Paciente de sexo femenino de un año y tres meses que
presentó lesiones en piel desde los seis meses. Estas lesiones nunca fueron
pruriginosas, ni presentó nunca síntomas sistémicos como fiebre u otra
sintomatología. El examen neurológico, oftalmológico y odontológico fueron
normales. No existe compromiso de faneras.
Se estableció el diagnóstico de Incontinencia
Pigmenti estadio 2
 |
| Lesiones elevadas pigmentadas de aspecto verrugoso que siguen las líneas de Blaschko |
 |
| Las imágenes son elevadas, verrugosas y de aspecto nacarado |
Gentileza
Dra. Laura Honores.
C.S.Chao.
Provincia de Virú, Departamento La Libertad
Perú
INCONTINENCIA PIGMENTI
Introducción:
La incontinentia pigmenti (IP, Síndrome de Bloch-Sulzberger),
es una genodermatosis dominante ligada
al cromosoma X que suele ser letal en los hombres antes del nacimiento [1-3].
IP es causada por la pérdida de la función de las mutaciones en el gen IKBKG /
NEMO, que codifica el modulador esencial del factor nuclear-kappa-B, una proteína reguladora que
activa genes involucrados en la
supervivencia celular, la inflamación y la inmunidad [4].
El trastorno se observa casi uniformemente en las
mujeres, aunque ocasionalmente puede ocurrir en varones con mosaicismo somático
o XXY cariotipo [1]. En las mujeres, la IP se presenta típicamente con una
erupción cutánea lineal escalonada y anomalías de dientes, cabello y uñas.
Aproximadamente un tercio de los pacientes presentan anomalías oculares y
neurológicas. Debido a la participación de la piel, cabello, uñas y dientes, la
IP puede considerarse una forma de displasia ectodérmica [2].
EPIDEMIOLOGÍA
La IP ocurre en aproximadamente 1: 40.000 a 1:
50.000 nacimientos [1,3]. Prácticamente todos los casos se observan en las
mujeres porque los varones afectados por lo general no sobreviven hasta el
nacimiento. Los varones nacidos con la condición tienen mosaicismo somático o
un cariotipo XXY (síndrome de Klinefelter) [5].
PATOGÉNESIS
En la mayoría de los casos, IP se debe a mutaciones mutaciones en el gen IKBKG / NEMO, que
codifica el modulador esencial del factor
nuclear-kappa-B, una proteína reguladora que activa genes involucrados en la supervivencia celular, la inflamación y
la inmunidad [4].
Aproximadamente el 90 por ciento de las mutaciones
IKBKG / NEMO en IP son deleciones recurrentes o no recurrentes de los exones 4 a 10, resultando en la pérdida
completa de NEMO / IKK-gamma función [7 - 9]. Microdeleciones, missense,
frameshift, sin sentido, y el sitio de empalme mutaciones que conducen a la
pérdida total o parcial de NEMO / IKK-gamma actividad da cuenta para los casos
restantes [9]. Las mutaciones más leves (hipomórficas) de IKBKG / NEMO que
perjudican pero no eliminan la señalización B de NF-kappa dan lugar a varones
con una forma rara de displasia ectodérmica hipohidrótica ligada al X asociada
con inmunodeficiencia [10].
Las células que carecen de NEMO son los objetivos de
la apoptosis inducida por el factor de necrosis tumoral [11, 12]. Además, la
deficiencia de NEMO afecta a varias vías de señalización asociadas con la
función ósea y vascular y la anatomía, así como la función inmune [1, 9].
Se ha sugerido que tanto las anomalías
oftalmológicas como neurológicas en IP pueden ser resultado de una enfermedad
cerebral de pequeños vasos de desarrollo inducida por la inactivación de NEMO y
posiblemente por la disrupción del factor de crecimiento transformante (TGF) -
quinasa beta - activada (TAK1) aguas arriba De NEMO [13 - 15].
La heterogeneidad en la presentación clínica de IP y
la aparente falta de correlación genotipo-fenotipo puede deberse a la
inactivación aleatoria del cromosoma X (lyonización), que ocurre tempranamente
durante la embriogénesis y varía dependiendo de los tejidos. La inactivación de
X es muy sesgada en la IP, lo que favorece la eliminación del alelo de la
mutación NEMO en casi el 90 por ciento
de los casos [7].
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Debido a la naturaleza dominada por X de la IP,
prácticamente todos los pacientes son mujeres. Aunque la condición suele ser
letal para los hombres prenatalmente, se han reportado algunos casos en los
hombres, debido a mosaicismo somático o aneuploidía cromosómica XXY (síndrome
de Klinefelter) [5, 16, 17]. Las características clínicas de la IP son
variables, y no existe una clara correlación genotipo-fenotipo. Sin embargo, en
casi todos los pacientes, las lesiones cutáneas características son la primera
manifestación de la IP.
HALLAZGOS CUTÁNEOS
En la presentación clásica, las lesiones cutáneas de
la IP se presentan en una niña al nacer o en los primeros meses de vida y
evolucionan a través de cuatro estadios característicos:
ETAPA 1 (VESICULAR)
Las vesículas y / o pústulas con forma de patrón,
que suelen recubrir una base eritematosa, se observan en la mayoría de los
casos al nacer o poco después, en el tronco y las extremidades (5 Y 6). Estas
lesiones parecen desarrollarse a lo largo de las líneas de Blaschko (figura 1),
que representan las vías embriológicas de migración de las células cutáneas y
apendiculares, y persisten durante meses [18].
Figura. Líneas de Blaschko.
En esta etapa, el infante afectado a menudo mostrará
eosinofilia en los recuentos sanguíneos completos rutinarios. Este hallazgo
podría ser debido a la sobreexpresión de eotaxina, un factor quimiotáctico para
los eosinófilos. [1].
Figura 5
Lesiones vesiculares que recubren una base
eritematosa en un patrón que sigue las líneas de Blaschko están presentes en
esta recién nacida con incontinencia pigmentaria.
Figura 6
Múltiple pápulas eritematosas vesículas y costras
que están presents en estrías lineales en lapierna de esta niña.
ETAPA 2 (VERRUGOSA)
Después de la erupción cutánea inicial, las lesiones
se vuelven más papulosas o con costra ("verrugas") y mantienen su
localización a lo largo de las líneas de Blaschko (Figura 7 y 8) [3,19]. Esta
etapa puede no ocurrir en todos los pacientes.
Figura 7
Etapa verrugosa de incontinentia pigmenti en un
lactante, presentando placas verrugosas lineales localizadas principalmente en
las extremidades.
Figura 8
Placas lineares hiperqueratósicas verrugosas en un
lactante femenino con incontinencia pigmentaria.
ETAPA 3 (HIPERPIGMENTADA)
Entre los 6 y 12 meses
de edad, los lactantes presentan máculas lineales y / o turbulentas de color
marrón o grisáceo (figuras 9, 10 y 11). La etapa 3 típicamente dura hasta la
adolescencia temprana o puede persistir hasta la edad adulta. En algunos casos,
se resolverán completamente o serán seguida por una llamada cuarta etapa.
Figura 9
Máculas marrones,
redondeadas, arremolinaas, irregulares en una niña con incontinentia pigmenti.
Figura 10
Hiperpigmentación de "torta marmolada” ("Marble
cake" ), en una niña con IP
Figura 11
Etapa pigmentaria de incontinentia pigmenti con
áreas hiperpigmentadas lineales y verticiladas.
ETAPA 4 (ATRÓFICA / HIPOPIGMENTADA)
Esta etapa está marcada por máculas / parches
lineales hipopigmentados y ligeramente atróficos. En la mayoría de los
pacientes, la etapa 4 no ocurre.
El inicio, la duración y el grado de superposición
de estas etapas varían entre los pacientes;
Las lesiones de la Etapa 1 pueden
repetirse durante una enfermedad febril [20].
La madre de un niño con IP puede ser asintomática o
mostrar manifestaciones sutiles de la enfermedad. Éstas incluyen estrías atróficas hipopigmentadas a lo largo de las
líneas de Blaschko, distrofia de las uñas o anomalías dentales.
HALLAZGOS EXTRACUTÁNEOS
En la mayoría de los pacientes con IP se observa
dentición tardía, dientes conglomerados o cónicos, así como anodoncia o
hipodoncia semejante a displasia ectodérmica hipohidrótica. Además pueden
ocurrir otras manifestaciones orales, como paladar hendido o de arco alto y
secreción salival disminuida, en pacientes con IP [8,21,22].
ANOMALÍAS DEL CUERO CABELLUDO Y CABELLO se observan
en más del 50 por ciento de los pacientes [23]. Estos incluyen alopecia
cicatricial, pelo escaso, pelo lanoso, y anomalías de cejas y pestañas.
DISTROFIA UNGUEAL puede desarrollarse en
aproximadamente el 10 por ciento de los pacientes, por lo general durante la
adolescencia o temprana edad adulta [23]. En algunos pacientes se han observado
lesiones osteolíticas del hueso subyacente. Pérdida de tumores disqueratósicos subungueales raramente se asocian con la IP y
por lo general se observan en pacientes adultos [24 - 26]. Estos tumores son
frecuentemente diagnosticados erróneamente como carcinomas de células escamosas
o queratoacantomas.
ANOMALÍAS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC) ocurren
en aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes con IP y pueden
demostrarse mediante estudios de neuroimagen, incluyendo la resonancia
magnética (RMN), con imágenes ponderadas
en difusión (DWI) [13, 27, 28]. En un
informe de ocho lactantes con IP, los hallazgos anormales de RMN incluyeron
cambios de señal desiguales en la sustancia gris cortical y sustancia blanca
subcortical y periventricular en secuencias ponderadas en T1 y T2, que
coinciden con áreas con difusión restringida en la DWI, lo que sugiere
inflamación local e isquemia así como lesiones hemorrágicas [27].
SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS, incluyen el letargo, alimentación
deficiente, convulsiones y retraso del desarrollo, a menudo son graves y se
observa a principios de la vida [8, 11, 29]. Las anomalías del SNC están en
muchos casos asociadas con anomalías oculares, incluyendo retinopatía
proliferativa, avascularidad periférica y enfermedad oclusiva macular [1,30].
Aunque existen informes que sugieren defectos inmunitarios
en pacientes con IP, esta asociación es bien conocida en pacientes con el
fenotipo de displasia ectodérmica / inmunodeficiencia en lugar de en los
pacientes IP más típicos [31,32].
PATOLOGÍA
Una biopsia de piel puede ser especialmente útil en
el diagnóstico de IP cuando se obtiene durante la etapa 1 (vesicular). Los
hallazgos histopatológicos característicos incluyen espongiosis eosinofílica,
vesículas intraepidérmicas que contienen eosinófilos y queratinocitos
apoptóticos en la epidermis. Los cambios patológicos observados en etapas
posteriores son menos específicos, aunque pueden presentar características que
apoyen el diagnóstico clínico (tabla 1). Se observa una marcada incontinencia
de melanina con numerosos melanófagos en la dermis en las lesiones de la etapa
3 (hiperpigmentadas).
TABLA 1
DIAGNÓSTICO
SOSPECHA CLÍNICA. Una IP debe ser sospechada ante
una niña que presenta lesiones características vesiculares o hiperpigmentadas a
lo largo de las líneas de Blaschko. En etapas posteriores, aunque las
características de la piel pueden ser menos evidentes clínicamente, la
presencia de dientes, pelo, ojo o anomalías del sistema nervioso central debe
alertar al clínico sobre la posibilidad de IP.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
Los criterios diagnósticos para la IP se
establecieron inicialmente en 1993 y se revisaron en 2014 [2, 8]. Los
principales criterios clínicos son los estadios típicos de la erupción cutánea
distribuidos a lo largo de las líneas de Blaschko; Los criterios menores
incluyen anomalías dentales, anomalías del sistema nervioso central, alopecia o
cabello anormal, distrofia de las uñas, anomalías del paladar, antecedentes de
múltiples abortos espontáneos en la madre y hallazgos histopatológicos típicos
en una biopsia cutánea.
El diagnóstico de IP se establece mediante la
demostración de IKBKG / NEMO, mutación típica de IP en las pruebas genéticas.
Si no se dispone de pruebas genéticas, se requieren al menos dos o más
criterios mayores o uno mayor y uno o más criterios menores para establecer el
diagnóstico.
PRUEBAS GENÉTICAS
En todos los casos con hallazgos clínicos e
histopatológicos que sugieren IP, se debe realizar un análisis mutacional
dirigido del ácido desoxirribonucleico extraído de sangre periférica para
identificar la deleción común en IKBKG / NEMO [33,34]. El análisis de
secuencias puede ser necesario en aquellos casos (aproximadamente 10 a 15 por
ciento) en los que la deleción común no se identifica.
En casos sospechosos de varones, se deben realizar
pruebas genéticas moleculares de la piel lesional para detectar el mosaicismo
somático, si no se identifica una variante patogénica mediante pruebas
moleculares de una muestra de sangre. El cariotipo también debe considerarse,
debido a la posibilidad de IP en el establecimiento de la aneuploidía
cromosómica XXY (síndrome de Klinefelter) [35, 36].
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Las condiciones de la piel que deben incluirse en el
diagnóstico diferencial de la IP dependen de la etapa de la erupción de IP.
- INFECCIÓN POR EL VIRUS DEL HERPES SIMPLE. Los neonatos con cualquier erupción vesicular deben ser sospechosos de tener una infección por el virus del herpes simple (VHS). Si las lesiones se orientan a lo largo de las líneas de Blaschko, HSV es menos probable. Se deben obtener raspados de contenido vesicular para citodiagnóstico de Tzanck, tinción directa de anticuerpos fluorescentes o cultivo para el diagnóstico de posible HSV.
- INFECCIÓN ESTAFILOCÓCICA: Se debe considerar la infección estafilocócica de la piel en cualquier niño que presente lesiones pustulosas. Se debe realizar una tinción de Gram y cultivo de contenido de pústulas para descartar la infección por Staphylococcus aureus.
- NEVUS EPIDÉRMICO. La segunda etapa o verrucosa ("warty") de la IP puede confundirse con nevo epidérmico. Una biopsia de piel puede ser útil en este caso para ayudar con el diagnóstico
- TRASTORNO PIGMENTARIO RETICULADO LIGADO AL CROMOSOMA X. Trastorno pigmentario reticulado ligado al cromosoma X es una afección rara heredada de una forma recesiva ligada al cromosoma X que puede observarse en individuos masculinos y femeninos. Las mujeres se presentan con hiperpigmentación irregular. Los casos masculinos tienen la misma pigmentación que en la etapa 3 de IP, además de manifestaciones sistémicas como infecciones respiratorias recurrentes, falta de crecimiento, disqueratosis corneal, trastornos gastrointestinales e hipohidrosis 37.
- MOSAICISMO PIGMENTARIO. El mosaicismo pigmentario (hipomelanosis de Ito) se caracteriza por una hiper- e hipomelanosis parcheada o lineal que ocurren a lo largo de las líneas de Blaschko. En hasta el 30 por ciento de los casos, el mosaicismo pigmentario se asocia con anomalías del ojo, cerebro, o musculoesqueléticas [18]. Las pruebas genéticas para mutaciones de IKBKG (inhibidor del promotor del gen polipéptido kappa en las células B, kinasa gamma) pueden diferenciar el mosaicismo pigmentario de la IP.
- SÍNDROME DE NAEGELI-FRANCESCHETTI-JADASSOHN O NAEGELI. Esta condición dominante heredada se presenta con hiperpigmentación reticulada y queratodermia palmoplantar además de hipohidrosis. Este trastorno se ha asociado con mutaciones en queratina 14 [38].
MANEJO
El manejo de la IP puede implicar atención
multidisciplinaria, dependiendo de la significación de las manifestaciones
cutáneas y extracutáneas en cada paciente.
Las lesiones vesiculobullosas de la fase temprana de
la IP suelen requerir un cuidado de la
herida con detergentes y emolientes suaves. Los corticosteroides tópicos se han
utilizado con éxito en áreas gravemente inflamadas [39]. Los pacientes con
signos de infección cutánea secundaria requieren tratamiento con terapia
antimicrobiana local o sistémica. Las lesiones en estadio 2 pueden requerir
emolientes o retinoides tópicos si existe un compromiso significativo de los
dedos o extremidades. Ningún tratamiento es generalmente necesario para la
etapa 3 o 4 lesiones cutáneas.
La consulta y el manejo dental están indicados en
todos los pacientes con IP en el momento de la dentición. El cuidado
ortodóncico puede ser necesario en casos leves. Los casos graves con anodoncia
o hipodoncia requieren atención coordinada por los dentistas y los cirujanos
orales.
Se debe realizar consulta y vigilancia oftalmológica
para todos los casos sospechosos y confirmados de IP. El tratamiento con láser
de neovascularización de la retina puede estar indicado para prevenir el
desprendimiento de retina [40]. Existen algunos informes sobre el uso de
bevacizumab intravítreo y ranibizumab (inhibidores de los factores de
crecimiento endotelial vascular) como tratamiento adjunto a la fotocoagulación
con láser en niños con IP [41,42].
Para una implicación significativa del sistema
nervioso central, se necesitarán consultas neurológicas. Alta dosis de
corticosteroides se han utilizado para el tratamiento de convulsiones graves
que no responden a anticonvulsivos [43, 44].
CONSEJOS GENÉTICOS
La madre de una niña con IP debe someterse a pruebas
de detección de las mutaciones del gen IKBKG (inhibidor del gen del polipéptido
kappa en las células B, quinasa gamma), presentando o no signos clínicos
sugestivos de IP. Dada la alta frecuencia de mutaciones de novo en IP, estimada
en aproximadamente el 65 por ciento, la madre puede o no tener una variante
patogénica de IKBKG. Las mujeres afectadas tienen un 50 por ciento de
probabilidad de transmitir el alelo mutado en la concepción. Dado que la IP es
letal para el embrión masculino, la proporción esperada entre los niños nacidos
vivos es de aproximadamente el 33 por ciento de las mujeres no afectadas, el 33
por ciento de las mujeres afectadas y el 33 por ciento de los hombres no
afectados34. Las pruebas prenatales para embarazos con mayor riesgo son
posibles si se ha identificado la variante patogénica en la familia. Diagnóstico
genético preimplantación también se puede realizar [21]. (V
GRUPOS DE APOYO. Grupos de apoyo como la Fundación
Internacional Incontinentia Pigmenti y organizaciones en Francia e Italia
(IPASSI) proporcionan una ayuda inconmensurable a los pacientes y sus familias
y deben estar plenamente comprometidos.
PRONÓSTICO
Los
individuos con IP que no tienen compromiso clínico, oftalmológico o neurológico
tienen un pronóstico excelente y una esperanza de vida normal. La piel, el
cabello o las anomalías dentales son permanentes y pueden ser motivo de
preocupación para algunos pacientes. Para los pacientes con afectación cerebral
u ocular, el curso clínico y el pronóstico son variables, basándose en el tipo
y el alcance de las anomalías.
FUENTE DE ACTUALIZACIÓN
UPTODATE
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