Una mujer de 46 años fue derivada a un reumatólogo
por hinchazón en las piernas y cambios en la piel.
La paciente se había sentido bien hasta 2 años
antes, cuando fue internada por hinchazón dolorosa de la pierna izquierda. La
paciente había estado tomando anticonceptivos orales desde hacía 6 meses para
control de menorragias. Tenía además una insuficiencia renal crónica como
consecuencia de reflujo vésicoureteral congénito que no había requerido de
diálisis, pero era controlada periódicamente por un nefrólogo. Una RMN con
angiografía reveló trombosis de la vena ilíaca común, ilíaca interna y externa,
y venas femorales comunes. Una RMN de tórax con angiografía no mostró
evidencias de embolismo pulmonar. La evaluación de laboratorio no mostró
evidencias de hipotiroidismo ni anormalidades de coagulación, factor II, o V, y
mostró niveles normales de proteína C, proteína S, y antitrombina III; test
para anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico fueron negativos. Se
suspendieron los anticonceptivos orales y se comenzó anticoagulación con
heparina seguida de warfarina.
Aproximadamente 7 semanas más tarde, la hinchazón de
la pierna aumentó y se asoció a rash pruriginoso a nivel de la región media del
muslo izquierdo. Los estudios de imágenes mostraron recanalización de la vena
femoral superficial proximal y el resto no mostraba cambios. Se le administró
doxiciclina y azitromicina pero se suspendieron después de que se recibió un
test negativo para enfermedad de Lyme. Los anticuerpos antinucleares (FAN) fueron
negativos, y los niveles de dímero D fueron normales. La paciente decidió
consultar a un dermatólogo quien realizó una biopsia con punch, de la piel del
muslo y pantorrilla izquierdos en la cual se informó numerosos eosinófilos,
hallazgo consistente con reacción por hipersensibilidad.
La hinchazón de la pierna persistió. En el examen, 6
meses después del comienzo de sus síntomas había edema que dejaba Godet (+) en
la pierna izquierda. La pantorrilla derecha tenía una circunferencia de 32 cm y
la izquierda de 35 cm. La piel tenía una coloración azulada, y los pulsos
periféricos eran normales. Los estudios vasculares no invasivos no mostraron
evidencias de trombosis venosa profunda.
Se suspendió la warfarina después de 8 meses de anticoagulación. Un mes
más tarde, la inflamación de la pierna empeoró. En el examen había edema leve
que se extendía desde el tobillo izquierdo hasta la mitad del muslo con una
coloración eritematosa de la piel y un patrón reticular con “atrophie blanche”
(zonas blancas porcelana-like, cicatrizales). Los estudios vasculares no
invasivos demostraron recurrencia de
trombosis en las venas de las pantorrillas y poplíteas, por lo que se comenzó
anticoagulación con enoxaparina y warfarina. La hinchazón de la pierna
izquierda y el eritema reticular persistieron.
Aproximadamente 7 meses antes de la evaluación en el
hospital, la paciente notó sensación de “tirantez” en ambas piernas después de
haber realizado ejercicios prolongados, seguidos por engrosamiento de la piel
en muslo que evolucionó hasta la pantorrilla. Seis semanas más tarde presentaba
eritema difuso y engrosamiento de la piel de la pierna izquierda que se
extendía desde la parte inferior de la pantorrilla hasta el muslo; la piel de
la pantorrilla derecha estaba engrosada sin eritema. El hematocrito era de 34%;
el resto de los análisis completos de sangre estaban normales así como la
eritrosedimentación, el nivel de creatinkinasa y los anticuerpos antinucleares.
El examen anatomopatológico de una biopsia en cuña en muslo izquierdo mostró
paniculitis septal con fibrosis y un infiltrado inflamatorio que incluía
linfocitos, eosinófilos e histiocitos con ocasionales células gigantes,
hallazgos compatibles con eritema nodoso, reacción por hipersensibilidad, o
fascitis eosinofílica. Se le prescribió prednisona 60 mg con lo cual el
paciente reportó mejoría del eritema y el malestar. Cuatro meses más tarde se
comenzó con hemodiálisis debido a acidosis metabólica. La administración de
micofenolato mofetil (1000 mg/día) fue comenzado, y se bajó la prednisona a 10
mg/día. Se derivó a un reumatólogo.
La paciente refirió ocasionales espasmos de sus
dedos durante la diálisis, dolor articular moderado y fatiga pero no rigidez de
articulaciones, rigidez matinal, hiperpigmentación, o cambios leñosos de la
piel. Refirió dificultad para caminar, inclinarse en el piso, entrar y salir
del auto, y fatiga después de caminar
3000 metros. La paciente tenía nefropatía obstructiva crónica debida a
reflujo vésicoureteral congénito, con acidosis tubular renal e
hiperparatiroidismo secundario. Una neovejiga había sido construida 20 años
antes. Estaba colecistectomizada y había sido sometida a una operación cesárea.
No había estado expuesta a gadolinio. Había sido adoptada cuando niña. Su madre
biológica había muerto a los 50 años de carcinoma vulvar; un tío biológico
había muerto de cáncer de colon, y el abuelo materno había vivido hasta los 80
años. No había antecedentes familiares conocidos de enfermedades hematológicas,
renales o reumáticas. La paciente vivía con su marido y su hijo, y trabajaba en
una oficina. Raramente tomaba alcohol y no fumaba. Era alérgica a la
penicilina, sulfas, nitrofurantoína, y vancomicina. Los medicamentos que tomaba
incluían warfarina, levotiroxina, bicarbonato sódico, calcitriol, carbonato de
calcio, prednisona, micofenolato mofetil, e inyecciones semanales de
darbapoetin (eritropoyetina).
En el examen la paciente estaba cushingoide. Sus
signos vitales eran normales. Había leve eritema sobre las mejillas. Las
conjuntivas y escleróticas eran normales. No había úlceras orales o nasales.
Había leve eritema sobre un área de inflamación en el miembro inferior
izquierdo, pero no había hiperpigmentación, no había adherencia de la piel a la
fascia subyacente, piel de naranja o pérdida de pelo. Un catéter de diálisis
estaba presente en un espacio intercostal superior derecho, y una fístula
arteriovenosa estaba presente en la fosa antecubital izquierda. Había movilidad
articular completa en todas las articulaciones, sin inflamación o deformidad.
El resto del examen era normal. Se le aconsejó continuar con la terapia
inmunosupresora y evitar estudios radiológicos con gadolinio. Se colocó en
lista de espera para trasplante renal. Al mes siguiente se discontinuó el
micofenolato mofetil debido a trombocitopenia. Durante el año siguiente las
lesiones de piel permanecieron sin cambios.
Aproximadamente 14 meses antes de la consulta
actual, tuvo dificultad para tragar (primero los sólidos, y después los
líquidos), a la vez que notó más tirantez en ambas piernas. Fue examinada por
un dermatólogo quien encontró induración de la pierna izquierda que se extendía
hacia la mitad del muslo, con una coloración amarronada y prominentes
telangiectasias sobre las mejillas. En ese momento, revisando en la historia se
descubrió que la paciente había recibido gadolinio en un estudio de RMN en el
pasado, en tres ocasiones. Al mes siguiente regresó al consultorio externo de
reumatología.
Ella había notado recientemente hiperpigmentación de
la piel de muslo izquierdo, ambas piernas y antebrazo izquierdo, y refirió
rigidez matinal y dificultad para caminar. En el examen había hiperpigentación
de la piel de ambas piernas (Figuras 1Ay 1B), y antebrazo izquierdo, adhesión de la piel a la fascia subyacente
sin piel de naranja.
Había placas amarillas escleróticas nasales y
temporales bilaterales (Figura 1C). No había contracturas articulares. El resto
del examen y el examen neurológico era normal.
Se llevó a cabo un procedemiento diagnóstico.
Figura 1. Fotografías de la paciente en la segunda
visita a reumatología.
Engrosamiento y coloración de la piel de ambas
piernas, más en la izquierda que en la derecha (Panel A). Eritema irregular de
la piel de la pierna izquierda (Panel B). Hay placas amarillentas escleóticas
en ambos ojos y telangiectasias en la cara (Panel C).
Diagnóstico Diferencial.
Esta paciente se presentó a la consulta con
inflamación de ambas piernas seguidas por hallazgos cutáneos, oculares, y
sistémicos que incluían un endurecimiento progresivo de la piel con
hiperpigmentación y telangiectasias, placas amarillas escleróticas y dificultad
para caminar, agacharse y tragar. Consideraremos inicialmente los diagnósticos
diferenciales de induración progresiva de la piel, y posteriormente
consideraremos las manifestaciones cutáneas de las enfermedades renales.
Cuál es el Diagnóstico?
Induración Progresiva de la Piel.
La induración progresiva de la piel
puede ser causada por trastornos inmunológicos o inflamatorios, trastornos
metabólicos, trastornos por depósito, o exposición a toxinas. Las causas
inflamatorias o inmunológicas incluyen la fascitis eosinofílica, la enfermedad
de injerto versus huésped, liquen escleroso y atrófico, el lupus eritematoso
sistémico, la dermatomiositis y la esclerodermia. Las condiciones metabólicas
incluyen la porfiria cutánea tarda, el mixedema del hipotiroidismo, y la
fenilcetonuria. Hay varias condiciones
en que depósitos anormales de determinadas sustancias se asocian a
induración de la piel incluyendo el ecleromixedema, amiloidosis, fibrosis
sistémica nefrogénica, escleredema y la lipodermatosclerosis. Finalmente la
exposición a ciertas toxinas tales como el L-triptófano o aceites tóxicos puede
producir induración de la piel.
En vista de los antecedentes de esta
paciente y su apariencia clínica (no hay antecedentes de trasplantes o de
exposición directa a toxinas; localización en brazos y piernas; ausencia de
ampollas o vesículas, cicatrices, hipertricosis o disfunción multiorgánica; el
inicio en la edad adulta), se pueden eliminar la enfermedad de injerto versus
huésped, el liquen escleroso y atrófico, la porfiria cutánea tarda, la
amiloidosis y la fenilcetonuria.
Asumiendo que los valores de laboratorio sean correctos también se puede
eliminar el lupus eritematoso sistémico, la dermatomiositis y el mixedema,
quedando como diagnóstico diferencial la fascitis eosinofílica, la
lipodermatoesclerosis, la fibrosis sistémica nefrogénica, el escleredema, la
esclerodermia, y el escleromixedema.
Manifestaciones Cutáneas de las
Enfermedades Renales.
Las manifestaciones cutáneas de las
enfermedades renales incluyen la enfermedad bullosa de la hemodiálisis, las calcificaciones metastásicas, la fibrosis
sistémica nefrogénica, las alteraciones perforantes de la piel, la
pseudoporfiria y el prúrigo nodularis. El prurigo nodularis es resultado a
veces del prurito urémico. Esta paciente no tenía vesículas ni bullas que
sugieran enfermedad bullosa de la hemodiálisis o pseudoporfiria. No hay
nódulos, lesiones costrosas, excoriaciones, o reportes de prurito que sugieran
trastorno perforante, prurigo nodularis o prurito urémico. Los diagnósticos
todavía posibles son que permanece la
esclerodermia, la fascitis eosinofílica, el escleredema, el escleromixedema, la
lipodermatoesclerosis, la calcificación metastásica y la fibrosis nefrogénica
sistémica.
Esclerodermia.
La presencia de induración de la piel
asociada a disfagia en una mujer de 46 años genera la posibilidad de
esclerodermia. La esclerodermia es una enfermedad autoinmune más a menudo vista
en mujeres de entre 30 a 50 años y puede afectar la piel, los vasos sanguíneos
y los órganos internos. (1) La forma difusa a menudo afecta tanto la parte
proximal como distal de los miembros, la cara y el tronco (1,2), y los órganos
internos y tiene una mortalidad asociada aumentada cuando se la compara con las
formas localizadas. (1) Las formas limitadas tienden a afectar la parte distal
de los miembros y la cara y tienen menor riesgo de compromiso de órganos
internos. Para el diagnóstico de esclerodermia el American College of Rheumatology requiere un
criterio mayor (esclerosis simétrica
proximal a las articulaciones metacarpofalángicas o metatarsofalángicas), o dos
criterios menores (esclerodactilia, cicatrices edematosas de los dedos o
pérdida del pulpejo de los dedos de la mano, y fibrosis bibasal. (1) Esta
paciente tenía compromiso proximal y distal de los miembros pero respetaba la
cara y el tronco, y no tenía alteraciones en los dedos ni problemas pulmonares.
La esclerodermia cutánea puede ser precedida por una fase edematosa que puede
incluir edema digital pero no edema difuso en la pierna como tuvo esta
paciente. (1) Los hallazgos cutáneos de la esclerodermia son induración cutánea
y pigmentación (por ejemplo hiperpigmentación difusa sobre áreas de presión, leucodermia
con respeto perifolicular, telangiectasias en labios y en palmas, prominentes
capilares en el lecho ungueal alternando con zonas en que los capilares no son
visibles, calcinosis cutis cercana a las articulaciones, e hipohidrosis), y
fenómeno de Raynaud, (1) que esta paciente no tenía. Las alteraciones de
laboratorio en la esclerodermia incluyen FAN positivos, ANCA, y
antitopoisomerasa (Scl-70); esta paciente fue testeada sólo para FAN, los
cuales estaban ausentes. De los síntomas sistémicos que acompañan a la
esclerodermia esta paciente reportó sólo disfagia y los hallazgos renales
atribuibles a la enfermedad renal congénita.
Fascitis Eosinofílica.
La fascitis eosinofílica se caracteriza
por engrosamiento e inflamación
simétricos y rápidamente progresivos en los miembros y a veces en tronco. (1,2)
Clásicamente respeta la epidermis causando que esta aparezca arrugada al
examen. (3)No se desprende de la historia de esta paciente si este hallazgo
estaba presente. La fascitis eosinofílica se ha reportado ocurriendo después de
un ejercicio vigoroso, o después de exposición a toxinas como L-triptófano o
aceite de colza. (3,4) Piel poceada o en textura en “piel de naranja” pueden
ser vistos en la piel y son causados por fijación de la dermis a la fascia subyacente
por bandas escleróticas; esta paciente no tenía estos signos. (2,4) Los
pacientes pueden tener una eritrosedimentación acelerada, eosinofilia o ambos,
pero esta paciente no tenía ninguna de las dos cosas. (2,3,4) La fasciitis
eosinofílica puede asociarse a hallazgos sistémicos tales como sinovitis o
artritis, contracturas articulares, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame
pleural, gamapatía monoclonal, y mieloma múltiple. (2,3,4) Ella no tenía
síntomas físicos o signos que sugieran fasciitis eosinofílica y no fue evaluada
gamapatía monoclonal.
Escleredema
El escleredema se presenta como
endurecimiento difuso de la piel de la parte superior del cuerpo debido a una
aumento de la producción de mucina y colágeno sin un número aumentado de
fibroblastos. El escleredema tipo I y tipo II se caracterizan por induración de
la piel cérvicofacial que puede evolucionar al tronco, la parte proximal de los
brazos y la cara, (3) a menudo resultando en una facies “en máscara”, asociada
con dificultad para abrir la boca y los párpados. El tipo I es visto más a
menudo en mujeres y en niños después de una infección de vías aéreas superiores
generalmente de origen estreptocóccica y se resuelve espontáneamente en un
período de meses, mientras que el tipo II es idiopático, es de más lenta
resolución y suele asociarse a gamapatía monoclonal. (1,3) El tipo III
(escleredema diabeticorum) se presenta como un endurecimiento y eritema de la
piel en la región posterior del cuello y la parte superior del dorso, en
hombres de edad media con diabetes; resulta de una glicosilación irreversible
de las fibras del colágeno que reducen su capacidad de degradación mediada por
colagenasa. (1,3) Todos los tipos de escleredema pueden presentar compromiso
sistémico con disfagia, disartria, serositis, y miositis así como alteraciones
cardíacas y oculares. (1,3) Además de la disfagia esta paciente no tenía
ninguna de estas características.
Escleromixedema.
El escleromixedema se caracteriza por
pequeñas pápulas monomorfas que pueden ser edematosas, induradas, eritematosas,
o hiperpigmentadas; ocurren en forma simétrica y comúnmente de distribción
linear sobre las manos, antebrazos, cabeza, cuello, parte superior del tronco y
muslos, y están rodeadas por piel indurada y brillante. (1,3) El escleromixedema
es un trastorno de proliferación fibroblástica aumentada y deposición de mucina
y colágeno. El compromiso de la glabela frontal produce las clásicas arrugas
lineales ( linear furrows), mientras que el engrosamiento de la piel sobre las
articulaciones interfalángicas produce el “signo de la rosquilla”
("doughnut sign"), una depresión central con un anillo elevado cuando
esas articulaciones se extienden. (1,3) Los hallazgos cutáneos en esta paciente
no sostienen tampoco este diagnóstico. Puede estar asociado con varios
hallazgos sistémicos incluyendo disfagia, como tenía esta paciente, debilidad
proximal, neuropatía periférica, artropatía enfermedad pulmonar y renal y
gamapatía monoclonal. (1,3) Aunque la dificultad de la paciente en levantarse
de la silla puede estar reflejando debilidad muscular proximal, parece en
cambio estar más relacionado con el endurecimiento de la piel alrededor de las
articulaciones.
Lipodermatoesclerosis.
La insuficiencia venosa crónica puede
inducir paniculitis que cura con esclerosis e induración de la piel en la parte
media de la pierna, condición conocida como lipodermatoesclerosis.
Tradicionalmente afecta el área justo por encima del maléolo. (5,6) Esta
condición se ve más a menudo en mujeres de más de 40 años y puede ocurrir en
cualquier sitio dependiente. En su fase aguda la lipodermatoesclerosis se
presenta con dolor, calor, eritema e induración de las áreas afectadas. (6) A
medida que esta condición progresa hasta la sclerosis dérmica y subcutánea, un
área bien demarcada de induración desarrolla con hiperpigmentación debido al
depósito de hemosiderina. (5,6) Cuando la condición es pronunciada los miembros
inferiores pueden recordar una “botella de champagne invertida”. (5) La
lipodermatoesclerosis usualmente no es progresiva y no explicaría el compromiso de los miembros superiores y la disfagia.
Calcificación Metastásica.
Dos formas de deposición de calcio
subcutánea puede ocurrir en pacientes con enfermedad renal: la calcificación
nodular benigna y la calcifilaxis. Ambas son causadas por precipitación de
sales de calcio y fosfato debido a absorción, movilización o excreción
alteradas de estos iones sea solos o en combinación. En la calcificación
nodular benigna se acumulan grandes depósitos en la piel y el subcutáneo
particularmente en localizaciones periarticulares. (1) El proceso en esta
paciente que se discute es más difuso de lo que cabría esperar de tratarse de
una calcificación nodular benigna. La calcifilaxis es un proceso de necrosis
isquémica de la piel y partes blandas debido a aumento de la calcificación
vascular, (1,7) que se manifiesta clínicamente como parches de reticulado
violáceo que puede evolucionar a bullas, necrosis y ulceración. (7) Las
lesiones son exquisitamente dolorosas a diferencia de las lesiones de esta
paciente.
Fibrosis sistémica nefrogénica.
La fibrosis sistémica nefrogénica es un
trastorno fibrosante rápidamente progresivo, que se ha reconocido desde hace un
tiempo relativamente reciente que compromete la piel y órganos internos, y que
afecta a pacientes con insuficiencia renal crónica (filtrado glomerular de
menos de 30 ml/min), que reciben gadolinio como agente de contraste para RMN o
angiografía por RMN. (7,8,9,10,11,12) Casi todos los reportes corresponden a
pacientes que estaban siendo hemodializados o recibiendo diálisis peritoneal o
ambas. Pareciera que la diálisis peritoneal confiere más riesgo que la
hemodiálisis. (9,11,13) La condición está asociada con antecedentes de
trombosis o coagulopatía, un procedimiento vascular o una injuria vascular,
acidosis metabólica y uso de eritropoyetina aunque el rol de todos estos
factores no está muy claro todavía. (3,7,8,9,10,11,12) La paciente en discusión
tenía todos estos factores de riesgo aunque inicialmente no admitió haber
estado expuesta a gadolinio.
La fibrosis sistémica nefrogénica se
caracteriza por inflamación simétrica, leñosa de la piel en la parte distal de
los miembros que evoluciona proximalmente y puede afectar el tronco.
(3,7,9,11,13) Como se vio en esta paciente, la lesión estaba mal demarcada,
había placas engrosadas que iban desde
el eritema hasta la hiperpigmentación y presentaban un borde irregula de
aspecto “ameboide” (7,9,11,12,13) No había prurito ni dolor. (3,7,11) La superficie
puede tener un aspecto de empedrado o piel de naranja. (3,11,12) Los hallazgos
extracutáneos incluyen telangiectasias en la esclera al comienzo y placas
escleróticas amarillentas más tardíamente así como contracturas y limitación de
la movilidad articular con dificultades para movilizarse y levantar o flexionar
las piernas. (7,9,12,3) La fibrosis sistémica puede afectar el corazón, los
pulmones, el músculo esquelético y otros órganos. (3,10,11) Esta paciente que
se discute presentaba muchos de estos hallazgos.
Se considera que el fallo renal y la
acidosis metabólica aumentan la vida media del gadolinio en el cuerpo
permitiendo al gadolinio quelado disociarse de sus ligandos y depositarse en la
piel y otros tejidos. (3,8,9,10,11,12,13) El gadolinio dispara el reclutamiento
de los fibrocitos circulantes hasta la piel y órganos internos lo cual resulta
en fibrosis. (3,8,9,10,11,12,13) Los fibrocitos circulantes son células
derivadas de la médula ósea que normalmente son reclutados hacia sitios donde
se registra injuria tisular donde ayudan a la cicatrización.
Resumen
Esta paciente tiene antecedentes de
fallo renal, acidosis metabólica, trombosis recurrente, diálisis, uso de
eritropoyetina, y exposición a gadolinio, y se presentó con inflamación
progresiva de la piel endurecimiento e hiperpigmentación de la piel de las
piernas y de los brazos, y placas amarillas en la esclera. El diagnóstico
diferencial se reduce a fascitis eosinofílica y fibrosis sistémica nefrogénica.
A la luz de la progresión de la enfermedad a pesar de la prednisona y de la
falta de eosinofilia en sangre perférica el diagnóstico más probable es el de
fibrosis sistémica nefrogénica.
No hay tests específicos diagnósticos
para el diagnóstico de fibrosis nefrogénica sistémica. (9,13) Habría que
revisar la biopsia de piel realizada antes por un dermatopatólogo. Si esta no
es diagnóstica habría que repetir una biopsia profunda de piel. Habría además
que repetir los análisis de laboratorio de rutina completos, tests de función tiroidea, y tests
para coagulopatía, a la vez que habría que solicitar un proteinograma
electroforético en sangre y orina. Y
tests para Scl-70 y anticuerpos anticentrómero para descartar otros
diagnósticos.
Diagnóstico presuntivo: fibrosis
nefrogénica sistémica.
Anatomía patológica.
La revision de la biopsia de piel del
muslo izquierdo llevada a cabo 7 meses antes de consultar al hospital demostró
un infiltrado linfocitario perivascular superficial, edema dérmico y aumento de
la celularidad en la dermis reticular (Figura 2 A). Se vio engrosamiento de los
septos interlobulares de la grasa subcutánea con un infiltrado consistente con
histiocitos y ocasionales células gigantes multinucleadas, linfocitos y
eosinófilos (Figura 2 B inserto). Focalmente el infiltrado septal se extendía
hasta afectar los lóbulos en una distribución perivascular en forma de agujas
(Figura 2C). En otras áreas hay marcado engrosamiento y fibrosis de los septos
interlobulares sin infiltrado inflamatorio (Figura 2D).
Figura 2.Biopsia de piel de muslo
izquierdo. Meses antes de la evaluación inicial (hematoxilina-eosina).
A bajo aumento se ve edema dérmico e
infiltrado superficial perivascular . Se puede ver también celularidad
aumentada de la dermis reticular (Panel A). La grasa subcutánea profunda en el
corte mostrado en el Panel A revela engrosamiento del septum con un infiltrado
inflamatorio mixto consistente con paniculitis septal (Panel B). A mayor
aumento hay un infiltrado inflamatorio septal compuesto por histiocitos y
ocasionales células gigantes multinucleadas, linfocitos y eosinófilos
(inserto). Focalmente el infiltrado septal se extiende a los lóbulos en un
patrón en agujas (Panel C). En otras áreas el engrosamiento y fibrosis d los
septos interlobulares son marcados y revelan celularidad fibroblástica
aumentada sin infiltrado inflamatorio asociado (Panel D).
En el contexto de información clínica
adicional los slides previos de las biopsias fueron reexaminados en la segunda
visita del paciente al reumatólogo con el agregado de más tinciones. La
ulterior inspección de áreas fibróticas dentro de la dermis y la grasa
subcutánea reveló un aumento de la densidad de los fibroblastos en forma de agujasy bandas colágenas
engrosadas con grietas o huecos adyacentes; ambas hallazgos son característicos
de la fibrosis nefrogénica sistémica. (14,15) (Figura A) Las células con forma de agujas eran focalmente
positivas para tinción de actina de músculo liso (Figura 3 B), hallazgo
sugestivo de diferenciación miofibroblástica, y fueremente positiva para CD34
(Figura 3C) hallazgo consistente con los fibroblastos dérmicos característicos
de la fibrosis nefrogénica sistémica. (14)Las células mononucleares positivas
para el Factor XIIIa se encontraban en
toda la dermis (Figura 3D), el cual es otro hallazgo típico (pero no
específico) de fibrosis nefrogénica
sistémica. (14)
El diagnostico definitivo de fibrosis
sistémica nefrogénica requiere de la historia clínica y el examen de una
biopsia con punch que contenga tejido subcutáneo. Además de los hallazgos
ilustrados aquí los fibroblastos dérmicos de la fibrosis nefrogénica sistémica
son realzados con tinciones de
procolágeno-I y las fibras elásticas elongadas
son realzadas por la tinción de Verhoeff-van Gieson. (14) Puede haber
deposición de mucina y calcificación, osificación, y células gigantes
osteoclasto-like; en este caso se vieron células gigantes. (16,17)
Figura 3. Hallazgos en la reevaluación
de la biopsia de piel llevada a cabo 14 meses después de la consulta inicial.
El examen a gran aumento de la piel
afectada del muslo izquierdo de esta paciente (Panel A hematoxilina-eosina).
Revela un número aumentado de fibroblastos dérmicos con forma de huso (más de
69 núcleos de fibroblastos a gran aumento) y bandas colágenas eosinofílicas con
hendiduras o surcos adyacentes, cuando se la compara con piel de una persona
normal (inserto). La densidad promedio de
los núcleos de fibroblastos dérmicos en pacientes con fibrosis nefrogénica en
un estudio reciente fue de 69 núcleos por a gran aumento, cuando se compara con
14 núcleos en una persona normal. (15) Una tinción inmunohistoquímica para
actina de músculo liso (Panel B) resalta el músculo liso perivascular (fuerte
tinción marrón difusa) y muestra tinción focal positiva en las células con
forma de huso sugestivas de diferenciación miofibroblástica. Una tinción inmunohistoquímica para CD34
(Panel C) muestra positividad fuerte en las células con forma de huso y resalta
las células endoteliales dentro de los canales vasculares normales. Una tinción inmunohistoquímica para factor
XIIIa (Panel D) muestra tinción positive para células mononucleares a lo largo
de toda la dermis.
El diagnóstico diferencial de la fibrosis
sistémica nefrogénica es amplio (Tabla 1).
Escleromixedema y fascitis eosinofílica
son los cuadros histológicos que más mimetizan el cuadro dado que comparten una
celularidad fibroblástica aumentada y la presencia de células histiocíticas
factor XIIIa positivos. Los estudios de laborario son útiles en diferenciar
entre estas entidades. (20,21) Además, “pools” de mucina dérmica son vistos a
menudo en el escleromixedema, mientras que cuando en la fibrosis sistémica
nefrogénica está presente la mucina, el depósito es sólo focal. (22) La piel
normal está también incluida en el diagnóstico diferencial dado que los
hallazgos histológicos en la fibrosis sistémica nefrogénica temprana son muy
sutiles. Diferenciar la fibrosis sistémica nefrogénica de otras entidades debe
tener en cuenta la extensión de la celularidad fibroblástica dérmica, el
depósito de mucina dérmica, la atipía celular, y el infiltrado inflamatorio
asociado así como el perfil inmunohistoquímico. Además, conocimiento de la
historia clínica incluyendo función renal, presencia o ausencia del antecedente
de administración de gadolinio y estudios, serológicos son esenciales.
Tabla 1.
Diagnóstico diferencial de la fibrosis sistémica nefrogénica en piel.
Discusión del manejo.
Un número de tratamientos para la
fibrosis sistémica nefrogénica han mostrado su ineficiencia, incluyendo
corticoides tópicos o sistémicos, bloqueantes selectivos de los receptores H2,
ciclosporina, otros inmunosupresores, y plasmaféresis. (23,24) Una variedad de tratamientos
han sido ensayados con resultados variables. La talidomida ha resultado en
mejoramientos de los cambios cutáneos en varios pacientes con compromiso de
piel de reciente comienzo. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con
enfermedad avanzada de piel no han respondido. (25) Reducción en la tirantez y
dureza de la piel han sido descriptas en la fibrosis sistémica nefrogénica
tratados con fotoferesis con luz ultravioleta. (26,27,28) Reporte aislado de
casos han mostrado cambios cutáneos con pentoxifilina (29), y tiosulfato. (30)
Señales a través de la vía de la
tirosin-kinasa ( factor de crecimiento transformador beta 1) [TGFβ1], Abl, Kit y receptor
del factor de crecimiento derivado de las plaquetas pueden ser importantes y
proliferación de fibroblastos y en la deposición de colágeno en los tejidos en
la fibrosis sistémica nefrogénica. (31,32,33) El mesilato de imatinib inhibe
selectivamente el señalamiento mediado por Abl, Kit, y el receptor de PDGF (32,34), y disminuye tanto el factor de
crecimiento transformador beta como el factor de crecimiento derivado de las
plaquetas induciendo síntesis de colágeno tipo I y fibronectina por los
fibroblastos dérmicos.
Finalmente digamos que no se debe
administra gadolinio a pacientes que están en diálisis o tienen un clearence de
creatinina de 15 ml por minuto por 1,73 m2 de superficie corporal (enfermedad
renal crónica estadio 5). Antes de administrar gadolinio a pacientes con
filtrados de entre 15 y 29 ml por minuto (estadio 4) se debe solicitar
consentimiento escrito
Daignóstico anatómico
Fibrosis sistémica nefrogénica.
Fuente: CASE RECORDS OF
THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Volume 361:2166-2176. November
26, 2009. Number 22
From the Departments of Dermatology (D.K.) and Pathology (R.M.N.), and the Division of Rheumatology, Allergy, and Immunology, Department of Medicine (J.K.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Dermatology (D.K.), Medicine (J.K.), and Pathology (R.M.N.), Harvard Medical School.
Conclusiones del caso
Un caso de iatrogenia y diagnóstico
tardío en relación con la utilización de gadolinio en pacientes con deterioro
de la función renal. La dermopatía fibrosante nefrogénica es una enfermedad
descripta por primera vez en septiembre de 2000 por Cowper en Lancet
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11041404 ). Cowper que es dermatólogo en la
Universidad de Yale describió una condición caracterizada por engrosamiento de
la piel de las extremidades y un aumento de fibroblastos en la dermis que se
asociaba a remodelado del colágeno y deposición de mucina en un paciente que
llevaba 15 años de hemodiálisis por insuficiencia renal crónica. El proceso que
creyó limitado exclusivamente a la piel le recordó al escleromixedema.
Posteriormente se vio que el proceso no se limitaba a la piel sino que podía
existir compromiso de la dermis profunda, músculos, fascias, tendones y
articulaciones además de afectación ocular, pulmonar, cardiaca y renal y por lo
tanto hubo un cambio de denominación del proceso por el término más inclusivo
de fibrosis sistémica nefrogénica. A pesar de que el proceso se veía en
pacientes con insuficiencia renal en diálisis no se sabía exactamente cuál era
el factor desencadenante. No fue sino hasta el año 2006 en que Grobner publicó
la asociación del proceso con la administración de gadolinio
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1705479/ ) .
El gadolinio es un elemento no
radiactivo, de la serie de los iantanoides, que se excreta por vía renal y se
acumula en aquellos pacientes con bajas tasas de filtrado glomerular,
aumentando su vida media habitual de 1.3 horas a 30-120 horas en casos de
insuficiencia renal. Cuando se lo utiliza a dosis menores de 0.2 mmol/kg, es
menos nefrotóxico que los contrastes iodados. Por esta razón, hasta ahora se lo
había considerado como un medio de contraste alternativo a los iodados para la
realización de angiografías y tomografías en pacientes con importante caída del
filtrado glomerular. A pesar de no obtener en todos los casos imágenes de igual
calidad a la proporcionada por los contrastes iodados, el disponer de lo que se
creía un medio diagnóstico seguro, compensaba cualquier déficit potencial.
De no resultar imprescindible, debería
evitarse el uso de gadolinio en los pacientes en diálisis y con clearence de
creatinina de menos de 30 ml/min (estadios V y IV de la clasificación de la
insuficiencia renal crónica de la National Kidney Foundation), y utilizarse con
precaución en pacientes con clearence de creatinina de 30 a 60 ml/min (estadio
III). De considerarse necesaria su utilización en este tipo de paciente, se
sugiere evitar a aquellos tipos de gadolinio identificados como de mayor riesgo
para FSN (gadodiamida, gadoversetamida y gadopentetato).
En nuestra práctica habitual, donde las
tomografías computadas y las resonancias nucleares magnéticas constituyen un
estudio de rutina, debemos ajustar nuestro criterio médico y sopesar los
potenciales efectos adversos atribuidos al uso de los contrastes iodados versus
el gadolinio en los pacientes con insuficiencia renal avanzada. Dada la
gravedad de la fibrosis sistémica nefrogénica, debemos normatizar el uso de
gadolinio en los pacientes con insuficiencia renal, aunque la única manera de
prevenir la fibrosis sistémica nefrogénica es evitar el gadolinio en pacientes
con insuficiencia renal crónica avanzada y un filtrado menor de 30 ml/min,
aquellos que reciben diálisis o en pacientes con insuficiencia renal aguda. Es
importante en este sentido una consideración y es que el filtrado glomerular
debe ser estimado con el valor de la creatinina sérica SOLAMENTE en pacientes
que tengan valores de creatinina sérica estables. No tener en cuenta este
detalle puede llevar a sobreestimar el filtrado glomerular sugiriendo
falsamente que el paciente no está en riesgo de fibrosis sistémica nefrogénica
si se lo expone a gadolinio. Para dar un ejemplo, un paciente de 80 kg de peso
y 60 años presenta una insuficiencia renal aguda de 18 horas de evolución y
presenta una creatinina sérica de 2 mg/dl lo que equivaldría a un filtrado
glomerular de 40 ml/min lo que sugeriría bajo riesgo de utilizar gadolinio. Sin
embargo, el filtrado real es seguramente
mucho menor y al día siguiente la creatinina probablemente aumentará significativamente.
El riesgo de la administración de
gadolinio en pacientes con filtrado de entre 30 y 60 ml/min no está definido y
hay por lo menos dos casos descriptos con fibrosis sistémica nefrogénica en
pacientes con filtrados de entre 30 y 60 ml/min aunque estos casos han sido puestos en duda porque ambos cuadros
desarrollaron en contextos de insuficiencia renal aguda, de tal manera que probablemente esté implicado el mecanismo
mencionado en el ejemplo de más arriba donde puede haber habido sobreestimación
del filtrado glomerular.
En este blog nos hemos ocupado de la
fibrosis sistémica nefrogénica en otras entradas por lo que referimos al lector
que quiera profundizar en el tema en los siguientes enlaces:
http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2009/06/paciente-de-59-anos-con-edema-duro-de.html
http://www.elrincondelamedicinainterna.com/2009/07/una-mujer-de-46-anos-con-fallo-renal-y.html
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