Paciente Masculino de 43 años de edad sin
antecedentes de importancias, niega enfermedades cronico-degenerativas, niega
alergias, que acude el día de la fecha de hoy a la consulta refiriendo
mordedura o picadura por aracnido o insecto desconocido hace 3 meses en la zona
de mejilla derecha que ha evolucionado con eritema tipo anular en la zona con
prurito y edema leve del mismo. Niega la
presencia de fiebre, cefalea, otalgia, alteraciones visuales, secrecion,
necrosis u otras alteraciones, documenta hace 2 semanas tratamiento con
dexametasona de 8mg/2 ml cada 24 hrs IM por 3 dias (por cuenta propia) con leve
mejoria de la sintomatologia. (Adjunto imagen)
Se trata de granuloma anular, secundario a picadura
de insecto.
Dada la asociación de GA con dislipemia, diabetes,
infección por VIH, o incluso neoplasias subyacentes, se realizó un examen general clínico y humoral para
descartar estas situaciones. Los exámenes
fueron negativos.
Gentileza
Dr. Emmanuel Gomez de Iztacala México.
INTRODUCCIÓN
Descrita por primera vez en 1895 [ 1 ], el granuloma
anular (GA) es un trastorno relativamente común, a menudo autolimitado, que
puede afectar tanto a niños como a adultos. El GA localizado, que se presenta
clásicamente como una placa anular no escamosa, eritematosa en la extremidad
distal, es la forma más común de GA. La forma generalizada de GA, que
representa aproximadamente el 15 por ciento de los casos, generalmente se
presenta con numerosas pápulas y placas eritematosas en el tronco y las
extremidades. Las formas menos comunes de GA incluyen variantes subcutáneas,
perforantes y en parches.
Muchos casos de GA se resuelven espontáneamente en
unos pocos años, y el tratamiento solo está indicado para pacientes que tienen
lesiones sintomáticas o problemas estéticos. Las lesiones localizadas
generalmente se tratan con corticosteroides tópicos o intralesionales. Las
opciones para el tratamiento de GA generalizada incluyen terapias tópicas,
fototerapia y medicamentos sistémicos.
EPIDEMIOLOGÍA
Se desconoce la prevalencia exacta de GA, pero se ha
estimado que aproximadamente del 0,1 al 0,4 por ciento de los nuevos pacientes
que acuden a dermatólogos tienen GA [ 2 ]. El GA localizado ocurre con mayor
frecuencia durante las primeras tres décadas de la vida, aunque no se limita a
este grupo demográfico [ 3 ]. En contraste, el GA generalizado se presenta con
frecuencia durante las décadas cuarta a séptima.
El GA subcutáneo, el GA en parche y el GA perforante
son manifestaciones menos comunes de este trastorno. El GA subcutáneo es más
común en niños, mientras que el tipo en parche se ha informado principalmente
en adultos [ 4 ]. El GA perforante es una variante rara que puede ocurrir tanto
en adultos como en niños, y parece tener una mayor prevalencia en las islas
hawaianas [ 2,5 ].
En general, las mujeres parecen estar en mayor
riesgo de GA. Entre los casos de GA localizado, se estima que la proporción de
mujeres y hombres es de aproximadamente 2.5 a 1 [ 2 ]. Un estudio retrospectivo
de 100 pacientes con GA generalizado también observó un predominio femenino; La
proporción de mujeres y hombres fue de 2,9 a 1 entre los pacientes con lesiones
predominantemente anulares, y de 1,4 a 1 entre los pacientes con GA papular
generalizada [ 6 ].
PATOGENIA
Aunque se desconoce la causa del GA, se ha informado
de una variedad de posibles factores de incitación, incluidos traumatismos,
picaduras de insectos, pruebas cutáneas de tuberculina, vacunas [ 7 ],
exposición al sol, medicamentos [ 8-10 ], inmunoterapia subcutánea para
enfermedades alérgicas [ 11 ] y diversas infecciones virales (p. Ej., Hepatitis
B, hepatitis C, virus de Epstein-Barr, VIH) [ 12 ]. Un estudio que buscó
evidencia de una etiología infecciosa no pudo confirmar la infección como
contribuyente a GA; El ADN bacteriano, micobacteriano y fúngico estuvo ausente
en las muestras de biopsia de los 10 pacientes con GA [ 13 ]. Además, cultivos
para estos organismos tomados de cinco muestras de tejido y pruebas serológicas
para Borrelia realizado en siete pacientes fueron negativos.
También se han informado casos múltiples en los que
GA se desarrolló dentro de las cicatrices del herpes zoster [ 14-18 ]. La
relación entre GA y enfermedades sistémicas sigue sin estar clara.
También es incierto si los factores genéticos
influyen en la susceptibilidad a GA. Se han documentado casos familiares, pero
los estudios que investigan las asociaciones de la enfermedad con los genes del
antígeno leucocitario humano (HLA) han arrojado resultados inconsistentes [
19,20 ]. El aumento de la frecuencia de HLA-B35 en pacientes con GA
generalizadO se ha informado en dos estudios [ 21,22 ].
Un infiltrado linfohistiocítico dérmico y colágeno
degenerado son hallazgos histopatológicos típicos en GA y pueden ofrecer pistas
sobre la patogénesis de este trastorno [ 23 ]. Una reacción de
hipersensibilidad de tipo retardado en la que los linfocitos Th1 estimulan a
los macrófagos para expresar citocinas proinflamatorias y enzimas que degradan
el colágeno pueden desempeñar un papel [ 24 ]. La lesión de las fibras
elásticas dérmicas también se ha propuesto como un factor incitante para GA [
25 ]. Se pensaba que la vasculitis inmunomediada era un factor contribuyente [
26 ]; sin embargo, estudios posteriores no han identificado la vasculitis como
una característica prominente en GA [ 23 ].
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
El GA puede presentar una variedad de hallazgos
clínicos. Las características histopatológicas compartidas apoyan la
clasificación de estas variantes clínicas en un solo trastorno.
GA LOCALIZADO
Como la forma más común de GA, el GA localizado se
presenta clásicamente como una placa asintomática, de color de piel o
eritematosa, anular o arciforme con un borde moderadamente firme, similar a una
cuerda y un claro central. Se pueden observar pápulas discretas de 1 a 2 mm en
la periferia de las lesiones que no han desarrollado un borde continuo.
En una minoría de casos, las pápulas también pueden
estar presentes centralmente.Las lesiones de GA localizadas generalmente crecen
lentamente en un patrón centrífugo; La mayoría de las lesiones tienen menos de
5 cm de tamaño [ 2 ]. Los lugares más frecuentes para GA localizada son las
muñecas, los tobillos, dorso de manos y pies. La afectación de las palmas es rara [
27 ]. Aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes tendrán más de una
lesión [ 2 ].
Con poca frecuencia, el GA localizado también puede
presentarse como grupos de pápulas pequeñas sin una configuración anular o
arcuata.
GA GENERALIZADO
El GR generalizado se presenta con amplias pápulas
eritematosas generalizadas, a pápulas y placas, que van desde milímetros a unos
pocos centímetros de diámetro de color piel. Las placas anulares están
presentes en hasta dos tercios de los pacientes [ 6,28 ]. El tronco y las
extremidades son sitios prominentes de participación en la GA generalizada,
mientras que la cabeza, el cuello, las palmas, las plantas y las membranas
mucosas generalmente están libres. La piel afectada puede ser asintomática o
pruriginosa.
GA SUBCUTÁNEO
Nódulos indoloros únicos o múltiples, dérmicos profundos o subcutáneos, en el cuero cabelludo o las extremidades son
el sello del GA subcutáneo. La piel que recubre los nódulos parece normal. Las
lesiones de GA subcutáneo generalmente tienen menos de 4 cm de tamaño y se
localizan con mayor frecuencia en la parte inferior de las piernas, manos,
cabeza y glúteos de los niños [ 29 , 30 ].
GA PERFORANTE
El GA perforante es una variante de GA en la que se
daña el colágeno de la dermis el cual se extruye sobre la superficie de la
piel. Esta variante, que se observa con mayor frecuencia en niños y adultos
jóvenes, se caracteriza por pápulas eritematosas asintomáticas que evolucionan
a pápulas umbilicadas amarillentas que descargan líquido transparente o blanco
[ 5 ]. Algunas lesiones pueden parecerse a pústulas. El GA perforante puede ser
localizado (generalmente en las extremidades) o generalizado [ 2 ]. El prurito
o el dolor están presentes en una minoría de pacientes. Las lesiones sanan con
cicatrices.
GA PARCHEADO
Los pacientes
con el tipo de GA parcheado presentan parches anulares o no anulares, no
escamosos, que pueden estar localizados o generalizados ( figura 16 ) [ 4,31,32
]. Las lesiones comúnmente involucran las extremidades proximales.
OTRAS VARIANTES
Además de las variantes establecidas, se ha
informado que GA ocurre en un patrón lineal y como pápulas y placas
inusualmente dolorosas en la piel acral.
Las presentaciones lineales de GA se han documentado
en algunos pacientes ( imagen 17 ) [ 33-35 ]. En uno de estos casos, la lesión
apareció después de una venectomía [ 33 ].
Se notificaron pápulas o placas eritematosas agudas,
dolorosas en las manos y los pies con hallazgos histopatológicos consistentes
con GA en cuatro pacientes [ 36 ]. Las artralgias acompañaron los síntomas en
dos de los pacientes.
CONDICIONES ASOCIADAS
DIABETES MELLITUS: los datos entran en conflicto sobre si existe una
asociación entre la diabetes mellitus y el GA. En general, los estudios que
investigan este vínculo han sido de mal diseñados y se han visto comprometidos
por fallas metodológicas.
MALIGNIDAD: no
está claro si GA augura un mayor riesgo de malignidad [ 41,42 ]. Una
revisión de 16 informes de casos y dos estudios retrospectivos publicados entre
1966 y 2001 no pudo identificar una relación definitiva entre malignidad y GA,
pero señaló que los casos relacionados con malignidad generalmente ocurrieron
en pacientes con una presentación atípica de GA [ 41 ]. El linfoma fue la
asociación más común, representando aproximadamente el 50 por ciento de los
tumores malignos. Los cánceres se diagnosticaron entre 18 meses antes y 42
meses después del diagnóstico de GA. En base a estos hallazgos, los autores
sugirieron evaluar a los adultos mayores con presentaciones clínicas atípicas
de GA para malignidad subyacente.
Para complicar la interpretación de la literatura
está la preocupación de que algunos casos de GA que se han asociado con
malignidad pueden haber sido casos de dermatitis granulomatosa intersticial
(IGD) que se diagnosticaron erróneamente. IGD puede asemejarse clínica e
histológicamente a GA y se ha asociado con el desarrollo de malignidad [ 43 ].
En resumen, no existe una asociación definitiva
entre GA y malignidad [ 44 ].
DISLIPIDEMIA:
GA puede estar asociada con dislipidemia. En un estudio de casos y
controles de 140 adultos con GA idiopática y 420 controles, la dislipidemia fue
significativamente más prevalente entre los adultos con GA (79 versus 52 por
ciento; odds ratio ajustado 4.04, IC 95% 2.53-6.46) [ 45 ]. Las tasas más altas
de dislipidemia se observaron con GA generalizada (los 23 pacientes) y GA con
lesiones anulares (65 de 76 pacientes [86 por ciento]).
OTROS: una
amplia variedad de exposiciones a medicamentos se ha relacionado con el
desarrollo de GA. Los ejemplos de asociaciones informadas incluyen alopurinol ,
amlodipino , diclofenac , oro, levetiracetam , calcitonina intranasal,
paroxetina , secukinumab , talidomida , topiramato , inhibidores del factor de
necrosis tumoral (TNF) -alfa y tocilizumab [ 46-54 ].
Varios informes de casos han relacionado GA con la
enfermedad de la tiroides [ 55-58 ]. También ha habido múltiples informes de GA
en el contexto de la infección por VIH [ 59-62 ]. En una serie de 34 pacientes
con VIH y GA, la variante generalizada de GA fue más común, ocurriendo en
aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes [ 59 ].
PATOLOGÍA
Un infiltrado linfohistiocítico, la degeneración de
colágeno y el depósito de mucina son características histopatológicas
características de GA; Estos hallazgos a menudo se presentan en un patrón
intersticial o empalizada [ 23,63,64 ]. El patrón intersticial ocurre en
aproximadamente el 70 por ciento de los casos, mientras que se observa un
patrón de empalizada en aproximadamente el 25 por ciento de las biopsias [ 63
]. La deposición de mucina se puede resaltar con manchas de hierro azul o
coloidal alciano.
El patrón intersticial se caracteriza por
histiocitos incrustados en la mucina basófila que se infiltra entre los haces
de colágeno en la dermis media a superior. La degeneración incompleta de las
fibras de colágeno está presente.
El patrón de empalizada se caracteriza por
infiltrados inflamatorios linfohistiocíticos que empalizan alrededor de focos
de colágeno y degeneración de elastina en la dermis media a alta. Las áreas de
degeneración de colágeno aparecen como material fibrilar eosinofílico separado
por depósitos de mucina basofílica ( imagen 19, 20 y 21 ). Los eosinófilos también
pueden estar presentes.
Raramente, los nódulos histiocíticos epitelioides
que se asemejan a hallazgos en sarcoidosis se pueden ver en GA.
El patrón intersticial puede ser sutil y difícil de
diagnosticar. La tinción para CD163, un marcador de histiocitos, se ha sugerido
como un método para ayudar a distinguir el patrón intersticial de GA de otras
entidades. En una serie de 69 casos de GA que demuestran un patrón
intersticial, se demostró una fuerte tinción para CD163 en células
mononucleares pequeñas en todos los casos [ 65 ].
Tanto los patrones intersticiales como los de
empalizada pueden ocurrir en GA localizada y generalizada. El patrón
intersticial generalmente está asociado con el tipo de parche GA; La GA
subcutánea se presenta frecuentemente con grandes empalizadas histiocíticas que
rodean el colágeno y la mucina degenerados en los tabiques del tejido conectivo
dentro del subcutis [ 30 ]. El GA perforante muestra la eliminación
transepidérmica de las fibras de colágeno mucinosas y degenerativas rodeadas de
granulomas linfohistiocíticos empalizantes [ 5 ].
La necrobiosis lipoídica diabética y los nódulos
reumatoides pueden presentar características histopatológicas similares a los
granulomas necrobióticos empalisantes de GA. Las características
histopatológicas que pueden ayudar a distinguir estos trastornos de GA
incluyen:
Necrobiosis lipoídica diabética : amplias áreas de
necrobiosis que a veces se extienden hacia el subcutis están presentes dentro
de la dermis superficial y profunda. Los depósitos de lípidos son visibles
dentro de las áreas de necrobiosis y no hay depósito de mucina.
Nódulo reumatoide: los nódulos reumatoides son
difíciles de distinguir de GA histopatológicamente. Áreas agudas e irregulares
de necrobiosis están presentes dentro del subcutis y la dermis reticular
profunda. La endoarteritis aguda o crónica adyacente a los focos necrobióticos
es evidente en algunos casos. A diferencia de GA, la mucina generalmente está
ausente.
DIAGNÓSTICO Y EVALUACIÓN
El reconocimiento de las características clínicas
clásicas de GA localizada suele ser suficiente para el diagnóstico; La
presencia de una placa asintomática, no escamosa, eritematosa, anular o arcuata
con pápulas periféricas y claro central es característica del GA localizado.
Una biopsia es útil para presentaciones atípicas o cuando el diagnóstico está
en duda. Se debe realizar una preparación de hidróxido de potasio (KOH) o un
cultivo fúngico cuando el diagnóstico diferencial incluye una infección por
dermatofitos.
La naturaleza generalizada y la morfología de la
lesión variable en la GA generalizado contribuyen a la necesidad de una biopsia
por punción para confirmar el diagnóstico en la mayoría de los casos.
La falta de cambios cutáneos suprayacentes puede
dificultar el diagnóstico clínico de GA subcutánea; Se debe realizar una
biopsia por escisión cuando se cuestiona el diagnóstico.
No hay pruebas serológicas útiles para el
diagnóstico de GA. Aunque se necesitan más estudios para confirmar los
hallazgos del estudio de casos y controles que encontró una asociación entre GA
y dislipidemia en adultos [ 45 ], debido a los riesgos asociados con la
dislipidemia, generalmente obtenemos un perfil de lípidos en adultos que
presentan GA. Los estudios de laboratorio para evaluar la presencia de otras
enfermedades asociadas son innecesarios para la mayoría de los pacientes. Se
debe preguntar a los pacientes con GA sobre signos o síntomas de diabetes
mellitus y, si está presente, se deben realizar pruebas de detección. Los
pacientes con GA que tienen factores de riesgo o síntomas sugestivos de
infección por VIH deben hacerse la prueba de esta infección. Las pruebas de
rutina para otros trastornos infecciosos generalmente no están indicadas,
excepto como lo sugieren los síntomas o signos del paciente [66-68 ].
El cribado del cáncer apropiado para la edad debe
realizarse en pacientes de edad avanzada con presentaciones clínicas atípicas
de GA u otros pacientes que presenten signos o síntomas sugestivos de
malignidad (p. Ej., Pérdida de peso inexplicable, sudores nocturnos).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Una variedad de otras afecciones de la piel pueden
imitar los hallazgos clínicos del GA.
LESIONES ANULARES
Las lesiones anulares similares a los observados en
GA localizada o generalizada también puede ocurrir en otros trastornos:
Tiña corporis
La ausencia de escamas es una característica clave
de GA que lo distingue de la tiña corporis en el examen clínico. Se puede usar
una preparación de KOH o un cultivo fúngico para confirmar la infección por
tiña.
Liquen plano anular
La detección de pápulas pruriginosas violáceas,
poligonales y características en la periferia de las lesiones anulares de
liquen plano puede ayudar a distinguir este trastorno del GA. Las pápulas
eritematosas no pruriginosas redondeadas son más consistentes con GA. El pene y
el escroto son sitios comunes de participación en el liquen plano anular.
.
Sarcoidosis cutánea
La sarcoidosis puede presentarse con pápulas y
placas anulares de color carne generalizadas. La histopatología que revela
granulomas desnudos distinguirá la sarcoidosis del GA.
Granuloma anular elastolítico de células gigantes
(GAE, granuloma actínico)
Las lesiones de GAE aparecen como parches
eritematosos anulares en la piel expuesta al sol ( imágenes 26 y 27 ). Una
biopsia de GAE revela células gigantes que fagocitan fibras elásticas en la
dermis; Puede haber necrobiosis y granulomas en empalizada. La pérdida y
fragmentación de fibras elásticas en la dermis y la ausencia de mucina son
características histopatológicas características que distinguen este trastorno
del GA.
Eritema anular centrífugo (EAC)
El EAC superficial o profundo generalmente se
presenta con múltiples placas eritematosas anulares. El anillo escamoso
característico a lo largo del margen interno de la lesión que ocurre en el EAC
superficial ("trailing scale" o el sendero escamoso o collarete de
escamas ) no está presente en el GA. Sin embargo, la escama a menudo está
ausente en el EAC profundO. Los hallazgos histopatológicos distinguen este
trastorno de GA; un infiltrado linfocítico denso distintivo que rodea los vasos
sanguíneos está presente en EAC.
Las placas eritematosas anulares con " trailing
scale " son características clásicas del eritema anular centrífugo
superficial.
Dermatitis granulomatosa intersticial (DGI)
La DGI se ha asociado con enfermedades autoinmunes,
tumores malignos y medicamentos. Este trastorno a menudo se presenta con placas
anulares eritematosas principalmente en el tronco lateral y los pliegues de la
piel ( figura 30 ). Al igual que el GA, el colágeno degenerado y los
histiocitos en empalizada son características histopatológicas de la DGI. La
presencia de neutrófilos y la ausencia de mucina son útiles para distinguir
este trastorno de GA.
Sífilis terciaria nodular
En raras ocasiones, la sífilis terciaria cutánea
puede presentarse como placas anulares [ 69 ]. Las células plasmáticas y los
granulomas en la biopsia sugieren este diagnóstico.
OTRAS LESIONES
Una variedad de enfermedades cutáneas puede
parecerse a las otras manifestaciones de GA. La biopsia a menudo es útil para
distinguir GA de estos trastornos.
LAS LESIONES DE GA PAPULAR GENERALIZADO PUEDEN
PARECERSE A:
Sífilis secundaria ( 32 )
Picaduras de artrópodos
Xantomas eruptivos
Histiocitomas eruptivos
Siringomas eruptivos.
EL GA SUBCUTÁNEO TIENE UN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
CLÍNICO AMPLIO QUE INCLUYE:
Nódulos reumatoides (la histopatología puede
parecerse mucho al GA)
Sarcoma epitelioide.
Sarcoidosis subcutánea .
Infecciones fúngicas o bacterianas profundas
LA GA PERFORANTE PUEDE IMITAR OTROS TRASTORNOS EN
LOS QUE EL CONTENIDO DÉRMICO SE ELIMINA A TRAVÉS DE LA EPIDERMIS.
Ejemplos incluyen:
Colagenosis perforante reactiva
Elastosis perforante serpiginosa
Sarcoidosis cutánea perforante (las características
histopatológicas pueden parecerse mucho al GA) [ 5 ]
La forma umbilicada y el núcleo central blanco que
se observan en algunas lesiones del molusco contagioso también pueden parecerse
al GA perforante.
El GA en
parches o placas puede parecerse a la parapsoriasis, que se presenta con placas
grandes y eritematosas en el tronco y las extremidades proximales ( figura 41 )
[ 32 ]. La escama fina, cuando está presente, sugiere un diagnóstico de
parapsoriasis. La biopsia confirma el diagnóstico.
TRATAMIENTO
GA LOCALIZADO
El GA localizado GA
generalmente asintomático y autolimitado. Para muchos pacientes, no es
necesario ningún tratamiento. Sin embargo, dado que las lesiones pueden
persistir durante dos años o más y pueden ser estéticamente estresantes u
ocasionalmente sintomáticas, algunos pacientes desean terapia.
TERAPIAS DE PRIMERA LÍNEA
Los corticosteroides tópicos de alta potencia o los
corticosteroides intralesionales son los tratamientos más comunes prescritos
para la GA localizada. Aunque la evidencia de la eficacia de estos agentes se
limita principalmente a la documentación de la experiencia clínica, los
corticosteroides se usan como intervenciones de primera línea porque se
administran fácilmente y son relativamente seguros cuando se usan
adecuadamente.
La aplicación una o dos veces al día del
corticosteroide tópico debe continuar durante al menos dos o cuatro semanas
antes de evaluar la respuesta. Una vez que se observa una mejora significativa,
la frecuencia de la aplicación puede reducirse, seguido de la interrupción
cuando no hay signos de actividad de la enfermedad. Si no hay respuesta después
de cuatro a ocho semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente y se
deben considerar tratamientos alternativos, como los corticosteroides
intralesionales.
Para los pacientes que pueden tolerar la inyección
intralesional de corticosteroides, generalmente usamos acetónido de
triamcinolona en concentraciones de 2.5 a 10 mg / cc . Se usa una aguja de
calibre 30 para inyectar 0.1 cc de la mezcla en el borde de una lesión; cuando
se requieren inyecciones múltiples, los sitios de inyección deben estar
separados por aproximadamente 5 a 10 mm. Las inyecciones se repiten cada seis u
ocho semanas según sea necesario.
Los posibles efectos secundarios de los
corticosteroides tópicos e intralesionales incluyen atrofia cutánea,
telangiectasias e hipopigmentación. Los pacientes deben ser seguidos de cerca
para el desarrollo de estos efectos adversos. La absorción sistémica que
conduce a la supresión suprarrenal es un riesgo cuando se tratan grandes áreas
de la piel, lo que hace que la terapia local con corticosteroides sea menos
favorable para el tratamiento de pacientes con enfermedad generalizada. En
general, la dosis total de acetónido de triamcinolona administrada en una
sesión de tratamiento no debe exceder los 40 mg.
OTRAS TERAPIAS
Se han utilizado varias otras terapias para el
GA localizado, incluidas la crioterapia,
las terapias basadas en luz y agentes tópicos o intralesionales adicionales. La
evidencia de la eficacia de estos agentes es más limitada.
Otras terapias utilizadas para GA localizada
incluyen tacrolimus tópico [ 84 ], imiquimod tópico [ 85,86 ] e interferón
gamma humano recombinante intralesional [ 87 ]. Se ha informado que el
tacrolimus tópico es efectivo en dos pacientes que fallaron el tratamiento con
corticosteroides tópicos de potencia media a alta [ 84 ]; sin embargo, también
se ha informado una mejoría con los corticosteroides tópicos después del
fracaso con tacrolimus [ 71 ]. También se ha producido un caso en el que una
lesión de GA empeoró después del tratamiento con imiquimod [ 88 ].
La terapia con láser puede ser una modalidad de
tratamiento adicional. La mejora en la GA localizada después del tratamiento
con láser de colorante pulsado se documenta en los informes de casos y en un
pequeño estudio retrospectivo [ 89-91 ]. También se han informado respuestas de
GA generalizada a fototermólisis fraccionada y terapia con láser excimer. (Ver
'Otras terapias' a continuación).
GA GENERALIZADO
Aunque la aparición de GA generalizado y el prurito
intratable que a veces se asocia con este trastorno puede ser psicológicamente
incapacitante, no se han realizado ensayos aleatorios de tratamientos para el
GA generalizado. La evidencia es limitada para todas las opciones de
tratamiento a continuación.
TERAPIAS DE PRIMERA LÍNEA
Las terapias tópicas y la fototerapia son
tratamientos de primera línea para GA en base a la evidencia disponible sobre
la eficacia de estos agentes y el bajo riesgo de efectos adversos graves con
estos tratamientos. Sin embargo, la aplicación de la terapia tópica a numerosas
lesiones puede ser difícil para algunos pacientes. Además, la disponibilidad
restringida, el alto costo y las visitas frecuentes al consultorio asociadas
con la fototerapia hacen que los medicamentos sistémicos sean una alternativa
razonable para algunos pacientes con GA extensa.
CORTICOSTEROIDES TÓPICOS O INTRALESIONALES: de
forma similar al GA localizado, los
corticosteroides tópicos o intralesionales pueden conducir a una mejoría de las
lesiones individuales en la variante generalizada. Sin embargo, cuando se usa
en GA generalizado, los médicos deben ser conscientes del potencial de efectos
adversos locales y sistémicos. El tratamiento con corticosteroides tópicos o
intralesionales es más beneficioso para el tratamiento de lesiones
seleccionadas en pacientes con GA generalizada.
INHIBIDORES TÓPICOS DE LA CALCINEURINA: en una serie de cuatro pacientes con GA
diseminada, la aplicación dos veces al día de ungüento de tacrolimus al 0,1%
durante seis semanas condujo a un aclaramiento completo en dos pacientes y una
mejora notable en dos pacientes [ 92 ]. Se observó desvanecimiento de las
lesiones dentro de los primeros 10 a 21 días de tratamiento. La recaída no
ocurrió durante un período de seguimiento de seis semanas.
La aplicación de crema de pimecrolimus durante tres
meses condujo al aclaramiento de las lesiones de cara y cuello, y a una mejoría
significativa en las lesiones corporales en un paciente que falló el
tratamiento con corticosteroides tópicos e isotretinoína [ 93 ]. La mejora
persistió seis meses después de la finalización de la terapia.
A diferencia de los corticosteroides tópicos, los
riesgos de atrofia cutánea y supresión suprarrenal no están asociados con el
uso de inhibidores tópicos de la calcineurina. Aunque el riesgo de malignidad
parece ser mínimo, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados
Unidos (FDA) ha colocado una advertencia de "recuadro negro" en los
inhibidores tópicos de calcineurina debido a la preocupación por el potencial
de estos agentes para aumentar el riesgo de malignidad interna.
FOTOTERAPIA UVA1:
la disponibilidad de fototerapia UVA1 se limita principalmente a los
centros académicos.
El informe inicial de UVA1 para GA generalizada
mejoró notablemente documentado en cuatro pacientes tratados con esta modalidad
(dosis acumulativa de UVA1 = 1840 J / cm 2 ) [ 94 ]. Sin embargo, las
respuestas al tratamiento han sido menos consistentes en estudios posteriores
en los que los pacientes recibieron dosis acumulativas más bajas de UVA1. En un
estudio prospectivo no controlado de pacientes con GA diseminada de larga data,
16 pacientes fueron tratados con dosis altas de UVA1 (dosis de tratamiento
mediana 110 J / cm 2 , dosis total media de 1770 J / cm 2 ) y cuatro pacientes
fueron tratados con medio dosis UVA1 (dosis media de tratamiento 50 J / cm 2 ,
dosis total media 890 J / cm 2 ) [95 ]. Nueve pacientes (56 por ciento) en el
grupo de dosis alta y un paciente (25 por ciento) en el grupo de dosis media
lograron una mejora sustancial o una eliminación casi completa de la
enfermedad. Sin embargo, siete de cada nueve pacientes para quienes los datos
de seguimiento estaban disponibles recayeron después del cese de la terapia
(tiempo medio de recaída = 3 meses).
Aunque UVA1 parece tener cierta eficacia para la GA
generalizada, se necesitan más estudios para identificar el régimen de
tratamiento óptimo. Los efectos adversos agudos de UVA1 incluyen eritema,
prurito y reactivación de la infección por el virus del herpes simple. El
riesgo a largo plazo de cáncer de piel con UVA1 sigue siendo incierto; sin
embargo, esta modalidad generalmente se considera menos cancerígena que PUVA [
97 ].
FOTOQUIMIOTERAPIA: el PUVA ha demostrado eficacia para la GA
generalizada en informes publicados de un pequeño número de pacientes [ 98-100
]. Un estudio de cinco pacientes, incluido un paciente con lesiones
perforantes, mostró aplanamiento tan pronto como un mes después del inicio de
la terapia [ 81 ]. Todos los pacientes estuvieron libres de enfermedad en tres
o cuatro meses. Aunque la recaída recurrió después de la interrupción del
tratamiento, los pacientes respondieron al retratamiento. Otro estudio mostró
la eliminación de tres pacientes en 6 a 12 meses, pero solo un paciente tuvo
una remisión duradera [ 82 ].
El tratamiento con PUVA se ha asociado con el
desarrollo de neoplasias malignas cutáneas. Sin embargo, el riesgo de esto
parece ser más prominente en pacientes que reciben terapia a largo plazo.
TERAPIAS SISTÉMICAS
Fármacos sistémicos múltiples han sido utilizados en
el tratamiento de GA generalizada. Con mayor frecuencia usamos
hidroxicloroquina , isotretinoína o dapsona debido a la eficacia y la seguridad
relativa de estos medicamentos, con hidroxicloroquina como nuestro agente
sistémico de primera línea preferido. Debido a los posibles efectos adversos
graves de la ciclosporina , su uso debe limitarse a pacientes con enfermedad
refractaria grave. Datos de eficacia limitados y el alto costo de los agentes
biológicos del factor de necrosis antitumoral (TNF) adalimumab e infliximab limitar
el uso de estas terapias a pacientes con enfermedad refractaria. El tratamiento
con medicamentos sistémicos generalmente se suspende una vez que se alcanza una
respuesta satisfactoria.
Hidroxicloroquina (3 a 5 mg / kg de peso corporal
real por día o 400 mg por día, lo que sea menor) - La eficacia de la
hidroxicloroquina en GA diseminada está respaldada por un estudio retrospectivo
que incluyó a 14 pacientes que recibieron hidroxicloroquina para GA
generalizada [ 58 ] De los 14 pacientes, 9 (64 por ciento) mejoraron con esta
terapia.
El tratamiento exitoso también se ha informado en
otros pacientes [ 6,101-103 ]. La mejora generalmente se observa dentro de uno
o dos meses con hidroxicloroquina .
Isotretinoína (0,5 mg / kg por día) : el tratamiento
con isotretinoína se ha asociado con la resolución de GA generalizada en varios
informes de casos [ 104-109 ]. Algunos pacientes han tenido remisiones que
duran más de seis meses, mientras que otros han recaído después de la
interrupción del tratamiento. La isotretinoína generalmente se administra
durante tres o cuatro meses. El medicamento está contraindicado en el embarazo.
Dapsona (100 mg por día) : en una serie de seis
pacientes, todos mostraron una eliminación completa de la enfermedad con
dapsona; cuatro permanecieron claros en una visita de seguimiento entre 4 y 20
meses después del cese de la terapia [ 110 ]. Un estudio no controlado también
informó un beneficio con la dapsona, pero observó tasas más altas de recaída
después de la interrupción de la terapia. En el estudio, 7 de cada 10 pacientes
con GA generalizada respondieron al tratamiento (cuatro respuestas completas y
tres respuestas parciales), pero todos recayeron dentro de los tres meses [ 111
]. La duración del tratamiento con dapsona generalmente varía entre unas pocas
semanas y cuatro meses [ 112 ].
Ciclosporina (3 a 4 mg / kg por día) : la
ciclosporina ha sido eficaz en los informes de casos [ 113-117 ]. Algunos
pacientes han recaído después de la terapia con ciclosporina, mientras que
otros han tenido remisiones que duran al menos un año. Las dosis de
ciclosporina han oscilado entre 3 y 6 mg / kg / día . Los posibles efectos
adversos de este agente (insuficiencia renal, neoplasia maligna,
hepatotoxicidad, hipertensión e infecciones) limitan su uso a pacientes con
enfermedad grave y resistente al tratamiento.
Adalimumab (80 mg en la semana 0 seguido de 40 mg en
semanas alternas comenzando en la semana 1) e infliximab (5 mg / kg en la semana
0, 2, 6 y cada ocho semanas) u otros intervalos de dosificación según se ajuste
para pacientes individuales : El adalimumab pareció efectivo y bien tolerado en
una serie de casos retrospectivos de siete adultos con GA generalizada o
diseminada refractaria a la terapia local con corticosteroides, incluidos
cuatro que tampoco habían respondido a la fototerapia [ 118] Los siete
pacientes tuvieron una mejoría clínica, según lo evaluado por los puntajes de
GA Investigator Global Assessment y el área de superficie corporal. Los
pacientes fueron tratados con una dosis inicial de 80 mg de adalimumab seguido
de 40 mg en semanas alternas; sin embargo, la escalada a la dosificación
semanal fue necesaria para dos pacientes debido a las malas respuestas
iniciales. Dos de cinco pacientes que interrumpieron la terapia y fueron
seguidos durante al menos 2 a 40 meses tuvieron recurrencias después de la
interrupción del tratamiento.
Otros informes de casos han demostrado una mejora
rápida y sostenida de la GA recalcitrante en pacientes tratados con adalimumab
[ 119-124 ]. Del mismo modo, el infliximab parece efectivo para la GA
generalizada en los informes de casos [ 125,126 ]. Sin embargo, también hay
informes de GA inducida por adalimumab, infliximab y etanercept [ 47,127 ].
Aunque un informe de caso describe una mejoría en GA
con etanercept [ 128 ], en general, etanercept parece ser ineficaz en GA y
otros procesos granulomatosos (sarcoidosis y enfermedad inflamatoria
intestinal) [ 129 ]. Tres mecanismos pueden explicar la ineficacia de
etanercept en la enfermedad granulomatosa en comparación con infliximab y
adalimumab . Primero, hay una menor afinidad de etanercept por TNF unido a
membrana (tmTNF); en segundo lugar, etanercept no puede inducir apoptosis
celular; y finalmente, puede haber variaciones en los efectos de los agentes
anti-TNF en la expresión de ciertos genes relacionados con el sistema inmune [
130 ].
En última instancia, se requieren ensayos aleatorios
para evaluar la efectividad de todos los medicamentos anti-TNF [ 131 ].
La nicotinamida [ 132 ], la pentoxifilina [ 133 ],
la hidroxiurea [ 134 ] y los ésteres de ácido fumárico [ 135-137 ] han
conducido a una mejora en la GA generalizada en los informes de casos. El
beneficio clínico también se ha documentado en pacientes tratados con
doxiciclina [ 138 ] o una combinación de rifampicina , ofloxacina y minociclina
[ 139,140 ]. Se necesitan estudios adicionales para aclarar si la vitamina E
oralpuede ser efectivo para GA generalizada. Un estudio retrospectivo encontró
una tendencia no estadísticamente significativa hacia una mayor probabilidad de
resolución de GA generalizada entre 20 pacientes tratados con vitamina E oral
diaria que entre 16 pacientes no tratados (40 versus 31 por ciento) [ 141 ].
OTRAS TERAPIAS:
se ha informado una mejora de las lesiones generalizadas de GA después
de la terapia fotodinámica [ 142 ]. Además, las respuestas a las intervenciones
con láser, incluido el láser de colorante pulsado [ 91 ], la fototermólisis
fraccionada [ 143,144 ] y el tratamiento con láser excimer [ 145 ], se han
documentado en informes de casos y series pequeñas. Se necesitan ensayos
aleatorios para confirmar la eficacia antes de que se puedan recomendar estos
tratamientos [ 146 ].
PREVENCIÓN
No se ha demostrado que las medidas preventivas sean
efectivas en GA.
PRONÓSTICO
El cincuenta por ciento de los casos de GA
localizada se resuelven en dos años, pero es posible su recurrencia. A medida
que se produce la resolución, las pápulas en la periferia retroceden. El
eritema macular blanqueable permanece durante meses hasta que las lesiones
desaparecen por completo sin dejar cicatrices. Las recurrencias tienden a
aparecer en las mismas áreas que las lesiones originales. El ochenta por ciento
de las lesiones recurrentes se resuelven en dos años [ 155 ].
El GA generalizado puede persistir o desaparecer
espontáneamente. En una revisión retrospectiva de 100 pacientes con GA
generalizada, al menos el 25 por ciento tenía cursos de enfermedad de más de
cinco años, y al menos el 10 por ciento tenía enfermedad persistente después de
10 años [ 6 ].
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