En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina
HISTORIA
Mujer de 71 años con antecedentes de cáncer de mama
locorregional recurrente y antecedentes remotos y recientes de radioterapia,
que consulta por disnea de esfuerzo nueva
y progresiva de una semana de evolución. Su capacidad funcional había
disminuido abruptamente desde un estado inicial activo a dificultad para
respirar a las más mínima (por ejemplo,
cepillarse los dientes). Refería mareos ocasionales cuando estaba de pie pero sin síncope, dolor de cabeza, cambios en
la visión, dolor en el pecho, palpitaciones, tos, fiebre, náuseas, vómitos o hinchazón
de las piernas.
PONENTE
Las posibles causas de disnea de esfuerzo incluyen
causas cardíacas, como como isquemia miocárdica o insuficiencia cardíaca congestiva; causas
pulmonares, como neumonía, y otras
causas, como anemia profunda. En una paciente con antecedentes de cáncer, posibilidades
adicionales incluyen neumonitis inducida por quimioterapia o radiación,
diseminación linfangítica pulmonar, embolia pulmonar, derrame pleural o
pericárdico maligno, o metástasis pulmonares.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía antecedentes de carcinoma ductal
invasivo de mama derecha con afectación lobulillar. Las características del
tumor eran: receptor de estrógeno [ER] positivo, receptor de progesterona [PR]
positivo, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 [HER2]
negativo, que había sido diagnosticado 15
años antes. Las pruebas genéticas de la línea germinal no identificaron
mutaciones en BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6, SMAD4 o p53. En el momento del
diagnóstico, se sometió a una tumorectomía del seno derecho y recibió
radioterapia de todo el seno (dosis total de 5040 cGy administradas en 28
fracciones de 180 Gy por fracción) y quimioterapia adyuvante con
ciclofosfamida, metotrexato y fluorouracilo durante seis ciclos, seguido por
tratamiento con anastrozol durante 5 años. Hace un año, una muestra de biopsia
de una lesión cutánea en la mama derecha y de un ganglio linfático axilar
derecho mostró recurrencia de carcinoma ductal invasivo (grado 2 de 3) que era ER
negativo, PR negativo y HER2 negativo. Una gammagrafía ósea de estadificación,
una tomografía computarizada (TC) y un ecocardiograma no mostraron evidencia de
cáncer metastásico o disfunción ventricular. La paciente recibió quimioterapia
de inducción con ciclofosfamida y doxorrubicina durante cuatro ciclos (dosis
acumulativa de doxorrubicina, 240 mg por metro cuadrado de superficie corporal)
seguido de tratamiento una vez a la semana con paclitaxel durante 12 semanas; luego
se sometió a mastectomía de la mama derecha y disección de los ganglios linfáticos.
Ella tenía enfermedad residual extensa en la mama, incluida invasión linfovascular
y cutánea, invasión linfática y carcinoma que había hecho metástasis en seis de
seis ganglios linfáticos axilares disecados. Posteriormente, recibió cisplatino
a una dosis de 30 mg por metro cuadrado una vez por semana durante 9 semanas y
luego radioterapia para la pared torácica derecha, con planificación de TC
utilizada para minimizar la exposición cardíaca (dosis media al corazón, 76 cGy);
radioterapia concluida 1 mes antes de la presentación actual. En ese momento,
había comenzado el tratamiento con capecitabina.
El historial médico del paciente también fue notable
por rinitis alérgica y ansiedad. Los medicamentos que estaba recibiendo en el
momento de la presentación incluían aciclovir, bupropión, cetirizina, trazodona
y lorazepam. Era alérgica a la codeína y a la ciclofosfamida.
Estaba casada y tenía varios hijos y varios nietos.
No fumaba, no bebía alcohol ni usaba
drogas ilícitas. Su historial familiar era notable por cáncer de mama en una tía materna.
PONENTE
Los tratamientos oncológicos recibidos amplían los
diagnóstico diferenciales probables. La quimioterapia puede conferir una
predisposición a infecciones por virus, bacterias y a infecciones atípicas,
incluyendo neumocistis y la anemia inducida por quimioterapia puede causar
taquicardia o disnea. La miocardiopatía es una enfermedad bien reconocida como efecto
secundario de la quimioterapia con antraciclinas, como doxorrubicina. El riesgo
de padecer efectos tóxicos por cardíacos por antraciclinas aumentan en una
manera dosis dependiente,
particularmente por encima de las dosis acumulativas de 250 mg por metro
cuadrado; sin embargo, no hay dosis por debajo de la cual no pueden producirse
efectos tóxicos. Aunque la mayoría de los casos de efectos tóxicos cardíacos se
manifestarse dentro del primer año después de la quimioterapia, pueden
manifestarse décadas después. Ciclofosfamida puede causar miocarditis
hemorrágica, y la capecitabina puede provocar vasoespasmo coronario y
disfunción ventricular izquierda, pero estas complicaciones son poco
frecuentes. Agentes alquilantes como cisplatino, antimetabolitos como
metotrexato, y los taxanos rara vez se asocian con efectos tóxicos cardíacos,
pero idiosincráticamente pueden causar neumonitis. Dependiendo de los campos
anatómicos específicos sometidos a radioterapia en el tórax, esto puede causar efectos secundarios a corto plazo
como una neumonitis o complicaciones cardíacas de aparición tardía, incluyendo
valvulopatías, o enfermedades pericárdicas agudas y crónicas, enfermedad arterial
coronaria causada por aterosclerosis acelerada, enfermedad del sistema de
conducción y miocardiopatía restrictiva.
EVOLUCIÓN
La paciente
estaba afebril, con una frecuencia cardíaca de 100 latidos por minuto, presión
arterial 121/81 mm Hg, frecuencia respiratoria 15 por minuto y saturación de
oxígeno de 92% mientras respiraba oxígeno a través de una cánula nasal a razón
de 2 litros por minuto. No se la veía agudamente enferma, pero tenía dificultad
para respirar durante la deambulación. La
pulsación venosa yugular se elevaba 9 cm por encima del ángulo esternal
mientras la paciente estaba sentada. La auscultación cardíaca reveló una frecuencia
y ritmo regulares, S1 y S2 normales, y unsoplo holosistólico
grado 3/6 que aumentaba durante la inspiración y se escuchaba mejor en el borde
esternal izquierdo. Los pulmones estaban limpios para la auscultación. Su
abdomen era blando, no doloroso, no estaba
distendido, y sin masas ni organomegalia. No había edema en miembros inferiores. Los pulsos
distales estaban intactos. No se
observaban erupciones. El área que rodeaba
un catéter permanente que tenía colocado en la pared torácica en el lado
izquierdo del tórax no mostraba signos
de eritema o dolor a la palpación. Un examen neurológico no reveló ninguna
anormalidad.
PONENTE
La ausencia de hallazgos pulmonares
auscultatorios hace que neumonía,
derrame o neumonitis sean poco probables. La presión venosa yugular
elevada sugiere sobrecarga de volumen intravascular. La taquicardia podría ser
el trastorno primario (taquicardia que causa una miocardiopatía, con resultado disfunción
ventricular izquierda que conduce a una sobrecarga de volumen) o podría ser
secundario a insuficiencia cardíaca descompensada o embolia pulmonar,
cualquiera de los cuales también podría explicar la taquipnea y la hipoxemia.
El aumentoinspiratorio de un soplo holosistólico sugiere regurgitación
tricuspídea.
EVOLUCIÓN
Las pruebas de laboratorio mostraron un nivel de
creatinina de 0,82 mg por decilitro, resultados normales de las pruebas de
función hepática, el nivel del péptido natriurético tipo pro-BNP N terminal de 5841 pmol por litro
(49,500 pg por mililitro) (valor normal, menos de 106 pmol) por litro [900 pg
por mililitro]), y un nivel de troponina T de 0,09 ng por litro (valor normal,
menos de 0,01 ng por mililitro). El recuento de glóbulos blancos fue 6420 por milímetro
cúbico, hematocrito 30%, hemoglobina 10,8 g por decilitro y recuento de
plaquetas 69.000 por milímetro cúbico. Una semana antes, los glóbulos blancos el
recuento glóbulos blancos había sido 6530
por milímetro cúbico, el hematocrito 32%, y el recuento de plaquetas 160.000 por milímetro
cúbico. Una radiografía de tórax mostró una silueta cardíaca que se había
agrandado ligeramente en comparación con radiografías anteriores, sin
infiltrados, derrames ni opacidades en vidrio esmerilado. Un electrocardiograma
mostró taquicardia sinusal, bajo voltaje, bloqueo incompleto de rama derecha, y
ondas T invertidas en las derivaciones V2 y V3; no había electrocardiogramas
previos para comparación.
PONENTE
Es poco probable que la anemia explique la disnea
aguda, dado que los valores de hematocrito obtenidos antes de la aparición de
los síntomas era similar al actual. La radiografía de tórax y el
electrocardiograma apuntan hacia una causa cardíaca de la disnea. El bloqueo de
rama derecha en el electrocardiograma podría reflejar una embolia pulmonar con
distensión ventricular derecha. Estos hallazgos, junto con taquipnea,
taquicardia e hipoxemia y el riesgo elevado de trombosis en pacientes con
cáncer activo sugieren que debe obtenerse una angio-TC pulmonar.
EVOLUCIÓN
Una angiografía pulmonar por TC mostró una masa
hipodensa de 5,6 cm de largo, adyacente a la pared anterior del ventrículo
derecho, extendiéndose hacia adentro y causando estrechamiento del tracto de
salida del ventrículo derecho (Figura 1). La relación del diámetro del
ventrículo derecho al del ventrículo izquierdo fue mayor de 1.
No había evidencia que sugiera embolia pulmonar, neumonía
o neumonitis. Sin embargo, múltiples nódulos hipodensos que no se habían visto en un escaneo obtenido 7 meses antes fueron vistos
en ambos pulmones sin adenomegalias mediastínicas o axilares.
Figura 1. Angio-TC de tórax.
Una angio-TC de tórax vista axial muestra una masa
hipodensa (flecha), adyacente a la pared anterior del VD extendiéndose hacia él
y causando estrechamiento del tracto de salida del VD.
PONENTE
La relación entre el diámetro del ventrículo derecho
y el del ventrículo izquierdo de más de 0,9 indica tensión en el lado derecho
del corazón, que implica que la masa genera consecuencias hemodinámicamente significativas y explica
los signos de sobrecarga en el lado derecho observado en el examen. La masa
podría ser un trombo, particularmente dado el mayor riesgo de trombosis. Los
nuevos nódulos pulmonares despiertan preocupación por una posible metástasis
tumoral, pero podría en su lugar reflejar embolias pulmonares. La ubicación de
la masa sugiere que podría estar contribuyendo a la presunta insuficiencia
tricuspídea de la paciente. Se deben obtener imágenes funcionales. Se debe
considerar la anticoagulación terapéutica, dado la preocupación por el trombo y
el riesgo de embolización, aunque la paciente tiene un mayor riesgo de sangrado
debido a la presencia de trombocitopenia. Si se decide la anticoagulación, debe
ser monitoreada de cerca.
EVOLUCIÓN
Un ecocardiograma transtorácico mostró una fracción
de eyección ventricular izquierda del 50% y una gran masa ecodensa, cuya
apariencia era más consistente con trombo en el ventrículo derecho, aunque una
masa atípica de tejidos blandos no se podía descartar. Había evidencia de
disfunción sistólica del ventrículo derecho, y una presión sistólica estimada del ventrículo derecho estaba estaba elevada
(63 mm Hg). Se inició infusión de
heparina no fraccionada.
PONENTE
El ecocardiograma muestra evidencia de falla del
lado derecho del corazón y presiones de llenado elevadas en el lado derecho,
pero estos hallazgos no informan la naturaleza de la masa, que puede ser un
trombo intracardíaco o un tumor. En este punto, una r resonancia magnética
cardíaca (IRM), brindaría la mejor
caracterización de las masas de tejidos blandos cardíacos y debe realizarse
para definir mejor las causas patológicas. La presencia y patrón de realce de
gadolinio, así como la evaluación de la infiltración del miocardio, puede
ayudar a distinguir una masa de un trombo.
EVOLUCIÓN
Una resonancia magnética cardíaca mostró una gran
masa que medía 5.3 cm por 5.0 cm dentro del ventrículo derecho e involucraba
todo el tracto de salida del ventrículo derecho hasta la válvula pulmonar (Fig.
2). La masa era isointensa en las imágenes ponderadas en T1 y heterogéneo en
imágenes ponderadas en T2 y mostraba perfusión heterogénea de primer paso con
ávido realce tardío de gadolinio. La fracción de eyección ventricular izquierda
estaba levemente reducida al 50% con aplanamiento
del tabique durante la sístole, un hallazgo consistente con sobrecarga de
presión en el lado derecho.
Figura 2. Resonancia magnética del corazón.
Una imagen de resonancia magnética (IRM) del corazón
(vista axial), muestra una gran masa heterogénea (flecha) en elventrículo
derecho que mide 5.3 cm por 5.0 cm y se extiende en el tracto de salida del
ventrículo derecho. La perfusión heterogénea
de primer paso con realce periférico pero sin realce central sugirió
tumor con un núcleo necrótico.
PONENTE
Los hallazgos de la resonancia magnética son
altamente sugestivos de un tumor, ya que la heterogeneidad sugiere un centro necrótico;
sin embargo, la presencia de un gran trombo sigue siendo una posibilidad. En una
paciente con un cáncer de mama conocido, sin una mutación germinal conocida, un
tumor cardíaco metastásico sería mucho más probable que un tumor cardíaco
primario. En este punto, la paciente necesita paliación quirúrgica de la obstrucción
del tracto de salida, que también puede proporcionar un diagnóstico patológico
para informar el pronóstico y orientar el tratamiento posterior.
EVOLUCIÓN
Se realizó un cateterismo del lado derecho del corazón para obtener un diagnóstico de tejido, pero el procedimiento resultó ser no diagnóstico. La paciente luego se sometió a una resección del tumor del ventrículo derecho y reconstrucción del tabique interventricular y el ventrículo derecho con un parche pericárdico bovino; el informe operatorio describía un tumor que se originaba en la pared libre ventricular derecha. La evaluación histológica reveló un sarcoma de alto grado, de células fusiformes no clasificado con áreas de necrosis (Fig. 3). El tumor estaba presente en los márgenes de la escisión.
Figura 3. Evaluación histológica de la masa del
ventrículo derecho.
La evaluación histológica de la masa ventricular
derecha reveló un sarcoma de células fusiformes no clasificado de alto grado
(Panel A, hematoxilina y eosina) con áreas de necrosis (Panel B, hematoxilina y
eosina). Las células tumorales eran pleomórficas. con nucléolos prominentes y
alta actividad mitótica (Panel C, hematoxilina y eosina). Prueba
inmunohistoquímica mostró expresión multifocal de actina de músculo liso (Panel
D); las células tumorales fueron negativas para el amplio espectro queratina
AE1 / AE3, marcadores melanocíticos S100 y SOX10, y MDM2, CKD4 y desmina.
Amplificación MYC de bajo nivel fue detectado por un ensayo de secuenciación
dirigido de próxima generación, y la correspondiente sobreexpresión de proteína
MYC fue detectado por análisis inmunohistoquímico.
PONENTE
Las características histológicas son las de un sarcoma
no clásico, lo que significa que no existe una línea de diferenciación
identificable morfológicamente o inmunohistoquímicamente que sugiera otros
tipos de sarcoma cardíaco como angiosarcoma o sarcoma de la íntima. Aunque la
irradiación cardíaca es más común con cánceres de mama izquierda, la falta de
expresión de MDM2 y CDK4, junto con sobreexpresión de proteína MYC en el contexto
de la radiación previa de la pared
torácica, sugiere un sarcoma asociado a la radiación, aunque ninguna
característica es diagnóstica de esta entidad. Tales tumores surgen típicamente
dentro de campos de radiación directa, pero podrían surgir adyacentes a un
campo irradiado. Independientemente de si el sarcoma cardíaco es causado por la
exposición a la radiación, tiene mal pronóstico. El papel de la quimioterapia y
la radioterapia en el tratamiento del
sarcoma cardíaco es controvertido y estas terapias generalmente no se asocian
con la mejora en la supervivencia global. El uso de reirradiación para los
cánceres asociados a la radiación es poco común. La cirugía de citorreducción
puede ser paliativa, pero el alivio sintomático puede ser transitorio.
EVOLUCIÓN
La paciente
continuó teniendo disnea con los mínimos
esfuerzos. Imágenes de 3 semanas
después mostró recurrencia de la masa en el ventrículo derecho, nuevos nódulos
en el tracto de salida del ventrículo derecho, una nueva masa en la región
paracardíaca izquierda, metástasis progresivas en los pulmones, y nuevas
metástasis en la glándula suprarrenal derecha y en el hígado. Dada la marcada
progresión tumoral y la extensa terapia previa que había recibido, eligió el
alta hospitalaria en casa donde murió en paz varias semanas después.
COMENTARIO
Los síntomas cardiopulmonares son frecuentes en los
pacientes. que tienen cáncer y puede ser causado por el cáncer o por sus
tratamientos. La embolia pulmonar y las complicaciones trombóticas son
frecuentes ya sea por estado de
hipercoagulabilidad, quimioterapia y catéteres permanentes que sirven como nido
para el trombo. La enfermedad
metastásica también puede contribuir a los síntomas cardiopulmonares en
pacientes que tiene cáncer avanzado. La enfermedad cardíaca o pulmonar puede
resultar de diversos regímenes de quimioterapias o de radiación.1 En pacientes
con cáncer que se presenta con disnea, la anticoagulación empírica a menudo se
considera un tratamiento lógico, pero la relación riesgo-beneficio debe
evaluarse cuidadosamente cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de
hemorragia, como en esta paciente que tenía trombocitopenia.
Este caso destaca el uso de múltiples tipos de imágenes
en la evaluación de una masa cardíaca; las características de la imagen y la
ubicación de la masa, junto con el historial del paciente, a menudo ayudan para
establecer un diagnóstico probable antes de la biopsia, 1 o al menos, como en
este caso, informar la probabilidad de la presencia de cáncer en lugar de un
trombo.
Por lo general, se prefiere la ecocardiografía para evaluación,
pero los hallazgos proporcionan una caracterización limitada de tejido. La
resonancia magnética cardíaca puede caracterizar mejor las características
morfológicas, la arquitectura y la perfusión de una masa cardíaca.2 La
resonancia magnética cardíaca con realce de contraste, en particular, puede
ayudar a distinguir un tumor de un trombo. En este caso, la perfusión
heterogénea fue sugerente de necrosis y fue compatible con cáncer.
La afectación cardíaca ocurre típicamente en
pacientes que tienen múltiples metástasis y alta carga de enfermedad y puede
ocurrir como resultado de extensión directa en planos fasciales contiguos, diseminación
hematógena o linfática.1 Las lesiones a menudo son clínicamente silenciosas; en
un estudio de autopsias, se notificaron metástasis cardíacas en el 9% de pacientes
con cáncer conocido1. El cáncer de mama está asociado con una mayor tasa de
metástasis cardíacas que la mayoría de los cánceres. En otro estudio de
autopsia, las metástasis cardíacas estaban presentes en el 15,5% de los
pacientes con carcinoma de mama; aproximadamente dos tercios de las metástasis estaban en el
pericardio3.
Los tumores cardíacos primarios, por el contrario,
son extremadamente raros, y representan menos del 0,02% de todas las neoplasias
cardíacas.1 Aproximadamente el 75% de estos tumores son benignos, con mayor
frecuencia mixomas auriculares o fibroelastomas.4 Los sarcomas dan cuenta de casi el 95% de todas
las enfermedades tumorales cardíacas primarias malignas, seguidos de linfomas
cardíacos primarios y mesoteliomas.5 Los
sarcomas cardíacos más comunes son los s angiosarcomas e y los sarcomas
no clasificados de la íntima. La mayoría de los sarcomas primarios sin
clasificar muestran amplificación de MDM2 y su correspondiente expresión de
proteínas de MDM2 y CDK4; estos sarcomas ahora se consideran que representan
sarcomas de la íntima.6 En el caso de esta paciente, la expresión tumoral de
MDM2 y de CDK4 estuvo ausente y la amplificación de MDM2 fue no detectado. Los
angiosarcomas tienden a surgir del lado derecho del corazón, mientras que los
otros sarcomas suelen surgir del lado izquierdo del corazón.7 La mayoría de los
mixomas surgen de la aurícula izquierda y están unidas al septum interauricular. Por lo tanto, el hallazgo de
una masa cardíaca no trombótica en el lado derecho del corazón aumenta la preocupación
por un tumor maligno.
Los sarcomas asociados a la radiación explican menos
del 5% de todos los sarcomas y, al igual que con otras formas de sarcoma,
generalmente se considera que tienen mal
pronóstico. El tipo histológico más
común de los sarcomas asociados a la radiación son el angiosarcoma y el sarcoma
no clasificado.8 La mayoría de los angiosarcomas asociados a la radiación y un
subconjunto de sarcomas no clasificados asociados a la radiación muestran
amplificación de MYC (como estaba presente en este caso), que no se ve en los
sarcomas que no están asociado con la radiación.8
Se considera que un sarcoma está asociado a la
radiación. si el paciente estuvo previamente expuesto a tratamiento de
radiación y el sarcoma no estaba presente antes del inicio de la exposición, si
el sarcoma se ha desarrollado dentro o adyacente a un campo previamente
irradiado (dentro del 5% de la línea de isodosis del campo de radiación), y si
el sarcoma es histológicamente distinto del tumor primario.9,10 Los sarcomas
asociados a la radiación generalmente se desarrollan años después de la
radioterapia. La radiación para el tratamiento del cáncer de mama es el más
común contribuyente a los sarcomas relacionados con la radiación debido a la
prevalencia del cáncer de mama y la favorable tasa de supervivencia después del
tratamiento del cáncer de mama.11
El tratamiento de los sarcomas cardíacos primarios
está guiado por la ubicación anatómica.12 Los sarcomas en lado derecho del
corazón suelen ser grandes, voluminosos, e infiltrantes con metástasis
tempranas, a menudo a los pulmones. Los sarcomas en el lado izquierdo del
corazón. con frecuencia se diagnostican erróneamente inicialmente como mixomas,
que a menudo crecen en la aurícula izquierda y causan síntomas obstructivos e
insuficiencia cardíaca.
Los sarcomas primarios de arteria pulmonar y los
sarcomas de la íntima pueden
manifestarse con obstrucción del tracto de salida de la arteria pulmonar e insuficiencia del lado
derecho del corazón y puede confundirse con embolia de pulmón. Sin resección,
la mortalidad al año se acerca al 90%, pero
incluso con resección, los resultados son pobres; en un estudio, la mortalidad
a 1 año fue del 35%, y en otro estudio, la mediana de supervivencia fue 15
meses después de la cirugía.5,12,13 El tratamiento consiste en resección
quirúrgica, que puede ofrecer alivio sintomático y, en raras ocasiones, cura.
El uso de quimioterapia adyuvante después de la resección es controvertida;
datos limitados relevantes al tratamiento posoperatorio de los sarcomas
cardíacos están disponibles.14
En un caso como este, la posibilidad de una
predisposición genética subyacente al cáncer debe ser considerada. El síndrome
de Li-Fraumeni, en particular, es un síndrome hereditario que es causado por
mutaciones TP53 y se caracteriza por un grupo de cánceres de aparición temprana
que comúnmente incluyen cáncer de mama premenopáusico, osteosarcoma, y sarcomas
de tejidos blandos.15 El hecho de que la prueba de esta paciente para
mutaciones de p53 fue negativa descarta este síndrome.
Este caso destaca que en pacientes con cáncer que presentan
síntomas cardiopulmonares, una cuidadosa consideración no solo de la enfermedad
subyacente, sino también los posibles
efectos secundarios de los tratamientos que reciben es importante.
Traducción de:
A Breath-Taking
Diagnosis
Ersilia M.
DeFilippis, M.D., Anju Nohria, M.D., Harold J. Burstein, M.D., Ph.D., Leona A.
Doyle, M.D., Amy L. Miller, M.D., Ph.D., and Joseph Loscalzo, M.D., Ph.D.
NEJM
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMcps1807721
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