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| Hospital "Dr. Ángel Pintos" de Azul |
Presentamos dos pacientes con anemia perniciosa que atendimos en
nuestro servicio de Clínica Médica del Hospital Municipal “Dr Ángel Pintos” de
Azul entre enero y marzo de 2014
Paciente n° 1
Paciente femenina de 78 años que se interna en
nuestro servicio enviada por su médico de cabecera para el estudio de anemia.
Se observa palidez amarillenta de piel, mucosas y conjuntiva ocular. Existe ictericia conjuntival palidez e ictericia conjuntival.
Su enfermedad actual comienza hace tres meses según
refiere la paciente decaimiento, sensación de embotamiento mental y disminución
de su actividad. Desde entonces limita sus movimientos aunque sigue manteniendo
su autonomía y su trabajo que es la de acompañante de una persona mayor. No
refiere ninguna otra sintomatología, no ha bajado de peso, no fiebre,
sudoración nocturna. Dice que su alimentación es normal, que come carne varias
veces a la semana, lo mismo que lácteos, frutas y verduras.
Hace una semana decide consultar con su médico quien
detecta una llamativa palidez de piel y mucosas por lo que decide internarla
para su estudio solicitando antes un análisis de laboratorio que se adjunta.
Se observa una severa anemia macrocítica con VCM de 128 fl y Hb de 6,6g/dl. Aumento notable de láctico deshidrogenasa (LDH).
Hay aumento de la bilirrubina no conjugada.
Hay aumento de la bilirrubina no conjugada.
En el examen físico la paciente está
Severa anemia en buen estado
general, TA 130/80 mm Hg, frecuencia cardiaca 93 por minuto, afebril. Ubicada
perfectamente en tiempo y espacio aunque bradipsíquica, respuestas lentas. Presenta intensa palidez generalizada con
tinte ictérico de las conjuntivas oculares y del paladar. Como dato positivo
además presenta una lengua depapilada y con aumento del brillo.
Lengua depapilada universal, lisa, brillante. La paciente refería ardor al masticar.
Glositis atrófica universal.
Glositis atrófica que en el caso de la anemia perniciosa se conoce también como glositis de Hunter.
Hiporreflexia generalizada, no hay signos
piramidales, no hay alteraciones groseras de la sensibilidad profunda.
Lo que parece rouleaux en realidad es un problema de la técnica del
extendido del frotis.
Frotis de sangre periférica. Hay macrocitosis
e hipersegmentación de un neutrófilo con 5 lóbulos en el centro.
A mayor aumento se aprecia un polimorfonuclear con 5 lóbulos.
A mayor aumento se aprecia un polimorfonuclear con 5 lóbulos.
Los GR son más grandes que el núcleo de un linfocito
pequeño como se ve en una imagen.
Y los neutrófilos son del mismo tamaño que un GR
cuando deberían ser más grandes
Es decir en el frotis se ve macrocitosis e
hipersegmentación neutrofílica.
Reticulocitos 1%. Es decir es una anemia hiporregenerativa.
Reticulocitos 1%. Es decir es una anemia hiporregenerativa.
No hay signos piramidales ni
cordonales posteriores, sólo encontramos un signo incipiente de parkinsonismo
como disminución del braceo del lado derecho en la marcha. El
extrapiramidalismo está también descripto en anemia perniciosa.
Se solicitaron niveles séricos de vitamina B 12 y folato, anticuerpos anti células parietales y anti-factor intrínseco, TSH, metabolismo del hierro (ferremia, transferrina, saturación de transferrina, ferritina plasmática), porque existía también hipocromía en el extendido de sangre periférica.
Se solicitaron niveles séricos de vitamina B 12 y folato, anticuerpos anti células parietales y anti-factor intrínseco, TSH, metabolismo del hierro (ferremia, transferrina, saturación de transferrina, ferritina plasmática), porque existía también hipocromía en el extendido de sangre periférica.
Se comenzó tratamiento con cobalamina 1000 microgramos/día y ácido fólico 1 mg/día (Anemidox ampollas.
La paciente notó un cambio significativo en cuanto a mejoría de su estado general a las 48 horas de comenzado el tratamiento. Se decidió no transfundir sangre ya que la paciente no tenía síntomas ni signos de descompensación de su síndrome anémico.
A los ocho días de comenzar el tratamiento se solicitó un control de laboratorio.
Se observó un aumento de los glóbulos blancos y de las plaquetas pero el nivel de glóbulos rojos se mantuvo bajo. Sin embargo se objetivó un notable aumento de los reticulocitos de 14% como lo mostró la tinción con azul brillante de cresilo
Se observa el punteado azul dentro de los glóbulos rojos, característico de los reticulocitos. Tinción con azul cresilo.
Abundantes reticulocitos en un frotis de sangre periférica en el día 8° de tratamiento.
Se observa el punteado azul dentro de los glóbulos rojos, característico de los reticulocitos. Tinción con azul cresilo.
Abundantes reticulocitos en un frotis de sangre periférica en el día 8° de tratamiento.
Reticulocitos (más de 14%)
Se ve claramente el reticulado azul dentro de los
reticulocitos.
Se realizó fibroendoscopía digestiva alta:
Se realizó fibroendoscopía digestiva alta:
A los 12 días de comenzado el tratamiento se realiza control de laboratorio y frotis de sangre periférica por hematología
A los 20 días de comenzado el tratamiento la paciente está francamente mejorada
A los 20 días de comenzado el tratamiento la paciente está francamente mejorada
Intelecto más vivaz y mejoró francamente la motricidad, evidenciada por mayor agilidad en sus movimientos. Cambio de la coloración de la piel.
Se recibieron los anticuerpos anti-factor intrínseco (FI) POSITIVO y los anticuerpos anti-células parietales NEGATIVO. El anti FI tiene especificidad de casi 100% para anemia perniciosa. El anticuerpo anti células parietales tiene menos especificidad (ver abajo).
TSH normal y niveles de vitamina B12 bajos
Folato sérico normal.
Ferremia y metabolismo del hierro normales.
A las 6 semanas de comenzado el tratamiento se realiza un control de laboratorio donde se observa normalización de los parámetros hematológicos y hematimétricas. (VCM 93 fl)
Diagnóstico definitivo Anemia Perniciosa.
Paciente n°2.
Paciente masculino de 68 años que refiere haber
comenzado hace 6 meses en región distal de miembros superiores, con parestesias
bien distales, hormigueos y sensación de pinchazos en ambas manos. Hasta ese
momento no presentaba nada en miembros inferiores, agregando posteriormente
igual sintomatología en ambos pies que se fue extendiendo hasta la raíz de
ambos muslos. Refiere inestabilidad en la marcha. Ha perdido aproximadamente 4
kg de peso desde entonces con apetito conservado pero con cierto rechazo por
algunos alimentos que no puede precisar.
Signo de Romberg de causa cordonal posterior.
Signo de Romberg de causa cordonal posterior.
Signo de Romberg por compromiso cordonal posterior
Hace 1 mes estuvo internado por sospecha de hemorragia digestiva porque refirió materia fecal oscura y apareció anemia en un análisis de laboratorio. Se realizó VEDA en esa internación(26/02/2014), que mostró gastritis erosiva. Se transfundió una unidad de glóbulos rojos en esa internación. El paciente tuvo un hematocrito de 28% durante esa internación.
Actualmente el paciente está en relativo buen estado
general, lúcido, ubicado en tiempo y espacio, hemodinámicamente compensado, TA
120/70 mmHg frecuencia cardiaca 80 por minuto, frecuencia respiratoria 16 por
minuto, con buena mecánica respiratoria, saturación 98%. Hipoacusia severa (usa
audífonos)
Palidez cutáneo-mucosa, con escleróticas que
impresionan ictéricas.
Edema 2+ en miembros inferiores, R1 y R2 normales, no soplos. Rales bibasales.
Edema 2+ en miembros inferiores, R1 y R2 normales, no soplos. Rales bibasales.
Lengua de bordes depapilados especialmente en bordes
Glositis con predominio por los bordes de la lengua
Glositis con predominio por los bordes de la lengua
Glositis de Hunter. Glositis atrófica predominantemente en los bordes de la lengua en el contexto de anemia perniciosa
Examen neurológico, hiperestesia cutánea en miembros inferiores (dice el paciente que le duele el roce sobre la piel lo mismo que la compresión de las masas musculares. También tiene sensación de tener las manos “dormidas” Fuerza igual en los cuatro miembros 4/5. Reflejos osteotendinosos conservados. Batiestesia normal apalestesia distal en miembros inferiores.
Examen neurológico, hiperestesia cutánea en miembros inferiores (dice el paciente que le duele el roce sobre la piel lo mismo que la compresión de las masas musculares. También tiene sensación de tener las manos “dormidas” Fuerza igual en los cuatro miembros 4/5. Reflejos osteotendinosos conservados. Batiestesia normal apalestesia distal en miembros inferiores.
Marcha atáxica muy inestable. Romberg positivo
franco.
Laboratorio: GR 1.970.000/mm3, VCM 126, GB 2.900/mm3 (granulocitos 47%, linfocitos
46%, monocitos 7%), Hb 8,1 g/dl. Hematocrito 24,8%, reticulocitos 1,2%,
plaquetas 135.000/mm3.
AST 30 UI/L, ALT 25/UI/L, FAL 110 UI/L. Bilirrubina
directa 0,10 mg% bilirrubina indirecta 0,65 mg%, bilirrubina total 0,75 mg%.
Creatinina 0,9 mg%, urea 34 mg%, sodio 145 mmol/l, potasio 3,82 mmol/l, cloro
110 mmol/l
LDH 1716 UI/L
En el frotis de sangre periférica se vio marcada
macrocitosis con hipresegmentación de polimorfonucleares leucopenia, anemia,
trombocitopenia.
Alos 20 días de comenzado el tratamiento se recibe anticuerpo anti factor intrínseco negativo.
El paciente en excelente estado general. Se hace un control de laboratorio que mostró mejoría de los parámetros hematológicos y de los índices hematiméticos con un VCM de 111 fl (anterior de 122)
El paciente en excelente estado general. Se hace un control de laboratorio que mostró mejoría de los parámetros hematológicos y de los índices hematiméticos con un VCM de 111 fl (anterior de 122)
ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Las anemias megalobláticas nutricionales fueron
descriptas cien años atrás. El término engloba a pacientes con anemia con
glóbulos rojos macroovalocíticos (volumen corpuscular medio de más de 100 fl).
La médula ósea muestra una intensa hiperplasia eritroide con morfología
megaloblástica. El megaloblasto, es el
marcador morfológico del síndrome y es producto de una formación defectuosa de
DNA lo cual a su vez es debido a
deficiencia de vitamina B12 (cianocobalamina), o folato.
DEFICIENCIA DE VITAMINA B12.
Ingesta Dietética y Absorción.
Los productos animales (carne y lácteos) son la
única fuente dietaria de cobalamina (Cbl). La dieta occidental contiene 5 a 7
mcg de cobalamina por día mientras que el mínimo requerimiento diario de Cbl es
de 6 a 9 mcg/día. Los depósitos corporales totales de Cbl son de 2 a 5 mg (2000
a 5000 mcg), la mitad de los cuales están en el hígado. Por eso, lleva años
desarrollar una deficiencia de vitamina B12 desde que comienzan los trastornos
dietarios o de absorción.
La Cbl dietaria en presencia de ácido y pepsina en
el estómago es liberada de su unión a las proteínas uniéndose
rápidamente al factor R de la saliva en el jugo gástrico. La cobalamina unida
al factor R salival no se absorbe; en el medio alcalino ofrecido por las enzimas
pancreáticas en el duodeno, la cobalamina es liberada del factor R por las
proteasas pancreáticas para unirse rápidamente en forma específica al factor
intrínseco (FI) gástrico que es una glicoproteína de 45 kDa con muy alta afinidad
por la cobalamina. Este complejo FI-Cbl se une específicamente a receptores
ileales donde se absorbe.
Es decir que para una correcta absorción de Cbl
hacen falta que los siguientes 5 puntos se cumplan:
1 Ingesta adecuada de Cbl.
2 Ácido y pepsina en el estómago para liberar a la
Cbl de su unión con proteínas.
3 Proteasas pancreáticas para liberar la Cbl de su
unión al factor R.
4 Secreción de FI por las células parietales
gástricas
5 La presencia de receptores ileales específicos
para unirse a Cbl.
Una vez captada por los enterocitos ileales la
cobalamina entra al plasma y se une a la transcobalamina II que la conduce a
receptores de superficie específicos a través de los cuales entra a las células
por endocitosis mediada por receptores. La cobalamina dentro de la célula es
metabolizada en dos coenzimas: la adenosil-Cbl y la metil Cbl (Figura 1).
Figura 1. Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el
metabolismo de la homocisteína y el ácido metilmalónico.
Panel A – La metilcobalamina es un cofactor en la
síntesis de metionina desde la
homocisteína
Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la
síntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA
El tetrahidrofolato (THF) participa en el
metabolismo de la homocisteína pero no en el del ácido metilmalónico (MMA). De
esta manera la deficiencia de cobalamina
se caracteriza por la elevación tanto de homocisteína (HC), como de MMA
mientras que en la dificiencia de folato sólo está elevada la homocisteína.
CAUSAS DE DIFICIENCIA DE COBALAMINA.
Generalmente la deficiencia de cobalamina es debida
a inadecuada absorción asociada a anemia perniciosa o secundaria a enfermedad
gástrica. En cambio, la deficiencia de folato es generalmente atribuida a dieta
inadecuada y/alcoholismo. Ambas pueden coexistir con síndromes de malabsorción.
La ANEMIA PERNICIOSA es una causa común de
deficiencia de vitamina B12 que generalmente no se diagnostica. Es una entidad
frecuente en pacientes añosos. Considerada enfermedad por ataque autoinmune
hacia el factor intrínseco gástrico (FI). Los anticuerpos anti FI se detectan
en el suero de más de 70 por ciento de los pacientes con AP. Son muy
específicos (más de 95% de especificidad), aunque menos sensibles (50 a 84% de
sensibilidad). Hay dos tipos de anticuerpos anti-FI: unos que bloquean la unión
de la Cbl al FI y otros que bloquean la unión de CBL al receptor ileal.
Un segundo componente de la anemia perniciosa es la
gastritis crónica atrófica lo que lleva a una alteración de la producción de
FI. La gastritis está asociada a autoanticuerpos dirigidos contra las células
parietales, aunque la injuria parietal parece estar mediada por células T CD4+
patogénicos.
La gastritis crónica atrófica en la AP se asocia a
aumento de riesgo de cáncer gástrico tipo intestinal o tumores carcinoides gástricos.
Este último presumiblemente debido a aclorhidria prolongada lo cual resulta en
una pérdida de células parietales, hipergastrinemia compensatoria e hiperplasia
argirófila.
La GASTRECTOMÍA Y LAS GASTRITIS pueden ser causas de
deficiencia de cobalamina debido a que la ausencia de ácido y pepsina en estos
casos produce una alteración de la liberación de Cbl de las proteínas de la
dieta.
La INFECCIÓN POR HELICOBACYER PYLORI parece
asociarse a deficiencia de Cbl.
Otros factores que alteran la absorción de Cbl son
la GASTRITIS ATRÓFICA, ACLORHIDRIA, SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO INTESTINAL
SECUNDARIO AL USO DE ANTIBIÓTICOS, uso de medicamentos como BIGUANIDAS,
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 INHIBIDORES DE BOMBA, ALCOHOLISMO CRÓNICO,
INSUFICIENCIA PANCREÁTICA, SÍNDROME DE SJÖGREN, MALABSORCIÓN, ENFERMEDAD ILEAL
(TBC, CROHN, LINFOMA, AMILOIDOSIS, ENTERITIS RADIANTE), RESECCIONES DE DELGADO,
PARASITOSIS (DIPHYLLOBOTHRIUM LATUM), INFECCIÓN POR HIV CON DIARREA CRÓNICA,
DISFUNCIÓN ILEAL Y ENTEROPATÍA EXUDATIVA, CAUSAS HEREDITARIAS (SÍNDROME DE
IMERSLUND-GRÄSBECK O ANEMIA MEGALOBLÁSTICA JUVENIL)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La deficiencia de CBL y folato producen ambas anemia
megaloblástica pero sólo la carencia de B12 produce sintomatología neurológica.
Otra diferencia importante es el tiempo requerido para que ambas deficiencias produzcan síntomas de
deficiencia. Dado a que los depósitos de Cbl son grandes en relación a la
ingesta diaria son necesarios años
mientras que el folato puede manifestars ea los 4 o 5 meses.
La AP es más común en caucásicos con ancestros del norte de Europa. Usualmente
se ve en pacientes de tercera edad y puede asociarse a otras enfermedades
autoinmunes como vitíligo o tiroiditis.
El cuadro clásico de la deficiencia de Cbl es una
persona mayor con la piel color limón (reflejando tanto la presencia de anemia
como de ictericia), bradipsiquia o pensamiento lento, lengua brillante
(glositis atrófica), y marcha arrastrada y de base de sustentación amplia.
El examen hematológico revela anemia macrocítica con
macroovalocitos y aumento de la segmentación de los neutrófilos con pérdida de
la sensación de vibración y test de Romberg positivo. Este cuadro clásico de la
AP ha sido reemplazado en la actualidad por cuadros mucho más sutiles que
incluyen: hipersegmentación de
polimorfonucleares solamente, alteraciones neuropsiquiátricas caracterizadas
por parestesias, adormecimientos, debilidad, pérdida de destreza, alteraciones
de la memoria y cambios de la personalidad. La deficiencia de Cbl es una de las
causas de “demencias tratables” y muchas veces estos pacientes tienen pocas
manifestaciones hematológicas como se vio en un estudio donde solo 29% tenían
anemia y 64% tenían un VCM de más de 100 fl. En estos pacientes la pista en el
diagnóstico estuvo en la hpersegmentación de los porlimorfonucleares. Dado que
la Cbl se requiere para toda célula de crecimiento rápido que incluye la mucosa
entérica, los pacientes se quejan de glositis, atrofia vaginal y malabsorción.
El cuadro neurológico se expresa cuando está
presente por el cuadro clásico de degeneración combinada subaguda de las
columnas dorsal (posterior), y los cordones laterales. La lesión específica de
la deficiencia de Cbl es debido a un defecto en la formación de mielina de mecanismo
desconocido. La neuropatía es simétrica y afecta las piernas más que los
brazos. Comienza con parestesias y ataxia asociada con pérdida de la vibración
y la sensación de posición y puede progresar a severa pérdida de fuerzas,
espasticidad, clonus, paraplejía y aun incontinencia fecal y urinaria.
También puede haber ataxia cerebelosa, degeneración
axonal de nervios periféricos y síntomas de
sistema nervioso central incluyendo pérdida de memoria, irritabilidad,
demencia y signos extrapiramidales. Puede haber signo de Lhermitte, una
sensación de shock que se irradia hasta los pies durante la flexión del cuello
y/o test de Romberg positivo. La atrofia óptica es una complicación rara y
puede evolucionar a alteraciones de la visión. Además la deficiencia de Cbl
puede precipitar la neuropatía óptica en aquellos con neuropatía óptica
hereditaria de Leber.
Un síndrome similar a la degeneración combinada
subaguda puede ser vista en los pacientes con deficiencias de cobre pero hay
que tener en cuenta que el déficit de cobre y de Cbl pueden coexistir. Por lo
tanto el deterioro neurológico continuado en un paciente con antecedentes de
deficiencia de Cbl que está recibiendo reemplazo con esta vitamina y que aun
así sigue empeorando la mielopatía debe pensarse en deficiencia de cobre.
La deficiencia de Cbl se asocia a osteoporosis y
fracturas de cadera y columna probablemente secundario a la supresión de la
actividad osteoblástica.
LABORATORIO
El principal hallazgo en el laboratorio de la
deficiencia de Cbl o de ácido fólico (AF) es la anemia macroovalocítica (Figura
2)
Figura 2. Macroovalocitos en la deficiencia de
vitamina B 12.
Frotis de sangre periférica que muestra marcada
macroovalocitosis en un paciente con deficiencia de vitamina B12 con elevados
niveles de hierro, aumento de bilirrubina indirecta y LDH, y descenso de
niveles de haptoglobina sérica reflejando la destrucción periférica de glóbulos
rojos así como la eritropoyesis inefectiva. El recuento de reticulocitos es
normal o bajo reflejando la incapacidad de la médula ósea para producir células
rojas. El frotis de sangre periférica muestra macroovalocitos, ocasionales
megaloblastos y neutrófilos hipersegmentados (más de 5% de los neutrófilos con
más de 1% con seis o más lóbulos) (Figura 3)
Figura 3. Extendido Megaloblástico
Extendido de sangre periférica que muestra un
neutrófilo hipersegmentado (siete lóbulos) y macroovalocitos, patrón que puede
ser visto enla deficiencia de Cbl o folato
La macroovalocitosis (VCM mayor de 100 fl) no es
específica de la deficiencia de Cbl o folato y los neutrófilos hipersegmentados
pueden ocurrir en la insuficiencia renal, en la deficiencia de hierro o como
rasgo familiar. Sin embargo la combinación de macrocitosis con
hipersegmentación de polimorfonucleares es patognomónico de anemia
megaloblástica.
Cuando la anemia es severa puede haber también
trombocitopenia y neutropenia (pancitopenia) sugiriendo diagnósticos tales como
mielodisplasia, leucemia mieloide aguda o anemia aplástica todos los cuales se
presentan con macrocitosis, recuento bajo de reticulocitos y pancitopenia. Un
cuidadoso examen de la sangre periférica, y de la médula ósea buscando
mielodisplasia (neutrófilos hiposegmentados), o cambios leucémicos en las
células blancas que son diagnósticos de síndrome mielodisplásico/leucemia
mieloide aguda, mientras que la médula en la anemia aplástica muestra marcada
reducción de la celularidad.
La punción y la biopsia de médula ósea revelan una
médula hipercelular con hiperplasia eritroide megaloblástica, metamielocitos
gigantes y muchas mitosis (Figura 4)
Figura 4. Eritropoyesis megaloblástica.
Comparación de eritropoyesis normal de la
eritropoyesis megaloblástica respecto a los precursores eritroides en la médula
ósea. Panel a la izquierda eritropoyesis normal. Panel derecho eritropoyesis
megaloblástcia.
Exámenes en suero con dosaje de folato, B12 sérica,
ácido metilmalónico y homocisteína son necesarios para confirmar el diagnóstico
de déficit de folato o de Cbl.
La hiperhomocisteinemia se produce porque tanto la
Cbl como el folato son necesarios para el metabolismo de homociteína a
metionina (Figura 5). Como resultado de las deficiencias de cualquiera de esas
vitaminas puede verse aumento de los niveles de homocisteína lo cual es un
factor de riesgo para aterosclerosis y tromboembolismo venoso
Figura 5. Metabolismo de la homocisteína.
La homocisteína es metabolizada por dos vías divergentes:
la transulfuración y la remetilación. La transulfuración de la homocisteína a
cisteína es catalizada por la cistationina beta sintasa, por un proceso que
requiere fosfato de piridoxal (vitamina B6) como cofactor. La remetilación a
homocisteína produce metionina. Esta reacción es catalizada por la metionina
sintasa o por la betaína-homocisteína
metiltransferasa. La vitamina B12 (Cbl) es el precursor de la metilcobalamina, que es un cofactor de
la metionina sintasa.
DEFICIENCIA DE FOLATO
El folato de la dieta está en productos animales y
vegetales de hoja, frutas, cereales, granos nueces y carnes.Los requerimientos
diarios son de 200 a 400 mcg/día y aumenta a 500 a 800 mcg/día en el embarazo y
la lactancia.
El folato a niveles fisiológicos entra a la célula
uniéndose al receptor de folato. Una vez dentro de la célula el folato es poliglutamado, forma biológicamente activa
y que no puede regresar al plasma (Figura 6). El tetrahidrofolato poliglutamado
participa en la síntesis de purinas.
Figura 6. Efecto de la cobalamina y el folato en la
síntesis de DNA.
Actividad de cofactores interdependientes de
cobalamina y folato en la síntesis de DNA intracelular y el metabolismo. Los
signos + significan potenciación y el signo – significa inhibición.
La demetilación del metiltetrahidrofolato (CH3-THF)
a THF es un paso crítico en la síntesis del DNA debido a que THF es el sustrato
para las enzimas que convierten (THF)-1 a la forma poliglutamada (THF)n. Sólo
el poliglutamado (THF)n participa en la síntesis de purinas.
La MALNUTRICIÓN es la causa más común de la
deficiencia de folato debido a dietas pobres,
ALCHOLISMO o ambas. Aunque el hígado, los vegetales y las levaduras son ricos en folatos, este es fácilmente
destruido por la cocción. Los depósitos corporales son pequeños (5 a 10 mg) y
los individuos con carencia de folato en la dieta pueden desarrollar
megaloblastosis den 4 o 5 meses.
El AUMENTO DE LOS REQUERIMIENTOS de folato como
embarazo y lactancia, anemias hemolíticas crónicas, dermatitis exfoliativas o
consumo de DROGAS QUE INTERFIEREN EL METABOLISMO DEL FOLATO pueden causar
carencias (TMS, pirimetamina, metotrexato, difenilhidantoína
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La clásica presentación de la deficiencia de folato
es completamente diferente de la deficiencia de Cbl. El paciente suele ser
alcohólico desnutrido. No existe el cuadro neuropsiquiátrico de la deficiencia
de Cbl.
En el laboratorio existen hallazgos similares a la
deficiencia de Cbl, y en ambas condiciones puede haber aumento de homocisteína.
Para distinguir entre ambas carencias hace falta
solicitar folato sérico o folato en los GR, vitamina B12 sérica, ácido metilmalónico y
homocisteína
DIAGNÓSTICO DE ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
Como dijimos para las anemias megaloblásticas
discriminar entre deficiencia de folato o Cbl requiere lo siguiente
- Medida de Cbl sérica y folato sérico y folato en los glóbulos rojos.
- Evaluación de los productos metabólicos intermedios específicos que se acumulan en esas deficiencias (ácido metilmalónico y homocisteína) (Figura 1)
Figura 1. Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el
metabolismo de la homocisteína y el ácido metilmalónico.
Panel A – La metilcobalamina es un cofactor en la síntesis de metionina desde la homocisteína
Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la
síntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA
El tetrahidrofolato (THF) participa en el
metabolismo de la homocisteína pero no en el del ácido metilmalónico (MMA). De
esta manera la deficiencia de cobalamina
se caracteriza por la elevación tanto de homocisteína como de MMA
mientras que en la dificiencia de folato sólo está elevada la homocisteína.
- Para el diagnóstico de anemia perniciosa, la presencia de anticuerpos contra el factor intrínseco es útil. La malabsorción de Cbl y su corrección por el agregado de factor intrínseco puede establecerse a través del uso del test de Schilling cuando está disponible. Cuando los tests mencionados son dudosos o equívocos, la prueba terapéutica con Cbl aclara el cuadro.
- El examen de médula ósea que muestra eritropoyesis megaloblástica usualmente no es necesario (Figura 4), y si así y todo se lleva a cabo tampoco permite distinguir entre deficiencia de folato o de Cbl.
VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO
Una elevación del VCM es uno de los marcadores de la
deficiencia de CBL y de folato aunque existen otras causas.
El grado de elevación del VCM es una pista de si
existe una deficiencia vitamínica. Así, la probabilidad de que exista déficit
vitamínico con un VCM normal de
entre 80 y 100 fL, es de menos de 25% a
menos que exista carencia de hierro asociada. Cuando el VCM es de más de 110 a
menudo el diagnóstico es de anemia megaloblástica. Otras posibilidades son
pacientes que toman zidovudina (AZT), alcohólicos, mielodisplasias etc.
NIVELES DE FOLATO
Aunque los niveles de folato están típicamente bajos
en las anemias megaloblásticas por déficit de folato, el nivel es reflejo del
balance a corto plazo del folato y una dieta de hospital puede normalizar
rápidamente la deficiencia. El embarazo, la ingesta de alcohol y ciertos
anticonvulsivantes pueden bajar las concentraciones de folato rápidamente a
pesar de buenas reservas corporales de folato.
La concentración de folato en los glóbulos rojos es
un indicador más confiable del folato tisular ya que refleja la disponibilidad
de folato y por lo tanto no está sujeto a las fluctuaciones a corto plazo
mencionadas antes. El límite inferior normal es entre 283 a 340 nmoles/L. Sin
embargo existen también con este dosaje problemas de interpretación.
Debido a ello se aconseja dosar folato sérico que es
una determinación más barata, pero hacerlo como test inicial de screening, y si
el resultado es más de 4 ng/ml se descarta la deficiencia de folato y si es
menos de 2 ng/ml se confirma el déficit de folato en ausencia de anorexia o
ayuno recientes.El dosaje de folato en los glóbulos rojos se reserva para
pacientes con valores borderline (concentraciones entre 2 y 4 ng/ml, en
aquellos en los que se sospeche deficiencia combinada de folato y Cbl y para
pacientes en quienes sea difícil la interpretación del folato sérico
(administración de comida hospitalaria o anorexia reciente)
NIVELES DE COBALAMINA
Existen métodos de quimioluminiscencia y de
radioensayo para medir Cbl, pero no existe un “gold standard” como método y se
pueden usar unos u otros de acuerdo a disponibilidad. Sin embargo, muchas veces
los resultados son conflictivos con el diagnóstico clínico. Algunos ejemplos
son:
- Las concentraciones de Cbl caen durante el embarazo pero sin embargo las pacientes no necesariamente exhiben evidencias de deficiencia.
- Los resultados de los tests son muy variables y las variaciones interindividuales son altas en promedio pudiendo haber diferencias absolutas de más de 100 pmol/L EN EL 21% de los pacientes.
- La concentración de CBL puede ser normal hasta en un 5% de pacientes con déficit documentado.
- En un estudio de 84 pacientes con valores bajos de CBL (menos de 180 pg/ml) sólo en 16 se confirmó la deficiencia (valor predictivo positivo de 22 por ciento).
- Cuando hay alto nivel circulante de anticuerpos bloqueantes contra el factor intrínseco los niveles de CBL por quimioluminiscencia pueden dar falsamente elevados. Por lo tanto en esos casos se sugiere si los resultados son conflictivos con la clínica del aciente, la investigación de anticuerpos bloqueantes.
- La deficiencia subclínica de CBL (niveles bajos de CBL sin síntomas, sin macrocitosis, hipersegmentación o test de Schilling), se ve muy comúnmente en viejos.
En general los niveles de CBL deben ser interpretados de la siguiente manera:
- Más de 300 pg/ml (más de 221 pmol/L) se considera normal y la deficiencia se considera muy improbable.
- Entre 200 y 300 pg/ml (148 a 221 pmol/L), se considera un resultado borderline; es posible que haya deficiencia de CBL.
- Menos de 200 pg/ml (menos de 148 pmol/L) se lo considera bajo y compatible con deficiencia.
NECESIDAD DE TESTEAR METABOLITOS
Los tests de metabolitos (ver abajo) se reservan para aquellos
pacientes en los que exista alto grado de sospecha de deficiencia de folato o
Cbl, especialmente aquellos con niveles borderline, en pacientes con síntomas
neurológicos inexplicados o macrocitosis inexplicada y cuando es importante
descubrir una causa tratable de demencia.
ÁCIDO METILMALÓNICO Y HOMOCISTEÍNA
Los pacientes con niveles séricos de Cbl en el nivel
inferior del rango normal o en el nivel borderline pueden efectivamente tener
deficiencia de CBL y responder adecuadamente a la terapia de reemplazo. La
medida de las concentraciones séricas de metabolitos intermedios como
homocisteína y ácido metilmalónico parece ser más sensible para el diagnóstico
de la deficiencia que la medida de Cbl o folato solos y son útiles cuando las
mediciones de folato o CBL séricas son equívocas.
CONCENTRACIÓN SÉRICA DE HOMOCISTEÍNA.
La concentración sérica de homocisteína (HC), así
como las concentraciones séricas y urinarias
de ácido metilmalónico (AMM) están elevados en la deficiencia de Cbl debido a tasas disminuidas de su metabolismo. En cambio sólo la HC está elevada
en la deficiencia de folato dado que el folato no participa en el metabolismo
del AMM (Figura 1).
Como en la medición de las concentraciones séricas
de Cbl hay un número de situaciones que pueden afectar los niveles de HC y de
AMM:
- Homocisteinemia Hereditaria puede elevar los niveles de HC.
- Los niveles séricos de AMM están elevados en sujetos con aciduria metilmalónica.
- AMM aumenta en pacientes con insuficiencia renal.
- El tratamiento antibiótico puede disminuir los niveles de AMM pero no los de HC en paciente con déficit de CBL sugiriendo que el ácido propiónico generado por la flora anaeróbica del colon puede ser un precursor del AMM en pacientes con deficiencias de CBL.
- Puede haber gran variabilidad en las mediciones repetidas de AMM y HC por lo que cuando hay dudas debe repetirse el dosaje
Los valores elevados de AMM y HC vuelven a lo normal
cuando se reemplazan las vitaminas.
DIAGNÓSTICO DE ANEMIA PERNICIOSA
Varios estudios clínicos y de laboratorios pueden
sugerir el diagnóstico de anemia perniciosa (AP).
La confirmación de aclorhidria mediante la medida de
la secreción ácida gástrica es un método invasivo raramente necesario. El
examen de médula ósea ayuda a confirmar el diagnóstico de anemia megaloblástica
pero no hay hallazgos que sean específicos de AP.
Anticuerpos Anti factor Intrínseco (FI)
La presencia de anticuerpos anti FI es altamente
confirmatoria para el diagnóstico de AP
con una sensibilidad de 50 a 70 por ciento y una especificidad de 100 por
ciento.
Anticuerpos anti-células parietales.
Los anticuerpos anti-células parietales son quizás
más sensibles pero menos específicos
para el diagnóstico de AP.
Elevados niveles de gastrina, bajos niveles de
pepsinógeno I y una baja relación pepsinógeno I /pepsinógenoII es altamente
sensible para el diagnóstico de AP (90 A 92%), aunque esos tests carecen de
especificidad. Además esos tests pueden ayudar a hacer el diagnóstico en
pacientes con anticuerpos anti FI negativos.
Test de Schilling.
Un procedimiento clásico para el diagnóstico de
AP es el test de Schilling que
últimamente ha caído en desuso por su baja sensibilidad respecto del AMM,
asociado a dificultades con el agente radiomarcado que se usa en el test.
RESUMEN DE LOS TESTS
Si los niveles de folato y de CBL son mayores a 4
ng/ml (más de 9,1nanomoles/L) Y 300 pg/ml (más de 221 picomoles/L)
respectivamente es improbable que exista deficiencia de ambas vitaminas y no se
requieren otros tests adicionales.
Si en cambio los tests citados arriba no alcanzan
esos valores, o si existe dificultad en la interpretación de los resultados, el
paso siguiente debe ser la evaluación de AMM y HC total:
- · Si ambos tests son normales (por ejemplo (AMM, de 70 a 270 nanomol/L y HC total de 5 a 14 micromol/L) se descarta deficiencia de ambas vitaminas. Sólo en pacientes con insuficiencia renal puede haber falsos negativos.
- · Si las concentraciones de ambos metabolitos están aumentados, se confirma la deficiencia de CBL con una sensibilidad y especificidad de 94 a 99 por ciento respectivamente. No se puede descartar la deficiencia de folato asociada cuando ambos metabolitos están aumentados y en esos casos hay que dosar folato sérico.
- · Si el AMM es normal y la HC total está aumentada es muy probable la deficiencia de folato con una sensibilidad y especficidad de 86 y 99 por ciento respectivamente.
Para el diagnóstico de AP un testeo inicial de
anticuerpos anti FI positivo confirma el diagnóstico.
DIAGNÓSTICO DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 Y FOLATO.
Una vez que se ha sospechado deficiencia de CBL y/o
folato, los tests siguientes se
recomiendan
Deficiencia de Vitamina B12
Los resultados de los niveles séricos de CBL se
deben interpretar de la siguiente manera:
- Más de 300 pg/mL (más de 221 pmol/L)= resultado normal. Muy improbablemente exista deficiencia de CBL.
- Entre 200 y 300 pg/mL (148 to 221 pmol/L) resultados borderline result; Es possible la deficiencia de CBL.
- Menos de 200 pg/mL (menos de 148 pmol/L) = bajo. Compatible con deficiencia.
Test de Metabolitos
Estos tests deben realizarse en aquellos pacientes
en quienes existe un alto grado de sospecha de deficiencia de Cbl especialmente
en aquellos con resultados borderline o que se presentan con síntomas
neurológicos que no pueden explicarse por otro mecanismo, macrocitosis
inexplicada o para detectar una demencia
tratable. Las concentraciones séricas de
HC así como las concentraciones séricas y urinarias de AMM están elevadas en la
deficiencia de Cbl. Sólo la HC está elevada en la deficiencia de folato. Los
niveles séricos son como sigue:
- · AMM 70 A 270 nanomol/L
- · HC 5 a 15 micromol/L
ANEMIA PERNICIOSA
La presencia de anticuerpos anti FI es altamente
confirmatoria del diagnóstico de AP con una sensibilidad de 50 a 70 por ciento
y una especificidad cercana a a 100 por ciento. Los elevados niveles séricos de
gastrina, bajos niveles de pepsinógeno I y una relación baja entre pepsinógenoI
y II es altamente sensible para el diagnóstico de AP aunque carece de
especificidad. Pueden servir en pacientes con anticuerpos negativos.
TRATAMIENTO
DEFICIENCIA DE FOLATO
La deficiencia de folato se trata con ácido fólico 1
a 5 mg/día por vía oral durante uno a cuatro meses o hasta la recuperación
hematológica. Una dosis de 1 mg por día es suficiente aun aunque exista
malabsorción. Es importante descartar deficiencia de Cbl antes de tratar con
ácido fólico a pacientes con anemia megaloblástica porque podría empeorar el
cuadro neurológico.
DEFICIENCIA DE COBALAMINA.
Cobalamina Parenteral.
La AP es típicamente tratada con 1000 microgramos (1
mg) de Cbl intramuscular o subcutánea profunda por día durante una semana
seguido de 1000 microgramos (1 mg) por semana durante 4 semanas, y después, si
el trastorno de base persiste (por ejemplo AP, remoción quirúrgica del íleon),
hay que continuar con 1000 microgramos por mes durante toda la vida.
Existen formulaciones orales y nasales.
Respuesta al Tratamiento.
- Elevados niveles de hierro sérico, y caída de la bilirrubina indirecta y de los niveles de LDH dentro de los primeros uno a dos días del tratamiento siguen a la administración parenteral de CBL. La eritropoyesis de la médula ósea también cambia de megaloblástica a normoblástica durante este período. Además el paciente puede notar rápidamente una mejoría del estado geneal antes de que exista ninguno de estos cambios ni cambios en el grado de anemia.
- La hipokalemia durante la respuesta temprana es debida a la utilización aumentada de potasio durante la producción de nuevas células hemopoyéticas. Esta hipokalemia puede ser severa en pacientes muy anémicospero su relevancia clínica es incierta. Igualmente deben ser monitoreados y debe administrárseles suplementos de potasio.
- Si el paciente está anémico, habrá reticulocitosis en tres a cuatro días con un pico a la semana, seguido por un aumento de la hemoglobina y caída del volumen corpuscular medio (VCM). La hemoglobina comienza a aumentar a los 10 días y generalmente se normaliza dentro de las ocho semanas. Una respuesta diferida sugiere la presencia de alguna otra alteración adicional o un diagnóstico incorrecto (por ejemplo deficiencia de hierro, infección, hipotiroidismo, malignidad).
- Los neutrófilos hipersegmentados desaparecen en 10 a 14 días.
- Las alteraciones neurológicas si están presentes mejoran en el término de 3 meses con una máximo de mejoría esperado entre 6 y 12 meses. El grado de mejoramiento está en relación inversa a la duración de la enfermedad.
Transfusiones de Sangre.
Los pacientes con deficiencia de CBLdesarrollan
anemia lentamente y así, son capaces de aumentar la liberación de oxígeno en
forma compensatoria. Aun los pacientes ancianos pueden tolerar anemias severas
de hasta tan bajos como hemoglobina de 5 g/dl. La decisión de transfundir o no
puede ser dificultosa sobre todo en ancianos los cuales pueden estar en riesgo
aumentado de fallo cardiaco congestivo debido a un volumen plasmático ya
expandido debido a la anemia crónica y a los factores de compensación
tendientes a optimizar la liberación tisular de oxígeno, a las enfermedades
comórbidas (por ejemplo enfermedad coronaria) así como a la asociación entre
fallo cardiaco y niveles elevados de homocisteína.
Si la anemia es severa, los pacientes están
críticamente enfermos, y existe preocupación por su estado de expansión con
líquidos del espacio extracelular y sobre todo del intravascular, se puede
administrar una unidad a una tasa de infusión muy lenta combinado con un
diurético. En circunstancias “in extremis” puede realizarse un intercambio isovolémico
en los que una unidad de sangre del paciente (con bajo hematocrito), es
extraída al mismo tiempo que se le
administra una unidad de glóbulos rojos (con un hematocrito de 60 a 80 por
ciento).
Monitoreo de Enfermedades Malignas.
Los pacientes con AP parecen tener riesgo aumentado
de padecer neoplasias malignas del
tracto gastrointestinal pero especialmente en estómago. Para eso es de buena
práctica monitorear la materia fecal en busca de la presencia de sangre
BIBLIOGRAFÍA
Pruthi RK, Tefferi A. Pernicious anemia revisited. Mayo Clin Proc 1994; 69:144.
Toh SY,
Zarshenas N, Jorgensen J. Prevalence of nutrient deficiencies in bariatric
patients. Nutrition 2009; 25:1150.
Savage DG,
Lindenbaum J, Stabler SP, Allen RH. Sensitivity of serum methylmalonic acid and
total homocysteine determinations for diagnosing cobalamin and folate
deficiencies. Am J Med 1994; 96:239.
Snower DP, Weil
SC. Changing etiology of macrocytosis. Zidovudine as a frequent causative
factor. Am J Clin Pathol 1993; 99:57.
Green R,
Kinsella LJ. Current concepts in the diagnosis of cobalamin deficiency.
Neurology 1995; 45:1435.
Antony AC.
Megaloblastic anemias. In: Hematology: Basic principles and practice, 4th ed,
Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, et al. (Eds), Churchill Livingstone, New York
2005. p.519.
Galloway M,
Rushworth L. Red cell or serum folate? Results from the National Pathology
Alliance benchmarking review. J Clin Pathol 2003; 56:924.
Carmel R. How I
treat cobalamin (vitamin B12) deficiency. Blood 2008; 112:2214.
Oberley MJ, Yang
DT. Laboratory testing for cobalamin deficiency in megaloblastic anemia. Am J
Hematol 2013; 88:522.
Metz J, McGrath
K, Bennett M, et al. Biochemical indices of vitamin B12 nutrition in pregnant
patients with subnormal serum vitamin B12 levels. Am J Hematol 1995; 48:251.
Solomon LR.
Cobalamin-responsive disorders in the ambulatory care setting: unreliability of
cobalamin, methylmalonic acid, and homocysteine testing. Blood 2005; 105:978.
Lindenbaum J,
Savage DG, Stabler SP, Allen RH. Diagnosis of cobalamin deficiency: II.
Relative sensitivities of serum cobalamin, methylmalonic acid, and total
homocysteine concentrations. Am J Hematol 1990; 34:99.
Naurath HJ,
Joosten E, Riezler R, et al. Effects of vitamin B12, folate, and vitamin B6
supplements in elderly people with normal serum vitamin concentrations. Lancet
1995; 346:85.
Matchar DB,
McCrory DC, Millington DS, Feussner JR. Performance of the serum cobalamin
assay for diagnosis of cobalamin deficiency. Am J Med Sci 1994; 308:276.
Hamilton MS,
Blackmore S, Lee A. Possible cause of false normal B-12 assays. BMJ 2006;
333:654.
Yang DT, Cook
RJ. Spurious elevations of vitamin B12 with pernicious anemia. N Engl J Med
2012; 366:1742.
Carmel R,
Agrawal YP. Failures of cobalamin assays in pernicious anemia. N Engl J Med
2012; 367:385.
Stabler SP.
Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013; 368:149.
Green R.
Screening for vitamin B12 deficiency: caveat emptor. Ann Intern Med 1996;
124:509.
Stabler SP,
Allen RH, Savage DG, Lindenbaum J. Clinical spectrum and diagnosis of cobalamin
deficiency. Blood 1990; 76:871.
Lindenbaum J,
Rosenberg IH, Wilson PW, et al. Prevalence of cobalamin deficiency in the
Framingham elderly population. Am J Clin Nutr 1994; 60:2.
van Asselt DZ,
de Groot LC, van Staveren WA, et al. Role of cobalamin intake and atrophic
gastritis in mild cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr
1998; 68:328.
Hvas AM,
Ellegaard J, Nexø E. Increased plasma methylmalonic acid level does not predict
clinical manifestations of vitamin B12 deficiency. Arch Intern Med 2001;
161:1534.
Allen LH.
Vitamin B12 metabolism and status during pregnancy, lactation and infancy. Adv
Exp Med Biol 1994; 352:173.
Morkbak AL, Hvas
AM, Milman N, Nexo E. Holotranscobalamin remains unchanged during pregnancy.
Longitudinal changes of cobalamins and their binding proteins during pregnancy
and postpartum. Haematologica 2007; 92:1711.
Wheeler S.
Assessment and interpretation of micronutrient status during pregnancy. Proc
Nutr Soc 2008; 67:437.
Allen RH,
Stabler SP, Savage DG, Lindenbaum J. Metabolic abnormalities in cobalamin
(vitamin B12) and folate deficiency. FASEB J 1993; 9:1334.
Sumner AE, Chin
MM, Abrahm JL, et al. Elevated methylmalonic acid and total homocysteine levels
show high prevalence of vitamin B12 deficiency after gastric surgery. Ann
Intern Med 1996; 124:469.
Norman EJ,
Morrison JA. Screening elderly populations for cobalamin (vitamin B12)
deficiency using the urinary methylmalonic acid assay by gas chromatography mass
spectrometry. Am J Med 1993; 94:589.
Carmel R.
Reassessment of the relative prevalences of antibodies to gastric parietal cell
and to intrinsic factor in patients with pernicious anaemia: influence of
patient age and race. Clin Exp Immunol 1992; 89:74.
Ottesen M,
Feldt-Rasmussen UF, Andersen J, et al. [Pernicious anemia. A study of initial
forms of the disease and diagnostic significance of determination of the
intrinsic factor antibody and parietal cell antibody]. Ugeskr Laeger 1992;
154:3758.
Carmel R.
Pepsinogens and other serum markers in pernicious anemia. Am J Clin Pathol
1988; 90:442.
Alonso N,
Granada ML, Salinas I, et al. Serum pepsinogen I: an early marker of pernicious
anemia in patients with type 1 diabetes. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5254.
Lindgren A,
Bagge E, Cederblad A, et al. Schilling and protein-bound cobalamin absorption
tests are poor instruments for diagnosing cobalamin malabsorption. J Intern Med
1997; 241:477.
Lindgren A,
Swolin B, Nilsson O, et al. Serum methylmalonic acid and total homocysteine in
patients with suspected cobalamin deficiency: a clinical study based on
gastrointestinal histopathological findings. Am J Hematol 1997; 56:230.
Selhub J, Morris
MS, Jacques PF. In vitamin B12 deficiency, higher serum folate is associated
with increased total homocysteine and methylmalonic acid concentrations. Proc
Natl Acad Sci U S A 2007; 104:19995.
Dhar M, Bellevue
R, Carmel R. Pernicious anemia with neuropsychiatric dysfunction in a patient
with sickle cell anemia treated with folate supplementation. N Engl J Med 2003;
348:2204.
Robinson AR,
Mladenovic J. Lack of clinical utility of folate levels in the evaluation of
macrocytosis or anemia. Am J Med 2001; 110:88.
Vasconcelos OM,
Poehm EH, McCarter RJ, et al. Potential outcome factors in subacute combined
degeneration: review of observational studies. J Gen Intern Med 2006; 21:1063.
Hathcock JN,
Troendle GJ. Oral cobalamin for treatment of pernicious anemia? JAMA 1991;
265:96.
Solomon LR. Oral
vitamin B12 therapy: a cautionary note. Blood 2004; 103:2863.
Eussen SJ, de
Groot LC, Clarke R, et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people
with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med 2005;
165:1167.
Rajan S, Wallace
JI, Brodkin KI, et al. Response of elevated methylmalonic acid to three dose
levels of oral cobalamin in older adults. J Am Geriatr Soc 2002; 50:1789.
Kuzminski AM,
Del Giacco EJ, Allen RH, et al. Effective treatment of cobalamin deficiency
with oral cobalamin. Blood 1998; 92:1191.
Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V, et al. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in
megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label
study. Clin Ther 2003; 25:3124.
Butler CC,
Vidal-Alaball J, Cannings-John R, et al. Oral vitamin B12 versus intramuscular
vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized
controlled trials. Fam Pract 2006; 23:279.
Delpre G, Stark
P, Niv Y. Sublingual therapy for cobalamin deficiency as an alternative to oral
and parenteral cobalamin supplementation. Lancet 1999; 354:740.
Slot WB, Merkus
FW, Van Deventer SJ, Tytgat GN. Normalization of plasma vitamin B12
concentration by intranasal hydroxocobalamin in vitamin B12-deficient patients.
Gastroenterology 1997; 113:430.
McCaddon A,
Regland B, Hudson P, Davies G. Functional vitamin B(12) deficiency and
Alzheimer disease. Neurology 2002; 58:1395.
Di Rocco A,
Bottiglieri T, Werner P, et al. Abnormal cobalamin-dependent transmethylation
in AIDS-associated myelopathy. Neurology 2002; 58:730.
Kuwabara S,
Nakazawa R, Azuma N, et al. Intravenous methylcobalamin treatment for uremic
and diabetic neuropathy in chronic hemodialysis patients. Intern Med 1999;
38:472.
Balcı YI, Ergin
A, Karabulut A, et al. Serum vitamin B12 and folate concentrations and the
effect of the mediterranean diet on vulnerable populations. Pediatr Hematol
Oncol 2014; 31:62.
Carmel R,
Mallidi PV, Vinarskiy S, et al. Hyperhomocysteinemia and cobalamin deficiency
in young Asian Indians in the United States. Am J Hematol 2002; 70:107.
Antony AC.
Vegetarianism and vitamin B-12 (cobalamin) deficiency. Am J Clin Nutr 2003;
78:3.
Centers for
Disease Control and Prevention (CDC). Neurologic impairment in children
associated with maternal dietary deficiency of cobalamin--Georgia, 2001. MMWR
Morb Mortal Wkly Rep 2003; 52:61.
Schilling RF. Is
nitrous oxide a dangerous anesthetic for vitamin B12-deficient subjects? JAMA
1986; 255:1605.
Flippo TS,
Holder WD Jr. Neurologic degeneration associated with nitrous oxide anesthesia
in patients with vitamin B12 deficiency. Arch Surg 1993; 128:1391.
Doran M, Rassam
SS, Jones LM, Underhill S. Toxicity after intermittent inhalation of nitrous
oxide for analgesia. BMJ 2004; 328:1364.
Hadzic A, Glab
K, Sanborn KV, Thys DM. Severe neurologic deficit after nitrous oxide
anesthesia. Anesthesiology 1995; 83:863.
Carmel R.
Treatment of severe pernicious anemia: no association with sudden death. Am J
Clin Nutr 1988; 48:1443.
Healton EB,
Savage DG, Brust JC, et al. Neurologic aspects of cobalamin deficiency.
Medicine (Baltimore) 1991; 70:229.
Carmel R,
Shulman IA. Blood transfusion in medically treatable chronic anemia. Pernicious
anemia as a model for transfusion overuse. Arch Pathol Lab Med 1989; 113:995.
Talley NJ, Chute CG, Larson DE, et al. Risk for colorectal adenocarcinoma in pernicious
anemia. A population-based cohort study. Ann Intern Med 1989; 111:738.
Hsing AW,
Hansson LE, McLaughlin JK, et al. Pernicious anemia and subsequent cancer. A
population-based cohort study. Cancer 1993; 71:745.
Vannella L,
Lahner E, Osborn J, Annibale B. Systematic review: gastric cancer incidence in
pernicious anaemia. Aliment Pharmacol Ther 2013; 37:375.
