esta anomalía puede proporcionar la mutación
posterior necesaria para el desarrollo del tumor en pacientes con NBCCS que han
estado expuestos a radiación ionizante [ 62,63 ]. Debido a esto, la
radioterapia generalmente se evita en pacientes con NBCCS.
Queratoquistes odontogénicos (mandíbula) - los queratoquistes odontogénicos (QQOs), también llamados tumores
odontogénicos keratocystic, son lesiones quísticas del hueso que se alinean con
el epitelio queratinizado y cree que se originan a partir de la lámina dental.
A pesar de su histología blanda, estas lesiones son localmente destructivas,
posiblemente debido a su expresión de heparanasa, que está regulada al alza [ 64
]. Son de origen neoplásico más que evolutivo [ 65 ] y se caracterizan por un
comportamiento clínico agresivo, incluida la afectación de los dientes y una
alta tasa de recurrencia [ 66 ].
Las OKC asociadas con NBCCS tienen un inmunofenotipo
diferente de los queratoquistes esporádicos [ 67 ]. En un estudio de las OKC
esporádicas y asociadas a NBCCS, estas últimas tenían una expresión
inmunohistoquímica aumentada de las proteínas erizo sónicas Shh, Gli1 y Smo [
68 ].
Los quistes generalmente se desarrollan después de
los siete años y alcanzan su punto máximo durante la segunda o tercera décadas
[ 52,69 ], pero se han notificado en niños de tan solo cuatro años [ 50 ]. El
número de quistes de la mandíbula promedia seis (rango informado, 1 a 28), a
diferencia de los casos esporádicos, donde son típicamente solitarios [ 5,50 ].
A diferencia de los CBC, no existe una predilección racial [ 70 ].
Tres cuartas partes de las OKC están presentes en la
mandíbula [ 50,71 ]. Las localizaciones más frecuentes en frecuencia
decreciente son la región del tercer molar mandibular, la región del tercer
molar superior y la región del primer y segundo molar mandibular [ 72 ].
Aproximadamente un tercio son asintomáticos y se detectan en el examen dental
de rutina, mientras que el 50% presenta inflamación de la mandíbula, el 25%
dolor leve y el 15% alteración del gusto [ 73 ].
Calcificación ectópica intracraneal .
Aproximadamente el 65% de las personas afectadas tienen calcificación de
la hoz del cerebro, pero esto aumenta del 80 al 90% de las personas mayores de
40 años [ 50,74 ]. Otras áreas de calcificación ectópica incluyen el diafragma
de la silla turca en un 60 a un 80% (con un puente completo o parcial de la
silla turca), la tienda del cerebelo en un 40% y el ligamento petroclinoide en
un 20% [ 75 ].
Pits palmoplantar
- Palmar y / o pozos plantares
son altamente característico de SCCBN, que ocurre en aproximadamente 80 por
ciento de los individuos afectados [ 50,76 ]. Son depresiones asintomáticas, no
palpables, poco profundas (1 a 3 mm) en la piel de la palma y / o plantas que
se deben a la ausencia parcial o total del estrato córneo (Foto 4). También se
pueden encontrar en los lados, los espacios interdigitales y el dorso de los
dedos de manos y pies [ 77 ]. El diagnóstico diferencial debe considerar la
queratodermia puntiforme, la queratólisis con hoyos y las fosas palmar de la
enfermedad de Darier, pero la distinción clínica suele ser sencilla.
Los pits generalmente se desarrollan durante los 20
años del paciente y más tarde, pero se han informado en pacientes mucho más
jóvenes [ 54 ]. A diferencia del BCC, no hay diferencias raciales en la
frecuencia de picaduras en los pacientes afectados con NBCCS [ 70 ]. El número
de hoyos es variable, pero puede llegar a más de 500, sobre todo en personas de
edad avanzada [ 77 ]. Son permanentes y no aumentan ni disminuyen con el
tiempo. Remojar las manos en agua durante 10 a 15 minutos puede hacer que su
apariencia sea más pronunciada [ 5 ].
CARACTERÍSTICAS MENORES
Facies características y macrocefalia:
muchos pacientes con NBCCS tienen una apariencia facial
"tosca" característica que consiste en abombamiento frontal,
macrocefalia (80 por ciento), hipertelorismo (5 por ciento), cejas arqueadas
(40 por ciento) y paladar, puente nasal ensanchado (60 por ciento) y
prognatismo mandibular (35 por ciento) [ 5,50,52,78,79 ]. En el 50 al 60 por
ciento de las personas afectadas, hay milia dispersos en la cara entre los BCC.
Tumores cerebrales: los meduloblastomas se
desarrollan en el 2 al 5 por ciento de los pacientes con NBCCS, con un
predominio masculino de 3: 1 [ 47,80,81 ]. Es de destacar que los pacientes con
NBCCS debido a mutaciones SUFU tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar un
meduloblastoma infantil [ 3,12,47 ]. A diferencia de los meduloblastomas
esporádicos, que se presentan con mayor frecuencia entre los 6 y los 10 años,
los meduloblastomas se presentan característicamente a los tres años en
individuos con CCNB [ 82 ]. Este síndrome debe considerarse en cualquier niño
atípicamente pequeño con meduloblastoma y en aquellos con tumores con
histología nodular o desmoplásica [ 82,83 ].
Los meningiomas son los siguientes tumores
cerebrales más frecuentes que se desarrollan en pacientes con NBCCS, aunque son
mucho menos frecuentes que el meduloblastoma [ 52,84 ]. También se han
notificado otros tumores y quistes que afectan al cerebro [ 52 ].
Tumores miogénicos
- tumores con diferenciación
miogénica, incluyendo rabdomioma fetal y rabdomiosarcoma (RMS), han sido
reportados en un pequeño número de pacientes con SCCBN [ 85 ]. Los rabdomiomas
fetales surgen típicamente en niños y adultos más jóvenes, predominantemente en
la región de la cabeza y el cuello, no hacen metástasis y se curan únicamente
mediante resección quirúrgica [ 86 ]. El RMS es el sarcoma de tejidos blandos más
común de la infancia y la adolescencia. Puede ocurrir en cualquier parte del
cuerpo, pero los sitios primarios más comunes son la región de la cabeza y el
cuello y el tracto genitourinario [ 87 ]. El tumor es localmente invasivo con
alta propensión a metástasis a distancia a pulmón, médula ósea y hueso.
Anomalías esqueléticas: las
anomalías esqueléticas ocultas son frecuentes en pacientes con NBCCS. Entre el
38 y el 60 por ciento tiene anomalías costales, incluidas costillas bífidas,
ensanchamiento marcado de los extremos de las costillas anteriores y defectos
de fusión y modelado de las costillas [ 50,52,88 ]. La espina bífida oculta
puede considerarse un componente de la NBCCS, aunque no se ha documentado en
todas las series [ 50,88 ].
Fibromas cardíacos
- fibromas cardíacos se
incrementan en frecuencia en pacientes con SCCBN, desarrollando en
aproximadamente el 3 por ciento de los individuos afectados [ 6 ]. Estos son
crecimientos benignos y casi todos se desarrollan dentro del miocardio
ventricular. Aunque por lo general son asintomáticos, los fibromas cardíacos
pueden producir alteraciones de la función del ventrículo izquierdo y defectos
de conducción, lo que requiere resección [ 89,90 ].
Fibromas ováricos
- fibromas ováricos se
desarrollan en 15 a 25 por ciento de las niñas con SCNCB ya menudo están
calcificados y bilaterales [ 5,6,50,91 ]. Otros tumores de ovario, incluidos
los fibrosarcomas, rara vez se notifican [ 92 ].
Quistes Linfomesentéricos -
individuales o múltiples quistes linfomesentéricos pueden ser vistos
como un componente de SCCBN [ 91 ]. Suelen calcificarse y suelen ser
asintomáticos.
Anomalías oculares: entre las anomalías oculares
notificadas en pacientes con NBCCS se encuentran cataratas congénitas,
colobomas (que afectan la coroides y el nervio óptico), nistagmo, estrabismo,
hipertelorismo y telecanto (10 a 25 por ciento) [ 6,50,52 ]. El paladar hendido
se observa en aproximadamente el 5 por ciento de las personas afectadas.
Otras anomalías: tanto las deformidades del
pectus como la deformidad de Sprengel (hombros angostos e inclinados) son más
frecuentes en individuos con NBCCS [ 5,50 ]. (Consulte "Enfermedades de la
pared torácica y fisiología restrictiva" ).
Aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes
tienen anosmia, que puede ser un signo de hipogonadismo hipogonadotrópico.
Otras características hipogonadales incluyen criptorquidia, ginecomastia y
escaso vello facial o corporal [ 5,93 ].
En aproximadamente el 5% de los pacientes con NBCCS
se observan anomalías renales menores, a menudo diagnosticadas de forma
incidental o en la autopsia [ 52 ]. Los informes de casos dispersos indican la
asociación ocasional de otras neoplasias con NBCCS, como rabdomioma fetal [
91,94 ], linfoma no Hodgkin [ 95 ], linfoma de Hodgkin, melanoma, leucemia
linfoide crónica, leiomiosarcoma de tejidos blandos, carcinoma de mama y pulmón
y sinonasal carcinoma indiferenciado (SNUC) [ 96 ].
DIAGNÓSTICO
Criterios de diagnóstico: el
diagnóstico del síndrome de carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) es
clínico y se basa en el hallazgo de dos criterios principales o uno mayor y dos
menores [ 48,97 ]. Los criterios principales incluyen:
●Más de dos carcinomas de células basales (CBC) o
uno menor de 20 años
●Queratoquiste odontogénico de la mandíbula probado
por histología
●Tres o más fosas palmar o plantares
●Calcificación laminar (en forma de hoja) de la hoz
del cerebro o evidencia clara de calcificación en un individuo menor de 20 años
●Costillas bífidas, fusionadas o marcadamente
extendidas
●Familiar de primer grado con NBCCS
Los criterios menores incluyen:
●Meduloblastoma infantil
●Malformaciones congénitas: labio leporino o paladar
hendido, protuberancia frontal, cara tosca, hipertelorismo moderado o severo
●Otras anomalías esqueléticas: deformidad de
Sprengel, marcada deformidad del pectus, marcada sindactilia de los dedos
●Anomalías radiológicas: formación de puentes en la
silla turca, anomalías vertebrales como hemivertebras, fusión o elongación de
los cuerpos vertebrales, defectos de modelado de las manos y los pies o
lucencias en forma de llama de las manos o los pies.
●Fibroma de ovario
En lactantes con antecedentes familiares de NBCCS,
se puede lograr un diagnóstico precoz con el uso de radiografías de detección
para buscar calcificación de la hoz, anomalías de las costillas o fibromas
ováricos calcificados [ 5 ]. Sin embargo, como las personas con NBCCS son
susceptibles a la irradiación de rayos X, el número de estudios radiológicos
debe limitarse tanto como sea posible, especialmente en niños.
Evaluación diagnóstica : los
siguientes estudios están indicados en pacientes con sospecha de NBCCS para
confirmar el diagnóstico y evaluar la extensión de la enfermedad:
●La radiografía de cráneo o la tomografía
computarizada (TC) pueden demostrar una hoz del cerebro calcificada, un puente
completo o parcial de la silla turca o una raíz nasal ensanchada.
●Se recomiendan las radiografías panorámicas para
identificar queratoquistes odontogénicos; La resonancia magnética (RM) puede
ser superior para demostrar la composición interna y la estructura de los
quistes [ 98 ].
●Radiografía de tórax para documentar anomalías
costales (p. Ej., Costillas bífidas).
●Las radiografías de manos y pies muestran lucencias
en forma de llama (lesiones óseas líticas) en el 30% de las radiografías de
manos y en el 17% de las de pie [ 50 ].
●Biopsia de piel de lesiones sospechosas de CBC. Las
características histopatológicas del CBC incluyen nódulos y / o hebras de
células basaloides atípicas que muestran empalizada nuclear, apoptosis celular
y actividad mitótica dispersa en la dermis (imagen 5 y 6). Puede observarse
formación de hendiduras artefactos entre los lóbulos tumorales y el estroma
circundante, que puede ser mucinoso. La elastosis solar suele estar presente en
la dermis.
Figura 5. Carcinoma nodular de células basales.
Figura 6. Carcinoma nodular de células basales.
Pruebas de genética molecular - En
pacientes en los que el diagnóstico clínico es en cuestión, la identificación
de una línea germinal heterocigotos PTCH1 , SUFU , o PTCH2 variante patógena en
ADN de linfocitos establece el diagnóstico de SCCBN [ 1 ]. Los enfoques de las
pruebas moleculares incluyen pruebas seriadas de un solo gen, el uso de un
panel multigénico y pruebas genómicas más completas.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial del síndrome de carcinoma
nevoide de células basales (NBCCS) incluye varios síndromes que comparten
algunas de las características clínicas del NBCCS, que incluyen [ 99 ]:
●Síndrome de Sotos - El síndrome de Sotos 1 (MIM #
117550), o síndrome de deleción 5q35, es un síndrome de sobrecrecimiento
caracterizado por macrocefalia, rasgos faciales característicos (incluyendo
frente protuberante e hipertelorismo) y anomalías esqueléticas, cerebrales y
cardíacas [ 100 ].
●Síndrome de Bazex: el síndrome de
Bazex-Dupré-Christol (también llamado síndrome de Bazex o atrophoderma
folicular y carcinomas de células basales [CBC]) es un trastorno dominante
ligado al cromosoma X caracterizado por hipotricosis congénita, atrofodermia
folicular, milia y múltiples CBC [ 101 ].
●Síndrome de Rombo: el síndrome de Rombo es un
síndrome genético caracterizado por atrofia folicular facial, atrofodermia
vermiculatum, milia múltiple, hipotricosis, vasodilatación periférica con
cianosis, tricoepiteliomas y predisposición a desarrollar CBC [ 102,103 ].
●Síndrome de Brooke-Spiegler: el síndrome de
Brooke-Spiegler es un trastorno autosómico dominante poco frecuente que se
caracteriza por múltiples tumores benignos de la piel anexiales (espiradenoma,
cilindroma y tricoepitelioma) [ 104 ]. El examen histopatológico diferenciará
estos tumores de los CBC "nevoides" con forma de etiqueta cutánea en
el NBCCS.
MANEJO
El tratamiento de las personas con síndrome de
carcinoma nevoide de células basales (NBCCS) requiere un enfoque
multidisciplinario. Los aspectos importantes en el tratamiento de los pacientes
afectados incluyen la vigilancia del desarrollo de cánceres y complicaciones
relacionadas con el síndrome y el tratamiento específico de los tumores y los
queratoquistes odontogénicos.
Vigilancia :
las personas diagnosticadas con NBCCS
corren el riesgo de desarrollar neoplasias benignas y malignas a una edad
temprana. Se han propuesto las siguientes recomendaciones basadas en el
consenso de expertos para la vigilancia de los pacientes con NBCCS [ 105 ].
En portadores de mutaciones de PTCH1 (bajo riesgo de
meduloblastoma):
●Visitas regulares a un dermatólogo anualmente a los
10 años, con mayor frecuencia después del primer diagnóstico de CBC
●Ecocardiograma de referencia en la infancia,
exámenes dentales con radiografía de la mandíbula cada 12 a 18 meses a partir
de los ocho años y una ecografía de ovario a los 18 años
●No se permiten exámenes radiográficos para
meduloblastoma a menos que estén relacionados con un examen neurológico,
cambios en la circunferencia de la cabeza u otros signos o síntomas inusuales
En portadores de mutaciones SUFU (alto riesgo de
meduloblastoma):
●Igual que los portadores de la mutación PTCH1 , con
la excepción de que no se realizan radiografías de mandíbula, ya que no se han
descrito queratoquistes.
●Examen de detección adicional de meduloblastoma:
considere la realización de imágenes por resonancia magnética (IRM) cerebral
cada cuatro meses hasta los tres años y luego cada seis meses por resonancia
magnética cerebral hasta los cinco años
Tratamiento de los carcinomas de células
basales : debido a la gran cantidad de lesiones, el
tratamiento de los carcinomas de células basales (BCC) en pacientes con NBCCS
puede ser extremadamente difícil.
No existe un enfoque basado en la evidencia para el
manejo de múltiples lesiones en pacientes con NBCCS, y las opciones de
tratamiento son las mismas que para el BCC esporádico.
La escisión quirúrgica es el tratamiento de primera
línea para las lesiones que son limitadas en número y para las de crecimiento
rápido. Para tumores localmente agresivos y para aquellos ubicados en áreas de
alto riesgo, la cirugía micrográfica de Mohs es preferible a la escisión
convencional.
Dado que las escisiones quirúrgicas múltiples son a
menudo una fuente de malestar, dolor y desfiguración para los pacientes con
NBCCS, los enfoques quirúrgicos y no quirúrgicos alternativos pueden ser
opciones valiosas en pacientes con numerosos tumores nodulares pequeños o
tumores superficiales. Estos incluyen legrado y electrodesecación (C&E),
terapia con láser, terapias tópicas y terapia fotodinámica (TFD)
●La C&E es más apropiada para CBC superficiales
o nodulares de bajo riesgo en el tronco o las extremidades, pero no se
recomienda para CBC con características clínicas e histológicas que sugieran un
riesgo elevado de recurrencia tumoral [ 106 ].
●La terapia con láser de dióxido de carbono puede
ser una modalidad útil en pacientes seleccionados para tumores en áreas de bajo
riesgo y ha demostrado eficacia en combinación con la escisión controlada
microscópicamente (cirugía micrográfica de Mohs) [ 107-111 ].
●Las lesiones superficiales pueden tratarse con
fluorouracilo tópico al 5% o crema de imiquimod al 5%. En varios informes, la
crema de imiquimod al 5% aplicada tres días a la semana ha demostrado una
eficacia considerable para los CBC superficiales en los pacientes afectados [
112-117 ]. El imiquimod es menos eficaz para los CBC nodulares [ 112 ].
●Existe una experiencia cada vez mayor con la TFD en
pacientes con NBCCS [ 118,119 ]. Como ocurre con los CBC esporádicos, la TFD
parece ser más eficaz para las lesiones superficiales [ 111 ]. Una de las
ventajas de la TFD es que se pueden tratar varios BCC contiguos en una sesión.
●No se recomienda la radioterapia para el
tratamiento de BCC en pacientes con NBCCS, dada su sensibilidad a las
radiaciones ionizantes y el riesgo de inducción de nuevos BCC.
Carcinomas de células basales metastásicos y
localmente avanzados : vismodegib y sonidegib , inhibidores orales
de molécula pequeña de Smoothened (SMO) que bloquean la activación de la vía
del erizo sónico (SHH), ofrecen un nuevo enfoque para pacientes con enfermedad
metastásica o para pacientes que no tienen más susceptible a la terapia local [
120,121 ].
Un ensayo aleatorizado que incluyó a 41 pacientes
con NBCCS encontró que vismodegib fue más eficaz que el placebo para ralentizar
la tasa de desarrollo de BCC y reducir la carga tumoral [ 122]. En este ensayo,
los pacientes fueron tratados con 150 mg por día de vismodegib (n = 26) o
placebo (n = 15) durante 1 a 15 meses (media, 8 meses). A los tres meses, se
detectó una incidencia media por paciente significativamente menor de nuevos
CBC elegibles quirúrgicamente en el grupo de tratamiento activo que en el grupo
placebo (2 versus 29 CBC por año). Además, el tamaño del tumor disminuyó en
mayor medida en los pacientes que recibieron vismodegib que en los que
recibieron placebo, y algunos pacientes lograron una remisión completa. Los
efectos adversos de vismodegib incluyeron pérdida del gusto, calambres
musculares, pérdida de cabello y pérdida de peso y llevaron a la interrupción
del tratamiento en 14 de 26 pacientes (54 por ciento). Además, los tumores
volvieron a crecer después de la interrupción del fármaco. En la siguiente fase
abierta, 37 pacientes continuaron con vismodegib hasta por 36 meses [123 ]. En
los 11 pacientes inicialmente asignados al placebo, vismodegib redujo el
desarrollo de nuevos CBC elegibles quirúrgicamente en comparación con el
placebo (0,4 frente a 30 CBC por año). Sin embargo, solo unos pocos pacientes
toleraron vismodegib de forma continua durante los 36 meses completos.
También se ha informado sobre el recrecimiento de
tumores a pesar de la terapia continua en pacientes con tumores que habían
respondido inicialmente al vismodegib [ 124,125 ]. En una serie de 28 pacientes
(incluidos 5 pacientes con NBCCS) con un total de 230 CBC avanzados y no
avanzados, se detectó el recrecimiento tumoral durante el tratamiento en 6
pacientes (21%) y afectó al 5% de todos los tumores [ 124 ]. El tiempo medio
hasta el recrecimiento del tumor fue de 56 semanas. Se desconoce el motivo de
esta ocurrencia. (Ver "Tratamiento sistémico de carcinomas de células
escamosas cutáneos y basocelulares avanzados no susceptibles de terapias
locales", sección sobre 'Vismodegib' ).
El sonidegib oral a una dosis diaria de 200 mg ha
mostrado una eficacia similar a la del vismodegib en el tratamiento del CCB
localmente avanzado o metastásico [ 121,126-128 ]. (Ver "Tratamiento
sistémico de carcinomas de células escamosas cutáneos y basocelulares avanzados
no susceptibles de terapias locales", sección sobre 'Sonidegib' ).
El sonidegib tópico se evaluó en un ensayo
aleatorizado en el que se trataron 27 BCC de ocho pacientes con NBCCS con
sonidegib tópico o vehículo dos veces al día durante cuatro semanas [ 129 ]. Se
observaron respuestas completas o parciales en 12 de 13 lesiones tratadas con
sonidegib en comparación con 1 de 14 lesiones tratadas con placebo.
Prevención de los carcinomas de células basales : se
debe aconsejar a los pacientes con CCNB que minimicen la exposición a la
luz ultravioleta y que eviten la radiación ionizante terapéutica y diagnóstica
(p. Ej., Se prefiere la RM a la tomografía computarizada [TC]), si es posible [
58 ].
La nicotinamida oral (vitamina B3), un suplemento
dietético disponible sin receta, a la dosis de 500 mg dos veces al día se
evaluó para la prevención del cáncer de piel no melanoma en un ensayo
aleatorizado de fase III que incluyó a 386 participantes que habían tenido al
menos dos cánceres de piel en los cinco años anteriores [ 130 ]. A los 12
meses, la tasa de nuevos CBC fue un 20 por ciento más baja en el grupo de
nicotinamida en comparación con el grupo de placebo.
Los retinoides orales ( isotretinoína y acitretina )
han demostrado cierta eficacia para la quimioprevención de cánceres de piel
distintos del melanoma en poblaciones de alto riesgo [ 131,132 ]. Sin embargo,
no hay estudios que evalúen la eficacia de los retinoides sistémicos como
agentes quimiopreventivos para pacientes con NBCCS. Al menos un informe sugiere
que la isotretinoína en dosis bajas (10 mg al día) es ineficaz para prevenir
BCC adicionales en pacientes que han tenido dos o más BCC esporádicos [ 133 ].
Debido a la necesidad de dosis moderadas a altas, el grado limitado de
beneficio y sus efectos adversos, los retinoides orales rara vez se usan.
Queratoquistes odontogénicos
Cirugía: el
tratamiento de elección es la escisión quirúrgica amplia y el legrado con
extracción de los dientes asociados por un cirujano oral-maxilofacial u
otorrinolaringólogo experimentado [ 5,52 ]. En algunos casos, puede ser necesario
un injerto óseo y de nervio alveolar. Una revisión retrospectiva de 10 años de
83 casos de queratoquistes odontogénicos sugiere que la marsupialización
seguida de enucleación da como resultado la tasa de recurrencia más baja [ 134
]. El examen histopatológico del tejido es importante porque se han notificado
varios casos de transformación maligna en carcinoma de células escamosas [
135-137 ].
La recurrencia puede deberse a una extirpación
incompleta, restos de la lámina dental dentro de la mandíbula o la presencia de
quistes satélites. En una revisión de más de 6000 queratoquistes esporádicos y
sindrómicos tratados con diversas técnicas quirúrgicas, la tasa de recidiva de
los asociados con NBCCS fue del 35% [ 66 ].
Vismodegi : se ha
informado de reducción del tamaño o resolución de los queratoquistes
odontogénicos en algunos pacientes con CCNB tratados con vismodegib , un
inhibidor oral de la vía HH aprobado para el tratamiento del CCB avanzado [ 138
]. (Ver "Tratamiento sistémico de los carcinomas de células escamosas
cutáneos y basocelulares avanzados que no son susceptibles de terapias
locales", sección sobre 'Vismodegib' ).
Una serie de seis pacientes con nueve queratoquistes
odontogénicos para los que se disponía de RM inicial fueron tratados con
vismodegib 150 mg al día durante 11 a 24 meses [ 139 ]. La resonancia magnética
posterior al tratamiento mostró una reducción del 50 por ciento del diámetro
más largo de los queratoquistes en cuatro de seis pacientes. En un paciente con
resolución completa de una lesión, no hubo recurrencia nueve meses después de
suspender el fármaco. Todos los pacientes experimentaron efectos adversos leves
a moderados de pérdida del gusto, calambres musculares y caída del cabello;
tres pacientes requirieron un breve descanso con el fármaco.
Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para
determinar la función, la eficacia a largo plazo y el régimen de mantenimiento
de vismodegib para el tratamiento de los queratoquistes odontogénicos.
Meduloblastomas: en pacientes con CCNB, la
radioterapia para meduloblastomas induce cientos de CCB difíciles de manejar y
debe evitarse [ 59,140 ]. El tratamiento del meduloblastoma se analiza en
detalle por separado. (Consulte "Tratamiento y pronóstico del meduloblastoma"
).
Deficiencia de vitamina D: los pacientes con NBCCS que adoptan medidas
estrictas de protección solar tienen un mayor riesgo de deficiencia de vitamina
D y pueden requerir suplementos de vitamina D. En un estudio de cohorte
retrospectivo de 41 pacientes con NBCCS, la prevalencia de deficiencia de
vitamina D (nivel de 25 [OH] D ≤ 20 ng / ml) fue significativamente mayor que
la informada en la población general (56 frente a 18%) [ 141 ]. Por lo tanto,
los médicos deben ser conscientes del potencial de deficiencia de vitamina D en
pacientes con NBCCS. (Consulte "Deficiencia de vitamina D en adultos:
definición, manifestaciones clínicas y tratamiento" ).
ASESORAMIENTO GENETICO
Se recomienda la derivación a un genetista para
obtener asesoramiento para pacientes y familias con síndrome de carcinoma
nevoide de células basales (NBCCS). Aproximadamente del 70 al 80 por ciento de
las personas diagnosticadas con NBCCS tienen un padre afectado [ 1 ]. Desde
SCCBN es un trastorno autosómico dominante, la descendencia tiene un riesgo 50
por ciento de heredar el PTCH1 o SUFU variante patógena.
Se recomienda una consulta genética actualizada
antes de la edad fértil, para que el individuo afectado pueda comprender mejor
sus propios riesgos y opciones reproductivos. Se recomienda la derivación
temprana para una consulta genética antes del embarazo y la planificación de
embarazos para las parejas interesadas en el diagnóstico prenatal.
PRONÓSTICO
El síndrome de carcinoma nevoide de células basales
(NBCCS) generalmente no se asocia con un aumento de la mortalidad. Sin embargo,
el pronóstico es reservado para aquellos con carcinoma de células basales
metastásico (BCC) o meduloblastoma.
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