En este ejercicio clínico se presenta
un caso que es discutido por un médico internista al que se le van
proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza
el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso
diagnóstico en la práctica real de la medicina.
Un paciente de 18 años se presentó
con dificultad respiratoria, tos productiva de esputo claro y un antecedente de
dos semanas de dolor pleurítico. También reportó sudoración nocturna, fiebre y
fatiga, pero no refirió hemoptisis, pérdida de peso, viajes recientes o
exposición ambiental reciente.
La combinación de dificultad respiratoria progresiva y dolor pleurítico
son sugestivos y plantean dos posibles secuencias patogénicas o
fisiopatológicas. En el primer escenario el proceso primario puede haberse
originado en la superficie pleural y producir un derrame pleural o un gran
neumotórax suficiente para causar disnea. Un segundo escenario es un proceso
originado en el parénquima pulmonar (causando disnea) y posteriormente
extendiéndose a la superficie pleural (causando dolor pleurítico). En cualquier caso, la presencia de sudoración
nocturna, fiebre, y fatiga sugieren una infección de base o un proceso
inflamatorio no infeccioso, aunque neoplasias (tales como linfoma) o incluso
embolismo pulmonar recurrente son también posibles.
El paciente había tenido dos
episodios de neumonía adquirida en la comunidad en su adolescencia, el último
de ellos hacía dos años. También le habían extirpado un quiste del cuello
cuando niño. No reportó enfermedades serias ni ninguna otra cirugía. No tomaba
medicamentos. No había antecedentes de fibrosis quística, enfermedades
pulmonares o inmunodeficiencias. Sus vacunaciones estaban al día. Había
terminado recientemente su escuela secundaria y vivía con sus padres en un área
suburbana. No fumaba, no tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas. No tenía
mascotas.
El antecedente de episodios previos de neumonía adquirida en la
comunidad aumenta la sospecha acerca de una susceptibilidad de base a
infecciones bacterianas o de otro tipo sea debido a un problema sistémico
asociado a deterioro de los sistemas defensivos pulmonares (tal como
inmunodeficiencia, disfunción ciliar, o fibrosis quística), o debido a
enfermedad endobronquial focal que lo predispone a infección postobstructiva
(especialmente si los episodios de infecciones pulmonares previos fueron en la
misma localización anatómica). Aunque lo que se describe como quiste en el
cuello probablemente no esté relacionado con los síntomas actuales, la
posibilidad de un problema anatómico de base, o una complicación siguiendo a la
extirpación del quiste, o que el quiste haya sido un ganglio linfático
infectado (como es el caso de una linfadenitis tuberculosa), más que un quiste estéril deben ser considerados.
El paciente era de raza blanca,
delgado, y no se encontraba en mal estado general. Su temperatura era de
36,6°C, la frecuencia cardiaca de 88 por minuto, la frecuencia respiratoria de
18 por minuto. La presión arterial de 106/56 mm Hg, y la saturación de oxígeno
de 98 por minuto mientras respiraba aire ambiente. Su altura era de 163 cm y el
peso de 55 kg. No tenía adenopatías cervicales. Se auscultaba una respiración
ruda en ambas bases y egofonía en el
campo medio del hemitórax derecho. En su espalda y en ambos muslos presentaba
pequeñas lesiones acneiformes; no había hipocratismo. El resto del examen
físico era normal.
El recuento de glóbulos blancos era
de 7000/mm3 con 74 por ciento de neutrófilos, 16 por ciento de linfocitos, y 10
por ciento de monocitos. El hematocrito era de 40 por ciento y el recuento de
plaquetas de 344000 por mm3. Los niveles de aspartato y alanino aminotrasferasa
eran normales en 30 y 22 unidades por litro respectivamente. El resultado de la
láctico deshidrogenasa sérica (LDH) era de 325 unidades por litro (normal de 60
a 200). Los resultados de análisis de electrolitos y análisis de orina fueron
normales así como el nivel de creatinina. Una Rx de tórax mostró opacidades del
espacio aéreo en lóbulo medio derecho, língula y ambos lóbulos inferiores
(Figura 1 A y B).
Figura 1. A Vista anteroposterior. mostrando opacidades del espacio aéreo en
el lóbulo medio derecho, lingual y ambos lóbulos inferiores.
Figura 1 B. Vista lateral (Panel B) mostrando lo mismo que lo visualizado en la Rx de frente.
Las extensas opacidades del espacio aéreo y la consolidación sugieren
que el proceso causante del dolor pleurítico comenzó en parénquima
pulmonar y se extendió posteriormente a
la pleura. Además, la naturaleza multifocal de las opacidades en la Rx de tórax
no es consistente con obstrucción endobronquial que favorezca la neumonía post
obstructiva. Mi primera consideración
sigue siendo la infección y una enfermedad inflamatoria no infecciosa,
específicamente la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o
neumonitis por hipersensibilidad, ya que ambas pueden mimetizar la neumonía
bacteriana. La presentación clínica subaguda que tuvo lugar desde hace unas
semanas combinada con síntomas constitucionales es particularmente sugestiva de
bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa, mientras que el
antecedente de dos episodios previos de neumonía adquirida en la comunidad
aumenta la sospecha de episodios recurrentes de neumonitis por
hipersensibilidad diagnosticados erróneamente como neumonías.
Mi primera consideración diagnóstica sigue siendo una infección y una
enfermedad inflamatoria no infecciosa, específicamente la bronquiolitis
obliterante con neumonía en organización (BOOP) y la neumonía por
hipersensibilidad ya que ambas pueden tener opacidades del espacio aéreo que
mimetizan la neumonía bacteriana. La presentación subaguda que tiene lugar en
el curso de varias semanas combinado con los síntomas constitucionales son
sugestivos de bronquiolitis obliterante
con neumonía en organización, mientras que
los antecedentes de dos episodios de neumonía adquiridas en la comunidad
aumenta la posibilidad de episodios recurrentes de neumonitis por
hipersensibilidad diagnosticadas erróneamente como neumonía.
El paciente fue internado y se le
prescribió ceftriaxona y azitromicina. Un test para HIV y una reacción cutánea
con tuberculina fueron negativos. Los niveles cuantitativos de inmunoglobulinas
y complemento eran normales. Los test de FAN y ANCA fueron negativos; la
eritrosedimentación era de 57 mm por hora. Varios cultivos de sangre y esputo
fueron negativos. Test serológicos para CMV, EBV, virus de herpes simplex y
parvovirus B19 fueron todos negativos. Los estudios de inmunodifusión para
histoplasmosis, coccidioidomicosis y blastomicosis fueron negativos. Un
ecocardiograma transtorácico no mostró anormalidades.
Aunque pacientes como este son tratados en base a la historia clínica y
una radiografía de tórax tales como este son generalmente diagnosticados como
neumonía y comenzados a tratar empíricamente con antibióticos, el recuento
normal de leucocitos y la presentación subaguda argumentan contra este diagnóstico.
En consecuencia mi postura sería suspender la antibióticoterapia empírica a
menos que el paciente estuviera severamente comprometido. Una infección no
bacteriana que consideraría sería la blastomicosis y el hecho que la
inmunodifusión haya sido negativa para blastomicosis no debiera disuadirnos de
pensar en la entidad ya que ese test tiene baja sensibilidad. Una radiografía
de tórax en un paciente con blastomicosis a menudo muestra una o más áreas de
consolidación que mimetizan el aspecto de la neumonía bacteriana (como se vio
en este paciente).
Más aún, si las lesiones acneiformes encontradas en el examen físico son
de aparición reciente, podrían representar las manifestaciones cutáneas
iniciales de la infección por Blastomyces dermatitidis, cuyo nombre nos
recuerda el potencial compromiso de piel. Sin embargo mi preocupación sigue
siendo la bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa (BOOP). Como en
la blastomicosis, las áreas de consolidación en la Rx de tórax pueden mimetizar
una neumonía en el BOOP, pero el inicio clínico suele ser más gradual que la
neumonía bacteriana. La ausencia de respuesta a los antibióticos es a menudo la
pista diagnóstica del BOOP.
La TC de alta resolución de tórax
(Figura 2) reveló opacificación extensa del espacio aéreo que afectaba el
lóbulo inferior derecho con otras áreas de opacificación confluentes en lóbulo
medio derecho, língula y lóbulo inferior izquierdo. Había también pequeñas
bronquiectasias. No había linfadenopatías. El examen broncoscópico mostró vías aéreas
normales; el lavado broncoalveolar (BAL) fue negativo para bacilos
ácido-alcohol resistentes y también fue negativo para Pneumocystis jirovecii por PCR. Una biopsia transbronquial mostró infiltrados inespecíficos de células
plasmáticas y linfocitos.
La fiebre desapareció y la disnea
mejoró mientras el paciente recibía ceftriaxona y azitromicina. Fue dado de
alta a su casa sin antibióticos después de completar 10 días de antibióticos en
internación.
Figura 2. TC de tórax de alta
resolución.
Una TC muestra extensa opacificación
del espacio aéreo que afecta el lóbulo inferior derecho acompañado de áreas
confluentes de opacificación en la língula
y lóbulo inferior izquierdo y pequeñas bronquiectasias. Un área de
opacicificación en el lóbulo medio derecho (no mostrado) estaba presente.
Aunque las densas áreas de condensación en ambos pulmones, como se ven
en la TC son compatibles con el diagnóstico de neumonía bacteriana, también son
compatibles tanto con blastomicosis como con BOOP. En particular por la
naturaleza periférica de alguna de las áreas de consolidación que pueden ser
indicativas de BOOP. La presencia de infiltrados de células plasmáticas y
linfocitos en ausencia de neutrófilos argumenta contra el diagnóstico de
neumonía bacteriana, y la ausencia de eosinófilos es un dato importante en
contra de neumonía eosinofílica.
Aunque el paciente reportó mejoría mientras estaba recibiendo
antibióticos, no está claro si el mejoramiento fue espontáneo y coincidiendo
con la internación, o el tratamiento fue debida a la acción de los
antibióticos. En este momento mi
presunción diagnóstica más fuerte es bronquioloitis obliterante con neumonía en
organización, pero la infección respiratoria puede ser un precipitante de una
respuesta inflamatoria con el patrón de bronquiolitis obliterante con neumonía
en organización (BOOP), por lo que el
diagnóstico de infección y de BOOP no son mutuamente excluyentes.
Durante las dos semanas después del
alta el paciente comenzó con fiebre con temperaturas tan altas como de 40°C.
Fue reinternado en el hospital y se le indicó tratamiento con cefepime,
clindamicina, y azitromicina. Con el tratamiento mostró poca mejoría al cabo de
cinco días de hospitalización. Dado que la biopsia transbronquial previa no
había sido diagnóstica se llevó a cabo una biopsia de pulmón a cielo abierto
con mediastinoscopía la cual reveló granulomas necrotizantes con infiltración
linfocítica atípica. La inmunofenotipación no mostró evidencias de linfoma. La
tinción para microorganismos fue negativa. Los cultivos tisulares obtenidos
durante la biopsia de pulmón fueron negativos.
A pesar de la supuesta mejoría asociada al primer régimen de antibióticos
está claro que el problema está lejos de resolverse y la biopsia para la
obtención de tejido estuvo bien indicada. El hallazgo de granulomas
necrotizantes con infiltración linfocitaria atípica en el examen
histopatológico no es diagnóstico, deja las presunciones diagnósticas iniciales
como menos probables y obliga a
otras consideraciones. Las infecciones
micobacterianas o fúngicas, especialmente las blastomicosis siguen siendo una
preocupación en este punto a pesar de un test cutáneo negativo con tuberculina
y de los estudios serológicos negativos para hongos. Los hallazgos
histopatológicos no fueron sugestivos de bronquiolitis obliterante con neumonía
en organización así que yo en este punto estaría preocupado por la posibilidad
de un proceso inflamatorio no infeccioso (o aun neoplásico). Entidades que
presenten linfocitos atípicos o inflamación granulomatosa necrotizante tal como
granulomatosis necrotizante. Los
antecedentes de tos persistente, disnea y fiebre son consistentes con este
trastorno aunque las imágenes debieran mostrar en forma típica nódulos o masas
más que opacificación de la vía aérea. En este punto mi diagnóstico presuntivo
es el de granulomatosis linfomatoide o un proceso infeccioso sea este fúngico
(especialmente blastomicosis), o micobacteriano.
A la luz de los hallazgos
histopatológicos en la biopsia a cielo abierto al paciente se le hizo un
diagnóstico preliminar de bronquiolitis obliterante con neumonía organizativa o
de un trastorno linfoproliferativo de causa no clara; se comenzó con prednisona
oral (60 mg por día). El paciente notó un moderado mejoramiento en su disnea y
tos. Fue dado de alta a su casa con seguimiento estricto por consultorio
externo.
Yo estoy preocupado por el uso empírico de corticosteroides en este
contexto sin un diagnóstico definitivo. A través de supresión no específica de
la respuesta inflamatoria los corticoides pueden producir un mejoramiento
inicial en muchas situaciones o condiciones clínicas pero el control final del
proceso requiere un tratamiento específico. El mejoramiento temprano de la
disnea y la tos del paciente después del inicio del tratamiento con corticoides
no asegura que el diagnóstico presuntivo de BOOP o de trastorno
linfoproliferativo sea correcto. La posibilidad de una infección no reconocida
persiste y el uso de corticoides en
ausencia de una cobertura antimicrobiana específica conlleva un riesgo dado que estas drogas
suprimen la respuesta inmune.
El paciente continuó con prednisona
oral 60 mg por día. Fue visto por consultorio externo tres semanas después del
alta y allí se constató reaparición de la disnea, fiebre de 39,4°C y tos con
dolor pleurítico. Fue reinternado y se llevó a cabo una revision del cultivo de
la biopsia de pulmón obtenida tres semanas antes que mostró desarrollo de Burkholderia cepacia. Por ello comenzó
con ceftazidima y levofloxacina. Se
repitió la TC de alta resolución de tórax que mostró consolidación en ambos
lóbulos inferiores y en lóbulo medio derecho hallazgos que no habían cambiado
respecto de su estudio previo.
Cuál es el diagnóstico?
Sabemos ahora qué microorganismo
crece en el cultivo de una biopsia pulmonar y el resultado es sorprendente.
B. cepacia puede ser un contaminante
ambiental, un colonizante o una verdadera causa de enfermedad; en este caso
particular yo estaría preocupado de que fuera un patógeno real. Sin embargo,
típicamente ocurre en el contexto de ciertos desórdenes caracterizados por
alteración de los mecanismos defensivos pulmonares, específicamente en
pacientes con fibrosis quística o enfermedad granulomatosa crónica. Aunque esas dos
enfermedades son diagnosticadas en la niñez, pueden a veces ser detectadas en
la adolescencia tardía o en la adultez temprana. Neumonías recurrentes y
bronquiectasias leves pueden ser
secuelas de fibrosis quística y los granulomas necrotizantes encontrados en la
biopsia pueden indicar infección coexistente con micobacterias no tuberculosas,
una complicación bien reconocida de la fibrosis quística. Alternativamente, la
neumonía por B. cepacia asociada con
enfermedad granulomatosas crónica es también posible. La inflamación
granulomatosa encontrada en la biopsia es característica de la enfemedad granulomatosa crónica.
Una cuidadosa revisión de la historia
familiar del paciente no reveló familiares con fibrosis quística ni otras
deficiencias inmunes. El cloro de la sudoración era normal con un peso de sudor
de 22 gr y un nivel de cloro de 24 mEq por litro (normal 1 a 39). Un test de PCR
para el gen regulador de transmembrana de la fibrosis quística fue negativo
para un panel standard de 25 genes. El paciente permaneció afebril mientras
estuvo recibiendo antibióticos; el resultado de una nueva broncoscopía mostró
vías aéreas normales. El lavado broncoalveolar llevado a cabo durante la
broncoscopía fue negativo para bacterias, virus, bacilos ácido-alcohol
resistentes y para P. jirovecii en la PCR.
Que un resultado normal de un test de
cloro en sudor haya sido negativo y también haya sido negativo el estudio
genético para la mutación del CFTR casi descarta la fibrosis quística. Por lo
tanto creo que el inesperado desarrollo de B. cepacia en un contexto negativo
de estudios diagnósticos para fibrosis quística nos conduce a considerar la
posibilidad de enfermedad granulomatosa crónica como diagnóstico más probable
en este paciente, responsable de la presentación clínica, el curso evolutivo de
la enfermedad y los hallazgos histológicos. Aunque es mucho más frecuente una
presentación inusual de una enfermedad común que una presentación clásica de
una enfermedad infrecuente, aquí podemos estar en presencia de una presentación
inusual de una enfermedad inusual.
Se hicieron pruebas para demostrar
defectos funcionales en el mecanismo de estallido respiratorio. Los neutrófilos
del paciente no mostraron evidencias de estallido en respuesta a la
estimulación mientras que un estudio control mostró un patrón de estallido
normal (Figura 3) Los resultados fueron interpretados como diagnósticos de
enfermedad granulomatosa crónica. En el interrogatorio vuelto a realizar al
paciente y a sus familiares su historia no mostró antecedentes de infecciones
recurrentes ni linfadenopatías cuando niño, estomatitis o enteritis. Se ofreció
realizar un screening genético a los familiares.
Figura 3. Ensayo del estallido oxidativo
de los neutrófilos.
En el ensayo, los neutrófilos del
paciente son expuestos a diacetato de diclorodihidrofluoresceína (DCFH-DA), y el
estallido respiratorio es estimulado con acetato de forbol miristato. Como
resultado del estallido respiratorio el DCFH -DA es oxidado a un compuesto
fluorescente verde, la
diclorodihidrofluoresceína. Cambios en la fluorescencia son medidos por
un lector de fluorescencia y cuantificado como cambio en las unidades de
fluorescencia relativas. En pacientes con enfermedad granulomatosa crónica no
se observa estallido respiratorio en respuesta a la estimulación con acetato de
forbol miristato y por lo tanto hay poco o ningún cambio en la fluorescencia
relativa
COMENTARIO
Los clínicos se enfrentan
frecuentemente a la pregunta de si una enfermedad puede presentarse precozmente
y ser la causa de los síntomas del paciente; la enfermedad arterial coronaria
como causa de dolor torácico en un paciente de 36 años es uno de tales
ejemplos. El fenómeno opuesto (considerando enfermedades que debieran
manifestarse en los primeros años de la vida), es un escenario menos
familiar. En este caso quizás, si el
clínico del paciente hubiese considerado una presentación diferida o tardía de
una enfermedad que lo hace generalmente en la niñez, se podría haber arribado
antes al diagnóstico.
Como señaló el médico que discutió el
caso, neumonía recurrente en un adolescente por otro lado sano, amerita
profundizar estudios. Aun aunque este joven paciente tuvo dos episodios previos
de neumonía, la reaparición de una enfermedad pulmonar extensa y una
presentación subaguda deben llamar la atención hacia la posibilidad de un
trastorno heredado como primera opción diagnóstica.
El grupo médico que lo atendió sin
embargo, no reconoció la presentación atípica de la enfermedad granulomatosa
crónica. La enfermedad fue descripta en 1957 como “granulomatosis fatal de la
infancia”. (1,2) Rápidamente se vio como el problema estaba en los neutrófilos
de los pacientes afectados que aunque
eran capaces de una fagocitosis normal, eran incapaces de generar especies microbicidas del
oxígeno necesarias para la erradicación de la infección. (3,4) El
defecto más común se presenta como condición recesiva asociado al cromosoma X
que afecta gp91phox, una proteína integral de la membrana de la NAPDH oxidasa.
(5) Tres formas adicionales de la enfermedad son debidas a defectos recesivos
autosómicos en otros componentes mayores de la oxidasa p22phox, p47phox, y p67phox.(5,6)
Se estima que la enfermedad
granulomatosa crónica tiene una incidencia de 1 en 20.000 nacimientos en
Estados Unidos. (5) El promedio de edad al momento del diagnósticp es tres años
en pacientes con la forma recesiva ligada al X y ocho años en aquellos con
enfermedad autosómica recesiva. (5,7)
La infección representa el hallazgo
clínico más común en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica. La infecciones
más prevalentes son la neumonía, la formación de abscesos, adenitis supuradas y
osteomielitis. (5,7) Complicaciones no infecciosas relacionadas con la
formación de granulomas han sido también descriptas e incluyen colitis,
obstrucción a la salida gástrica y úlceras de piel. (6,8)
El diagnostico de enfermedad
granulomatosa crónica ha sido históricamente confirmado por el test de
nitroazul tetrazolio. Los neutrófilos funcionantes reducen el nitroazul
terazolio y lo viran de un color amarillo claro a un compuesto azul oscuro (formazan) en presencia de especies
reactivas de oxígeno producidas durante el estallido respiratorio. (6,9) Hoy en
día existen tests más sensibles. (6,10) Después de la confirmación del diagnóstico con pruebas funcionales se puede
determinar el genotipo por inmunoblotting o secuenciación directa.
El pronóstico de estos pacientes ha
mejorado sustancialmente y actualmente la sobrevida promedio llega hasta la
segunda década cuando antes no sobrevivían más de ocho años. (11,12)Este mejoramiento
se atribuye a la difusión de la profilaxis antimicrobiana con
trimetoprima-sulfametoxazol. (11,12) El uso de itraconazol adicional ha sido
eficaz para prevenir infecciones fúngicas. (12) Mientras que el tratamiento con
interferon gama reduce la frecuencia y severidad de las infecciones, cuando se
usa solo o junto a antimicrobianos ha aumentado el costo y los efectos
colaterales del tratamiento. (13) Métodos más modernos tales como terapia
génica y trasplante de médula ósea
pueden representar opciones curativas. (14)
La enfermedad granulomatosa crónica es sólo un ejemplo de
trastorno genético que puede presentarse más tardíamente que lo habitual; otros
trastornos genéticos, por ejemplo la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quística
son otros ejemplos.
CONCLUSIONES DEL CASO
Este paciente de 18 años comenzó su
enfermedad con un cuadro de dificultad respiratoria, tos productiva de esputo claro y el antecedente de dos semanas de evolución de un
dolor pleurítico en el contexto de sudoración nocturna, fiebre y
quebrantamiento general. Esta es una
forma atípica de presentación de una infección respiratoria en un joven
inmunocompetente. Sobre todo si tenemos en cuenta que el paciente había
presentado dos episodios de neumonía en su adolescencia el último de los cuales
había sido dos años atrás. Examinado radiológicamente se estableció diagnóstico
de neumonía bilateral, capitalizando de estas manera el tercer episodio de
neumonía de su vida. La documentación en la historia de un paciente de dos
episodios o más de neumonía a lo largo de su vida permite categorizarlo
como neumonía recurrente lo cual debiera
despertar la sospecha en el clínico de la presencia de algún tipo de
condicionante de base como inmunodeficiencias primarias entre otras causas.
Ante un paciente con infecciones respiratorias
bajas recurrentes el médico se debe preguntar si las mismas son siempre en la
misma o en diferente localización. Si están siempre localizadas en el mismo
lóbulo o segmento pulmonar, se debe sospechar de alguna alteración anatómica o
estructural local que predisponga a la recurrencia tales como pulmón aberrante,
bronquiectasias, neoplasia o presencia de un cuerpo extraño. Las infecciones
confinadas a los lóbulos inferiores o
declives también deben sugerir un mecanismo de aspiración recurrente debido a reflujo gastroesofágico o
alteraciones de la deglución. Cuando en cambio, las neumonías tienen diferentes
localizaciones no relacionadas se debe sospechar la existencia de una
inmunodeficiencia primaria como finalmente sucedió en este caso.
El espectro de las manifestaciones
pulmonares en las inmunodeficiencias primarias es amplio y van desde
infecciones agudas y crónicas, alteraciones estructurales (por ej
bronquiectasias), neoplasias, hasta
alteraciones del control de la inflamación lo cual puede ocasionar daño
tisular en forma de neumatoceles, lesiones cavitadas, granulomas o fibrosis. A veces el aislamiento
de determinados patógenos puede poner sobre la pista de inmunodeficiencia
primaria, tal el caso de Pneumocystis jirovecii, Pseudomonas, Burkholderia,
Aspergillus, o CMV. Cualquiera de estos agentes es raro de ver en pacientes con
sistema inmune intacto. En este caso, la jerarquización del hallazgo de B.
cepacia condujo al diagnóstico de enfermedad granulomatosa crónica no sin antes
haber considerado la posibilidad de que fuese sólo un contaminante y no un
patógeno real lo cual se descartó rápidamente dado el contexto clínico general
del paciente.
Cuando existe sospecha firme de
inmunodeficiencia debemos establecer un approach sistemático para arribar
rápidamente a confirmar el diagnóstico y definir la terapéutica en forma
perentoria a los efectos de lograr mejores resultados. Como siempre una
exhaustiva historia clínica que considere antecedentes personales, patológicos,
antecedentes de inmunizaciones, epidemiología, contacto con enfermos, mascotas
etc es obligatorio. El interrogatorio acerca de enfermedades familiares es
insoslayable. Inicialmente se deben realizar estudios de laboratorio de rutina
incluyendo, hemograma con recuento diferencial y si es posible con
determinación de subsets de linfocitos por citometría de flujo, el estado HIV,
niveles séricos de IgG, IgA, IgM e IgE así como complemento sérico. Los
estudios microbiológicos en pacientes con neumonía, bronquiectasias
sobreinfectadas como dijimos, son importantes porque pueden poner sobre la
pista de enfermedades por déficit inmune y ayudan a definir un tratamiento
dirigido más específico. Las muestras para investigaciones microbiológicas se
obtienen de esputo, aunque a veces hay que recurrir al BAL. Siempre obtener
hemocultivos. Muchas veces la tecnología de PCR puede aportar información
importante al diagnóstico. Las imágenes
pulmonares son obtenidas simultáneamente con los estudios de laboratorio y la
radiología convencional. La TC y
eventual alta resolución (TACAR), pueden brindar mucha información como son la
presencia de bronquiectasias, abscesos, pneumatoceles, neumotórax,
adenomegalias mediastinales, etc. Finalmente en algunos casos se debe completar
con exámenes histológicos de pulmón por biopsia transbronquial broncoscópica o
biopsia a cielo abierto o toracoscópica de adenopatías mediastinales o
hiliares, y pruebas funcionales como espirometría, medición de volúmenes
pulmonares, capacidad de difusión (DLCO). En ocasiones estudios como
ultrasonografía endobronquial para guiar aguja de biopsia/punción de
adenomegalias y PET pueden tener indicación.
Las distintas inmunodeficiencias
primarias se manifiestan en forma características para cada una de ellas. Por
ejemplo el déficit en la fabricación de anticuerpos (IgG, IgM, e IgA)
(inmunidad humoral), como se ve en la inmunodeficiencia común variable (IDCV)
se manifiesta por infecciones a repetición del tracto respiratorio por
bacterias comunes capsuladas aunque también por bacterias atípicas en forma de
sinusitis, bronquitis, bronquiectasitis y neumonías a repetición. Estos
pacientes con IDCM están en riesgo de desarrollar también intersticiopatías
pulmonares, enfermedad pulmonar intersticial granulomatoso-linfocítica (GLILD),
y neoplasias particularmente linfomas B. La ataxia telangiectasia, otra
inmunodeficiencia primaria caracterizada por déficits de la inmunidad humoral y
celular y expresada clínicamente por disfunción neurológica con ataxia, aumento
de riesgo de padecer neoplasias, así como infecciones sinopulmonares debidas a
patógenos comunes (Pseudomonas, Haemophilus o neumococos).
El síndrome de hiper IgE es un grupo
de enfermedades que se presentan con
neumonía recurrente asociado a elevación de la IgE. La forma autosómica dominante
se presenta además con formación de neumatoceles, enfermedad esquelética
(fracturas, escoliosis), y alteraciones cerebrales (aneurismas, eventos
trombóticos). Las neumonías en los pacientes con hiper IgE son generalmente
debidas a S. aureus, S. pneumoniae, o H. influenzae. La sobreinfección de los
neumatoceles particularmente con Pseudomonas, Aspergillus, y micobacterias no
tuberculosas es una de las causas más importantes de mortalidad en estos
pacientes que además están predispuestos a riesgo de linfomas.
La enfermedad granulomatosa crónica
(EGC) como presentó este paciente es un defecto heredado de la función
fagocítica caracterizada por la mutación en uno de cinco genes que codifican
para la NADPH oxidasa, una enzima clave responsable de la generación
intracelular de especies reactivas del
oxígeno. La EGC se manifiesta por infecciones bacterianas y fúngicas
recurrentes (Aspergillus, S. aureus, Nocardia, Burkholderia, M. tuberculosis y
micobacterias no tuberculosas). Las
neumonías pueden evolucionar a empiema o abscesos pulmonares. Menos frecuentes
que las neumonías y los abscesos de pulmón son los granulomas pulmonares que
muchas veces llevan a confusión con cáncer o sarcoidosis. En las imágenes de
tórax no hay signos específicos y pueden verse consolidaciones, vidrio
esmerilado u opacidades en árbol en brote (tree-in-bud opacities), nódulos
dispersos, bronquiectasias, panalización
así como también adenopatías hiliares o mediastinales. A veces las imágenes de
tórax pueden mostrar compromiso extrapulmonar como osteomielitis costal o
vertebral que resultan de diseminación contigua desde infecciones pulmonares.
Estos pacientes se mueren de neumonía o sepsis siendo Aspergillus un
responsable habitual de la mala evolución aunque debido a la profilaxis antibiótica
y antifúngica que se utilizan actualmente así como el uso de interferón gama el
pronóstico ha cambiado y 55 por ciento de los pacientes superan hoy los 30 años
de edad.
Existen muchas otras
inmunodeficiencias primarias que no tocaremos aquí pero para resumir digamos
que estas enfermedades se manifiestan en un porcentaje alto de casos por
infecciones respiratorias, siendo las mismas una de las causas más frecuentes
de morbimortalidad en forma de infecciones recurrentes. Por lo tanto debieran ser
sospechadas en pacientes con más de dos episodios de neumonías en su vida,
infecciones subagudo/crónicas, recalcitrantes, producidas muchas veces por
agentes oportunistas o inusuales, a veces acompañadas de bronquiectasias,
bronquiolitis obliterante, respuesta inflamatoria alterada denunciada por la
presencia de granulomas, intersticiopatías de causa no aclarada, la presencia
de adenopatías mediastinales y/o hiliares, y aún de patología maligna
pulmonar. Siempre que estemos frente a
estas situaciones al menos debemos considerar
inmunodeficiencias primarias entre los diagnósticos diferenciales y
solicitar estudios tendientes a confirmar o descartarlas. La TC de alta
definición pulmonar es una herramienta que agrega mucha información en estos
casos y detecta patología no visible en una radiografía de tórax convencional.
Muchas veces es necesario agregar tests de función como difusión (DLCO), y
finalmente la biopsia pulmonar quirúrgica o toracoscópica video asistida en
pacientes con intersticiopatías idiopáticas o aún de sospecha de neoplasias
puede ser necesaria. En el caso del paciente discutido aquí la realización de
una prueba sofisticada tuvo su indicación en la firme sospecha previa basada en
la historia clínica, la evolución, las imágenes etc de enfermedad granulomatosa
crónica.
Fuente
The New England Journal of Medicine.
“Unfashionably Late”
Michael Lukela, M.D., David DeGuzman, M.D., Steven Weinberger, M.D., and
Sanjay Saint, M.D., M.P.H.
From the Departments of Internal Medicine (M.L., D.D., S.S.) and
Pediatrics (M.L.), University of Michigan, Ann Arbor; the Department of
Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School,
Boston (S.W.); and the Ann Arbor Veterans Affairs Health Services Research and
Development Center of Excellence, and the Patient Safety Enhancement Program,
Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan Health
System (S.S.) — all in Ann Arbor.
Address reprint requests to Dr. Lukela at the Department of Internal
Medicine, Division of General Medicine, 3119R Taubman Center, Ann Arbor, MI
48109-0376, or at mlukela{at}umich.edu .
Citas
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