En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Una mujer de 61 años de edad se presentó a su médico
de atención primaria con un cuadro de 4 semanas de dolor y debilidad progresiva
bilateral en las piernas, y dificultad
para caminar. La debilidad era simétrica, sin factores exacerbadores o de mejoría,
y no fluctuaban durante el transcurso del día. La paciente también refería depresión, ansiedad,
problemas de memoria y dolores de cabeza intermitentes que habían comenzado
varios meses antes. Tenía la boca seca pero no tenía dificultad para tragar.
Antes la paciente era muy activa, pero últimamente se había quedado en su casa sin salir durante varios meses debido a
la debilidad en las piernas.
PONENTE
La debilidad es un síntoma común y puede ser
consecuencia de la disfunción del sistema nervioso central (cerebro o médula
espinal) o del sistema nervioso periférico (células del asta anterior, nervios,
unión neuromuscular o músculo). La debilidad simétrica bilateral de las piernas
también puede ser consecuencia de problemas con el sistema nervioso central o
periférico. Una pregunta clave es si los brazos están afectados. Si se
preservan los brazos, lo más probable es una lesión de la médula espinal
torácica. La disfunción del sistema nervioso periférico que afecta los nervios,
los músculos o la unión neuromuscular también puede causar debilidad en las
piernas; sin embargo, es inusual que los procesos difusos que causan debilidad
en los músculos o en la unión neuromuscular respeten los brazos. La historia de
dolores de cabeza, ansiedad, depresión y dificultades de memoria en esta paciente indica que el cerebro está involucrado; debido a que sólo las lesiones
cerebrales raras de la línea media afectarían la inervación de las piernas
bilateralmente, estos hallazgos probablemente reflejen un proceso multifocal.
Finalmente, la sequedad bucal no es específica, pero puede vincularse con la
debilidad de las piernas de muchas maneras, por ejemplo, a través de la
mielopatía que puede acompañar al síndrome de Sjögren y la disfunción
autonómica del síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
EVOLUCIÓN
La paciente tenía un antecedente de cáncer de mama
que había sido diagnosticado 20 años antes. El tratamiento incluyó lumpectomía
y radioterapia, y no hubo evidencia de recurrencia. Ella también tenía
enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipertensión y síndrome del intestino irritable. Sus
medicamentos incluían aspirina, lisinopril, ranitidina y paroxetina. Ella había
fumado un paquete de cigarrillos al día durante 45 años. Su padre tenía
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, su madre tenía neuromielitis óptica,
un hermano tenía esclerodermia y otro hermano tenía cáncer de cabeza y cuello.
PONENTE
La historia de cáncer de mama pone a la paciente en
riesgo de recurrencia, que puede tomar la forma de lesiones parenquimatosas en
el cerebro y la médula espinal o meningitis carcinomatosa. Su antecedente de
tabaquismo y sus antecedentes familiares de cáncer de cabeza y cuello la ponen
en riesgo de contraer un nuevo cáncer relacionado con el tabaquismo. Los
síndromes paraneoplásicos, así como los cánceres primarios o metastásicos,
pueden afectar el sistema nervioso central o periférico. Los anticuerpos
paraneoplásicos producidos por tumores típicamente pequeños pueden apuntar
tanto a la superficie celular neuronal como a antígenos sinápticos o antígenos
intracelulares, lo que conduce a una disfunción neurológica. El cáncer de mama
y el cáncer de pulmón en particular se han asociado con una amplia gama de
síndromes paraneoplásicos neurológicos. Los antecedentes familiares de
neuromielitis óptica y esclerodermia ponen al paciente en riesgo de padecer
enfermedades autoinmunes, muchas de las cuales, como el lupus eritematoso
sistémico y el síndrome de Sjögren, pueden manifestarse como debilidad en las
piernas.
EVOLUCIÓN
La paciente estaba afebril. Su frecuencia cardíaca
era de 84 latidos por minuto, su presión arterial era de 160/74 mm Hg, su
frecuencia respiratoria era de 12 respiraciones por minuto y su saturación de
oxígeno era del 97% mientras respiraba aire ambiente. Tenía una debilidad
moderada en la flexión de la cadera y en la flexión y extensión de la rodilla
bilateralmente. La fuerza en los pies, tobillos, manos y brazos era normal. Los
reflejos de rodilla y tobillo eran normales, y los reflejos plantares eran flexores
bilateralmente. La sensibilidad al tacto
superficial y sensación vibratoria eran normales en todo su cuerpo. Su marcha
era normal, pero le costaba trabajo andar en tándem y le dificultaba estar parada
sobre los talones o en puntas de pies. La función de los nervios craneales era
normal.
PONENTE
El patrón de debilidad simétrica proximal sin alteraciones
sensitivas ni en los reflejos probablemente apunta a un problema a nivel muscular o neuromuscular. Las enfermedades
inflamatorias de los músculos incluyen polimiositis, dermatomiositis y miositis
por cuerpos de inclusión; sin embargo, la presencia de disfunción autonómica (
boca seca) y las alteraciones neuropsiquiátricas serían atípicas para una
miopatía. Dado que la mayoría de los trastornos musculares conducen a la
destrucción de los músculos, la medición del nivel de creatina quinasa en suero
sería útil. Aunque la miastenia gravis es, con mucho, el trastorno de unión
neuromuscular más frecuente, la ausencia de características óculobulbares hace
que este diagnóstico sea muy poco probable. La combinación de debilidad
muscular proximal, disfunción autonómica y ausencia de hallazgos oculares es
más consistente con un diagnóstico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton. En
más del 90% de los pacientes con este síndrome, la disfunción autonómica se
desarrolla durante el curso de la enfermedad, generalmente dentro de los
primeros 3 meses después del inicio de los síntomas. Para evaluar mejor estos
diagnósticos posibles, se debe evaluar al paciente en cuanto a la presencia de
fluctuaciones o cambios en la fuerza muscular a lo largo del tiempo, que es un
discriminador clave entre los trastornos de los músculos y los trastornos de la
unión neuromuscular. Esto se puede probar al examinar la potencia sostenida en
un músculo afectado durante un período de 10 a 30 segundos o al observar
cambios en la fuerza después del ejercicio de una extremidad. Los pacientes con
miastenia gravis pueden tener fluctuaciones con la fatiga, mientras que se
pueden observar aumentos leves en la fuerza en pacientes con el síndrome
miasténico de Lambert-Eaton. La electromiografía y los estudios de conducción
nerviosa pueden localizar de forma definitiva la debilidad en la unión muscular
o neuromuscular y proporcionar pistas sobre la causa. Las pruebas de
estimulación repetitiva durante los estudios de conducción nerviosa pueden
usarse para clasificar los trastornos de la unión neuromuscular como
presinápticos, en los que se observa facilitación (p. Ej., El síndrome
miasténico de Lambert-Eaton) o postsináptico, en los que se observa una
respuesta decreciente (p. Ej. , Miastenia gravis).
EVOLUCIÓN
El análisis de laboratorio mostró recuentos
sanguíneos normales y mediciones químicas séricas normales. Los niveles de
creatina quinasa y tirotropina fueron normales. La tomografía computarizada
(TC) de la cabeza y la resonancia magnética (RM) de la columna lumbosacra no
mostraron anomalías. Los resultados de los estudios convencionales de
conducción nerviosa y el examen electromiográfico con aguja fueron normales.
Sin embargo, en la estimulación repetida de los nervios mediano izquierdo,
cubital y peroneo izquierdo, hubo una disminución anormal (más del 10%) en la
amplitud del potencial de acción muscular compuesto (PAMC).
PONENTE
Estos resultados confirman un trastorno difuso de la
unión neuromuscular, que afecta tanto a los brazos como a las piernas. La
respuesta decremental sugiere un déficit postsináptico. La miastenia gravIS es
la causa más común; la presencia de títulos elevados de autoanticuerpos contra
el receptor de acetilcolina sería confirmatorio. Sin embargo, los síntomas y
los signos siguen siendo atípicos de miastenia gravis, porque no hay síntomas
oculares o bucofaríngeos a pesar de la debilidad generalizada. Estas
características, junto con una historia de boca seca, son consistentes con el
síndrome miasténico de Lambert-Eaton, que puede asociarse con una respuesta
decreciente en la estimulación repetitiva de baja frecuencia y la facilitación
de la respuesta solo en la estimulación repetitiva de alta frecuencia.
EVOLUCIÓN
Se diagnosticó clínicamente miastenia gravis y se
inició el tratamiento con piridostigmina (60 mg tres veces al día), pero el
paciente no mejoró los síntomas. La TC de tórax mostró enfisema centrolobulillar
moderado, pero no tejido tímico residual, masas ni linfadenopatía. Una prueba
para autoanticuerpos del receptor de acetilcolina fue negativa. Durante los
siguientes 2 meses, sus síntomas progresaron y requirió un andador para
caminar. Debilidad en el brazo, dificultad para comer sin ayuda y aumento de
los problemas de memoria también se desarrollaron. Ella fue remitida a un
centro médico académico para una evaluación adicional.
PONENTE
La falta de respuesta a la piridostigmina y la
prueba negativa para los anticuerpos del receptor de acetilcolina me llevan una
vez más a cuestionar el diagnóstico presuntivo. Aunque algunos adultos con
miastenia gravis tienen pruebas negativas para anticuerpos del receptor de la
acetilcolina, todavía suelen tener una respuesta a los medicamentos
anticolinesterásicos y tienen síntomas oculares prominentes. La presentación y
el curso de la enfermedad en este caso son más consistentes con síndrome
miasténico de Lambert-Eaton. Aunque explorar una causa diferente del sistema
nervioso central para explicar los problemas cognitivos del paciente puede ser
útil, lo más probable es que tenga encefalitis límbica causada por un ataque
autoinmune mediado por anticuerpos en el cerebro, que puede ocurrir en
asociación con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton. El siguiente paso
clave es repetir las pruebas de electrodiagnóstico, cuya exactitud e
interpretación dependen de la experiencia del examinador.
EVOLUCIÓN
El examen neurológico reveló movimientos
extraoculares intactos y sensibilidad y simetría facial normal. Además de la
debilidad proximal de la pierna, la debilidad moderada en la abducción del
brazo y la flexión y extensión del codo ahora estaban presentes. Los reflejos
de brazos y piernas eran normales. El puntaje de Mini-Mental State Examination
fue de 25 de 30, con puntos perdidos por fecha, mes, hospital, piso y retiro.
Los estudios de electrodiagnóstico se repitieron en
el nervio mediano izquierdo. Las amplitudes del nervio motor se redujeron, con
velocidades de conducción normales. Las velocidades de conducción del nervio
sensorial fueron normales. La estimulación nerviosa repetitiva reveló una
disminución anormal del 38% en la amplitud de PAMC. Inmediatamente después de 1
minuto de ejercicio, la amplitud máxima de PAMC aumentó en un 94%; 2 minutos
después del ejercicio, la disminución en la amplitud PAMC fue del 37%.
PONENTE
El incremento en la amplitud de PAMC en la
estimulación nerviosa repetitiva después del ejercicio es diagnóstico de una
condición de la unión neuromuscular presináptica, y ahora se puede hacer un
diagnóstico de síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Los anticuerpos contra el
canal de calcio dependientes de voltaje se detectan en la mayoría de los casos
en general y son particularmente comunes en los casos asociados con cáncer. El
cáncer se diagnostica en aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome
miasténico de Lambert-Eaton, pero puede no reconocerse en el momento de la
presentación inicial del paciente, porque la aparición del síndrome miasténico
de Lambert-Eaton a menudo es anterior a la detección del cáncer. La tomografía
computarizada de tórax inicial del paciente no reveló lesiones en los pulmones
o el mediastino. La tomografía por emisión de positrones (PET) de todo el
cuerpo sería razonable para determinar si tiene cáncer extratorácico.
Los síntomas cognitivos persistentes de la paciente
pueden representar encefalopatía que se
observa en una minoría de los casos del síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
Las imágenes del cerebro están indicadas para descartar un trastorno no
relacionado y para determinar si hay metástasis.
EVOLUCIÓN
La resonancia magnética de cerebro mostró una señal
brillante anormal y sin realce a lo largo de ambos hipocampos en las imágenes
potenciadas en T2, que era más pronunciada en el lado derecho y se extendían a
lo largo de la circunvolución parahipocámpica (Figura 1A y 1B). Un panel de
autoanticuerpos paraneoplásicos reveló anticuerpos antineuronales nucleares tipo 1 (anticuerpos
anti-Hu) con un título de 1: 1920 (título negativo, menos de 1: 240) y un nivel
de anticuerpo contra el canal de calcio tipo P / Q de 0,45 nmol por litro.
(nivel normal, menos de 0.02).
Figura 1 Imágenes de resonancia magnética axial del
cerebro.
Señales anormales (flechas)son evidentes a lo largo
de los lóbulos temporales mediales en una imagen ponderada en T2 (Panel A) y
una imagen ponderada en T2 con FLAIR (Panel B).
PONENTE
La prueba de anticuerpos contra el canal de calcio con control de voltaje de tipo
P / Q confirma el diagnóstico del síndrome miasténico de Lambert-Eaton en este
contexto. La resonancia magnética del cerebro muestra áreas de inflamación en
las estructuras límbicas que probablemente indican un ataque mediado por
anticuerpos que conduce a la encefalopatía. Aunque muchos autoanticuerpos
pueden causar encefalitis límbica paraneoplásica, los anticuerpos anti-Hu se
asocian comúnmente con esta condición y ocurren con mayor frecuencia en el
contexto del cáncer de pulmón de células pequeñas. La detección de un cáncer
subyacente es, por lo tanto, fundamental.
EVOLUCIÓN
Un PET-TC de cuerpo entero mostró un ganglio
linfático precarinal derecho, de 1,9 cm de diámetro, con un valor máximo de
captación estandarizado de 7,7 (valor normal, menos de 2,5) y un ganglio
linfático hiliar derecho, 1 cm de diámetro, con una captación estandarizada
máxima valor de 2.6 (Figura 2). Se observó un foco de actividad hipermetabólica
de 1,5 cm de diámetro en el lóbulo temporal izquierdo medio del cerebro, que
correspondía a la anormalidad observada en la exploración por RMN del cerebro.
No hubo otras anormalidades en la captación de glucosa. La TC de tórax mostró
un nódulo de 7 mm de diámetro en el lóbulo inferior del pulmón derecho; SIN
hubo actividad hipermetabólica asociada.
Figura 2 TC y tomografía por emisión de positrones
(PET) -CT.
En el panel A, una imagen fusionada de PET-TC
muestra ganglios linfáticos precarinales e hiliares hipermetabólicos derechos
(flechas). En el panel B, una imagen de TC de tórax muestra un nódulo (flecha),
de 7 mm de diámetro, en el lóbulo inferior del pulmón derecho; no hay actividad
hipermetabólica asociada en una PET con 18F-fluorodesoxiglucosa.
PONENTE
Estos resultados son altamente sugestivos de cáncer
de pulmón, muy probablemente carcinoma de células pequeñas. Se debe realizar un
diagnóstico definitivo mediante el análisis de una muestra de biopsia de uno de
los ganglios linfáticos hipermetabólicos.
EVOLUCIÓN
Se realizó aspiración con aguja transbronquial del
ganglio linfático precarinal derecho. El examen histológico reveló células de
tamaño pequeño a mediano con escaso citoplasma y moldeado nuclear. El análisis
inmunohistoquímico mostró expresión de CD56, cromogranina y factor de
transcripción tiroidea 1 en células tumorales (Figura 3); los resultados para
CD45, citoqueratina 8 y citoqueratina 34bE12 fueron negativos.
Figura 3 Muestra de una biopsia por aspiración
transbronquial con aguja fina.
La muestra contiene un agregado suelto de células de
tamaño pequeño a intermedio con escaso citoplasma (Panel A, tinción de
Papanicolaou). Los núcleos son redondos a ovalados con un moldeado nuclear
característico, una textura de polvo de cromatina y un artefacto de aplastamiento leve. Las
células muestran tinción inmunohistoquímica (color marrón) para CD56 (Panel B)
y cromogranina (Panel C, flechas).
EVOLUCIÓN
Se diagnosticó carcinoma de pulmón de células
pequeñas que condujo al diagnóstico de síndrome miasténico de Lambert-Eaton y encefalitis límbica paraneoplásica asociada a
anticuerpos anti-Hu. El paciente comenzó el tratamiento con carboplatino,
etopósido y radioterapia en el mediastino. En la visita de seguimiento de 6
meses, informó una mejora sustancial en la debilidad de su pierna y ya no
necesitaba el uso de una silla de ruedas. Sin embargo, informó una dificultad
continua con la memoria a corto plazo. La resonancia magnética del cerebro
mostró cambios persistentes consistentes con encefalitis límbica pero sin
signos de metástasis. Una tomografía computarizada del tórax mostró una
reducción en el tamaño de los ganglios linfáticos hiliares precarinales y
derechos. Debido a sus persistentes problemas de memoria, no se realizó
irradiación cerebral profiláctica.
COMENTARIO
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton es un
trastorno poco común, con una prevalencia de 3,4 casos por millón de personas (1).
Otras causas de debilidad muscular proximal, como miastenia gravis y miopatías
inflamatorias idiopáticas (polimiositis, dermatomiositis y miositis por cuerpos
de inclusión) , son mucho más comunes, con estimaciones de prevalencia de 150
casos por millón y de 100 a 200 casos por millón, respectivamente (2,3). Hacer el diagnóstico del síndrome miasténico
de Lambert-Eaton puede ser un desafío; hasta el 21% de los casos son
inicialmente diagnosticados erróneamente como miastenia gravis (1). ¿Cómo entonces, el ponente fue capaz de llegar al
diagnóstico correcto con aparente facilidad? La clave fue considerar
cuidadosamente toda la información disponible para identificar patrones que
apuntaban a diagnósticos específicos y descartaban otros. Por ejemplo, la
presencia de debilidad muscular proximal sin anomalías sensitivas o reflejas
señaló a los músculos o la unión neuromuscular como los sitios primarios más
probablemente involucrados en la
enfermedad. Sin embargo, las características comunes de la miastenia gravis,
como la debilidad oculobulbar, estaban ausentes, mientras que características atípicas,
como la boca seca, dolores de cabeza y disfunción cognitiva, eran prominentes. Esto
llevó al participante a considerar procesos que también involucran el sistema
nervioso autónomo y el cerebro, y comenzó a surgir un patrón que más se parecía
al síndrome miasténico de Lambert-Eaton. Se realizaron pruebas diagnósticas
para confirmar este diagnóstico y buscar cáncer subyacente, incluyendo PET-TC
de cuerpo entero y estudios de conducción nerviosa con pruebas de estimulación
repetitiva.
El síndrome miasténico de Lambert-Eaton resulta de
autoanticuerpos que afectan a los canales de calcio dependientes de voltaje del
tipo P / Q en la membrana presináptica de la unión neuromuscular (4), mientras
que la miastenia gravis resulta de autoanticuerpos que afectan a los receptores
de acetilcolina postsinápticos. En consecuencia, los trastornos presinápticos y
postsinápticos de la unión neuromuscular se pueden distinguir mediante pruebas
electrofisiológicas con estimulación de alta frecuencia o posterior al
ejercicio. La precisión del rendimiento y la interpretación de los estudios
electrodiagnósticos depende de la experiencia del examinador (5), lo que puede
explicar los diferentes resultados de los estudios iniciales y repetidos en
este caso.
En general, del 50 al 60% de los pacientes con síndrome
miasténico de Lambert-Eaton tienen cáncer asociado, en la mayoría de los casos,
cáncer de pulmón de células pequeñas. Los cánceres no pulmonares, como el
cáncer de próstata, el timoma y los trastornos linfoproliferativos, también se han
asociado con este síndrome (1,6). Un equipo de trabajo de la Federación Europea
de Sociedades Neurológicas recomienda la detección inicial con una tomografía
computarizada, seguida de imágenes por PET o imágenes combinadas de PET-CT si
la tomografía computarizada inicial es negativa, con pruebas de seguimiento
durante al menos 2 años para pacientes en los que los estudios iniciales de
imagen son negativos (7). Estas recomendaciones se basan principalmente
en datos de series de casos que muestran una alta sensibilidad de la TC de
tórax para cáncer de pulmón (frente a la baja sensibilidad de la radiografía de
tórax) entre pacientes que presentan síndrome miasténico de Lambert-Eaton;
entre estos pacientes, la mayoría de los cánceres que se detectaron se
identificaron en la tomografía computarizada de tórax inicial, y el 96% se
identificaron en el primer año (7,8). Sin embargo, carecemos de evidencia de
ensayos controlados aleatorios sobre los resultados y la relación costo-efectividad
de este estudio y otras estrategias de detección de cáncer en tales pacientes.
Como se observó en este paciente, los síntomas
neurológicos en pacientes con síndrome miasténico de Lambert-Eaton relacionado
con el cáncer a menudo muestran una marcada mejoría con el tratamiento del
cáncer subyacente (9). En los casos en
que persiste la debilidad muscular, terapias complementarias como
piridostigmina, inmunoglobulina intravenosa, o 3,4-diaminopiridina se puede
considerar (1), aunque la evidencia de la efectividad de estas
terapias es limitada(10).
Los síntomas inespecíficos, como debilidad, pueden
representar un desafío diagnóstico incluso para los médicos más astutos,
especialmente cuando la causa subyacente es una enfermedad rara. La presencia
de características clínicas atípicas o la falta de respuesta a las terapias
estándar deberían impulsar la reconsideración del diagnóstico inicial.
Fuente:
"Weak in the
Knees"
Walter D.
Conwell, M.D., S. Andrew Josephson, M.D., Howard Li, M.D., Sanjay Saint, M.D.,
and William J. Janssen, M.D.
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