Un hombre de 64 años se presentó en este hospital para la evaluación de una masa en los lóbulos frontal izquierdo y parietal izquierdo.
Cuatro semanas antes de esta presentación, mientras
residía en su casa en Florida, el paciente comenzó a tener torpeza en el
miembro superior derecho, así como dificultad para escribir su nombre, sostener
un cepillo de dientes y coordinando actividades con su mano derecha. Dos
semanas después, los síntomas en la mano derecha persistieron y el paciente se
presentó a su médico de atención primaria para su evaluación. Una tomografía
computarizada cerebro, realizada sin contraste, reveló una hipodensidad amorfa
en el lóbulo frontal izquierdo con leve efecto de masa. Se inició tratamiento
con dexametasona oral, pero los síntomas del paciente no se resolvieron. Él y
su esposa posteriormente viajaron a Boston y se presentaron al departamento de
emergencias de este hospital.
En el departamento de emergencias, el paciente
refirió una evolución de 4 semanas de torpeza y debilidad del brazo derecho. No
tenía otros síntomas. Tenía antecedentes de melanoma del hombro izquierdo y se
le había practicado una escisión del tejido afectado en otro hospital 4 años
antes. Según se informó, una biopsia de ganglios linfáticos sido negativo y no
se administró ninguna terapia adicional. Los medicamentos que tomaba era
solamente dexametasona. No tenía
alergias a medicamentos. Había fumado unos pocos cigarros por semana durante
los últimos 10 años y no consumía alcohol ni usaba drogas ilícitas. Trabajaba como ejecutivo y vivía con su esposa,
dividiendo el tiempo entre Florida y el área de Nueva Inglaterra, donde estaban
renovando su hogar.
No tenía contactos enfermos conocidos. Su madre
había muerto de cáncer de colon a los 72 años. de edad; su padre había muerto
por una causa desconocida cuando tenía 30 años.
En el examen, la temperatura fue de 36,6 ° C, la presión
arterial de 158/95 mm Hg, el pulso 90 por minuto, 16 respiraciones por minuto y la saturación
de oxígeno 97% mientras respiraba aire ambiente. Los movimientos de la mano
derecha y los dedos eran más lentos y menos precisos que los de la mano
izquierda.
El resto del examen físico fue normal. Se obtuvieron
estudios de imagen (Figura 1)
Figura 1. Resonancia magnética de la cabeza y
tomografía computarizada del tórax, obtenida durante la presentación inicial.
Imágenes axiales ponderadas en T1, obtenidas antes y
después de la administración de material de contraste (paneles A y B,
respectivamente), muestran una lesión intrínsecamente hiperintensa (Panel A,
flecha), que mide 1,8 cm de diámetro, en el giro prefrontal izquierdo, con
realce en anillo visible (Panel B, flecha). Una imagen de FLAIR (Panel C)
muestra la lesión rodeada de edema (flecha). Una imagen axial de TC del tórax
(Panel D) muestra un nódulo sólido, no calcificado (flecha), que mide 2,2 cm de
diámetro, en el lóbulo superior derecho; no se vieron otros nódulos pulmonares.
La RMN
entonces mostró una imagen hiperintensa en T1 en el lóbulo frontal izquierdo que
correspondía a una lesión que realzaba en anillo rodeado de edema (Fig. 1A a
1C). Una TC de tórax, abdomen y pelvis, realizado después de la administración
de contraste intravenoso, reveló un nódulo sólido, no calcificado en el pulmón
superior derecho que midió 2.2 cm de diámetro (Fig. 1D).
Una aspiración con aguja fina guiada por TC del
nódulo en el pulmón derecho reveló células malignas compatibles maligno con
melanoma metastásico.
Once días después, se resecó la lesión cerebral, y el
examen patológico del tejido reveló melanoma metastásico
Se comenzó un tratamiento con dexametasona,
levetiracetam y omeprazol.
Una semana después del procedimiento de resección,
el paciente fue evaluado en el centro de melanoma de este hospital Durante los
siguientes 2 meses, recibió radioterapia adyuvante en la cavidad craneal de
resección craneal. La dosis de dexametasona se redujo y se inició tratamiento
con ipilimumab más nivolumab.
Cinco días después del inicio del segundo ciclo de
terapia con ipilimumab más nivolumab (25 días después del inicio del primer
ciclo de terapia y 3 meses después del diagnóstico de metástasis de melanoma),
aparecieron dificultad para respirar, tos y fiebre. El paciente se presentó a
la emergencia de este hospital.
En el examen, la temperatura fue de 37,2 ° C, la
presión arterial 108/47 mm Hg, el pulso 92 latidos por minuto, y la saturación
de oxígeno 48% mientras el paciente respiraba aire a temperatura ambiente. Estaba alerta y
despierto, sin signos de dificultad respiratoria. El examen de los pulmones
reveló crepitantes en ambas bases. El resto del examen fue normal. Se
administró oxígeno a través de una mascarilla no rebreather, y se obtuvieron
estudios de imagen. (Figura 2)
Figura 2. Estudios de imagen del tórax, obtenidos
durante la primera admisión, 3 meses después de la presentación inicial
Una radiografía de tórax portátil (Panel A) muestra
volúmenes pulmonares pequeños, plenitud hilar bilateral y opacidades
intersticiales difusas. Una TC coronal con contraste posterior de un escáner
con ventanas pulmonares (Panel B) muestra opacidades difusas en vidrio
esmerilado y engrosamiento septal interlobular (flechas), así como leves
bronquiectasias de tracción (puntas de flecha). El mediastino y los ganglios
linfáticos hiliares bilaterales están aumentados de tamaño (no se muestra), y
la metástasis pulmonar conocida disminuyó en tamaño (no se muestra).
Una radiografía de tórax mostró bajos volúmenes
pulmonares, nuevas opacidades intersticiales difusas, y plenitud hilar
bilateral (Fig. 2A). La TC descartó
embolia pulmonar y reveló opacidades difusas en vidrio esmerilado,
engrosamientos septales interlobulares y bronquiectasias de tracción leve (Fig.
2B). Estos hallazgos eran nuevos. en relación con los estudios de
estadificación basales obtenidos 3 meses antes
Los resultados de los análisis de sangre, la función
renal y la función hepática fueron normales; otros resultados de laboratorio se
muestran en la Tabla 1.
TABLA 1
El paciente fue admitido en el servicio de oncología
en este hospital. Pruebas de ácido nucleico para influenza A y B fueron
negativos, al igual que las pruebas de un hisopado nasofaríngeo para adenovirus,
metapneumovirus, virus sincitial respiratorio y antígenos de parainfluenza tipos 1, 2 y 3. Se obtuvieron un frotis y
cultivo de esputo para micobacterias y
una muestra de esputo inducido para analizar Pneumocystis jirovecii.
Se tomaron decisiones de tratamiento.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
HIPOXEMIA Y OPACIDADES BILATERALES DEL ESPACIO AÉREO
¿Cuál es la causa del sorprendente grado de
hipoxemia y opacidades bilaterales del espacio aéreo de éste paciente?
Tanto el melanoma metastásico subyacente como el
recibir como terapia un inhibidor del
punto de control inmunitario son factores importantes a considerar en la
construcción de un diagnóstico diferencial. La causa más probable de la
presentación de este paciente se consideró que eran complicaciones complicaciones pulmonares relacionadas con la
terapia de inhibidores del punto de control inmune, pero se consideró asimismo una
amplia gama de diagnósticos diferenciales. Las opacidades pulmonares difusas
pueden representar la propagación
linfangítica difusa de un melanoma, aunque tal conclusión sería indicar que una
rápida progresión de la enfermedad tuvo lugar solo semanas después dehaber
observado el nódulo inicial de 2.2 cm en el pulmón. Sin embargo, la aparición de una enfermedad
rápidamente progresiva después del inicio de la terapia con inhibidores del
punto de control inmune ha sido descrita.1 Otra posibilidad es que las opacidades
representen hemorragia alveolar difusa, aunque tal evento rara vez ocurre
después de la administración de un inhibidor del punto de control inmunitario.
La miocarditis, es otra complicación de la terapia con inhibidores del punto de
control inmunitario, que podría conducir a insuficiencia cardíaca congestiva y
edema pulmonar2; sin embargo, este paciente no tenía otros signos o síntomas de
insuficiencia cardíaca congestiva.
Dada la presencia de fiebre, la infección fue también
considerada. Sin embargo, el paciente no tenía otros signos o síntomas de
infección, no tenía contacto con personas enfermas, tenía un recuento normal de
glóbulos blancos y pruebas negativas para múltiples patógenos infecciosos.
EFECTOS TÓXICOS RESULTANTES DE TERAPIA CON
INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE
¿Por qué éste paciente desarrollaría efectos tóxicos
asociados con la inmunoterapia? Los inhibidores
de punto de control inmunitario utilizados para tratar el melanoma en este
paciente promueven una respuesta antitumoral inhibiendo los receptores de
proteínas, que normalmente amortiguan la precipitación de la cascada
inflamatoria cuando se presenta un antígeno producido por una célula cancerosa
y reconocido como extraño a una célula T. Por lo tanto, en este paciente, el tratamiento
con inhibidores del punto de control inmunitario resultó en la activación de la
respuesta inmune al reconocimiento y ataque de su cáncer. Sin embargo, las
células inmunes activadas resultantes pueden no distinguir entre las células
cancerosas y las células normales, lo que puede dar lugar a condiciones
autoinmunes que requieren tratamiento inmunosupresor. Por esta razón, un efecto
tóxico autoinmune debe ser considerado y, si se sospecha, un tratamiento debe ser
administrado de inmediato.
La severa hipoxemia de este paciente y la
inflamación difusa del pulmón son consistentes con neumonitis inducida por la
terapia con inhibidores del punto de control inmune, que puede ser grave en
casi una cuarta parte de los pacientes.3 La neumonitis inducida por la terapia con
inhibidores del punto de control inmunitario se estima que ocurre en el 5% de los pacientes tratados con
monoterapia pero en hasta el 10% de los pacientes tratados con terapia combinada,
como fue el caso en este paciente.3 Además, el hecho de que este paciente se
presentara con neumonitis 25 días después del inicio de la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario
encaja con este diagnóstico; la neumonitis puede manifestarse entre 9 días y 19
meses después del inicio del tratamiento (mediana, 2,8 meses). Ocurren
presentaciones más tempranas en pacientes en los que se utiliza cuando se usa
una combinación de terapias inhibidoras del punto de control inmune.3
La terapia inmunosupresora es la primera línea de
tratamiento de los efectos tóxicos autoinmunes inducidos por inhibidores del
punto de control inmunitario. 4-7 Finalmente, neumonitis inducida por
inhibidores del punto de control inmune es un diagnóstico que se establece
después de haber descartado otros
diagnósticos. Por lo tanto, la decisión de realizar una broncoscopia o una
biopsia pulmonar, es individualizada. El estudio de este paciente para
descartar enfermedades infecciosas fueron negativas y su grado de hipoxemia fue
lo suficientemente grave como para justificar el aplazamiento de la
broncoscopia.
DIAGNOSTICO CLINICO
NEUMONITIS INDUCIDA POR LA TERAPIA CON INHIBIDORES
DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE
DISCUSIÓN DEL MANEJO
Se hizo un diagnóstico presuntivo de neumonitis
inducida por inhibidores del punto de
control inmune, y se administró metilprednisolona por vía intravenosa y se tomó
la decisión de no continuar terapia adicional con la combinación de ipilimumab
y nivolumab. La hipoxemia disminuyó, y el paciente fue dado de alta en el
hospital el día 4 con indicaciones de dosis altas prednisona oral, con un plan
para disminuir la dosis en el transcurso de 8 semanas. Se indicó asimismo
trimetoprima sulfametoxazol, vitamina D, calcio y un inhibidor de la bomba de
protones.
El paciente regresó a su hogar en Florida. Quince días
después de ser dado de alta del hospital, comenzó con un cuadro de diarrea de
gran volumen (aproximadamente 12 episodios de heces acuosas por día).
Ocho días después, se presentó a su oncólogo local.
El examen de una muestra de heces para la toxina de
Clostridium difficile fue negativa. El paciente fue tratado empíricamente con
metronidazol, y la frecuencia de los episodios de diarrea disminuyó a tres o
cuatro veces por día.
Después de 3 días más de síntomas persistentes, el paciente
regresó a Boston y se presentó al departamento de emergencias de este hospital
para evaluación.
En el departamento de emergencias, el paciente
refirió diarrea continua que empeoraba después de comer. No tenía fiebre,
escalofríos, náuseas ni vómitos, pero había perdido 4.5 kg desde la admisión
anterior.
Los signos vitales eran normales y el abdomen era
blando y no dolía, sin rebote o reacción
peritoneal. Los resultados de las pruebas
de función renal y hepáticas fueron normales; otros resultados de laboratorio se muestran en la
Tabla 1.
El paciente fue admitido en el servicio de oncología
de este hospital después de 11 días de diarrea de gran volumen aproximadamente 8
semanas después de la dosis inicial de la combinación terapias con inhibidores
del punto de control inmunitario y 4 semanas después del inicio de prednisona para
la neumonitis inducida por la terapia con inhibidores del punto de control
inmune
¿Es posible que haya desarrollado otro efecto tóxico
de la terapia combinada con inhibidores delpunto de control inmune?
En pacientes con complicaciones pulmonares de esta
terapia, un segundo efecto tóxico inmunomediado
ocurre en el 58% de los casos3.
La incidencia de diarrea grave y colitis entre los
pacientes tratados con estos agentes es del 4% con nivolumab, 14% con
ipilimumab y 17% con terapia combinada.8 El curso en el tiempo (timing) en que éste
cuadro de diarrea de gran volumen desarrolló en éste paciente fue compatible
con efectos gastroeintestinales tóxicos inducidos por la terapia con el
inhibidor del punto de control inmunitario, que generalmente ocurre de 6 a 8
semanas después inicio del tratamiento con ipilimumab solo pero se ha informado
que ocurre antes en pacientes que reciben
terapia combinada.
Sin embargo, éste paciente también estaba recibiendo
terapia inmunosupresora para el tratamiento de la neumonitis; por lo tanto,
varias otras causas infecciosas de diarrea deben considerarse.
El análisis de una muestra de heces para antígeno C.
difficile y la toxina Shiga fueron negativos como lo fue un cultivo de heces
para bacterias comunes patógenos y un examen de heces en busca de huevos y parásitos,
ácidos nucleicos de Citomegalovirus (CMV) y adenovirus no se detectaron en la
sangre.
Una prueba de IgG para Giardia lamblia IgG negativa.
Una prueba en sangre de anticuerpos de VIH 1 y 2 fueron negativos, al igual que
análisis de sangre para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, IgM e
IgG anti core de HBV y HBsAg. Se obtuvieron muestras de sangre para cultivo y
para la detección de 1,3-β-d-glucano y antígeno galactomanano en sangre.
El paciente se sometió a una colonoscopia, que
mostró una mucosa eritematoso, edematosa y purulenta en el íleon terminal, así
como áreas discontinuas de parches inflamtorios, con úlceras dispersas de base
limpia que eran particularmente graves en el lado derecho del colon y en el
ciego. Se tomaron biopsias múltiples
DISCUSIÓN PATOLÓGICA
El examen de muestras de biopsia obtenido en todo el
colon mostró una colitis con arquitectura conservada con expansión linfoplasmacítica de la lámina propia, así
como un marcado aumento en la apotosis del epitelio de las cripta (Fig. 3). Un patrón apoptótico de lesión se ve
comúnmente en las gastroenterocolitis
inducidas inhibidores del punto de control inmunitario.
El diagnóstico diferencial histológico para un
patrón apoptótico de lesión gastrointestinal incluye enfermedad aguda de
injerto contra huésped, infección (p. ej., CMV), enteropatía autoinmune y ciertos
gastroenterocolitis inducidas por fármacos (p. ej., gastroenterocolitis causada
por micofenolato mofetilo) .10
La tinción inmunohistoquímica y los cultivos virales
para CMV fueron negativos, al igual que otros estudios microbiológicos. Estos
hallazgos son consistentes con colitis inducida por inhibidores del punto de
control inmune.
A pesar del uso de glucocorticoides en dosis altas,
el paciente no tenía mejoría clínica persistía la diarrea de gran volumen.
Dada la naturaleza refractaria de la colitis, se
comenzó con infliximab, un inhibidor del
factor de necrosis tumoral α. El curso hospitalario posterior estuvo complicado
por hipokalemia, desequilibrio electrolítico, un bajo nivel de albúmina, edema,
sangrado gastrointestinal y debilidad progresiva generalizada con creciente estado
de desnutrición que finalmente requirió administración de nutrición parenteral
total.
La diarrea del paciente persistió y durante la
segunda semana de hospitalización, informó empeoramiento de la debilidad en sus
piernas y, en menor grado, en sus brazos. En el examen, él paciente estaba
somnoliento pero podía seguir órdenes. Tenía debilidad facial bilateral, con
poca resistencia al cierre de los párpados. La resistencia a la flexión en el
cuello era 4/5, la fuerza de agarre en la mano izquierda era 4/5, y la fuerza
de agarre en la mano derecha era de 4− / 5; fuerza en tríceps y bíceps fue 4/5, y la fuerza los
flexores de cadera derecho e izquierdo fueron 2/5. La dorsiflexión de ambos
pies fue de 3/5. Los reflejos estaban ausentes en los tobillos, rótulas, bíceps
y tendones braquioradialis
Figura 3. Muestra de biopsia del colon.
Tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de
biopsia del colon muestra marcada apoptosis epitelial de las criptas.
En este paciente con dos efectos tóxicos inducido por inhibidores del punto de control inmune, había preocupación por los efectos neurotóxicos inducido por estas terapias que puede afectar tanto al sistema nervioso central como al periférico y pueden involucrar el cerebro, médula espinal, nervios periféricos, la unión neuromuscular o el músculo. Además de los efectos neurotóxicos inducidos por los inhibidores del punto de control inmune, otros diagnósticos también fueron considerados. Enfermedad leptomeníngea, metástasis espinales y cerebrales, meningitis infecciosa y encefalitis que fueron descartadas sobre la base de una RMN normal de la cabeza y el análisis del líquido cefalorraquídeo, que mostró un recuento celular normal, un nivel de proteína normal, tinción de Gram y cultivos negativos, y examen citológico negativo.
Electromiografía y estudio de conducción nerviosa
sugerían una neuropatía axonal motora que afecta los brazos y las piernas, con
relativa preservación de la sensibilidad. El paciente fue tratado con inmunoglobulina
vía intravenosa durante 5 días, pero su condición continuó empeorando
En el día 17 del hospital, la debilidad progresó y
el paciente comenzó a deteriorar su estado mental y respiratorio. Se sometió a intubación
endotraqueal por insuficiencia
respiratoria hipoxémica, y se comenzó con vancomicina, cefepima, metronidazol,
ampicilina, y aciclovir, seguido de meropenem y isavuconazol.
El día 18 de hospitalización, el nivel sanguíneo de
1,3-β-d-glucano se informó a 191 pg por mililitro (valor de referencia, menos
de 60).
En el 21 hospital día, en el cultivo de esputo para
hongos y bacterias obtenido 3 días antes creció Aspergillus flavus.
Cinco días después, un cultivo de esputo obtenido
por aspiración traqueal creció A. flavus.
A pesar del manejo agresiva en cuidados intensivos que
incluía antibiótico de amplio espectro agentes y terapia antifúngica, el
paciente evolucionó a fallo multiorgánico, leucocitosis grave, empeoramiento
del estado respiratorio, insuficiencia renal aguda para la cual se sometió a
hemodiálisis y shock séptico. El paciente falleció el día 24 del hospital.
Se realizó una autopsia.
RESULTADOS DE LA AUTOPSIA
La autopsia fue guiada por las siguientes tres
preguntas principales:
·
¿Cuál fue el estado del melanoma
metastásico?
·
¿Había evidencia histológica de efectos
adversos relacionados con el sistema inmunitario?
·
¿Cuál fue la causa de la muerte?
Dentro del lóbulo superior derecho del pulmón, un
nódulo bien definido de 1,5 cm de diámetro, correspondiente a la lesión
asociada con melanoma metastásico del paciente y que previamente había sido
biopsiado. El examen histológico reveló una gran área de necrosis en que no
estaban presentes células tumorales viables, un hallazgo consistente con enfermedad tratada. El examen
macroscópico del cerebro reveló una cavidad de 0.8 cm dentro del giro precentral izquierdo
que correspondía a la ubicación de la resección previa de la metástasis y
posterior radioterapia. El examen histológico de esta área reveló gliosis sin
melanoma residual. No se identificaron focos de melanoma metastásico en ningún
otro órgano
Dado que que se sospechaba neuropatía inducida por los
inhibidores del punto de control inmune, se llevó a cabo un examen histológico
de los ganglios de la raíz dorsal y de los nervios periféricos. Una muestra
representativa de ganglio de raíz dorsal mostró infiltración por linfocitos T
CD3 +, así como lesión de células ganglionares y disminución con proliferación de
células gliales satelitales (Fig. 4A y 4B).
Del mismo modo, los nervios periféricos mostraron Linfocitos
T CD3 + dispersos (Fig. 4C) con pérdida irregular de fibras mielinizadas
grandes y evidencia de degeneración axonal. Estos hallazgos de una
ganglionitis sensitiva y neuropatía
inflamatoria son consistentes con efectos adversos neurológicos relacionados
con los inhibidores del punto de control
inmune.11
Los pulmones eran pesados (peso pulmonar
combinado, 1450 g; rango normal en hombres, 267 a 1395 g12) y mostró áreas de
hemorragia y parches de consolidación. El examen microscópico de los cortes
representativos de estas áreas revelaron evidencia de extensa neumonía fúngica
angioinvasiva (Fig. 4D). La tinción con Gomori metenamina de plata resaltó
hifas delgadas, septadas con ramificaciones regulares de ángulo agudo,
hallazgos que fueron consistentes con infección por aspergillus (Fig. 4E).
Hemorragia intraalveolar con ocasionales membranas hialinas fueron
identificadas, lo que sugiere evolución del daño alveolar difuso (Fig. 4F). Características
inflamatorias de neumonitis inducida por inhibidores del punto de control
inmune no estaban presentes. El examen macroscópico del cerebelo mostró
coloración verde pistacho (consistente con el azul de metileno, que se
administró como parte del manejo en cuidados críticos antes de la muerte del
paciente) y un área blanda, que medía 2,0 cm, con coloración pardusca (Fig.
4G). El examen histológico de los cortes del área colreada reveló un área
amplia de necrosis, con hemorragia, inflamación neutrofílica, e hifas fúngicas,
hallazgos que fueron diagnóstico de aspergilosis diseminada (Fig. 4H).
Evidencia adicional de aspergilosis diseminada fue identificado en el esófago.
El examen del intestino delgado y grueso mostró cambios isquémicos marcados
compatibles con shock terminal.
Características identificables residuales de la colitis diagnosticada
previamente inducida por la terapia con inhibidores del punto de control inmune
no fueron fueron vistos. Se determinó
como causa de muerte a aspergilosis diseminada complicando al tratamiento
específico para melanoma metastásico. En los cultivos de muestras de biopsia
pulmonar obtenidas en el momento de la autopsia posteriormente creció A.
terreus.
Figura 4. Muestras de autopsia del cerebro y
pulmones.
Tinción con hematoxilina y eosina (Panel A) y
tinción inmunohistoquímica para CD3 (Panel B) de una muestra de ganglio de raíz
dorsal muestran disminución de células ganglionares con infiltración de
linfocitos T CD3 +. Del mismo modo, la tinción inmunohistoquímica para CD3
muestra inflamación linfocitaria en una muestra de nervio periférico (Panel C).
La tinción con hematoxilina y eosina de una muestra de pulmón (Panel D) muestra
organismos fúngicos angioinvasivos, y la tinción de plata con metanamina de Gomori
(Panel E) resalta las hifas septadas y la ramificación en ángulo agudo, características
que son consistentes con infección por aspergillus. La tinción con hematoxilina
y eosina de una muestra de pulmón de otra área del pulmón (Panel F) muestra
hemorragia intraalveolar y membranas hialinas. El examen macroscópico del
cerebelo (Panel G) revela un área de coloración pardusca (la coloración verde
pistacho es el resultado del azul de metileno, que se administró como parte del
manejo en cuidados críticos antes de la muerte del paciente); el examen
histológico del área (Panel H; tinción con hematoxilina y eosina) muestra
necrosis, neutrófilos e hifas fúngicas (flechas).
CONSIDERACIONES EN EL MANEJO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS
Con raras excepciones, pacientes que son tratados con inhibidores del punto de control inmune no tienen mayor riesgo de infecciones per se. De hecho, la respuesta de las célula T mejorada que resultan del punto de la terapia con inhibidores del punto de control inmune, a menudo provoca una respuesta inmune exuberante. Estas reacciones imitan las características fisiológicas del síndrome de reconstitución inmune y a veces son beneficiosos en el contexto de infecciones crónicas, como la hepatitis C o el VIH. Por el contrario, las intervenciones utilizadas para tratar los efectos tóxicos resultantes de los inhibidores punto de control inmune posteriormente coloca a estos pacientes en alto riesgo de enfermedades infecciosas. El paciente fue inicialmente tratado con altas dosis de glucocorticoides, además de inhibidores del factor necrosis tumoral α. Los glucocorticoides y los inhibidores del factor de necrosis tumoral α son inhibidores potentes de múltiples ramas del sistema inmune y colocan a los pacientes en alto riesgo de infecciones asociadas con varios tipos de patógenos, incluidos bacterias piógenas, neumocistosis y hongos invasivos, así como infecciones virales.
El uso de dosis altas de glucocorticoides en exceso de
un equivalente de 20 mg diarias de prednisona durante más de 2 semanas aumenta el
riesgo de infección por pneumocystis en la medida que la profilaxis está
justificada (que este paciente recibió). Los inhibidores del factor de necrosis
tumoral α aumentan también el riesgo de
infección por micobacterias y hongos
debido a la interrupción de las reacciones granulomatosas, que son esenciales para
el control de estos patógenos.
Además del hecho de que el paciente recibió potentes
agentes inmunosupresores, este paciente recientemente renovó su hogar, lo que
plantea la posibilidad de una mayor exposición al suelo y esporas de moho
ambiental. Sus niveles elevados de galactomanano y 1,3-β-d-glucano en sangre,
que son marcadores fúngicos y que son indicadores indirectos de infección micótica
invasiva sugieren una carga fúngica clínicamente significativa. El lavado broncoalveolar fue
positivo para A. flavus, aunque esta especie específica de aspergillus genera
conidios o esporas que son bastante grandes y típicamente se caen de la
circulación de aire en los senos o vías respiratorias grandes. Una especies más
invasiva, A. terreus, fue eventualmente identificada. En comparación con A.
flavus, A. terreus genera conidios más pequeños y tiene tasas más altas de
esporulación y diseminación. 13-15 Estas características, junto con la
capacidad de A. terreus para persistir intracelularmente en células inmunes
innatas, hacen que esta especie de moho sea especialmente desafiante para erradicar.
Incluso con el uso de agentes de primera línea, como voriconazol, la tasa de
mortalidad asociada con la infección por A. terreus es aproximadamente del 60%.
El uso de inhibidores del punto de control inmune en
el tratamiento del cáncer continúa aumentando. Como nosotros tratamos un número
creciente de efectos tóxicos de los inhibidores del puntos de control inmune,
debemos tener en cuenta que los agentes inmunosupresores ponen a los pacientes en alto riesgo de infecciones
graves El uso de estrategias de asesoramiento. así como la quimioprofilaxis probablemente
resulte en mejores resultados clínicos.
DIAGNOSTICO FINAL
INFECCIÓ POR ASPERGILLUS TERREUS ASOCIADA CON EFECTOS TÓXICOS INDUCIDOS POR TERAPIA CON INHIBIDORES DEL PUNTO DE CONTROL INMUNE
(NEUMONITIS, COLITIS Y NEUROPATÍA AXONAL MOTORA) Y MELANOMA METASTÁSICO SIN
EVIDENCIA DE ENFERMEDAD ACTIVA.
Traducción de
Case 9-2020: A
64-Year-Old Man with Shortness of Breath, Cough, and Hypoxemia
Kerry L.
Reynolds, M.D., Ryan J. Sullivan, M.D., Florian J. Fintelmann, M.D., Michael K.
Mansour, M.D., Ph.D., and Jonathan England, M.D.
REFERENCES
1. Champiat S,
Dercle L, Ammari S, et al.
Hyperprogressive
disease is a new pattern
of progression
in cancer patients treated
by
anti-PD-1/PD-L1. Clin Cancer Res 2017;
23: 1920-8.
2. Case Records
of the Massachusetts
General Hospital
(Case 30-2019). N Engl J
Med 2019; 381:
1268-77.
3. Naidoo J,
Wang X, Woo KM, et al.
Pneumonitis in
patients treated with antiprogrammed
death-1/programmed
death
ligand 1
therapy. J Clin Oncol 2017; 35:
709-17.
4. Haanen JBAG,
Carbonnel F, Robert C,
et al.
Management of toxicities from immunotherapy:
ESMO clinical
practice
guidelines for
diagnosis, treatment and
follow-up. Ann
Oncol 2017; 28: Suppl 4:
iv119-iv142.
5. Brahmer JR,
Lacchetti C, Thompson
JA. Management
of immune-related adverse
events in
patients treated with immune
checkpoint
inhibitor therapy: American
Society of
Clinical Oncology clinical
practice
guideline summary. J Oncol Pract
2018; 14: 247-9.
6. Puzanov I,
Diab A, Abdallah K, et al.
Managing
toxicities associated with immune
checkpoint
inhibitors: consensus
recommendations
from the Society for
Immunotherapy of
Cancer (SITC) Toxicity
Management
Working Group. J Immunother
Cancer 2017; 5:
95.
7. National Comprehensive
Cancer Network.
NCCN
immunotherapy. 2019 (https://
www .nccn .org/
professionals/ physician_gls/
pdf/
immunotherapy .pdf).
8. Wolchok JD,
Chiarion-Sileni V, Gonzalez
R, et al.
Overall survival with combined
nivolumab and
ipilimumab in advanced
melanoma. N Engl
J Med 2017;
377: 1345-56.
9. Chen JH,
Pezhouh MK, Lauwers GY,
Masia R.
Histopathologic features of colitis
due to
immunotherapy with anti-PD-1
antibodies. Am J
Surg Pathol 2017; 41: 643-
54.
10.
Karamchandani DM, Chetty R. Immune
checkpoint
inhibitor-induced gastrointestinal
and hepatic
injury: pathologists’
perspective. J
Clin Pathol 2018; 71:
665-71.
11. Kao JC, Liao
B, Markovic SN, et al.
Neurological
complications associated
with
anti-programmed death 1 (PD-1)
antibodies. JAMA
Neurol 2017; 74: 1216-22.
12. Molina DK,
DiMaio VJM. Normal organ
weights in men.
II. The brain, lungs,
liver, spleen,
and kidneys. Am J Forensic
Med Pathol 2012;
33: 368-72.
13. Baddley JW,
Marr KA, Andes DR, et al.
Patterns of
susceptibility of Aspergillus
isolates
recovered from patients enrolled
in the
Transplant-Associated Infection Surveillance
Network. J Clin
Microbiol 2009;
47: 3271-5.
14. Risslegger
B, Zoran T, Lackner M, et al.
A prospective
international Aspergillus
terreus survey:
an EFISG, ISHAM and
ECMM joint
study. Clin Microbiol Infect
2017; 23(10):
776.e1-776.e5.
15. Steinbach
WJ, Benjamin DK Jr, Kontoyiannis
DP, et al.
Infections due to Aspergillus
terreus: a
multicenter retrospective
analysis of 83
cases. Clin Infect Dis
2004; 39: 192-8.
16. Wang DY,
Salem J-E, Cohen JV, et al.
Fatal toxic
effects associated with immune
checkpoint
inhibitors: a systematic
review and
meta-analysis. JAMA Oncol
2018; 4: 1721-8.
17. Zubiri L,
Allen IM, Taylor MS, et al.
Immune-related
adverse events in the setting
of PD-1/L1
inhibitor combination
therapy.
Oncologist 2019 November 21
