SÍNDROME SEROTONINÉRGICO
El síndrome serotoninérgico (SS) es una condición
que potencialmente pone en peligro la vida del paciente y que se asocia con un
aumento de la actividad serotoninérgica en el sistema nervioso central.
Generalmente se asocia a uso de medicamentos utilizados con fines terapéuticos
o con fines de envenenamiento.
Clásicamente se describe con la triada clásica de
cambios en el estado mental, hiperactividad autonómica y alteraciones
neuromusculares, el SS está conformado por un amplio rango de manifestaciones
desde aquellas benignas hasta mortales en el otro extremo (Figura 1).
Figura 1. Espectro del síndrome serotoninérgico
Las manifestaciones del SS van desde aquellas leves
hasta aquellas que ponen en peligro la vida. Las flechas verticales sugieren el
punto aproximado en el que los hallazgos clínicos aparecen inicialmente en el
espectro de la enfermedad pero todos los hallazgos pueden no estar presentes en
el mismo paciente. Los signos severos pueden enmascarar otros hallazgos
clínicos. Por ejemplo la hipertonía muscular puede hacer pasar por alto el
temblor y la hiperreflexia.
EPIDEMIOLOGÍA
El SS ha sido observado en todas las edades
incluyendo recién nacidos y en los viejos. El aumento en su incidencia es
considerada paralela al uso de agentes serotoninérgicos en la práctica médica.
En 2004 un organismo de monitoreo (Toxic Exposure
Surveillance System ), sobre 48.204 exposiciones a inhibidores de la recaptación
de serotonina, se observaron distintos grados del SS en 8187 pacientes de los
cuales 103 murieron; la vasta mayoría de esos cuadros fatales se asociaron a
coingestión de otras drogas. Sin embargo la verdadera incidencia del SS no se conoce y puede
ser que esté siendo subdiagnosticado debido a que sus manifestaciones pueden
ser confundidas con otras causas, los casos leves pasan sin diagnóstico, o los
clínicos no sospechan la entidad porque es ampliamente desconocida por ellos.
Un estudio mostró que 85% de los clínicos no conocen la existencia de la entidad.
FARMACOLOGÍA Y TOXICOLOGÍA CELULAR.
En el sistema nervioso central la serotonina modula
la atención, la conducta, y la termorregulación. En el sistema nervioso
periférico la serotonina es producida primariamente por las células
enterocromafines y están comprometidas con la regulación de la motilidad
gastrointestinal, la vasoconstricción, la contracción uterina, y la
broncoconstricción. La serotonina se encuentra también en las plaquetas donde
promueve la agregación.
La estimulación de los receptores post sinápticos
5-HT1A y 5-HT2A han estado implicados en
el síndrome serotoninérgico pero ningún receptor estimulado por separado es
responsable del síndrome (Figura 2) . El síndrome generalmente de la
combinación de drogas que tienen un efecto neto de aumentar la neurotransmisión
serotoninérgica, y clásicamente se asocia a la administración de dos agentes serotoninérgicos,
pero puede ocurrir después de la iniciación de una única droga o aumentando la
dosis de la misma en pacientes con susceptibilidad individual que son
particularmente sensibles a la serotonina.
Figura 2. Biosíntesis de la serotonina y su
metabolismo.
La serotonina es producida en las neuronas
presinápticas por hidroxilación del L-triptófano. La serotonina es entonces
incorporada en vesículas donde residen hasta ser necesitada para la
neurotransmisión. Después de la estimulación axonal la serotonina es liberada
en el espacio sináptico; los receptores presinápticos de la serotonina
funcionan como feedback negativo inhibiendo la exocitosis de las vesículas
(mostradas en rojo). Una vez liberada en el espacio sináptico la serotonina se
une al receptor post sináptico generando neurotransmisión. Un mecanismo de
recaptación hace que la serotonina vuelva al citoplasma de la neurona
presináptica donde es reintroducida en las vesículas. La serotonina es entonces
metabolizada por la monoaminooxidasa subtipo A a ácido hidroxiindolacético.
DROGAS QUE PUEDEN PRECIPITAR UN SÍNDROME
SEROTONINÉRGICO
DROGAS QUE AUMENTAN LA SÍNTESIS DE SEROTONINA:
DROGAS QUE AUMENTAN LA LIBERACIÓN DE SEROTONINA:
- Anfetaminas, cocaína, MDMA (Ecstasy), anfetaminas,
levodopa-carbidopa (indirectamente causan liberación de serotonina)
DROGAS QUE DISMINUYEN LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA
EN LA NEURONA PRESINÁPTICA:
- Cocaína, MDMA (Ecstasy), meperidina, tramadol,
pentazocina, inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina (IRSS) (citalopram, escitalopram,
fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, y sertralina). Inhibidores de la
recaptación de norepinefrina (desvenlafaxina, duloxetina, milnacipran y
venlafaxina). Inhibidores de la recaptación d dopamina-norepinefrina
(bupropion). Moduladores de la serotonina (nefazodone, trazodone, vilazodone).
Antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, amoxapina, clomipramina,
desipramina, doxepina, imipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina,
trimipramina). Hipérico. Antagonistas de los receptores de 5-HT3 (ondasentrón,
granisetrón). Metoclopramida, valproato, carbamacepina, sibutramina,
dxtrometorfan, ciclobenzaprina.
DROGAS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE LA SEROTONINA:
- Inhihidores de la MAO (fenelzina, tranilcipromina,
isocarboxazida, moclobemida, , selegiline, rasagiline, linezolid, azul de
metileno, procarbazina)
DROGAS AGONISTAS DIRECTAS DE LA SEROTONINA:
- Buspirona, triptanes (sumatriptan, rizatriptan,
otros), derivados del ergot (ergotamina, metillergonovina), fentanilo, ácido
lisérgico (LSD)
AUMENTO DE LA SENSIBILIDAD POST SINÁPTICA DEL
RECEPTOR:
Los nombre comerciales de las drogas que
frecuentemente ocasionan síndrome serotoninérgico, así como las asociaciones
frecuentes de drogas que generan el síndrome en la práctica clínica son
mostrados en la Tabla 1.
Tabla1. Drogas y asociaciones que frecuentemente
causan síndrome serotoninérgico.
CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
El diagnostico de SS se hace solamente desde la
clínica. Por ello, una detallada historia clínica y un complete examen clínico
neurológico son esenciales.
El SS acompaña un espectro de enfermedades donde la
intensidad de los hallazgos clínicos es considerado el reflejo del grado de
actividad serotoninérgica. Los cambios en el estatus mental puede incluir
ansiedad, delirio agitado, inquietud, y desorientación. Los pacientes se
sobresaltan fácilmente. Las manifestaciones autonómicas incluyen diaforesis,
taquicardia, hipertermia, hipertensión, vómitos, y diarrea. La hiperactividad
neuromuscular puede manifestarse por temblor, rigidez muscular, mioclonías,
hiperreflexia, y signo de Babinski bilateral. La hiperreflexia y clonus son
particularmente comunes; esos hallazgos así como la rigidez son más
pronunciados en los miembros inferiores.
La pregunta que se establece es referida en qué
punto exacto los signos serotoninérgicos asociados con la administración
terapéutica de la droga se transforma en una reacción tóxica conocida como
síndrome serotoninérgico. Como ejemplo, un paciente tratado por depresión mayor
con un agente serotoninérgico puede desarrollar temblor leve e hiperreflexia.
Aunque técnicamente reúne criterios diagnósticos para síndrome serotoninérgico,
el paciente puede beneficiarse más (estar menos deprimido) con la
administración continua del agente aun aunque
produzca obvios pero tolerables signos de exceso de serotonina. Sin
embargo los clínicos deben ser extremadamente cuidadosos en no agregar otra
droga serotoninérgica al régimen de ese paciente y debe vigilar de cerca
cualquier signo de empeoramiento de la condición clínica.
Historia:
La historia debe incluir una descripción detallada
de las drogas prescriptas que el paciente toma y aquellas que son de venta libre,
sustancias ilícitas y suplementos dietarios usados por el paciente, así como
cualquier cambio en la medicación.
Una descripción de los síntomas, su inicio y los
cambios en su evolución son importantes. La mayoría de los casos de síndrome
serotoninérgico se presenta dentro de las 24 horas y la mayoría de ellos dentro
de las seis horas del inicio, cambio o aumento de dosis de la droga.
Examen Físico
Los hallazgos típicos incluyen taquicardia e
hipertensión pero algunos casos severos desarrollan hipertermia y cambios
dramáticos en la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El examen clínico
detecta en estos pacientes: hipertermia, agitación, movimientos horizontales,
lentos y continuos de los ojos (referidos como clonus ocular); temblor, acatisia
(imposibilidad de quedarse quieto), hiperreflexia tendinosa, clonus espontáneo
o inducible, rigidez muscular, Babinski bilateral, pupilas dilatadas, mucosas
secas, aumento de los ruidos intestinales, flushing cutáneo y sudoración. Los
hallazgos neuromusculares son más pronunciados en miembros inferiores.
En la figura 3 se muestran los hallazgos clínicos
frecuentes en el síndrome
serotoninérgico.
Figura 3. Hallazgos clínicos frecuentes en un
paciente con síndrome serotoninérgico moderado a severo.
Estado neuromuscular hiperquinético, temblor, clonus
e hiperreflexia deben hacer sospechar al clínico síndrome serotoninérgico.
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS.
Varios sets diagnósticos han sido desarrollados para
definir el síndrome serotoninérgico. La herramienta más precisa es la Regla de
Decisión de Toxicidad de Hunter. Los criterios de Hunter tienen 84% sensibilidad y
97% de específicidad para el diagnóstico.
Para llenar los criterios de Hunter un paciente debe
estar tomando un agente serotoninérgico y reunir UNA de las siguientes
condiciones:
- Clonus espontáneo.
- Clonus inducible MÁS agitación o diaforesis.
- Clonus ocular espontáneo MÁS agitación o diaforesis.
- Temblor MÁS hiperreflexia.
- Hipertonía MÁS
temperatura por encima de 38°C o clonus inducible.
Existe un algoritmo sencillo para cotejar con cada
paciente en quien se sospecha síndrome serotoninérgico (Figura 4).
Figura 4. Algoritmo diagnostico.
Los elementos neuromusculares de clonus e
hiperreflexia son altamente sugestivos de síndrome serotoninérgico, y su
ocurrencia en todo paciente que está tomando drogas serotoninérgicas establece
el diagnóstico del síndrome. Los clínicos deben estar atentos porque la rigidez
muscular puede enmascarar el resto de los signos.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
El diagnóstico diferencial del SS incluye:
- Síndrome neuroléptico maligno.
- Toxicidad colinérgica.
- Hipertermia maligna.
- Intoxicación con simpáticomimeticos.
- Meningitis.
- Encefalitis.
Quizás el diagnóstico diferencial más difícil del
síndrome serotoninérgico (SS) es con el síndrome neuroléptico maligno (SNM).
Sin embargo teniendo en cuenta algunos detalles el diagnóstico diferencial se
puede establecer claramente.
El SNM desarrolla días o semanas después de
comenzada la droga mientras que el SS desarrolla en menos de 24 horas.
El SS se caracteriza por hiperreactividad
neuromuscular (temblor, hiperreflexia, mioclonías), mientras que el SNM tiene reflejos osteotendinosos lentos
(rigidez con bradirreflexia).
La hiperreflexia y el mioclonus son raros en el SNM.
La resolución del SNM requiere un promedio de nueve
días mientras que el SS se resuelve dentro de las 24 horas de suspendido el
serotoninérgico.
La hipertermia, la alteración del estado mental, la
rigidez muscular, la leucocitosis, la elevación de la CPK, de las transaminasas
y la acidosis metabólica son vistas en los casos severos de ambas condiciones.
La toxicidad colinérgica (intoxicación atropínica)
se presenta clínicamente con hipertermia, agitación, estado mental alterado,
mucosas secas, retención urinaria, ausencia de ruidos intestinales después del
uso de un agente anticolinérgico. El tono muscular y los reflejos son normales
en la intoxicación atropínica.
La hipertermia maligna ocurre en individuos
susceptibles que se exponen a anestésicos halogenados volátiles y relajantes
musculares despolarizantes (por ej succinilcolina). Clásicamente se presenta
con aumento del CO2, rigidez muscular de tipo rigor-mortis, taquicardia,
hipertermia y acidosis.
LABORATORIO
El SS es de diagnóstico clínico; la concentración de
serotonina no se correlaciona con los hallazgos clínicos y ningún test de
laboratorio confirma o descarta el diagnóstico.
No obstante algunos hallazgos de laboratorio pueden
observarse como son aumento del recuento de glóbulos blancos, elevación de CPK,
y disminución del bicarbonato sérico. En casos severos puede desarrollar una
coagulación intravascular diseminada, rabdomiólisis, acidosis metabólica, fallo
renal, mioglobinuria y síndrome de distress respiratorio agudo.
TRATAMIENTO
- Discontinuación de todos los agentes
serotoninérgicos.
- Soporte de los parámetros vitales hasta su
normalización.
- Sedación con benzodiacepinas.
- Administración de antagonistas de la serotonina
(ciproheptadina).
- Evaluación de la necesidad de reiniciar los antiserotoninérgicos
una vez resuelto el cuadro.
El SS se resuelve a menudo dentro de las 24 horas de
discontinuado el agente serotoninérgico pero hay drogas con larga vida media o
sus metabolitos activos pueden causar que los síntomas persistan. Los inhibidores
de la monoaminooxidasa (IMAO) conllevan riesgo y los síntomas pueden persistir
por varios días. Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden
contribuir al desarrollo de síndrome serotoninérgico hasta varias semanas
después de suspendida la droga. La vida media de la fluoxetina es de una semana
y su metabolito norfluoxetina es de hasta 2,5 semanas. Aunque los pacientes no
presenten síntomas de SS mientras toma fluoxetina, este puede aparecer cuando
se toma otro agente serotoninérgico después de suspender este.
Como con cualquier exposición tóxica cabe la
consulta con un médico toxicólogo, farmacólogo clínico o un centro de control
de envenenamientos los cuales pueden proveer mejor criterio para la toma de
decisiones
El cuidado de soporte es la piedra angular del
tratamiento del síndrome e incluye la administración de oxígeno y líquidos
intravenosos, monitoreo cardiaco continuo y corrección de los signos vitales
Los clínicos en general proveen oxígenoterapia para mantener la saturación de O2
por encima de 93% y proporcionan cristaloides IV para corregir la depleción de
volumen y la hipertermia.
La inmovilización química o farmacológica es
preferida a la inmovilización física para pacientes agitados. La inmovilización
física (sujetar o atar a los pacientes a la cama), puede causar contracciones musculares
isométricas que pueden producir acidosis láctica e hipertermia. La sedación con
benzodiacepinases importante en el control de la agitación así como en la
corrección la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Independientemente de
la benzodiacepina utilizada (existe mayor experiencia con diacepan), los
clínicos deben comenzar con dosis standard e ir titulando la dosis hasta lograr
el efecto deseado que es la sedación adecuada y el control de los
signos
vitales.
Inestabilidad autonómica.
El manejo de la inestabilidad autonómica puede ser
dificultoso en pacientes severamente intoxicados que a menudo exhiben cambios
bruscos de la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Consecuentemente los
pacientes con hipertensión severa y taquicardia deben ser tratados con agentes
de vida media corta como esmolol y nitroprusiato. Las dosis de estos agentes
deben ser tituladas para mantener la estabilidad autonómica y deben evitarse
agentes de vida media larga como el propanolol.
La hipotensión de los IMAO debe ser tratada con
bajas dosis de agentes simpático-miméticos tales como fenilefrina, epinefrina,
o norepinefrina. Los agentes indirectos (por ejemplo dopamina) deben ser
evitados debido a que ellos deben ser metabolizados a epinefrina y norepinefrina; cuando la
monoaminooxidasa está inhibida, la producción de epinefrina y norepinefrina a
nivel celular no tiene control y de esa manera posiblemente pueden presentar
una respuesta hemodinámica exagerada.
Hipertermia.
El control de la hipertermia es crítico y está en
relación a la excesiva actividad muscular. El control agresivo y efectivo de la
hipertermia puede potencialmente minimizar las severas complicaciones del
síndrome serotoninérgico (por ej convulsiones, coagulación intravascular
diseminada, hipotensión, taquicardia ventricular y acidosis metabólica).
Los pacientes cuya temperatura se eleva por encima
de 41,1°C requieren sedación inmediata, parálisis e intubación endotraqueal. La
secuencia de intubación rápida usando una inducción y agente aralizante debe
ser llevada a cabo. Etomidate (0,3 mg/kg de peso IV) y succinilcolina (1,5 a 2
mg/kg IV) pueden ser utilizados; la succinilcolina debe ser evitada en
pacientes con posible hiperkalemia (por ej fallo renal agudo, rabdomiólisis).
Después de la intubación la parálisis puede ser mantenida con un agente no
despolarizante de larga acción tal como vecuronium. Se debe proveer adecuada
sedación típicamente con benzodiacepinas mientras el paciente está paralizado.
En la hipertermia asociada con SS no tienen lugar
los antipiréticos tales como acetaminofén; el aumento de la temperatura
corporal no es debido a alteración en el termostato hipotalámico (set point)
sino por aumento de la actividad muscular.
Ciproheptadina.
Si las benzodiacepinas y las medidas de soporte fallan en mejorar la agitación y corregir
los signos vitales se sugiere un antídoto. La ciproheptadina es el
antídoto recomendado. Esta es un antagonista del receptor H-1 con propiedades
antagonistas 5-HT1A y 5-HT2A inespecíficas. Tiene una débil acción
anticolinérgica. La ciproheptadina está disponible en tabletas de 4 mg o en
jarabe de 2mg/5ml. Como antídoto se recomiendan 12 mg seguidos por 2 mg cada 2
horas hasta ver respuesta clínica. La ciproheptadina solo está disponible por
vía oral pero puede administrarse por sonda nasogástrica. Ciproheptadina puede
causar sedación pero este efecto es consistente con el objetivo del manejo. Más
aún, como antagonista no específico de la serotonina la ciproheptadina puede
producir hipotensión transitoria debido a la reversión del efecto de la
srotonina sobre el tono vascular. Tal hipotensión usualmente responde a la
expansión.
Otros antídotos.
Agentes antipsicóticos con actividad antagonista
5-HT2A tales como olanzapina y clorpromazina han sido considerados para
tratamiento como antídotos pero su eficacia no ha sido probada. La
clorpromazina causa hipotensión ortostática aunque esto no es generalmente un
problema en el SS en el que la hipertensión es común. La clorpromazina también
causas hipertermia.
El tratamiento con propanolol, bromocriptina, o
dantrolene NO es recomendado. El propanolol tiene una vida media larga, puede
causar hipotensión y puede enmascarar la taquicardia que puede ser usada para
monitorear la efectividad del tratamiento. La bromocriptina, los agonistas de
la serotonina pueden exacerbar el SS. El dantrolene no tiene efectividad en
este cuadro.
PRONÓSTICO
Los pacientes con severo SS (hipertermia,
inestabilidad autonómica, delirio agitado requieren cuidado intensivo en una unidad
de cuidados intensivos. Aquellos con síntomas moderados deben ser admitidos
para observación y colocados bajo monitoreo cardiaco hasta que se resuelvan los
síntomas. Los síntomas usualmente se resuelven en 24 horas desde que se
discontinuó el agente serotoninérgico pero las drogas de larga duración o sus
metabolitos activos pueden causar síntomas prolongados. Si durante ese período
el estatus mental del paciente y los signos vitales permanecen normales, no hay aumento en el
clonus o en los reflejos osteotendinosos
y un seguimiento cercano puede asegurarse, el paciente puede ser enviado a su
casa.
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