Una mujer de 61 años presentó una historia de 3 días
de marcha cada vez más inestable y una incapacidad para parase. Desde hacía un
año refería entumecimiento y hormigueo en sus manos y
pies. No se quejaba de dolor de cabeza, confusión, alteraciones visuales, dolor de espalda, debilidad, trauma,
fiebre, enfermedad reciente o episodios de caídas. No tenía incontinencia
urinaria ni fecal.
Como antecedentes cursaba una enfermedad renal en etapa terminal, por la
cual estaba en diálisis peritoneal; enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
hipertensión; anemia debido a enfermedad renal en etapa terminal; infección
crónica por virus de la hepatitis C; depresión; dolor de espalda crónico; enfermedad
por reflujo gastroesofágico; y cáncer de mama, por lo que se había sometido a
una mastectomía bilateral. No tenía antecedentes de enfermedad celíaca,
inflamación enfermedad intestinal o cirugía gástrica. Sus medicamentos incluían
amlodipino, bupropión, carvedilol, clonazepam, elbasvir-grazoprevir, epoetina
alfa, tramadol, pantoprazol y venlafaxina. Un régimen de 220 mg de sulfato de
zinc dos veces al día se inició 12 meses antes de la presentación del cuadro
actual , cuando se había diagnosticado
déficit de zinc a raíz de que se quejaba de disgeusia. La dosis se había
duplicado 9 meses antes de la presentación de los síntomas en curso, pero los
síntomas no habían disminuido. Ella tenía una historia de tabaquismo de 23 paquetes/año
y actualmente estaba fumando un cuarto de paquete de cigarrillos por día. Ella
bebía alcohol raramente.
En el examen, la temperatura de la paciente fue 36,2
° C. La presión sanguínea era 157/76 mm Hg.
Estaba alerta y orientada. Su conversación era fluida. Los movimientos extraoculares
estaban intactos. Había simetría facial, audición era normal. La fuerza en
ambos esternocleidomastoideos y trapecios estaban intactas. La lengua estaba en la línea media,
sin fasciculaciones, el paladar
simétrico, y la úvula era la línea media. La fuerza era 5/ 5 en todos los grupos musculares, excepto para
la fuerza de agarre (4 + de 5 en ambas manos) y fuerza en el hombro izquierdo
(4+ de 5, debido a dolor). Todos los grupos musculares tenían volumen normal y tono, sin alteraciones
de los movimientos. Sensación de tacto superficial y pinchazo estaban intactos en ambos brazos y
se reducían simétricamente en ambas
piernas a nivel dela mitad de tibias hacia distal. El sentido vibratorio estaba
reducido en ambos pies, la propriocepción se reducía notablemente en el
Hallux izquierdo. La prueba de Romberg
no pudo ser realizada porque el paciente no podía soportar sin ayuda la bipedestación. Los reflejos bicipital,, braquiorradial y tricipital eran
1+ en ambos brazos, los patelares y aquilianos estaban ausentes. El reflejo plantar era flexor en ambos pies. La prueba
punta de dedo nariz reveló un temblor cinético. La prueba de
la marcha requería asistencia de dos personas, y el hallazgo más notable era la
ataxia. Se observaban los pies de la
paciente golpear el suelo con cada paso. El resultado del resto de su examen
físico fuer normal.
El nivel de creatinina fue de 7,9 mg por decilitro. Todos
los demás niveles de electrolitos eran normales. El nivel de hemoglobina fue de
8,3 g/dl, lo cual era consistente con sus anteriores mediciones, con un ancho de
distribución de glóbulos rojos (RDW) de 19,9% y un volumen corpuscular medio de
84 fl (rango de referencia, 78 a 94). El recuento de plaquetas y de células
blancas era normal.
La VDRL fue negativa. El nivel de vitamina B12 fue
1207 pg por mililitro (rango de referencia, 180 a 914 pg por mililitro). El
nivel de folato fue de 20,3 ng por mililitro ( intervalo de referencia 5,3 a
14,2 ng por mililitro). El nivel de tirotropina fue normal. Anticuerpos para VIH fue negativo. Resultados de los estudios
de hierro fueron normales. El índice de reticulocitos fue de 0,5%. Se realizó
una punción lumbar: presión de apertura
no fue medido. El nivel de glucosa fue
de 64 mg por decilitro( rango de referencia, 40 a 70), y el nivel de proteína fue
de 51 mg por decilitro (referencia, menos de 50 mg por decilitro). Un cultivo
del líquido cefalorraquídeo no mostró crecimiento. La PCR para citomegalovirus,
Epstein- Barr y el virus varicela-zoster fueron negativos. Se realizó una
RMN de
columna vertebral sin contraste (Fig. 1).
Figura 1: Resonancia Magnética de columna.
En la imagen A se ve una RMN en secuencia T1 corte
sagital que muestra la médula normal en tamaño, forma y posición.
Imagen B secuencia
T2 sagital muestra aumento de la señal en la porción media y posterior
de la médula.
Imagen C (puntas de flecha). T2 axial que muestra
hiperintensidad confinada a los cordones posteriores.
EVOLUCIÓN
La RMN ponderada en T2 mostró una hiperintensidad
intramedular posterior paramedial en cordón posterior que se extendía desde
C2-C3 hasta C5-C6, lo que generó preocupación por la posibilidad de
degeneración combinada subaguda de la médula. No se observó expansión de la
médula espinal. Los hallazgos en la columna torácica fueron normales. En la columna lumbosacra, se se observó una
isla de hueso hipointenso dentro del cuerpo vertebral de L2; los hallazgos en la cauda equina fueron
normales. La resonancia magnética del
cerebro no mostró ninguna evidencia de infarto, hemorragia intracraneal, efecto
de masa o edema. El nivel de alfa-tocoferol fue de 1,01 mg por decilitro (intervalo
de referencia, 0,55 a 1,80 mg por decilitro). El nivel de anticuerpos
glicoproteínicos asociados a la mielina no estaban elevados. El nivel de
ceruloplasmina fue inferior a 4 mg por decilitro (rango de referencia, 20 a
56). El nivel de cobre fue inferior a 10 μg por decilitro ( rango de referencia
75 a 145 μg /decilitro). El nivel de zinc fue de 134 μg por decilitro (rango de
referencia, 66 a 110 μgpor decilitro).
PONENTE
El nivel de alfa tocoferol fue normal. La
ceruloplasmina era baja lo cual puede estar relacionada tanto con exceso de
cobre como se ve en la enfermedad de Wilson, como con deficiencia de cobre. Clínicamente
los hallazgos de esta paciente son compatibles con deficiencia y no sobrecarga
de cobre. El nivel de cobre sérico que presentaba esta paciente muestra el
severo déficit y el nivel de zinc está elevado. La deficiencia de cobre puede
resultar en toxicidad por zinc dbido a que el zinc aumenta las proteínas que se
unen al cobre en el enterocito y es así cómo un exceso de zinc fuerza al cobre
a quedar atrapado en el enterocito, no disponible para su absorción (figura
2).Dado que esta paciente estaba recibiendo suplementos de zinc y tenía un alto
nivel de zinc en suero el cuadro clínico de severa mielopatía con compromiso de
los cordones posteriores se relaciona con deficiencia de cobre asociada a alto
aporte de zinc exógeno.
EVOLUCIÓN
Se suspendió la administración de suplementos de
zinc, y se comenzó tratamiento con cobre elemental que se inició en una dosis de 2 mg al día,
administrada por vía intravenosa, durante 5 días. Al quinto día de la terapia, la
marcha mejoró notablemente, y pudo pararse y moverse independientemente con un
andador. La propriocepción fue mejorada en los hallux izquierdo y derecho. Continuó reportando parestesias de manos y los
pies. Se realizó transición de la
terapia a la suplementación de cobre oral en una dosis de 6 mg al día. Antes del
alta, el cobre sérico había aumentado a 23 μg por decilitro, y se le dio el
alta a un centro de rehabilitación por un corto período para la recuperación de
la fuerza. Seis meses después del alta, continuó independiente aunque ayudada con
un andador
COMENTARIO
Esta paciente
presentó una historia de 3 días de ataxia y se encontró que había reducido la
sensibilidad, la sensación vibratoria y la propriocepción en los pies. La hiperintensidad
de la médula espinal, que fue demostrada en la resonancia magnética ponderada
en T2, despertó preocupación por la posibilidad de degeneración combinada
subaguda. Las pruebas de laboratorio descartaron las causas comunes de la enfermedad
de los cordones posteriores (incluyendo deficiencia de vitamina B12, deficiencia
de folato, infección por VIH y neurosífilis); su historia no era
compatible con varios otras condiciones
asociadas con la degeneración combinada subaguda como el síndrome de Sjögren, los efectos tóxicos
del óxido nítrico y los efectos efectos de la quimioterapia (por ejemplo,
nelarabina) .1,2
En última instancia, pruebas adicionales revelaron
deficiencia de cobre en asociación con un nivel elevado de zinc.
Los pacientes con mielopatía por déficit de cobre
típicamente presentan dificultad de la
marcha, parestesias de manos o pies y citopenias.3 Tienen ataxia sensorial
debido a disfunción cordonal posterior columna dorsal, neuropatía sensitiva o
motora (o ambas) manifestándose como reflejos distales disminuidos, pérdida
sensorial en una distribución de medias y guantes (limitado a los pies y las manos) y a
veces paraparesia espástica.4,5 Signos
de neurona motora superior, aunque no se observaron en esta paciente, están a menudo, pero no
invariablemente presentes. Anormalidades hematológicas, incluyendo leucopenia o
anemia, preceden típicamente a la manifestaciones de la deficiencia de cobre.
La anemia es típicamente macrocítica, aunque puede ser normocítica y se han
descrito también anemias microcíticas.
La biopsia de médula ósea puede revelar precursores mieloides y
eritroides vacuolados, sideroblastos en
anillo y displasia de todas las series, hallazgos que son consistentes con síndrome mielodisplásico.3 Los niveles séricos de de ceruloplasmina y
cobre son bajos en todos los pacientes con deficiencia de cobre. En pacientes con
exceso de zinc que conduce a la deficiencia de cobre, los niveles séricos de
zinc son típicamente altos y la excreción urinaria de cobre es típicamente baja, pero ambas
pueden ser normales. La excreción urinaria de cobre suele ser baja pero puede
ser normal.4
La resonancia magnética de la médula espinal en
pacientes con deficiencia de cobre revela lesiones hiperintensas en la región dorsal
media a nivel de la región cervical y torácica en las secuencias ponderadas en
T2 - un hallazgo que es indistinguible de la degeneración combinada subaguda.
Estudios de conducción nerviosa en pacientes con mielopatía
asociada revelan varios grados de neuropatía periférica. La neuropatía puede
ser neuropatía sensitiva, motora y mixta. La neuropatía puede ser motora pura o
neuropatía sensitiva pura. Resultados de las pruebas de potenciales evocados
somatosensitivos son típicamente anormales debido a la lesión del nervio
periférico o a lesiones de la vía sensitiva central.
La punción lumbar puede revelar una concentración de proteínas y el recuento
normal de células, como se observó en esta paciente.
El cobre es un oligoelemento que funciona como cofactor
necesario en muchas reacciones enzimáticas integrales para la correcta función de los sistemas
neurológico, vascular, hematológico y esquelético. Además de las manifestaciones neurológicas y hematológicas mencionadas arriba, alteraciones
esqueléticas incluidas la osteoporosis y otras lesiones óseas pueden
ocurrir en adultos y niños con deficiencia de cobre. En adultos, la deficiencia
de cobre puede estar asociada aumento de los niveles de glucosa y colesterol y riesgo
cardiovascular.4 Las reacciones cobre-dependientes incluyen las esenciales para el transporte y la fosforilación oxidativa de la
cadena respiratoria mitocondrial, así como también son necesarios para la defensa antioxidante, la
biosíntesis de catecolaminas, para el procesamiento de neuropéptidos y hormonas
peptídicas y para la homeostasis del hierro en el cerebro.6
El cobre es un oligoelemento ubicuo y está presente
en la mayoría de las dietas balanceadas, incluyendo dietas con restricciones
renales.
La absorción de cobre ocurre en el estómago y el
duodeno proximal. La deficiencia es rara, excepto en estados malabsortivos o en
el caso del exceso de zinc
Cuando se ingiere zinc, este incrementa las metalotioneína en los
enterocitos.8 La metalotioneína es un ligando intracelular al cual el cobre se
une con una afinidad mucho mayor que el zinc. Una mayor ingesta de zinc conduce
a una mayor incremento (upregulation) de metalotioneína, y por lo tanto más
metalotioneína se une preferentemente al cobre. Este cobre permanece en los
enterocitos y se pierde en las heces cuando las células intestinales son
descamadas lo que conduce a hipocupremia (Fig. 2) .6,9
Figura 2: EFECTOS DEL ZINC EN LA ABSORCIÓN ENTERAL
DE COBRE
En el panel (A), se muestra cómo el cobre (Cu) es
absorbido dentro del enterocito desde la luz intestinal vía la alta afinidad
del Cu por la proteína de transporte (CTR1) y los transportadores de metales
divalentes 1 (DMT1).En el extremo
apical, el Cu alcanza la circulación periférica a través de la ATPasa
transportadora (ATP7A). Una vez dentro del citoplasma del enterocito, el Cu se
une a las metalotioneinas (MT) proteínas que sirven para prevenir efectos
tóxicos del Cu. .9
En el panel (B) se muestra cómo elzinc (Zn) causa
deficiencia de Cu como consecuencia de aumentar la síntesis citoplasmática de
MT. Cuando el Cu se une a las MT, este se pierde en las heces como consecuencia
de la apoptosis de las células intestinales
MTFI son las
siglas del factor 1 de transcripción regulatorio de metales.
ZIP4 significa proteínas Zrt- y Irt-like.4
Ciertas poblaciones de pacientes son susceptibles a
la deficiencia de cobre. Los pacientes que han sufrido cirugía intestinal o
cirugía de bypass y pacientes con enfermedad celíaca están en riesgo, al igual
que los reciben nutrición intravenosa sin reemplazo de cobre.10 La deficiencia
de cobre es bien reconocida en personas que usan cremas dentales a base de zinc en exceso5; también se ha visto
en personas que toman suplementos de zinc.4 Como sucedió con esta paciente , la
suplementación con zinc se prescribe frecuentemente en los pacientes con enfermedad
renal terminal, que pueden ser deficientes en zinc.11 Los pacientes con altos niveles
de zinc de causa desconocida que han generado deficiencia de cobre están
descritos.
Raramente, la hipocupremia se produce como resultado
de una condición hereditaria, como la enfermedad de Menkes, un trastorno ligado
al X que es causado por una mutación en la proteína que media la absorción de
cobre en los enterocitos13; La enfermedad de Menkes está asociada con retraso
en el desarrollo, convulsiones y síntomas neurológicos consistentes con deficiencia
de cobre. Hasta el 20% de los casos de deficiencia de cobre puede ser
idiopática.
No existe un régimen de tratamiento estandarizado
para la mielopatía por deficiencia de
cobre. A menudo se utiliza la suplementación oral con cobre. En una revisión de
55 informes de casos, las dosis eran iguales a 2 a 4 mg de cobre elemental; sin
embargo, algunos pacientes requirieron hasta 8 a 9 mg.4 Como en esta paciente,
el tratamiento parenteral puede darse inicialmente para evitar un mayor
deterioro de la condición del paciente.4 Además de suplementos de cobre,
fuentes exógenas de zinc deben ser removidas.
Las anomalías hematológicas generalmente se
resuelven con suplementos de cobre, pero las respuestas neurológicas son más
variables. En una revisión de 16 pacientes con deficiencia de cobre, la
citopenia se resolvió en 14 de 15 pacientes (93%) dentro de 8 a 12 semanas después
de la iniciación de la suplementación con cobre, 3 mientras que entre los 12
pacientes con signos y síntomas neurológicos , 3 (25%) tuvieron una reducción
parcial de los síntomas sensitivos y motores, 5 (42%) tuvieron deterioro, y 4
(33%) presentaron progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento.3 En otra
revisión de 55 pacientes, de los cuales 47 tenían datos disponibles del estado neurológicos, 24 pacientes (51%) tuvieron estabilización
de los síntomas y 23 (49%) reducción parcial de los síntomas después de la
iniciación de la suplementación con cobre.4 Mejora en la función neurológica y
variables hematológicas se han reportado que ocurre tan temprano como 6 semanas
y hasta dos años y medio después del inicio de la suplementación, con el tiempo
promedio para mejoría entre 4 y 7
meses.5,12,14,15 No están descritos hasta el presente, casos de mejora tan
rápida como la que presentó esta paciente. Existen pocos datos acerca de la
normalización de los hallazgos medulares en RMN una vez que el cobre sérico se
ha normalizado. 3,10,15
A pesar de las notables complicaciones, la
deficiencia de cobre sigue siendo subdiagnosticada por médicos generales.En una
revisión, el tiempo medio entre el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico
de hipocupremia inducida por zinc fue de 12 meses. En el caso aquí reseñado, el conocimiento por
parte de los médicos tratantes de que la deficiencia de cobre es causa enfermedad de cordón posterior y que
puede ser la consecuencia de el exceso de zinc condujo bastante rápidamente al
diagnóstico correcto y por lo tanto el tratamiento oportuno puede explicar la
mejoría rápida de los síntomas neurológicos.
Fuente
Traducción de: "An Element of Unsteadiness"
Traducción de: "An Element of Unsteadiness"
Danielle L. Saly, M.D., Ursula C. Brewster, M.D., Gordon K. Sze, M.D.,
Elan D. Louis, M.D., and Anushree C. Shirali, M.D.
The New England Journal of Medicine.
The New England Journal of Medicine.
References
1. Dua SG,
Jhaveri MD. MR imaging in nelarabine-induced
myelopathy. J Clin Neurosci 2016;
29: 205-6.
2. Garg RK,
Malhotra HS, Kumar N. Approach to a case of
myeloneuropathy. Ann Indian Acad
Neurol 2016; 19: 183-7.
3. Gabreyes AA,
Abbasi HN, Forbes KP, McQuaker G,
Duncan A, Morrison I. Hypocupremia
associated
cytopenia and myelopathy: a national
retrospective review. Eur J
Haematol 2013;
90: 1-9.
4. Jaiser SR,
Winston GP. Copper deficiency myelopathy. J
Neurol 2010; 257: 869-
81.
5. Nations SP,
Boyer PJ, Love LA, et al.
Denture cream:
an unusual source of excess zinc, leading to
hypocupremia and
neurologic
disease. Neurology 2008; 71: 639-43.
6. Kumar N.
Copper deficiency myelopathy (human
swayback). Mayo Clin Proc
2006; 81:
1371-84.
7. Plantone D,
Primiano G, Renna R, et al. Copper
deficiency myelopathy: a report of
two cases. J
Spinal Cord Med 2015; 38: 559-62.
8. Richards MP,
Cousins RJ. Mammalian zinc
homeostasis: requirement for RNA
and metallothionein
synthesis. Biochem Biophys Res
Commun 1975; 64: 1215-23.
9. Crisponi G,
Nurchi VM, Fanni D, Gerosa C,
Nemolato S, Faa G. Copperrelated
diseases: from
chemistry to molecular pathology. Coord
Chem Rev 2010; 254: 876-89.
10. Bertfield
DL, Jumma O, Pitceathly RD, Sussman JD.
Copper deficiency: an unusual
case of
myelopathy with neuropathy. Ann Clin Biochem
2008; 45: 434-5.
11. Tonelli M,
Wiebe N, Hemmelgarn B, et al. Trace
elements in hemodialysis
patients: a systematic
review and metaanalysis. BMC Med 2009; 7:
25.
12. Hedera P,
Fink JK, Bockenstedt PL, Brewer GJ.
Myelopolyneuropathy and pancytopenia
due to copper
deficiency and high zinc levels
of unknown origin: further support for
existence of a new zinc overload
syndrome. Arch Neurol 2003; 60: 1303-6.
13. Mercer JF.
The molecular basis of copper-transport
diseases. Trends Mol Med
2001; 7: 64-9.
14. Griffith DP,
Liff DA, Ziegler TR, Esper GJ, Winton EF.
Acquired copper deficiency:
a potentially
serious and preventable complication
following gastric bypass surgery.
Obesity (Silver
Spring) 2009; 17: 827- 31.
15. Goodman BP,
Chong BW, Patel AC, Fletcher GP,
Smith BE. Copper deficiency
myeloneuropathy
resembling B12 deficiency: partial
resolution of MR imaging
findings with
copper supplementation. AJNR Am J
Neuroradiol 2006; 27: 2112-4.
