La paciente se encontraba en su estado de salud
habitual hasta aproximadamente 3 días antes del ingreso, cuando al parecer
comenzó a sentirse mal, con debilidad, escalofríos y piel anormalmente caliente
al tacto. Se autoadministó aspirina, sin mejoría. Durante los siguientes 2
días, su ingesta oral disminuyó. Aproximadamente 22 horas antes de la
presentación, se produjeron vómitos. Nueve horas antes de la presentación,
comenzó a viajar a Italia desde el este de los Estados Unidos. Durante las
siguientes 2 horas, se produjo un aumento del dolor abdominal, asociado con
vómitos y falta de aire, y ella tomó aspirina adicional para el dolor.
Aproximadamente 2 horas antes de la presentación, mientras la paciente estaba
en vuelo, el dolor abdominal empeoró notablemente, los vómitos aumentaron, y
ella se la notó confusa y no respondía. El vuelo fue desviado a Boston. Al ser
examinada por el personal de servicios médicos de emergencia, ella no hablaba y
gemía continuamente. La presión arterial fue de 120/70 mm Hg, el pulso 52
latidos por minuto y la frecuencia respiratoria 26 respiraciones por minuto. El
nivel de glucosa en sangre capilar fue de 116 mg por decilitro. Fue llevada al
departamento de emergencias de un hospital en ambulancia.
La historia de la paciente se obtuvo de su esposo a
través de un intérprete. Tenía diabetes mellitus no dependiente de insulina
(tipo 2), hipertensión, nefrolitiasis y enfermedad renal crónica. Los
medicamentos incluían enalapril, metformina, glimepirida, nimesulida,
imipramina, aspirina e ibuprofeno. Ella no tenía alergias conocidas. Estaba
casada y tenía hijos. Vivía en Italia y no hablaba inglés. Ella había estado de
vacaciones en América del Norte por 10 días, viajando a áreas urbanas. No
fumaba, no tomaba alcohol ni consumía drogas ilícitas, y no había antecedentes
de ingestas inusuales.
En el examen, la paciente estaba incoherente y
parecía agitada e incómoda, con gemidos frecuentes. Estaba orientada a la
persona solamente y abría y cerraba los ojos cuando se le pedía que lo hiciera.
La presión arterial fue de 120/70 mm Hg, el pulso 52 latidos por minuto, la
temperatura 36.7 ° C, la frecuencia respiratoria 18 respiraciones por minuto y
la saturación de oxígeno del 95% mientras respiraba aire ambiente. Las pupilas
tenían 3 mm de diámetro y eran mínimamente reactivas a la luz; las membranas
mucosas orales estaban secas y el cuello flexible. El abdomen era blando, sin
distensión, dolor de rebote ni había defensa abdominal. La piel estaba fresca.
El resto del examen general fue normal. El examen neurológico fue limitado
debido a la incapacidad del paciente para seguir las órdenes; retiraba las cuatro
extremidades al dolor, y los nervios craneales y la fuerza parecían normales.
Se comenzó a infundir solución salina
normal rápidamente y la administración
de dextrosa, insulina, ondansetrón y sulfato de morfina se administraron por
vía intravenosa. Un electrocardiograma reveló fibrilación auricular a una
velocidad de 115 latidos por minuto y una duración de QRS de 94 milisegundos,
con una línea base temblorosa que posiblemente ocultando una depresión del
segmento ST en las derivaciones inferiores. Los niveles sanguíneos de calcio,
triglicéridos, hemoglobina glucosilada y haptoglobina fueron normales, al igual
que los resultados de las pruebas de función hepática; otros resultados de la
prueba se muestran en la Tabla 1. La colocación de un catéter urinario permanente
fue seguida por la colocación de catéteres intravasculares en la vena yugular
externa derecha y la arteria femoral.
Tabla 1 Datos de laboratorio
Dentro de las 2 horas posteriores a la llegada del
paciente al servicio de urgencias, se desarrolló taquipnea y aumento de la
somnolencia; los resultados de la oximetría venosa se muestran en la Tabla 1.
La tráquea se intubó después de la administración de etomidato y rocuronio, se
administró oxígeno al 100% y se infundió bicarbonato. Una radiografía de tórax
no mostró evidencia de neumonía o derrame pleural. Hubo calcificaciones mal
definidas en el tejido blando de la mama izquierda.
Aproximadamente 3 horas después de la llegada de la
paciente, la temperatura rectal disminuyó a 31.7 ° C y la presión arterial a
84/43 mm Hg. Se administró bitartrato de norepinefrina y bicarbonato; Los líquidos
se calentaron antes de ser infundidos y se colocó un calentador de mantas. Se
aspiraron secreciones gástricas de color
marrón oscuro que fueron positivas para sangre oculta a través de un tubo
orogástrico; El pH gástrico fue de 5.7.
La tomografía computarizada (TC) del abdomen y la
pelvis sin la administración de material de contraste intravenoso u oral
(Figura 1) reveló edema pancreático, infiltración de la grasa peripancreática, una pequeña cantidad de
líquido perihepático y pericolecístico sin dilatación ductal biliar , algunas
paredes engrosadas en varias asas de intestino delgado y un riñón izquierdo
atrófico que contenía un cálculo no obstructivo. La TC de tórax reveló
atelectasia dependiente del decúbito, sin consolidación focal, masas o derrames
y calcificaciones de la mama izquierda. La TC del cerebro era normal.
Figura 1 Imagen abdominal.
Una tomografía computarizada del abdomen y la
pelvis, sin material de contraste oral u intravenoso, revela edema pancreático,
infiltración de la grasa y líquido peripancreático (flechas), características
compatibles con pancreatitis aguda. No se visualizaron pseudoquistes ni
cálculos biliares.
Se administraron cefepime, vancomicina y
metronidazol por vía intravenosa.
Después de conocer los resultados de laboratorio, se administró por vía oral
sulfonato de poliestireno sódico. El examen toxicológico de la sangre y la
orina fue negativo.
La paciente ingresó en la unidad de cuidados
intensivos cardíacos (UCI). Se agregaron vasopresina, propofol y calcio, y se
administraron bicarbonato y glucosa adicionales. Ocho horas después de su
presentación, se inició hemofiltración venovenosa continua con solución de bicarbonato.
Se obtuvieron cultivos de sangre y orina. Catorce horas después de la
presentación, el nivel de sodio en la orina fue de 136 mmol por litro, y el
nivel de creatinina en la orina fue de 0.25 mg por mililitro. La
ecocardiografía reveló una función cardíaca global normal, sin derrame
pericárdico.
La ecografía de abdomen reveló ascitis de pequeño
volumen, engrosamiento no específico de la pared de la vesícula biliar y un
riñón izquierdo atrófico; había un aumento de la ecogenicidad del parénquima
renal de ambos riñones (Figura 2).
Figura 2 Imagen de los riñones.
Un estudio ecográfico del abdomen muestra un riñón
izquierdo atrófico (Panel A) y un aumento de la ecogenicidad del parénquima
renal de ambos riñones (Paneles A y B), características que sugieren una
enfermedad renal crónica.
Durante las primeras 17 horas, el paciente tuvo
oliguria, con aproximadamente 125 ml de orina excretada. Las pruebas de
laboratorio adicionales se muestran en la Tabla 1.
SE REALIZÓ UNA PRUEBA DIAGNÓSTICA.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
La paciente era una mujer de 54 años con enfermedad
aguda, con antecedentes médicos de diabetes tipo 2, hipertensión, cálculos
renales y enfermedad renal crónica de gravedad desconocida. Se presentó al
departamento de emergencias con un estado mental deteriorado, dificultad
respiratoria y empeoramiento de los síntomas gastrointestinales. La evaluación
de laboratorio mostró una leucocitosis profunda con un desplazamiento a la
izquierda (niveles aumentados de formas de neutrófilos inmaduros que circulan
en la sangre periférica), un aumento en los niveles de enzimas pancreáticas,
acidosis metabólica severa con un nivel de lactato sérico marcadamente elevado,
hiperfosfatemia profunda e insuficiencia renal oligúrgica. Aunque sería útil
realizar un análisis de orina, no se realizó en las primeras 24 a 48 horas
debido al empeoramiento de la oliguria, la necesidad de otras pruebas más
urgentes y otras prioridades.
Mis diagnósticos diferenciales iniciales incluyen
acidosis láctica grave, probablemente como resultado de sepsis, shock
cardiogénico o causas no hipóxicas (por ejemplo, medicamentos y cáncer);
pancreatitis aguda concurrente; y lesión renal aguda concomitante,
probablemente superpuesta a la enfermedad renal crónica preexistente, que podría
ser el resultado de la sepsis, el síndrome cardiorrenal, la rabdomiolisis con
hiperfosfatemia u otras causas (Tabla 2).
Tabla de diagnósticos diferenciales.
TRASTORNOS ÁCIDO-BASE
Algunos de los resultados de las pruebas del
paciente son marcadamente anormales. Estos incluyen un pH sanguíneo
profundamente bajo (6.62), un nivel de bicarbonato sérico marcadamente bajo
(menos de 2 mmol por litro; rango objetivo, 23 a 25), y una baja presión
parcial de dióxido de carbono (Pco2) (18 mm Hg). Dado el pH severamente
acidémico, que es inusual incluso para una muestra de sangre venosa, 1 primero
debemos confirmar que este análisis de gasometría es correcto. La concentración
de iones de hidrógeno en la sangre del paciente se calcula (con la ecuación de
Henderson modificada) en 216 nmol por litro, lo que corresponde a un pH de la
sangre entre 6.6 y 6.7 y confirma la precisión de los datos de gases en sangre
reportados y sugiere que tenía una acidosis metabólica excepcionalmente grave.
La paciente tenía una brecha aniónica marcadamente
elevada de 61 mmol por litro (rango de referencia, 8 a 12), lo que indica que
tenía una acidosis metabólica profunda con brecha aniónica. Las afecciones que
causan este grado de acidosis incluyen acidosis láctica, sobredosis de
aspirina, toxicidad por metanol o etilenglicol, cetoacidosis diabética y uremia.
La acidosis láctica en esta paciente fue corroborada por un nivel de lactato
sérico notablemente elevado (más de 20 mmol por litro); otras causas de acidosis metabólica no pudieron ser
verificadas por los resultados de las pruebas.
Estimar la brecha osmolal de esta paciente es otra
forma de afinar el diagnóstico diferencial. Tenía una brecha osmolal levemente
elevada (la diferencia entre la osmolalidad sérica medida y calculada) de 18
mOsm por kilogramo de agua (rango de referencia, 5 a 15). Una brecha osmolal
alta ligeramente elevada o límite suele ser causada por acidosis láctica o
cetoacidosis; La ingestión de metanol o etilenglicol a menudo conduce a un
aumento más profundo de la brecha osmolal, lo que hace que la ingestión de
cualquiera de estas sustancias sea un diagnóstico menos probable en este caso.
Además, el anión gap de la paciente es
aproximadamente 50 mmol por litro por encima del nivel normal, y el nivel de
bicarbonato sérico es aproximadamente 20 mmol por litro por debajo del nivel
normal (es decir, la desviación de lo normal del espacio aniónico es más de dos
veces mayor) como la desviación de la normalidad del nivel de bicarbonato).
Esto sugiere que podría tener una alcalosis metabólica concomitante,
probablemente debido a los vómitos repetidos y la pérdida de ácido clorhídrico.
Sin embargo, la profunda hiperfosfatemia del paciente puede haber contribuido a
la brecha aniónica desproporcionadamente alta.
TRASTORNOS RESPIRATORIOS ÁCIDO-BASE
¿Esta paciente tiene un trastorno concurrente de
ácido-base respiratorio? Esperamos que por cada 10 mmol por litro de
disminución de lo normal en el nivel de bicarbonato, se produzca una disminución
compensatoria en la Pco2 de al menos 12 mm Hg.4 Dado que el nivel de
bicarbonato sérico del paciente fue 22 mmol por litro más bajo que el nivel
esperado de 24 mmol por litro, la caída esperada en la Pco2 debería haber sido
de aproximadamente 26 mm Hg. De hecho, a pesar de su enfermedad aguda y estado
mental alterado, fue capaz de reducir la Pco2 en 22 mm Hg (desde un valor
normal de 40 mm Hg hasta 18 mm Hg), probablemente al respirar profundamente y
aumentar su frecuencia respiratoria en un intento por compensar la marcada
disminución en el nivel de bicarbonato sérico. Su notable y efectiva
hiperventilación compensatoria, conocida clásicamente como la respiración de
Kussmaul, a menudo es percibida por los médicos como "dificultad respiratoria".
5 Además, la radiografía de tórax obtenida a la llegada de la paciente al
servicio de urgencias fue normal, brindándole un mayor apoyo que probablemente
ella no tenía ninguna enfermedad respiratoria Su necesidad de intubación y
ventilación mecánica fue probablemente el resultado de su empeoramiento del
estado mental, que podría haberse agravado por la administración de morfina en
asociación con insuficiencia renal.
ACIDEMIA SEVERA
Muchas, si no todas, las características de la
presentación de esta paciente pueden explicarse por una profunda acidemia
(Figura 3). El estado mental alterado, que incluye letargo, estupor e incluso
coma, puede ser una consecuencia directa de la acidosis7. La acidemia puede
provocar un aumento de la vasodilatación y una piel caliente, que la paciente
informó durante los 3 días anteriores a la hospitalización. Sin embargo, cuando
la paciente llegó al servicio de urgencias, la acidosis había empeorado
dramáticamente y probablemente había llevado a su hipotermia paradójica, que es
una complicación conocida de la acidosis profunda7. También tuvo algunas de las
consecuencias cardiovasculares de la acidosis, incluyendo Insuficiencia
cardíaca y liberación de catecolamina, que llevaron a arritmia y compromiso
respiratorio. Su fibrilación auricular podría ser una complicación directa de
la acidemia aguda.
Figura 3 Manifestaciones clínicas de la acidemia.
GFR se refiere a la tasa de filtración glomerular.
Aunque debemos descartar un shock cardiogénico o
séptico, lo que podría explicar la lesión renal aguda, la acidosis grave podría
llevar a una disminución en la tasa de filtración glomerular (TFG) .7 Dada la
historia médica de la enfermedad renal crónica reportada por la paciente,
probablemente causada por nefropatía diabética, nefropatía tubulointersticial o
nefroesclerosis hipertensiva y la administración de un inhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina (IECA) y fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE), probablemente fue susceptible al desarrollo de una lesión renal aguda
superpuesta a partir de cualquiera de estos eventos. las manifestaciones fueron
impresionantes y muy probablemente se debieron a una pancreatitis aguda
concurrente. Sin embargo, debemos tener en cuenta nuevamente que la acidemia
puede causar atonía gástrica, náuseas, vómitos y dolor abdominal. Finalmente,
la notable leucocitosis con un giro a la izquierda también puede explicarse por
acidosis severa9; sin embargo, una enfermedad infecciosa es una explicación más
probable, al igual que las condiciones malignas como la leucemia y el linfoma.
ACIDOSIS METABÓLICA CON ANIÓN GAP ELEVADO
¿Podría el nivel de lactato sérico elevado explicar
la acidosis metabólica con anión gap elevado en esta paciente? Una posible
causa de una acidosis láctica clásica (tipo A) es la perfusión tisular
deteriorada que suele ocurrir en pacientes con shock séptico o cardiogénico o
durante un paro cardiopulmonar. Sin embargo, otra causa probable de acidosis
metabólica aniónica en este paciente es la acidosis láctica no hipóxica (tipo
B). El deterioro del metabolismo del lactato puede ocurrir en asociación con la
administración de ciertos medicamentos (por ejemplo, metformina, salicilato,
isoniazida y zidovudina) o en asociación con ciertos cánceres (por ejemplo,
linfoma y leucemia), entre otras razones. 10 Esta paciente había estado tomando
metformina, que, al igual que otras biguanidas (p. Ej., Fenformina y
buformina), puede provocar un aumento de la generación y la acumulación de
lactato al reducir la gluconeogénesis y la glucogenólisis, inhibir el consumo
de oxígeno y alterar la función mitocondrial en el hígado y otros. órganos.11
De hecho, la fenformina y la buformina se retiraron del mercado porque están
asociadas con un riesgo inaceptablemente alto de acidosis láctica12.
Esta paciente tenía un alto riesgo de acumulación de
metformina, dada su historia de enfermedad renal crónica, y esto se ve
corroborado por niveles de glucosa y hemoglobina glucosilada aparentemente
normalizados, que probablemente se debieron a la progresión de la insuficiencia
renal.13,14 La acidemia profunda con una disminución en el nivel de bicarbonato
sérico y un nivel de lactato sérico notablemente elevado es compatible con
otros informes de acidosis asociada a metformina11,15. Una serie de casos que
comparan la acidosis asociada a metformina con otros tipos de acidosis láctica,
como los asociados con el post paro cardíaco. El shock séptico, el shock
cardiogénico, la isquemia mesentérica y el shock hemorrágico, describieron que
solo la metformina está asociada con un pH sanguíneo medio inferior a 7,0, como
en este paciente16. Las tasas de supervivencia asociadas con los efectos
tóxicos de la metformina son generalmente mejores, a pesar de un trastorno más
grave de la acidemia, que las tasas asociadas con otras causas de acidosis
láctica. 16 Por lo tanto, espero y ciertamente estoy esperanzado que esta
paciente sobreviviera, especialmente porque se sometió a una terapia de hemofiltración
venovenosa continua para la insuficiencia renal oligúrica, que también podría
reducir efectivamente el nivel de metformina a pesar de su gran volumen de
distribución.11,17 No muchos laboratorios pueden medir la metformina niveles
rápidamente Si dicha prueba está disponible, generalmente se realiza como una
prueba de confirmación tardía. 17
Según mi experiencia y sobre la base de los datos
revisados en la literatura, 16,17 sobredosis o acumulación de metformina como
causa de acidosis láctica es muy probable en cualquier paciente que tenga la
mayoría o la totalidad de los siguientes cinco criterios, incluso si el nivel
de metformina es desconocido: historial de administración de metformina (por
ejemplo, en un paciente con diabetes tipo 2), un nivel de lactato notablemente
elevado (más de 15 mmol por litro) y una gran brecha aniónica (más de 20 mmol por
litro), acidemia grave (pH menos de 7.1), un nivel de bicarbonato sérico muy
bajo (menos de 10 mmol por litro) y un historial de insuficiencia renal (GFR
estimado, menos 45 ml por minuto por 1,73 m2 de área de la superficie corporal;
o nivel de creatinina sérica,mayor de 2,0 mg por decilitro.
Esta paciente tiene todas estas características. La
pancreatitis aguda también podría haber sido causada por la acumulación de
metformina.12,18 Por lo tanto, espero que la prueba diagnóstica en este caso
sea un nivel alto de metformina o tal vez un sustituto novedoso del nivel de
metformina que no conozco.
DIAGNOSTICO CLÍNICO PRESUNTIVO
ACIDOSIS LÁCTICA TIPO B CAUSADA POR LA ACUMULACIÓN
DE METFORMINA.
DISCUSION PATOLOGICA
El nivel de metformina en plasma de la paciente fue
de 23 μg por mililitro (rango de referencia, 1 a 2), lo que explica su
presentación. El pensamiento clínico en ese momento era que su exposición a
múltiples fármacos nefrotóxicos, como la aspirina, el ibuprofeno y el
enalapril, causaba una lesión renal aguda. La metformina se excreta sin
metabolizar en la orina. Por lo tanto, la función renal alterada del paciente
dio lugar a la acumulación de metformina en el plasma, causando acidosis
láctica. En los pacientes que tienen efectos tóxicos de la metformina, el
mecanismo de la acidosis láctica es multifactorial, incluida la conversión
aumentada de glucosa a lactato en el
intestino delgado y la inhibición de la gluconeogénesis por el lactato, el
piruvato y la alanina. Al igual que en esta paciente, los efectos tóxicos de la
metformina suelen presentarse con náuseas y dolor abdominal 19, y la tasa de
mortalidad es alta, y se acerca al 50%. El diagnóstico requiere un alto índice
de sospecha y una consideración de los hallazgos clínicos y de laboratorio y el
historial de medicación del paciente. La medición de un nivel de metformina
establecerá firmemente el diagnóstico; sin embargo, este enfoque no suele ser
práctico porque pocos hospitales ofrecen esta prueba internamente y la
obtención de resultados de un laboratorio de referencia puede demorar varios
días.
La paciente ingresó en la UCI cardíaca y se continuó
con la hemofiltración venovenosa continua. Dentro de las primeras 24 horas
después de la admisión, su estado mental mejoró dramáticamente. Fue extubada 1
día después de la admisión. En las próximas 48 horas, sus anomalías metabólicas
comenzaron a normalizarse y comenzó a producir grandes cantidades de orina. En
ese momento, se suspendió la hemofiltración venovenosa continua y la destetaron
de la vasopresina. Debido a su preocupación por la infección, ella había
comenzado a tomar antibióticos de amplio espectro en el momento de la admisión,
pero después de 48 horas, los cultivos de sangre y orina permanecieron
negativos y se suspendieron los antibióticos. Fue trasladada a la unidad médica
general, donde su hipertensión se manejó con un bloqueador de los canales de
calcio. Su función renal se normalizó completamente. Fue dada de alta del
hospital una semana después de la admisión, y regresó a Italia. Recibimos una
notificación de su médico de atención primaria una semana después de que se
encontraba bien y que había reanudado sus actividades diarias normales.
DIAGNOSTICO FINAL
EFECTOS TÓXICOS DE LA METFORMINA.
Traducción de:
Case 23-2013: A
54-Year-Old Woman with Abdominal Pain, Vomiting, and Confusion
Kamyar Kalantar-Zadeh, M.D., M.P.H., Ph.D., Raul N.
Uppot, M.D., and Kent B. Lewandrowski, M.D.
The New England of Medicine
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