ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS.

Síndromes de fiebre periódica y otras enfermedades autoinflamatorias:

INTRODUCCIÓN

En las enfermedades autoinflamatorias la inflamación del proceso patogénico se caracteriza por una activación del sistema inmune independiente de antígeno. Muchas de estas enfermedades se presentan con fiebre recurrente y se las conoce como síndromes de fiebres periódicas aunque a veces otros elementos pueden dominar el cuadro clínico. Las enfermedades autoinflamatorias mejor caracterizadas tienen su origen en la mutación de genes únicos, pero otros mecanismos participan en muchas enfermedades en los que la inflamación contribuye a la injuria tisular.

PATOGENIA

El sistema inmune  requiere de ambos mecanismos, los  específicos de antígeno y los antígeno-independiente. El brazo-antígeno específico de la respuesta inmune, se refiere a la inmunidad adaptativa, y se basa en la discriminación aprendida de lo propio y de lo no propio  y está mediado por la expansión clonal de células T y B en los que la recombinación genética ha generado receptores específicos de antígeno.

Sin embargo, estas respuestas "aprendidas" no son el único mecanismo de defensa inmunológico. La inmunidad innata es  una red de células y proteínas que responden a la infección o a la lesión de los tejidos a través del reconocimiento genéticamente "programados" de moléculas extrañas (por ejemplo, componentes de la pared celular bacteriana) o moléculas producidas o liberadas por las células dañadas (por ejemplo, interleucina 1 (IL-1) y cristales de ácido úrico). Los neutrófilos, macrófagos, mastocitos, y células natural killer están entre los principales efectores celulares de la inmunidad innata. El complemento, un conjunto de proteínas que reconocen y se unen a objetivos “nonself”, ejemplifica la inmunidad innata celular.

Los mecanismos de la inmunidad innata y adaptativa trabajan en estrecha colaboración. El reconocimiento de las señales de peligro por los mecanismos de inmunidad innata dirigen el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa, mientras que la falta de tal reconocimiento favorece la tolerancia. A su vez, la respuesta inmune adaptativa establecida recluta a la  inmunidad innata para colaborar  con la respuesta efectora. Como ejemplos, las células T pueden reclutar neutrófilos y los anticuerpos derivados de células B pueden actuar contra las  bacterias activando  la lisis por complemento.

Las enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide, la miastenia gravis y la diabetes tipo I, representan errores en los mecanismos inmunes adaptativos  en la discriminación de lo propio con lo no propio. Las características  de esas enfermedades  incluyen la presencia de autoanticuerpos, un predominio por el sexo femenino (por lo general), y la asociación con alelos específicos en el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), cuyas proteínas son responsables de presentar péptidos a las células T.

Por el contrario, las enfermedades autoinflamatorias surgen a través de la activación inapropiada de los mecanismos inflamatorios  independientes de antígenos. Por lo tanto, en términos generales estas enfermedades autoinflamatorias pueden ser consideradas  como   enfermedades primarias de la inmunidad innata, aunque las células más típicamente asociadas con la inmunidad adaptativa (por ejemplo, linfocitos) pueden también contribuir a la autoinflammation (1,2). En consecuencia, estas enfermedades generalmente carecen de autoanticuerpos o asociaciones de MHC y se producen comúnmente tanto en varones como en mujeres.

Muchas enfermedades autoinflamatorias son raras y por lo tanto (con la excepción de la fiebre mediterránea familiar (FMF) y la fiebre periódica con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA) ) es poco probable que se den en la práctica clínica habitual. Sin embargo, ilustran el principio importante que los mecanismos que controlan la inmunidad innata son críticos para la regulación de la inflamación. Variantes más sutiles en estos mecanismos probablemente contribuyen a la presentación de otras enfermedades mucho más comunes.

A modo de ejemplo, la mayoría de los portadores heterocigotas  para las mutaciones en el gen de la fiebre Mediterránea familiar FMF (MEFV) no manifiestan franca FMF, pero pueden demostrar fiebres más frecuentes,  cuadros de sepsis fisiológicamente más dramáticos, una mayor incidencia de artritis idiopática juvenil, espondilitis anquilosante,  ciertas  vasculitis  y  artritis reumatoide más grave (3-8). El cuadro  emergente es que muchos trastornos generalmente considerados como autoinmunes probablemente también incluyan aspectos que podrían considerarse autoinflamatorios (9). Además, las enfermedades comunes tales como la gota, la seudogota y la enfermedad  coronaria aterosclerótica incluso, involucran mecanismos autoinflamatorias incluyendo inflamosoma produciendo la IL-1 beta [(0,11).

MARCADORES DE LAS ENFERMEDADES AUTOINFLAMATORIAS

Las enfermedades autoinflamatorias deben sospecharse cuando un paciente se presenta con episodios recurrentes de inflamación  no explicados por otras causas como  infección o malignidad. Las manifestaciones clínicas  pueden incluir fiebre, erupción cutánea, serositis (pleuritis o peritonitis), artritis, meningitis y uveítis. Puede haber también  linfadenopatía, esplenomegalia, y  amiloidosis secundaria (por amiloide A),  pueden complicar la enfermedad de larga data. La mayoría de los pacientes desarrollan sus primeras manifestaciones de la enfermedad en la infancia.

Los marcadores inflamatorios, como la proteína C-reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular (VSG), se elevan durante los brotes de la enfermedad y pueden estar  a veces anormales también  entre los episodios. En contraste con las enfermedades autoinmunes, los autoanticuerpos con títulos altos están  generalmente ausentes.

DIAGNÓSTICO.

El diagnóstico es considerado en pacientes que presentan una historia de fiebres que se repiten durante meses o años en ausencia de infección viral o bacteriana asociadas. Infecciones inusuales y  tumores malignos son las causas que se excluyen inicialmente. La evaluación procede entonces con un intento de identificar un patrón clínico consistente con uno de los principales trastornos autoinflamatorias (12). Resultados de los ensayos terapéuticos empíricos utilizando glucocorticoides, colchicina, y algunas veces el bloqueo de la interleucina-1 (IL-1)  (anakinra) pueden ser de carácter informativo para seguir pensando en este diagnóstico. Para la confirmación de una sospecha clínica de una entidad determinada se emplean las pruebas genéticas específicas para esa enfermedad, pero cuando existe incertidumbre y no se sabe bien cuál de las entidades puede  estar jugando un papel en el cuadro clínico entonces se emplean pruebas genéticas de paneles múltiples.

Los discriminadores más útiles en cuanto a diferenciar cada uno de estos cuadros son la duración y la periodicidad de las fiebres; origen étnico (por ejemplo, la ascendencia mediterránea en la fiebre mediterránea familiar (FMF),  antecedentes familiares de un síndrome similar, lo que sugiere un trastorno hereditario,  y la presencia de las características clínicas asociadas.

El diagnóstico es importante debido a posibles implicaciones para la terapia, el seguimiento para el desarrollo de (amiloide A) amiloidosis secundaria 815), y la necesidad de asesoramiento genético (16). Sin embargo, muchos pacientes todavía desafían la clasificación diagnóstica a pesar de los avances en las pruebas de diagnósticas (17). En estos pacientes, la reconsideración del diagnóstico diferencial completo es esencial, pero la terapia empírica con tratamientos empleados en otras enfermedades autoinflamatorias es a menudo justificada.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial incluye infecciones inusuales, tales como la fiebre recurrente, cáncer, neutropenia cíclica,  la artritis idiopática juvenil sistémica y  la enfermedad de Still del adulto.

La fiebre recurrente es similar en el nombre de los síndromes de fiebre periódica. Sin embargo, la fiebre recurrente es una enfermedad infecciosa transmitida por artrópodos, causada por espiroquetas del género Borrelia, y no es una enfermedad autoinflamatoria. También se caracteriza por episodios recurrentes de fiebre.

Una consideración adicional es el diagnóstico de la artritis-febril aparición conocida en la infancia como artritis idiopática juvenil sistémica sistémica y en la enfermedad de Still del adulto. Los pacientes con estas enfermedades se presentan con características que incluyen fiebres altas en picos, exantema, serositis y linfadenopatía. La artritis es a menudo evidente en el inicio, pero a veces puede retrasarse durante semanas o meses y aparecer en la evolución. Estas características clínicas, así como la respuesta al efecto bloqueador de la interleuquina-1 (IL-1)  en muchos pacientes, ha llevado a muchos a concluir que la artritis idiopática juvenil y la enfermeda de Still del adulto también pertenecen a la familia de las enfermedades autoinflamatorias, aunque las diferencias siguen siendo importantes .

TRATAMIENTO.

Los agentes biológicos que bloquean diversas citoquinas han sido utilizados para tratar estas condiciones. (IL-1) bloqueo de la interleucina-1 es eficaz en la mayoría de estos trastornos. Sin embargo, el bloqueo de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa puede ser más beneficiosa en ciertos síndromes autoinflamatorias, tales como receptor de TNF-1 síndrome asociado periódico (TRAPS) y posiblemente la  osteomielitis multifocal recurrente crónica.

PRINCIPALES SÍNDROMES DE FIEBRE PERIÓDICA.

 Los síndromes de fiebre periódica incluyen fiebre mediterránea familiar (FMF), el (TNF) síndrome periódico asociado al receptor de factor de necrosis tumoral 1 (TRAPS), síndrome de hiper IgE D (HIDS), síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), y el síndrome de fiebre periódicas con estomatitis aftosa, faringitis y adenitis (PFAPA). Aunque estos trastornos se denominan comúnmente síndromes de fiebre periódica, en la mayoría de los casos de fiebre es episódica y recurrente en lugar de realmente periódica, con la excepción de PFAPA.

FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR .

FMF (MIM 249100) es el más común de los síndromes de fiebre periódica monogénicas. FMF es una enfermedad autosómica recesiva en la que existe una mutación en el gen FMF (MEFV) que codifica la proteína pirina, una de cuyas funciones es la regulación de la producción de interleucina-1 beta (IL-1beta), un mediador también implicado en varios otros trastornos autoinflamatorios.

La FMF se caracteriza por ataques episódicos de fiebre que dura uno a tres días. La mayoría de los pacientes también experimentan dolor abdominal, pleuresía, y artralgias o artritis, el resultado de acompañar serositis y sinovitis. Los ataques se acompañan de una elevación del   recuento periférico de glóbulos blancos y de los reactantes de fase aguda, mientras que el líquido de las articulaciones inflamadas exhibe una leucocitosis con predominio de neutrófilos. La inflamación persistente puede llevar a amiloidosis secundaria (amiloide A, AA) .

El diagnóstico puede ser sugerido fuertemente por el origen étnico del paciente. Judios sefarditas, armenios, magrebíes, turcos y, en menor medida, los Judios Ashkenazi, los griegos y los italianos son portadores potenciales. Sin embargo, los individuos fuera de estos grupos también se han visto afectados.

SÍNDROME PERIÓDICO ASOCIADO A RECEPTOR DE TNF-1.

La segunda fiebre periódica para el que se describe el defecto genético es TRAPS (MIM  142680), anteriormente conocida como fiebre familiar Hiberniana o fiebre periódica familiar. TRAPS se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. El defecto genético en TRAPS reside en el gen que codifica el receptor del factor de necrosis tumoral de 55 kDa (el gen TNFR1).

Los pacientes pueden presentar desde la infancia hasta los 40 años e incluso más allá, aunque más de la mitad desarrollan síntomas en la primera década de la vida. Aunque los primeros pacientes identificados eran de ascendencia irlandesa (Hibernian), también están representadas otras etnias. Los brotes comúnmente duran al menos cinco días y, a menudo continúan por más de dos semanas. Por lo general se acompañan de conjuntivitis y edema periorbital, además de  mialgias focales migratorias, erupción cutánea, dolor abdominal y, en ocasiones, monoartritis. La erupción puede tomar una forma relativamente característica, con placas eritematosas únicas o múltiples que se extienden en sentido distal hasta una extremidad.

SÍNDROME DE HIPERINMUNOGLOBULINA D. (HIDS)

HIDS (MIM 260920) es un síndrome de fiebre periódica autosómica recesiva normalmente asociado con mutaciones en el gen que codifica MVK mevalonato quinasa, una enzima clave en la ruta de biosíntesis de isoprenoides no esteroideos. Estas mutaciones reducen, pero no eliminan, la actividad de la mevalonato quinasa. Las mutaciones en MVK que suprimen la actividad de la enzima resultan en aciduria mevalónica (MIM  610377), una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por retraso en el desarrollo, hepatoesplenomegalia, dismorfismo, y retraso del crecimiento, además de fiebres episódicas.

Más de dos tercios de los pacientes con HIDS presentes dentro del primer año de vida con ataques episódicos de fiebre que dura de tres a siete días, acompañados, en la mayoría de los casos, por los escalofríos, adenopatías cervicales, dolor abdominal y vómitos o diarrea. Algunos pacientes experimentan dolor de cabeza, artralgias o artritis, úlcera aftosas, una erupción pleomórfica, y ocasionalmente esplenomegalia. Los ataques pueden ser precipitados por la vacunación, infección viral, trauma y estrés.

La mayoría de los pacientes tienen anormalidades características en inmunoglobulinas, incluyendo niveles elevados de inmunoglobulina D (IgD) (más de 100 . Unidades / ml), y 80 por ciento de inmunoglobulina también han elevado A (IgA). Los reactantes de fase aguda aumentan notablemente con fiebre y a veces permanecen elevados entre los episodios.

SÍNDROMES PERIÓDICOS ASOCIADOS A CRIOPIRINA 

Los síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS),  representan una familia de los síndromes asociados a mutaciones de la criopirina ahora denominado NLRP3  
( NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3 ) gene .NLRP3 es una proteína andamio que permite un montaje o un correcto ensamblado del  inflamasoma, un complejo de proteínas que escinde a la prointerleukin-1 beta (pro-IL-1 beta),  inactiva , en su forma madura altamente inflamatoria. Las mutaciones en NLRP3 afectan el control del ensamblado del  inflamasoma y por lo tanto llevan a la producción aberrante de IL-1 beta. En consecuencia, estas mutaciones "de ganancia de función" son típicamente autosómico dominantes. El inflamasoma también actúa sobre otras proteínas tales como IL-18 e IL-33, y puede desencadenar la muerte celular inflamatoria a través de un proceso denominado pyroptosis, de tal manera que los mecanismos que conducen de la mutación NLRP3 a la enfermedad son probablemente más complejos.

Los pacientes con CAPS  (cryopyrin-associated periodic syndrome)

● La forma  más leve que es el síndrome familiar autoinflamatorio por frío (FCAS1, MIM 120100), se manifiesta por breves (generalmente menos de 24 horas), episodios de fiebre y erupciones maculopapulares o urticarianas provocados por la exposición al frío, como entrar  a un edificio con aire acondicionado. Otros síndromes inflamatorios inducidos por frío incluyen FCAS2 (9,20).

● síndrome de Muckle-Wells (MWS, MIM 191900) se asocia con fiebre y erupciones de urticaria que no están típicamente  asociadas al frío. Con el tiempo, algunos pacientes desarrollan pérdida de audición y  amiloidosis sistémica.

● El más grave de todos que es el  trastorno multisistémico inflamatorio de inicio neonatal     (NOMID), que se caracteriza por fiebre persistente y erupciones cutáneas, esencialmente desde el nacimiento, asociado a  meningitis crónica y deformidades óseas y cartilaginosas.

SÍNDROME PFAPA.

El PFAPA es una entidad relativamente común en comparación con los otros síndromes de fiebre periódica. La etiología de la PFAPA no se ha definido. Se discute aquí por su presentación como  fiebre inexplicable, pero si la enfermedad realmente representa una condición autoinflamatoria  no se sabe hoy.

En pocas palabras, el trastorno se caracteriza por episodios febriles que comienzan en la primera infancia que se repiten aproximadamente cada tres a cuatro semanas. Estos episodios se asocian con las características clínicas típicas y no se encuentra otra causa.

Los episodios son comienzan abruptamente, duran tres a seis días, y pueden ir acompañados de uno o más de los siguientes signos y síntomas:

● Faringitis (exudativa o no exudativa)

● Ulceraciones aftosas leves

● Linfadenopatía

● Escalofríos  

● Fatiga

● Dolor de cabeza

● Dolor abdominal leve

Sin embargo, en muchos pacientes, la fiebre regularmente recurrente es el único hallazgo clínico importante. La leucocitosis y elevación de los marcadores inflamatorios aumentan notablemente en forma aguda durante episodios y vuelven a la normalidad entre los episodios. Los pacientes son sanos y crecen normalmente. La mayoría de los pacientes con PFAPA superan los episodios febriles con el tiempo, y no hay consecuencias a largo plazo han sido identificados.

OTROS TRASTORNOS AUTOINFLAMATORIOS

No todos los trastornos autoinflamatorios presentan fiebre como una importante manifestación de la enfermedad. El espectro de estas condiciones se está expandiendo. Algunos miembros bien definidos se presentan aquí.

DEFICIENCIA DEL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA -1 
Deficiencia del antagonista del receptor de interleucina-1 (DIRA, también llamada osteomielitis, multifocal estéril, con periostitis y pustulosis (OMPP), MIM 612852) es un síndrome que se presenta en la primera infancia con  erupciones pustulosas  difusas en la piel, osteomielitis estéril, y periostitis con dolor articular y marcadores inflamatorios muy elevados, pero sin fiebre. Esta rara condición autosómica recesiva es debido a mutaciones en IL-1RN, el gen que codifica el antagonista del receptor de  la interleucina-1 (IL-1). El tratamiento con IL1RA recombinante anakinra, se traduce en una marcada mejoría.

SÍNDROME PAPA 
El síndrome de PAPA (MIM 174200) (Pyogenic sterile Arthritis, Pyoderma gangrenosum and Acne),  es un trastorno autosómico dominante poco común que se presenta en la primera década de la vida con artritis destructiva pauciarticular, que suele involucrar  codo, rodilla y / o tobillo (21). Acné quístico grave se desarrolla en la mayoría de los pacientes en la adolescencia temprana, mientras que los abscesos estériles, pioderma gangrenoso y patergia  en los sitios de inyecciones se producen en un subgrupo de pacientes. Supresión de la médula ósea en el caso de la exposición a medicamentos sulfonamidas también se puede observar.

Se han  identificado mutaciones en el gen PSTPIP1. Estas mutaciones sorprendentemente aumentan la unión de la proteína a PSTPIP1 pirina, presumiblemente interfiriendo con el efecto inhibidor de pirina en la producción de interleucina-1 activa (IL-1) (23). Los glucocorticoides son el tratamiento estándar, aunque el anti  factor de necrosis anti-tumoral (TNF),  etanercept, así como el antagonista  IL-1  anakinra, parecen prometedores (24-26).

SÍNDROME DE BLAU

El síndrome de Blau (MIM 186580, también llamada granulomatosis  sistémica juvenil ) es una enfermedad autosómica dominante caracterizada por la inflamación granulomatosa de la piel, ojos y articulaciones (27,28). Los pacientes presentan una erupción eritematosa papular, a veces sólo de forma transitoria. La artritis se desarrolla en la primera década de la vida, a menudo como mínimamente sintomática hinchazón en las muñecas, los tobillos, las rodillas y / o los codos con contracturas en flexión progresiva de los dedos. La biopsia suele mostrar granulomas sinoviales. Uveítis granulomatosa pueden también ocurrir y puede conducir a glaucoma y ceguera. Las manifestaciones atípicas incluyen fiebre, neuropatías craneales, arteritis, y  participación granulomatosa de los órganos viscerales (29).

El síndrome de Blau es debido a mutaciones en NOD2 (proteína de unión a dominio de oligomerización de nucleótidos-2, también llamado dominio de reclutamiento de caspasas que contienen proteína de 15 (CARD15) o enfermedad inflamatoria  intestinal  1 (IBD1). Estas mutaciones en NOD2 son distintas de aquellos en el mismo gen visto en algunos casos de la enfermedad de Crohn, otra enfermedad  granulomatosa (30). NOD2 tiene varias funciones potenciales, incluyendo la mediación de la capacidad de respuesta a la pared celular bacteriana componente muramil dipéptido, la activación del factor nuclear (NF) kappa B, y la regulación de la apoptosis. El papel de la sobreproducción de interleucina-1 beta (IL-1 beta) es controvertida (31,32). Las mutaciones en NOD2 también se encuentran en los niños con sarcoidosis de inicio temprano, una afección que ocurre esporádicamente suele aparecer antes de las cuatro años que comparte un fenotipo idéntico al síndrome de Blau. Síndrome de Blau y sarcoidosis temprana se cree que pertenecen al mismo espectro de la enfermedad (33,34). Al menos cuatro portadores asintomáticos de la mutación relacionada con la enfermedad se han reportado (35).

Un registro internacional de pacientes con artritis granulomatosa pediátrica, incluyendo el síndrome de Blau y la sarcoidosis de inicio precoz, se ha establecido para avanzar en el estudio de este síndrome (36).

DERMATITIS NEUTROFÍLICA ATÍPICA CRÓNICA CON LIPODISTROFIA Y TEMPERATURA ELEVADA
La dermatitis neutrofílica atípica crónica y el síndrome de lipodistrofia con temperatura elevada ( MIM 256040) es uno de varios trastornos que resultan de la superposición de las mutaciones, generalmente homocigotas, en la subunidad beta de tipo 8  del proteasoma (PSMB8). Los pacientes presentan erupciones recurrentes de la piel, hepatomegalia, hinchazón digital, e inflamación sistémica, a veces incluyendo fiebres. A diferencia de la mayoría de las enfermedades autoinflamatorias, la inflamación no es muy sensible al bloqueo de la  IL-1  y parece ser el resultado de una deficiencia en el inmunoproteasoma para borrar proteínas ubiquitinadas (37,38).

DEFICIENCIA DEL ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE LA INTERLEUCINA-36 - Deficiencia del receptor antagonista (DITRA, MIM 614204) interleuquina-36, un miembro de la familia IL-1, se manifiesta como psoriasis pustulosa difusa (39).

OSTEOMIELITIS CRÓNICA MULTIFOCAL RECURRENTE 
El término osteomielitis crónica multifocal recurrente (CRMO) refleja un espectro de trastornos no infecciosos, autoinflamatorios que se caracterizan por episodios recurrentes de lesiones inflamatorias estériles en los huesos. Un subgrupo de estos pacientes con inicio perinatal de lesiones osteolíticas estériles tienen una enfermedad monogénica, el síndrome de Majeed (MIM 609628), que es causada por mutaciones recesivas autosómicas en el gen de la lipina 2 (LPIN2).

Fuente:"Periodic fever syndromes and other autoinflammatory diseases: An overview"

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Un derrame caprichoso...

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina. 

Un hombre de 36 años de edad, que venía siendo  sometido a hemodiálisis crónica fue hospitalizado por un cuadro de dos días de empeoramiento de la disnea de esfuerzo que el paciente tenía habitualmente de grado leve. Él paciente refirió que no tenía tos, ortopnea, ni sudoración nocturna.

En el examen presentaba una dificultad respiratoria leve, con una tensión arterial de 156/68 mm Hg, una frecuencia respiratoria de 22 por minuto, un pulso de 80 por minuto, y una temperatura de 38,3 °C. El sitio de entrada de un catéter de diálisis subclavio derecho impresionaba sin complicaciones. Había edema de la mano izquierda y un soplo audible sobre una fístula arteriovenosa en el antebrazo izquierdo. El corazón y el pulmón derecho eran normales en el examen, pero todo el hemitórax izquierdo era mate a la percusión, con una disminución de los ruidos respiratorios. No había ascitis ni edema en miembros inferiores.

Una Rx de tórax reveló un derrame masivo, del lado izquierdo pleural (Figura 1). El nivel de nitrógeno de urea en sangre fue de 73 mg por decilitro, el nivel de creatinina en suero fue de 11,3 mg por decilitro, y el nivel de hemoglobina fue de 10,6 g por decilitro. Los niveles séricos de potasio, sodio, y bicarbonato fueron normales. En la sangre arterial, el pH fue de 7,33, la presión parcial de dióxido de carbono fue de 41 mm Hg, y la presión parcial de oxígeno era de 84 mm Hg.

Figura 1

Radiografía de tórax al ingreso.

Las posibles causas de derrame pleural son la infección, neoplasia, insuficiencia cardíaca congestiva, y muchos otros trastornos. Los hallazgos clínicos en este paciente ayudan a enfocar el diagnóstico diferencial. Incluso la fiebre de bajo grado en un paciente con insuficiencia renal crónica sugiere la presencia de la infección; deben ser excluidos empiema y  tuberculosis. La presencia de un gran derrame confinado al hemitórax  izquierdo hace que la insuficiencia cardíaca, la sobrecarga de líquidos y trastornos hipoalbuminémicos menos probables como causas. La presencia tanto de un catéter subclavio y una derivación arteriovenosa plantea preguntas acerca de la historia de diálisis del paciente. Por ejemplo, ¿ha recibido también diálisis peritoneal (que a veces se complica con derrame pleural)? La pleuropericarditis urémica pueden presentarse de esta manera, al igual que las enfermedades que pueden haber sido la causa principal de insuficiencia renal del paciente, como trastornos del tejido conectivo, amiloidosis y síndromes inducidos por fármacos. Se necesitan más información y una toracocentesis diagnóstica se impone

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El paciente había comenzado a hemodiálisis tres años antes por nefropatía hipertensiva en fase terminal. Se había diagnosticado apnea obstructiva del sueño  unos meses antes de la internación. El paciente  había perdido su turno de hemodiálisis el día antes de la internación, pero nunca antes le había pasado. Nunca se había sometido a diálisis peritoneal. No fumaba ni consumía alcohol. No había presentado vómitos. Tres meses antes de la internación, una prueba para el virus de la inmunodeficiencia humana y una prueba de la tuberculina con derivado proteico purificado fueron negativos.

A su ingreso, se practicó una  toracocentesis que mostró 3 litros de líquido de color amarillo pajizo, con un nivel de lactato deshidrogenasa de 132 U por litro ( LDH en suero 228 U por litro), una proporción de lactato deshidrogenasa líquido pleural para deshidrogenasa láctica sérica de 0,57, un nivel de proteína de 3,7 g por decilitro (nivel de proteína de suero, 7,6 g por decilitro, y el nivel de albúmina de suero, 3,9 g por decilitro), la relación entre proteína pleural y  la proteína de suero era de 0,48, pH de 7,44, y un nivel normal de células y de glucosa. Los resultados de la tinción de Gram y el frotis para ácido-alcohol resistentes fueron negativos. La disnea del paciente mejoró después de la toracocentesis.

En los pacientes que se someten a diálisis, sólo unas pocas condiciones comúnmente causan trasudados: insuficiencia cardíaca, sobrecarga de líquidos, síndrome nefrótico, y la diálisis peritoneal. Este paciente no tiene antecedentes de diálisis peritoneal, y el nivel de albúmina de suero normal excluye la posibilidad del síndrome nefrótico. La insuficiencia cardíaca puede estar asociada con derrame pleural unilateral del lado izquierdo (en menos de 10 por ciento de los casos), pero un derrame unilateral masivo sería muy inusual. Además, no hay otra evidencia clínica de insuficiencia cardíaca aunque la historia de la apnea del sueño es intrigante. Los pacientes con apnea obstructiva del sueño tienen presiones intrapleurales negativas que pueden contribuir al aumento de la formación de líquido pleural.

Causas poco frecuentes de trasudados incluyen pericarditis constrictiva, mixedema, atelectasia pulmonar, obstrucción de la vena cava superior, embolismo pulmonar, y escapes de orina hacia  el tórax, a partir de escapes primero al retroperitoneo como consecuencia de falla de una nefrostomía o como complicación de una biopsia renal. La embolia pulmonar provoca trasudados en un 20 por ciento de los casos, pero estos derrames son raramente masivos. Entre estas posibilidades, la diálisis inadecuada con sobrecarga de líquidos parece la causa más probable.

La mañana después de la internación, un ecocardiograma no mostró alteraciones.  El paciente había sido admitido en un hospital universitario local seis veces en los seis meses anteriores por el mismo problema, la última tres días antes. En cada ocasión, la toracocentesis mejoró temporalmente los síntomas del paciente.

Un trasudado unilateral masivo es inusual en sí mismo, pero cuando se repite rápidamente y en repetidas ocasiones después de la toracocentesis, especialmente en ausencia de insuficiencia cardíaca o en ausencia de una presión oncótica baja de plasma, es de lo más extraño. El ecocardiograma normal no excluye completamente la posibilidad de una pericarditis constrictiva, pero de todos modos aleja la probabilidad de causas  cardiogénicas.  Tal vez necesitamos considerar causas no cardíacas de presiones venosas elevadas en la pleura parietal - el síndrome de la vena cava superior, por ejemplo.

En este punto, la sobrecarga de líquido que está de alguna manera relacionada con la diálisis inadecuada sigue siendo la causa más probable del derrame. Me gustaría solicitar registros desde el otro hospital para confirmar el informe del paciente y para revisar los resultados de estudios anteriores.

Se obtuvieron registros de hospitalizaciones previas del paciente. Durante cada admisión, un derrame masivo, en el lado izquierdo pleural fue evacuado por toracocentesis, y cada vez, un análisis del líquido pleural reveló un trasudado. Exámenes citológicos repetidos y cultivos para hongos y enfermedades por micobacterias fueron negativos. A pesar de la naturaleza de líquido trasudado, una biopsia pleural también se había realizado y había revelado sólo células mesoteliales benignas. Las radiografías de tórax obtenidas después de las toracocentesis no habían mostrado ninguna anomalía subyacente aparente en el pulmón o el  hilio izquierdo.

A pesar de una evaluación completa, incluyendo toracotomía, la causa del derrame pleural sigue siendo desconocido hasta en un 20 por ciento de los casos. Tales derrames están etiquetados como "idiopáticos" o "sin diagnosticar y persistente", pero suelen ser exudados. En muchos de estos pacientes, la biopsia pleural muestra pleuritis inespecífica; en algunos, el cáncer o la tuberculosis se diagnostica en el curso de la evolución. 

En un joven que no fuma, es muy poco probable el cáncer de pulmón. Sin embargo, la sobrecarga de líquidos sistémica en pacientes con insuficiencia renal crónica puede confundir los resultados del análisis de líquido pleural tanto  que los derrames pleurales aparecen trasudados cuando en realidad son exudados. Con esa posibilidad poco probable en mente, sospecho que la biopsia pleural anterior se realizó para descartar la tuberculosis.

Me gustaría observar cuidadosamente al paciente después de la toracocentesis, reanudar la diálisis para eliminar que  la sobrecarga de líquidos confunda el cuadro , y considerar la tomografía computarizada de tórax. Los hallazgos normales en la radiografía de tórax obtenidas después de la toracocentesis son tranquilizadores, pero la tomografía computarizada de tórax es más sensible para excluir una anormalidad pulmonar ,  pleural,  hiliar, o mediastinal de base. Una alteración del drenaje linfático del espacio pleural del lado izquierdo como resultado de alguna anormalidad del conducto torácico también debe ser considerado.

En el segundo día de internación, el paciente fue sometido a hemodiálisis. El equipo de hemodiálisis no pudo utilizar la fístula arteriovenosa del antebrazo izquierdo a causa de "pobreza de flujo"; el shunt  parecía sin embargo normal, con un frémito fuerte y un soplo intenso. La diálisis se completó sin problemas con el uso del catéter de subclavia derecho.

Esa noche, la disnea del paciente empeoró. La tomografía computarizada de tórax (Figura 2) confirmó que el gran derrame pleural había reaparecido, pero no reveló otras anomalías. Un tubo de toracotomía se colocó para su posible pleurodesis. Un consultor pulmonar fue llamado.

Figura 2. TC de tórax obtenida después de las 24 horas después de la toracocentesis inicial  mostrando un derrame pleural masivo del lado izquierdo con atelectasia completa del pulmón izquierdo y desviación de la tráquea hacia la derecha. El hemitórax derecho es normal excepto por la presencia del catéter de diálisis subclavio.

Cuál es el diagnóstico?

En esta situación clínica, es poco probable que la pleurodesis ayude. De hecho, la succión aplicada al tubo torácico puede en realidad aumentar la trasudación de líquido pleural mediante el aumento de la presión intrapleural negativa.

La hemodiálisis puede causar disnea como consecuencia de una embolia de aire,  activación de la cascada del complemento, y el síndrome de desequilibrio, pero ninguno de ellos están asociados a derrame pleural masivo. Una perforación vascular mediante un catéter subclavio  suele causar derrame pleural ipsilateral, pero el derrame de líquidos por vía intravenosa en el mediastino y la cavidad pleural contralateral también pueden ocurrir. Sin embargo,  la evidente satisfacción del equipo de diálisis con la función del catéter subclavio hace esta posibilidad improbable.

Estoy más preocupado ahora por la posibilidad de obstrucción venosa. La obstrucción lo más probable sea proximal a la vena basílica (porque la derivación arteriovenosa está permeable) pero distal a la vena cava superior (porque no hay evidencia clínica del síndrome de vena cava superior). Quizás la subclavia o vena innominada izquierda esté trombosada. ¿El paciente siempre tuvo siempre un catéter subclavio izquierdo para diálisis?

Además del gran derrame pleural en el lado izquierdo, el consultor observó venas superficiales dilatadas en la parte proximal del brazo y el hombro izquierdo del paciente, con distensión venosa de la yugular izquierda, pero no de la yugular derecha. Había una pequeña cicatriz, bien curada bajo la clavícula izquierda; En el interrogatorio, el paciente informó que había tenido un catéter de diálisis subclavia izquierda que fue extraído unos seis meses antes, justo en la época en que comenzaron sus problemas recurrentes.

El consultor le pidió al paciente a ponerse de pie. En cuestión de segundos, aparecieron venas superficiales dilatadas sobre el lado izquierdo de la pared abdominal del paciente. Comprimiendo la sangre de esas venas y ver como se rellenaban se demostró que el flujo era hacia el ombligo y el ligamento inguinal. Las venas abdominales dilatadas desaparecieron cuando el paciente volvió a ocupar la posición supina.

Estos hallazgos físicos indican flujo venoso colateral bien establecido desde el brazo izquierdo, la cabeza y el cuello hacia la vena cava inferior y sistema ácigos. La obstrucción venosa, relacionada con el catéter de subclavia izquierda que antes estuvo colocado, es más probable que sea en la vena braquiocefálica donde el conducto torácico (que drena el pulmón izquierdo y la cavidad pleural del lado izquierdo) desemboca en el sistema venoso central. Un aumento simultáneo en la formación de líquido pleural y el deterioro en la reabsorción por el sistema linfático explicaría la enorme cantidad y naturaleza rápidamente recurrente del derrame. La fístula arteriovenosa funcionante en el antebrazo izquierdo, probablemente contribuyó al problema mediante el aumento de la presión venosa y el flujo.

La venografía del brazo izquierdo demostró obstrucción casi completa (90 por ciento)  de la vena innominada (Figura 3). El tubo torácico fue removido; no se intentó realizar pleurodesis. Se realizó una angioplastia  percutánea que abrió con éxito el vaso sin complicaciones.

Figura 3. Venografía que demuestra una obstrucción de alto grado en la vena braquiocefálica izquierda.

La vena braquiocefálica izquierda está obstruída en el punto donde normalmente se vacía elconducto torácico (no mostrado) El catéter de diálisis subclavio derecho se muestra entrando a la vena cava superior.

Los síntomas del paciente se resolvieron. No tuvo más recurrencia del derrame pleural.

Comentario

La característica discapacitante de la  enfermedad  de este paciente desafió los esfuerzos diagnósticos por mucho tiempo. Tal vez porque  un derrame pleural masivo causado por la oclusión de la vena innominada hubiese  sido reportado sólo una vez antes en la literatura. ¿Cómo el médico consultante se orientó tan rápidamente y resolvió el problema?

Cuando ninguna de las causas comunes o poco comunes de trasudado explicó adecuadamente el problema del paciente, el médico que analizó abrazó un método fisiológico de razonamiento diagnóstico. El razonamiento causal o fisiológico se utiliza a menudo como último recurso, cuando el pensamiento probabilístico no es efectivo.2 En el diagnóstico de los derrames pleurales, sin embargo, el razonamiento fisiológico invariablemente es necesario. Este enfoque estimuló al médico que analizó el caso a considerar incluso causas poco comunes de aumento de la presión venosa pleural.

Aunque muchas enfermedades pueden causar un derrame pleural, más del 90 por ciento de todos los derrames pleurales son el resultado de uno de los cinco condiciones: la insuficiencia cardíaca congestiva,  estados hipoalbuminémicos  (por ejemplo cirrosis), que suelen causar trasudados, mientras que  el cáncer, la infección , y la embolia pulmonar por lo general causan derrames pleurales exudativos. Dado que los criterios de Light para el diagnóstico de los líquidos pleurales tienen una excepcionalmente alta sensibilidad para el diagnóstico de exudados (0,97 a 0,99) ,  el análisis del líquido pleural en combinación con la presentación clínica generalmente conduce a un diagnóstico correcto.

El médico que discutió el caso utilizó el razonamiento heurístico  (si A, pensar en B),  para generar sus hipótesis diagnósticas iniciales. Si un derrame es muy grande y se limita al hemitórax izquierdo, considerar neoplasia o infección en lugar de  insuficiencia cardíaca congestiva, cirrosis, o embolia pulmonar. Si el paciente tiene insuficiencia renal crónica, pensar en causas relacionadas con la insuficiencia renal en sí (pleuropericarditis urémica), su tratamiento (complicaciones de la diálisis peritoneal o hemodiálisis), o enfermedades sistémicas que afectan tanto a los pulmones y los riñones.

El médico que analizó el caso testeó estas hipótesis razonando probabilísticamente en base a los resultados del análisis de líquido pleural. Aunque no cuantificó explícitamente  las características de los tests recibidos ni la relevancia de las probabilidades de pretest y de postest en su razonamiento clínico. Como resultado, se excluyeron los  trastornos exudativos a pesar de su alta probabilidad clínica en un paciente con un derrame masivo unilateral recurrente.  Pensando fisiológicamente, comprendió de inmediato la relevancia de los resultados de "flujo pobre" en un shunt de hemodiálisis, venas dilatadas, y una cicatriz de un antiguo acceso vascular.

Conclusiones del caso

Más que un razonamiento fisiopatológico lo que en realidad hizo el “experto en enfermedades pulmonares” consultado fue examinar en forma completa al paciente. Sabiendo que se trataba de un derrame pleural trasudado recidivante, que el paciente no presentaba un cuadro de hipooncosis que justificara escape de líquidos al espacio pleural, que no tenía insuficiencia cardíaca ni pericarditis constrictiva, se abocó a poner en evidencia lo que sabía que el paciente tenía, esto es, una obstrucción mecánica en el sistema venoso que obraba de mecanismo localizador del derrame en un contexto de sobrecarga de líquidos como es el procedimento hemodialítico. Examinar bien a un paciente es revisarlo en forma completa pero no se limita solamente a eso. Muchas veces hay que improvisar y crear maniobras o pruebas quizás no descritas para entender la fisiopatología del cuadro o para dar sustento a nuestras hipótesis diagnósticas. El hecho de hacer parar al paciente para observar su circulación colateral y el comportamiento de la misma en la bipedestación no arrojó como resultado un hallazgo inesperado para el observador sino todo lo contrario. Simplemente encontró lo que estaba buscando. El comportamiento dinámico y funcional de la circulación venosa en la bipedestación, ingurgitada por el agregado de la presión de la gravedad no hizo otra cosa que asegurar que su razonamiento era acertado. Pero hay además otros elementos en la historia que podrían haber orientado antes al diagnóstico de obstrucción venosa en este paciente y haber evitado las repetidas toracocentesis obligadas para el alivio sintomático. El primero de ellos es el edema de la mano izquierda que se describe en los primeros párrafos de este ejercicio. Ese edema distal a la fístula arteriovenosa no es un fenómeno normal ni un hecho esperable en un paciente que presenta una comunicación arteriovenosa proximal a la mano. Seguramente además del edema presentaba cianosis y evidentes signos de repleción del sistema venoso del dorso de la mano que seguramente empeoraban con la bipedestación como sucedía con el resto de la circulación colateral que involucraba el miembro superior, el tórax y el cuello. El otro elemento  que debiera haber orientado al mecanismo del derrame es el crecimiento brusco del mismo después del procedimiento hemodialítico, el cual fue muy evidente en el último episodio descrito pero que seguramente fue siempre así aunque no fue percibido como relación causa-efecto por los numerosos profesionales que atendieron al paciente y le indicaron evacuación del derrame una y otra vez. La relación causa-efecto a veces pone sobre la pista de los mecanismos fisiopatológicos en juego y sólo requiere una aguda capacidad de observación, lo cual se aprende con el curso de los años pero que no necesariamente viene agregada a la veteranía sino que es una destreza que DEBE ser aprendida. Decía Osler:   “No hay arte más difícil de adquirir que el arte de la observación” A diario somos testigos de fenómenos sobre los que no siempre prestamos la debida atención y nos lamentamos cuando en el curso del tiempo aparece el diagnóstico que podría haberse establecido antes si hubiésemos atendido o interpretado esos signos, a veces sutilezas, a veces signos, a veces simplemente la observación de la hoja de enfermería de un paciente con fiebre sin diagnóstico en quien los picos febriles coinciden con los horarios de la aplicación intravenosa de algún fármaco!!! Hay que ser curiosos, hay que ser desconfiados, hay que ser repetitivos en el interrogatorio, hay que escuchar al paciente, una y otra vez, hay que hurgar entre los antecedentes, hay que tomarse el tiempo para leer la historia, las internaciones anteriores, hay que hablar con todos y cada uno de los familiares, amigos o convivientes del paciente (así nos sorprenderemos de la cantidad de versiones diferentes que escucharemos),  y hay que hacer mucho más que eso cuando transitamos la etapa del approach diagnóstico, donde todavía el cuadro se tiñe de incertidumbre. Y hay que seguir todas y cada una de las pistas  porque en esa etapa no sabemos cuál es la buena y tampoco  sabemos de dónde puede “saltar la liebre”

Fuente de información:

“The Effusion That Would Not Go Away”

Petham Muthuswamy, M.D., Morufu Alausa, M.D., and Brendan Reilly, M.D.

The New England Journal of Medicine

Referencias

1. Wright RS, Quiñones-Baldridge WJ, Anders AJ, Danovitch GM. El derrame pleural asociado con mama ipsilateral y edema del brazo como una complicación de la cateterización de la vena subclavia y la formación de fístulas arteriovenosas para hemodiálisis. Chest 1994; 106:. 950-952 [Resumen]

2. Kassirer JP, Kopelman RI. Aprender el razonamiento clínico. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991.

3. RW Luz. Enfermedades pleurales. 3 ª ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1995.

4. Wahl GW, Hall WJ. Los derrames pleurales. En: Negro ER, Bordley DR, Cinta TG, Panzer RJ, eds. Estrategias de diagnóstico para problemas médicos comunes. 2 ª ed. Philadelphia: American College of Physicians, 1999: 349-68.

5. Heffner JE, Brown LK, Barbieri California Valor diagnóstico de las pruebas que discriminan entre exudativa y derrame pleural trasudado. Chest 1997; 111: 970-980. [/ Texto completo Resumen]

6. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell P. Epidemiología clínica: una ciencia básica para la medicina clínica. 2 ª ed. Boston: Little, Brown, 1991.