Un hombre de 52 años fue evaluado con urgencia debido a una hipoxemia que se presentó el quinto día que estuvo en este hospital por sospecha de cáncer.
El paciente había estado en su estado de salud
habitual hasta 2 meses antes de su presentación en este hospital, cuando desarrolló
un dolor en el lado derecho de la espalda. El dolor comenzó gradualmente
después de que el paciente había movido muebles pesados, empeoraba con la
actividad y la tos, a veces se irradiaba por la parte posterior del brazo
derecho hasta el codo y ocasionalmente lo despertaba del sueño. Durante los
siguientes 2 meses, el dolor aumentba y disminuía. Se prescribieron hielo, ibuprofeno,
naproxeno, ciclobenzaprina y fisioterapia, sin mejoría.
Un día antes de la presentación en este hospital, el
paciente fue visto en su clínica de atención primaria porque la severidad del
dolor de espalda había aumentado y se había desarrollado entumecimiento y
debilidad de la mano derecha. La radiografía de columna cervical y torácica
reveló espondilolistesis, cambios degenerativos y una deformidad en cuña
anterior del cuerpo vertebral T9 de duración indeterminada. Al día siguiente,
después de que se revisaron los resultados de las imágenes, el paciente fue
remitido al departamento de emergencias de este hospital para una evaluación
adicional.
En el servicio de urgencias, el paciente refirió
dolor intenso, agudo y ardor en el hombro derecho, tríceps y espalda alta y
media. También notó fatiga y aumento de la frecuencia urinaria. Tenía antecedentes
de hipertensión, dislipidemia, obesidad e hipertiroidismo. Los medicamentos
incluían amlodipina, metoprolol, topiramato, ranitidina, ibuprofeno y naproxeno.
Los cacahuetes y el látex le provocaban urticaria. Varios familiares tenían
hipertensión y diabetes mellitus. El paciente trabajaba en seguridad y no
consumía alcohol, tabaco ni sustancias ilícitas. Se identificó como negro y
testigo de Jehová; afirmó que recibir transfusiones de sangre era incompatible
con sus creencias.
En el examen, la temperatura era de 37,1 ° C, la
frecuencia cardíaca de 95 latidos por minuto, la presión arterial de 162/88 mm
Hg, la frecuencia respiratoria de 19 respiraciones por minuto y la saturación
de oxígeno del 99% mientras el paciente respiraba aire ambiente. Los músculos
paravertebrales estaban sensibles, más en el lado derecho que en el izquierdo.
La fuerza era 4 de 5 cuando el paciente
extendía el hombro derecho y cuando apretaba los dedos del examinador con la
mano derecha. La elevación de la pierna estirada fue normal bilateralmente. Se
administró acetaminofén, ibuprofeno, oxicodona, diazepam y lidocaína
transdérmica por vía oral, y el paciente fue observado durante la noche en el
servicio de urgencias. A la mañana siguiente, el dolor persistió; Se realizó
una resonancia magnética (IRM).
La resonancia magnética de la columna ( Figura 1A,
1B y 1C ), realizada antes y después de la administración de gadolinio
intravenoso, reveló una masa realzada que reemplaza la médula ósea que afecta
la cara posterior derecha del cuerpo vertebral T1, con estenosis severa
resultante del canal espinal y foramen neural derecho. La señal de la médula
ósea era difusamente heterogénea y había deformidades por compresión leves de
múltiples cuerpos vertebrales torácicos, incluida la T9, como se observa en la
radiografía.
La tomografía computarizada (TC) de tórax, abdomen y pelvis ( Figura 1D ), realizada luego de la administración de contraste intravenoso, confirmó la lesión lítica en T1 y las deformidades por compresión de múltiples cuerpos vertebrales torácicos. Se identificaron múltiples lesiones esqueléticas osteolíticas pequeñas. No hubo evidencia de otras lesiones masivas o adenopatías.
Figura 1. Imágenes por resonancia magnética de
columna cervical, torácica, y lumbar se
realizó en el segundo hospital día.
Una imagen sagital ponderada en T2 de columna
cervical (Panel A), una imagen sagital ponderada en T1 de la columna torácica
con saturación de grasa obtenida después de la administración de gadolinio
intravenoso (Panel B), y una imagen axial ponderada en T1 del cuerpo vertebral
T1 obtenida después de la administración de gadolinio intravenoso (Panel C)
muestra una lesión destructiva que reemplaza la médula ósea que involucra el
cuerpo vertebral T1 y los elementos posteriores (flechas blancas). La señal de
la médula ósea es difusamente heterogénea, y múltiples cuerpos vertebrales
torácicos muestran deformidades superiores por compresión de la placa terminal
(Panel B, flechas negras). Hay estenosis espinal severa y desplazamiento hacia
la izquierda de la médula espinal (Panel C, punta de flecha), resultante de la
extensión epidural de la masa. La tomografía computarizada de tórax, abdomen y
pelvis se realizó al tercer día de hospitalización. Una imagen sagital de la
columna torácica obtenida después de la administración de material de contraste
intravenoso (Panel D) muestra la lesión destructiva que involucra el cuerpo vertebral
de T1 (flecha blanca), colapso parcial
de la placa terminal superior de múltiples cuerpos vertebrales (flechas
negras), y lesiones líticas difusas pequeñas y redondas en múltiples cuerpos
vertebrales y el esternón (puntas de flecha), así como esteatosis hepática incidental (asterisco). La radiografía
de tórax se realizó en el quinto día de hospitalización, el día de la
evaluación actual. La radiografía (Panel E) muestra volúmenes pulmonares bajos
pero pulmones limpios.
El nivel de calcio en sangre fue de 19,7 mg por
decilitro ( rango de referencia, de 8,5 a 10,5 mg por decilitro). La brecha
aniónica, el recuento de plaquetas, la velocidad de sedimentación globular y el
análisis de orina fueron normales, al igual que los niveles sanguíneos de
magnesio, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina
total, bilirrubina directa, proteína total, albúmina, globulina, lactato
deshidrogenasa, tirotropina y antígeno prostático
específico; otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la
Tabla 1 . Se obtuvieron muestras de suero y orina para electroforesis e
inmunofijación de proteínas y se obtuvo otra muestra de suero para analizar
cadenas ligeras libres kappa y lambda. Se obtuvieron estudios de imágenes
adicionales.
Tabla 1.
Datos de laboratorio.
El paciente fue admitido en el hospital el segundo
día de hospitalización; se sospechó un diagnóstico de cáncer. En el examen,
parecía fatigado e incómodo y tenía un estado afectivo plano. Había disminución
de la sensibilidad de las yemas del segundo y tercer dedo de la mano derecha;
el resto del examen normal. Se administró acetaminofeno oral, calcitonina
subcutánea y solución de Ringer lactato intravenosa, hidromorfona, diazepam y
ácido zoledrónico. Durante la noche, el paciente se volvió cada vez más
somnoliento y la saturación de oxígeno disminuyó al 91%.
A la mañana siguiente, al tercer día de
hospitalización, la auscultación de los pulmones reveló crepitantes
bibasilares. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla
1 . Se administró oxígeno suplementario a través de una cánula nasal a una
velocidad de 2 litros por minuto y la saturación de oxígeno aumentó al 94%. Se
suspendió la solución de Ringer lactato y ácido zoledrónico, y se comenzó con
solución salina normal intravenosa, furosemida y dexametasona.
Al cuarto día de hospitalización se realizó una
biopsia de médula ósea guiada por TC. Posteriormente, se notó leve de edema en
las piernas. El examen del sedimento urinario reveló cristales en forma de
barril y una muestra de orina de 24 horas contenía más de 5 g de proteína;
otros resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una
muestra de heces resultó negativa para guayaco. Se administraron colecalciferol
oral y rasburicasa intravenosa.
Temprano a la mañana siguiente, en el quinto día de
hospitalización, la saturación de oxígeno disminuyó al 86%, sin dificultad para
respirar. La tasa de administración de oxígeno suplementario se incrementó a 6
litros por minuto, pero la saturación de oxígeno no aumentó. La temperatura era
de 37,2 ° C, la frecuencia cardíaca de 81 latidos por minuto, la presión
arterial de 126/75 mm Hg y la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por
minuto. La auscultación del corazón y los pulmones era normal. Se administró
furosemida por vía intravenosa y se realizó una radiografía de tórax que mostró
volúmenes pulmonares bajos y, por lo demás, pulmones limpios ( Figura 1E ).
Dos horas después, se administró oxigenoterapia de
alto flujo a través de una cánula nasal (velocidad, 60 litros por minuto;
fracción de oxígeno inspirado [F io 2 ], 1,0); la saturación de oxígeno se
mantuvo sin cambios. Los niveles sanguíneos de lactato, troponina T y péptido
natriurético de tipo N-terminal pro-B eran normales; otros resultados de las
pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 .
Se hizo un diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Este hombre de 52 años con dolor de espalda fue
ingresado en el hospital luego de que se identificara una masa vertebral,
múltiples lesiones líticas óseas e hipercalcemia severa y se sospechara un
diagnóstico de cáncer. Al quinto día de hospitalización, la saturación de
oxígeno medida mediante pulsioximetría disminuyó de forma vertiginosa.
Las causas de la hipoxemia se clasifican típicamente de acuerdo con el mecanismo subyacente: disminución de Fio 2 , hipoventilación, difusión alterada, desajuste ventilación-perfusión y shunt. Este marco es útil para comprender la fisiopatología, pero por dos razones a menudo no es útil en la evaluación inicial de un paciente con hipoxemia aguda. Primero, la mayoría de las causas posibles se incluyen en las dos últimas categorías. En segundo lugar, la categorización requiere el conocimiento de la diferencia entre la presión parcial de oxígeno alveolar y arterial, conocida como gradiente alveolar-arterial, un valor que generalmente no está disponible de inmediato para el médico. 1Al lado de la cama, es más práctico un enfoque paso a paso que identifica rápidamente los hallazgos que alteran el manejo inmediato y restringe el diagnóstico diferencial ( Figura 2 ).
Figura 2. Abordaje de la evaluación de un paciente
con disminución de la saturación de oxígeno en la pulsioximetría.
Una evaluación paso a paso puede ayudar a los
médicos a reducir rápidamente el diagnóstico diferencial en pacientes
hospitalizados con un diagnóstico de disminución nueva o progresiva de la
saturación de oxígeno obtenida mediante pulsioximetría (SpO2). FIO2 denota la
fracción de oxígeno inspirado y Saturación de oxígeno SaO2 obtenida mediante
análisis de gases en sangre arterial.
HIPOXEMIA
El primer paso en la evaluación y el tratamiento de
este paciente con una disminución aguda de la saturación de oxígeno es
determinar si se necesita un mayor nivel de atención o soporte ventilatorio.
¿Puede el paciente proteger sus vías respiratorias, con conciencia, reflejos,
coordinación y fuerza intactos para mantener la permeabilidad de las vías
respiratorias a pesar de una obstrucción potencial o inminente, como
secreciones, vómitos, edema tisular, sangre o un cuerpo extraño? ¿Tiene fatiga
respiratoria rápidamente progresiva o un requerimiento creciente de oxígeno?
¿Tiene una afección subyacente, como enfermedad pulmonar obstructiva grave o
enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa, o tiene una mecánica respiratoria
deteriorada debido a ascitis masiva o debilidad neuromuscular, afecciones que
podrían estar limitando su reserva fisiológica?
El paciente se veía bien y no tenía vulnerabilidad
respiratoria preexistente. Una advertencia a esta evaluación es que la
pigmentación de la piel puede haber limitado la detección de cianosis, que
puede ser sutil en pacientes con piel oscura. 2 En tales pacientes, se debe
prestar especial atención a las membranas mucosas, incluidas las encías, los
labios y la conjuntiva, donde puede haber un tono grisáceo en un estado
cianótico. 3
Los siguientes pasos son evaluar los signos de
obstrucción de las vías respiratorias superiores, como estridor, hinchazón de
los labios o la lengua, o la incapacidad para manejar las secreciones, y
evaluar el tórax mediante un examen físico, una radiografía de tórax junto a la
cama y una ecografía bedside, si está disponible. Este paciente no presentaba
signos de obstrucción de las vías respiratorias superiores, tenía un examen
pulmonar normal y una radiografía de tórax sin complicaciones; estos hallazgos
hacen que la enfermedad parenquimatosa o pleural primaria sea poco probable.
BAJA SATURACIÓN DE OXÍGENO Y PULMONES LIMPIOS
Ahora que se han descartado rápidamente varias
causas posibles de la hipoxemia de este paciente, la representación del
problema se puede destilar a un paciente con baja saturación de oxígeno en el
contexto de campos pulmonares limpios. Luego, el diagnóstico diferencial puede
reducirse aún más sobre la base de los resultados de dos maniobras de
diagnóstico al lado de la cama: aumentar la F io 2 y realizar un análisis de
gases en sangre arterial. El aumento de la F io 2 no afectó las lecturas del
paciente en la oximetría de pulso, que fueron sorprendentemente invariables al
86%. Las mediciones de gases en sangre arterial se muestran en la Tabla 1 .
EMBOLIA PULMONAR
¿Podría este paciente tener una embolia pulmonar?
Tiene un riesgo elevado debido a inmovilización debido a fractura patológica,
sospecha de cáncer y estado de internación; los dos últimos factores hacen que
las reglas de decisión clínica sean menos útiles y hacen que el nivel elevado de
dímero d no sea específico. 4,5El paciente tiene anemia y las transfusiones
de sangre son incompatibles con sus creencias religiosas; estas características
aumentan el riesgo de daño asociado con el inicio empírico de la
anticoagulación. Además, tiene una lesión renal aguda y la angiografía pulmonar
por TC se asocia con un riesgo de nefropatía inducida por contraste. La
exploración de ventilación-perfusión no está disponible en caso de emergencia,
y el nivel de oxígeno suplementario que se administra impediría una exploración
de ventilación-perfusión en este hospital. La ausencia de hipotensión,
taquicardia y un cambio en la saturación de oxígeno en respuesta al aumento de
la F io 2 argumenta en contra, pero de ninguna manera descarta, la
tromboembolia venosa. 6 Dados los daños potenciales asociados con la evaluación
y el tratamiento y la incertidumbre que rodea al diagnóstico, es razonable
mantener la embolia pulmonar en el diagnóstico diferencial mientras se buscan
otras posibles causas.
HIPOVENTILACIÓN
La hipoventilación suele ser clínicamente evidente
sobre la base de una frecuencia respiratoria o volumen corriente bajos. Además,
la hipoxemia causada por hipoventilación cedería con la administración de
oxígeno suplementario y se asociaría con un gradiente alveolar-arterial normal,
y ninguna de estas características se observó en este paciente.
GRADIENTE DE SATURACIÓN DE OXÍGENO
El siguiente paso en la evaluación de la hipoxemia
de este paciente es determinar si existe un gap de saturación de oxígeno, definido
como una diferencia de más de 5 puntos porcentuales entre la saturación de
oxígeno obtenida mediante pulsioximetría (Sp o 2 ) y la saturación de oxígeno.
obtenido mediante análisis de gases en sangre arterial (Sa o 2 ). 7 En este
caso, la Sp o 2 fue del 86% y la presión parcial arterial de oxígeno fue de 200
mm Hg, que en una curva estándar de disociación oxígeno-hemoglobina con una
temperatura de 37 ° C y un pH de 7,4 se correlaciona con una Sa o 2 de 99,2%;
la Sa o 2 es a menudo informada por
el laboratorio junto con los resultados de los gases en
sangre arterial. 8 Por lo tanto, existe una brecha de saturación de oxígeno.
SHUNT
En presencia de una derivación de derecha a
izquierda, la hipoxemia es causada por sangre que no participa en el intercambio
de gases antes de ingresar a la circulación sistémica. Las atelectasias masivas
o los procesos que conducen a un llenado alveolar, como el síndrome de
dificultad respiratoria aguda, pueden provocar
un shunt. Sin embargo, el diagnóstico diferencial de las derivaciones
intrapulmonares en el contexto de pulmones limpios se limita a las condiciones
asociadas con conexiones arteriovenosas anómalas, que pueden ser fisiológicas,
como resultado de vasodilatación, como en el síndrome hepatopulmonar, o pueden ser
anatómicas, como resultado de malformaciones arteriovenosas, como en
telangiectasia hemorrágica hereditaria. Sin embargo, este paciente no tiene
evidencia de ninguna de estas condiciones y ninguna se manifestaría de manera
tan aguda.
Una derivación intracardíaca aguda de derecha a
izquierda en un adulto sin cardiopatía estructural conocida puede ocurrir
cuando hay un defecto previamente no reconocido, como un foramen oval
permeable, y una causa de presiones recientemente elevadas en el lado derecho
del corazón, como como una embolia pulmonar. 9 En este caso, no hay razón para
sospechar una resistencia vascular pulmonar elevada por enfermedad pulmonar
subyacente o hipertensión pulmonar preexistente. En ausencia de gradientes de
presión marcadamente elevados, la derivación intracardíaca transitoria de
derecha a izquierda puede deberse a una derivación anatómica interauricular. 10
Sin embargo, estos procesos no causarían una brecha de saturación de oxígeno,
ya que no están asociados con factores que interfieran con la medición de Sp o
2 o Sao 2 .
ARTEFACTO
La oximetría de pulso implica hacer brillar dos
longitudes de onda de luz, roja e infrarroja, a través del tejido periférico
que tiene un lecho vascular pulsátil, como la yema del dedo o el lóbulo de la
oreja. Las dos formas principales de hemoglobina, desoxihemoglobina y
oxihemoglobina, absorben la luz de manera diferente en estas dos longitudes de
onda; la desoxihemoglobina absorbe más luz roja y la oxihemoglobina absorbe más
luz infrarroja. La medición de los cambios en la absorción de luz durante cada
ciclo cardíaco permite generar una relación ( R) de luz roja a luz infrarroja
absorbida por el compartimento arterial. Esta proporción adimensional, que
representa efectivamente la proporción de desoxihemoglobina a oxihemoglobina,
se convierte en una medida de saturación de oxígeno con el uso de una curva
calibrada que se ha derivado empíricamente de las proporciones en voluntarios
sanos con saturaciones de oxígeno verificadas de forma independiente e inducidas
experimentalmente entre 100% y 70 %. 11
Si un paciente carece de flujo pulsátil suficiente
en el punto de medición, ya sea por vasoconstricción o por mala perfusión, la
Sp o 2 puede ser inexacta. Además, la administración de colorantes médicos que
absorben la luz roja o infrarroja, como el azul de metileno, el verde de
indocianina o el índigo carmín, pueden interferir con las mediciones de Sp o 2
y provocar una brecha de saturación de oxígeno. 12 Las manos de este paciente
estaban bien perfundidas y no se le habían administrado colorantes; por lo
tanto, se pueden descartar resultados artificiales en la oximetría de pulso.
DISHEMOGLOBINEMIA
Tres variantes anormales de hemoglobina
(carboxihemoglobina, sulfhemoglobina y metahemoglobina) absorben tanto la luz
roja como la infrarroja, lo que interfiere con las mediciones de Sp o 2 y
conduce a una brecha de saturación de oxígeno. 7La carboxihemoglobinemia
requiere exposición al monóxido de carbono, que es muy poco probable que ocurra
en el hospital. La sulfhemoglobinemia puede ser causada por la exposición a
sulfuro hidrogenado en productos químicos como soluciones de limpieza y, en
casos raros, puede ser un efecto secundario de ciertos medicamentos, como
metoclopramida, sulfonamidas, nitratos y dapsona, muchos de los cuales también
causarían metahemoglobinemia. Este paciente no tenía exposición conocida a
ninguno de estos agentes, pero había recibido rasburicasa, un medicamento que
se sabe que causa metahemoglobinemia, particularmente en el contexto de
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD).
METAHEMOGLOBINEMIA Y DEFICIENCIA DE G6PD
Aunque se puede desarrollar metahemoglobinemia
después de la administración de rasburicasa en pacientes sin deficiencia de
G6PD, los pacientes con deficiencia de G6PD tienen un riesgo elevado de
hemólisis y metahemoglobinemia como resultado del uso de este fármaco. Como
tal, la Administración de Drogas y Alimentos recomienda que los niveles de G6PD
se midan antes de la administración de rasburicase. 13 La prevalencia de la
deficiencia de G6PD es alta entre los hombres negros. 14 Además, la
administración de azul de metileno en pacientes con deficiencia de G6PD puede
inducir hemólisis y paradójicamente empeorar la metahemoglobinemia. 15 Por lo
tanto, después de que mis colegas y yo evaluamos a este paciente, consideramos
que la metahemoglobinemia inducida por rasburicasa en el contexto de
deficiencia de G6PD era el diagnóstico más probable en este caso.
DIAGNÓSTICO PRESUNTIVO
METAHEMOGLOBINEMIA INDUCIDA POR RASBURICASA EN EL
CONTEXTO DE DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA.
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
La oxihemoglobina, desoxihemoglobina,
carboxihemoglobina y metahemoglobina tienen espectros de absorbancia
característicos y sus concentraciones se pueden medir en la mayoría de los
instrumentos de gasometría con el uso de CO-oximetría. Después de medir la
absorbancia en varias longitudes de onda de luz, las concentraciones de estos
derivados de hemoglobina se pueden determinar con el uso de la ley de
Beer-Lambert; la suma de sus concentraciones es igual a la concentración total
de hemoglobina.
La metahemoglobina es una forma de hemoglobina en la
que el hierro hemo se oxida del estado ferroso al estado férrico y no puede
unirse al oxígeno; Además, las subunidades restantes de hemoglobina se unen al
oxígeno con mayor fuerza, desplazando la curva de disociación
oxígeno-hemoglobina hacia la izquierda y disminuyendo aún más el suministro de
oxígeno a los tejidos. En este paciente, se encontró que la concentración de
metahemoglobina medida en la muestra enviada para el análisis de gases en
sangre arterial en el quinto día de hospitalización era elevada, lo que
representa el 7,4% (rango de referencia, 0,0 a 1,5) de la concentración total de
hemoglobina.
Figura 3. Frotis de sangre periférica.
Un frotis de sangre periférica muestra "células
mordidas" (“bite cells”) (amarillo flechas), que se forman cuando la
hemoglobina oxidada precipita dentro de los glóbulos rojos y una porción de la
célula es eliminada ("mordida") por el bazo, así como glóbulos rojos
jóvenes policromatofílicos con punteado basófilo (flechas blancas).
El examen de un frotis de sangre periférica ( Figura
3 ) reveló numerosas "células mordidas", que se forman cuando la
hemoglobina oxidada se precipita dentro de los glóbulos rojos y una parte de la
célula se extrae ("arranca") por el bazo, lo que finalmente resulta
en la eliminación de todo el glóbulo rojo. Un hallazgo relacionado con la
tinción histoquímica es la presencia de cuerpos de Heinz. 16 La causa más común
de células de mordidas es la deficiencia de G6PD.
La prueba de la actividad de G6PD se realiza
mediante la medición espectrofotométrica de la producción de NADPH en los
glóbulos rojos cuando se proporciona glucosa 6-fosfato como sustrato. En este
paciente, el nivel fue de 0,6 U por gramo de hemoglobina (rango de referencia,
8,8 a 13,4), lo que confirma el diagnóstico de deficiencia de G6PD. En
retrospectiva, el nivel de G6PD del paciente debería haberse verificado antes
de la administración de rasburicasa, un punto de enseñanza central en este
caso.
Figura 4. Figura 4. Efecto del estrés oxidativo
sobre la hemoglobina y efectos metabólicos de la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
El panel A muestra el efecto del estrés oxidativo
sobre la hemoglobina. Cuando el tetrámero de hemoglobina (cuatro partes estructura
roja) está expuesta a estrés oxidantes, se oxida (cuatro partes estructura roja
con puntos amarillos) y su hierro ferroso (Fe2 +) se oxida a hierro férrico
(Fe3 +). NADH metahemoglobina reductasa y NADPH metahemoglobina reductasa
reducen el Fe3 + al estado de Fe2 +, y luego el glutatión (GSH) reduce la
hemoglobina oxidada a la forma nativa. GSH también reduce directamente el
estrés oxidativo moléculas, como H2O2 y O2 -. Panel B muestra los efectos metabólicos
del fosfato de glucosa6 deshidrogenasa (G6PD). G6PD transfiere dos electrones y
un hidrógeno de la glucosa 6fosfato a NADP +, produciendo
6phosphogluconoδlactone y NADPH; también se genera un protón libre (H +).
Después,la GSH reductasa transfiere electrones al disulfuro de GSH (GSSG) para
reducirlo a GSH. A su vez, GSH sirve como donante de electrones para múltiples otras
reacciones, lo que ayuda a reducir el estrés oxidativo moléculas (como se
muestra para H2O2 a través de GSH peroxidasa) o proteínas (ya sea directamente
o mediante reductasas específicas, como se muestra para la hemoglobina en el
Panel A).
La hemoglobina de los glóbulos rojos está
continuamente sujeta a estrés oxidativo debido a la exposición a altas
concentraciones de oxígeno y otros oxidantes. Para mitigar los efectos del
estrés oxidativo sobre los componentes de hierro y proteínas de la hemoglobina,
se han desarrollado mecanismos reductores en los glóbulos rojos ( Figura 4A ).
G6PD es parte integral de estos mecanismos reductores porque genera NADPH (
Figura 4B), que apoya dos funciones antioxidantes principales. Primero, NADPH
produce glutatión, el principal agente reductor de los glóbulos rojos. El
glutatión inactiva directamente las moléculas oxidantes como el peróxido de
hidrógeno y revierte el daño oxidativo a la proteína de la hemoglobina. En
respuesta al estrés oxidativo, la G6PD puede aumentar notablemente la
producción de glutatión, pero esta respuesta disminuye en los glóbulos rojos
deficientes en G6PD. 17,18En segundo lugar, NADPH es necesario para la función
de NADPH metahemoglobina reductasa, una enzima que representa aproximadamente
el 6% de la actividad de reducción total de metahemoglobina. Esta enzima
también reduce el azul de metileno a azul de leucotileno, que sirve como
donante de electrones en la conversión no enzimática de hierro férrico en
hierro ferroso; este es el mecanismo principal por el cual el azul de metileno
reduce la metahemoglobina. Debido a las importantes funciones que desempeña la
G6PD en estos procesos antioxidantes, la deficiencia de G6PD puede aumentar
modestamente la gravedad de la metahemoglobinemia y limitar la capacidad del
azul de metileno para tratar la metahemoglobinemia. 19,20
La deficiencia de G6PD es clínicamente heterogénea y
la Organización Mundial de la Salud ha creado un esquema de clasificación útil.
21 La deficiencia de G6PD de clase III, que estaba presente en este paciente,
se asocia con una vida media enzimática de 13 días, actividad enzimática que
típicamente es del 10 al 60% del nivel normal y hemólisis intermitente; Los
estímulos que se sabe que precipitan ataques hemolíticos incluyen infecciones,
alimentos, hipoxemia, inflamación y ciertos fármacos con alto potencial
oxidativo. Uno de esos fármacos es la rasburicasa, que se administró a este
paciente. La rasburicasa convierte el ácido úrico en alantoína y grandes
cantidades de peróxido de hidrógeno. En pacientes con deficiencia de G6PD, el
estrés oxidativo del peróxido de hidrógeno aumenta la oxidación del hierro y
las proteínas, lo que resulta en metahemoglobinemia y hemólisis.
DIAGNÓSTICOS PATOLÓGICOS
METAHEMOGLOBINEMIA.
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA.
DISCUSIÓN DEL MANEJO
El tratamiento agudo de la crisis hemolítica en un
paciente con deficiencia de G6PD implica la interrupción del agente
precipitante y por lo general implica la transfusión de glóbulos rojos. Sin
embargo, las creencias religiosas de este paciente impedían la transfusión. Las
alternativas a la transfusión incluyen la aceleración de la producción de
glóbulos rojos con agentes estimulantes de la eritropoyesis y hierro
intravenoso. Aunque el uso de transportadores de oxígeno de origen bovino y
basados en hemoglobina sigue siendo controvertido, se podría presentar una
nueva solicitud de fármaco en investigación específica para el paciente.
Finalmente, el nuevo medicamento luspatercept 22,23 puede tener un papel en
futuros casos.
El manejo de la metahemoglobinemia supuso un desafío
adicional en este paciente. Debido a que el azul de metileno es ineficaz en
pacientes con deficiencia de G6PD e incluso puede empeorar la hemólisis, la
vitamina C puede administrarse como fuente de actividad reductora (aunque mucho
menos activa).
La educación de pacientes y médicos es fundamental
para el tratamiento a largo plazo de la deficiencia de G6PD. Los sistemas
electrónicos de apoyo a la toma de decisiones clínicas basados en registros
médicos pueden alertar a los médicos sobre los posibles efectos adversos de los
medicamentos, 24 y se puede hacer referencia a los sitios web al recetar
medicamentos. La disponibilidad de pruebas rápidas de actividad de G6PD
mejoraría la calidad y seguridad de la atención médica al facilitar el
diagnóstico de deficiencia de G6PD cuando se considere la administración
urgente de un fármaco con alto potencial oxidativo, como la rasburicasa.
Además de tener hemólisis y metahemoglobinemia, este
paciente tenía lesión renal aguda multifactorial progresiva debido a hipercalcemia
severa, exposición a material de contraste intravenoso, uso reciente de
fármacos antiinflamatorios no esteroideos y la presencia de lo que finalmente
se demostró que era una paraproteína lambda IgA, un hallazgo compatible con mieloma múltiple.
Con múltiples lesiones osteolíticas en las imágenes y niveles normales de
hormona paratiroidea, vitamina D y péptido relacionado con la hormona
paratiroidea, la hipercalcemia relacionada con el cáncer se debió a osteólisis.
La hipercalcemia disminuyó con la administración de líquidos intravenosos para
restaurar el volumen extracelular, bifosfonato (con la dosis basada en la tasa
de filtración glomerular estimada) para inhibir la actividad de los
osteoclastos,26,27
En pacientes con mieloma, la lesión renal puede deberse
a una lesión glomerular mediada por inmunoglobulinas (p. Ej., Amiloidosis o
enfermedad por depósito monoclonal) o a una lesión tubular aguda mediada por
cadenas ligeras o nefropatía por cilindros. 28 El tipo de proteinuria puede
indicar el mecanismo de la lesión. La muestra de orina de 24 horas de este
paciente contenía 5 g de proteína total, con albuminuria mínima. La ausencia de
albuminuria es un argumento en contra de la lesión glomerular y la marcada
elevación de la proteína total sugiere la presencia de cadenas ligeras, que
aumentan el riesgo de lesión tubular. La hidratación y el tratamiento del
cáncer subyacente generalmente conducen a una mejor función renal. 29
El síndrome de lisis tumoral con obstrucción por
cristales de ácido úrico es una posible causa de daño renal en pacientes con
tumores con una tasa de proliferación alta, una gran carga tumoral o una alta
sensibilidad a la terapia citotóxica. Este paciente tenía un nivel de ácido
úrico moderadamente elevado y cristales de ácido úrico en el sedimento
urinario, pero ninguno de los hallazgos sería inusual en el contexto de una
lesión renal aguda o depleción de volumen. 30 Los niveles normales de potasio,
fósforo y lactato deshidrogenasa hicieron poco probable el síndrome de lisis tumoral.
31
Finalmente, este paciente tenía una hemólisis
intravascular grave, una causa poco frecuente de lesión renal. El exceso de
hemoglobina libre excede la capacidad de unión de la haptoglobina, lo que lleva
a dímeros de hemoglobina lo suficientemente pequeños como para ser filtrados
por el glomérulo. La lesión renal se debe a la obstrucción por cilindros de
hemoglobina y a la citotoxicidad directa de la hemoglobina a las células del
túbulo proximal. El pronóstico a largo plazo de la lesión renal aguda mediada
por hemólisis suele ser favorable con el tratamiento de la causa subyacente. 32
Aunque este paciente tenía anemia severa, su
condición finalmente mejoró después de la administración de eritropoyetina,
hierro intravenoso y vitamina C. La hipercalcemia y la hemólisis disminuyeron y
la función renal se normalizó. La biopsia de médula ósea reveló mieloma
múltiple IgA lambda de alto riesgo, estadio II del International Staging
System. El paciente recibió radioterapia y quimioterapia con lenalidomida, bortezomib
y dexametasona. Nueve meses después, se sometió a un autotrasplante de células
madre sin sangre y comenzó la terapia de mantenimiento con lenalidomida y
bortezomib. La biopsia repetida de médula ósea no reveló evidencia de
enfermedad residual.
DIAGNÓSTICOS FINALES
METAHEMOGLOBINEMIA INDUCIDA POR RASBURICASA EN EL
CONTEXTO DE DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA.
MIELOMA MÚLTIPLE IGA LAMBDA.
Traducción de:
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