Osteoartropatía Hipertrófica Pulmonar.

Hospital Municipal "Dr Ángel Pintos" de Azul

Paciente de sexo masculino,de 60 años de edad que se interna en el Hospital Municipal de Azul derivado de una localidad rural cercana para el estudio de un síndrome reumatológico  asociado a alteraciones neurocognitivas.

Antecedentes de enfermedad actual.

El paciente estaba siendo estudiado desde hace 2 meses por una masa pulmonar por consultorio externo de neumonología. El diagnóstico presuntivo es de neoplasia pulmonar sin diagnóstico histológico confirmado aún. 

Rx de tórax que muestra masa pulmonar en campo medio de hemitórax derecho.

TC de tórax con masa sólida sin compromiso adenopático hiliar

En ese contexto, el paciente presentó el cuadro reumatológico  caracterizado por artralgias en muñecas, rodillas, piernas, y antebrazos de aproximadamente dos meses de evolución de intensidad moderada a severa, que respondía  a AINES. Asociado a ello, los familiares refieren desde hace varias semanas, alteraciones en el humor, irritabilidad, agresividad explosiva con severos trastornos de memoria reciente.  No refiere espontáneamente cefalea.

Al ingreso se solicita una TC de cerebro que mostraron la presencia de imágenes compatibles  metástasis cerebrales múltiples asociadas a edema cerebral.

TC de cerebro que muestra imágenes compatibles con metástasis y marcado edema.  

Antecedentes de etilismo y tabaquismo intenso, trabajador rural, no presentaba otros antecedentes de peso ni personales ni familiares.

Periostitis en superficie externa de la tibia. 

Se aprecia periostitis en superficie externa de la tibia. 

El laboratorio mostró una ligera anemia con una eritrosedimentación de 60 mm en la primera hora. Resto Del laboratorio incluyendo tests hepáticos y función renal normales. 

Mayor detalle del proceso perióstico.

El colágenograma mostró un FR negativo. FAN negativos.  Estudios pendientes: calcemia, ionograma, CPK, LDH.

Detalle de la neoproliferación ósea en superficie externa de un hueso largo (periostitis)

Acropaquia, o Hipocratismo digital incipiente. 

Acropaquia en dedos de pies.

A nivel de la piel de la cara presentaba un aumento significativo del grosor de la misma con exageración de los pliegues. Si bien es cierto que este signo semiológico es más característico de la osteoartropatía hipertrófica primaria, en las formas secundarias suele también verse, como expresión de aumento de factores de crecimiento derivado d las plaquetas, epidérmico, etc.

Aumento del grosor de la piel y  de los pliegues de la misma.

Aumento del grosor y de los pliegues de la piel.  

El cuadro reumatológico se interpretó como osteoartopatía hipertrofiante pulmonar o enfermedad de Bamberger-Marie de acuerdo a los hallazgos radiológicos.Las alteraciones neurocognitivas pueden estar en relación a las metástasis cerebrales o podrían ser producidas por una encefalitis límbica paraneoplásica asociada.

Periostitis en  huesos del antebrazo, más prominentes en radio 

Periostitis radial a mayor detalle. 

Aun sin la histología de la masa pulmonar, el cuadro es interpretado como cáncer de pulmón, tanto por los síntomas clínicos, los hallazgos radiológicos, tomográficos, así como por la presencia de metástasis cerebrales.

Se están completando los estudios para decidir esquema terapéutico más aconsejable.

Enfermedad de Dupuytren versus fibromatosis palmar paraneoplásica.

Este paciente presentaba en el examen físico una enfermedad de Dupuytren asociada a manos de aspecto leñoso, con cambios esclerodermiformes afectando no sólo cara palmar sino el dorso,que excedían a la retracción de la aponeurosis palmar típica del Dupuytren. Sin embargo en el contexto de una neoplasia maligna y como expresión de síndrome paraneoplásico,suele verse un cuadro llamado fibromatosis palmar, también conocida como fascitis palmar. Este proceso puede evolucionar a deformidades progresivas de los dedos de ambas manos. El cuadro recuerda mucho a la retracción de la aponeurosis palmar de Dupuytren. En cambio esta entidad paraneoplásica es un poco más amplia en el compromiso y en la evolución puede producir cambios progresivos de las manos lo que les da el aspecto de manos leñosas o manos de madera (“woody hands”). Los tumores más frecuentemente asociados a la fibromatosis palmar son el cáncer de ovario, estómago, páncreas, pulmón, y colon. Planteamos a modo de inquietud el diagnóstico diferencial entre estas dos entidades.

OSTEOARTROPATÍA HIPERTRÓFICA.

La osteoartropatía hipertrófica (OAH) es un síndrome caracterizado por proliferación anormal de la piel y los tejidos óseos en la parte distal de las extremidades. Los elementos del síndrome son hipocratismo digital, periostitis de los huesos tubulares, y a veces derrame articular especialmente en grandes articulaciones.  La periostitis se acompaña usualmente de dolor a la palpación de las áreas afectadas. Algunos pacientes se presentan con artropatías dolorosas que pueden ser interpretados como artritis. (1)

El primero en describir esta entidad hace 2500 años fue Hipócrates, y de allí el término comúnmente utilizado de “dedos Hipocráticos”. En tiempos más modernos fueron Bamberger (1889) y Pierre Marie (1890) quienes descubrieron varias causas de estas anomalías digitales que pueden ser la primera manifestación de severas enfermedades orgánicas tales como enfermedades pulmonares y cardíacas. De allí el nombre de enfermedad de Bamberger-Marie con el que también se la conoce.

La patogénesis de la OAH de causa pulmonar se cree es debida a activación localizada de plaquetas y células endoteliales, con la subsecuente liberación de factor de crecimiento fibroblásticos. El factor de crecimiento derivado de las plaquetas juega un papel esencial en el desarrollo de la OAH de causa pulmonar. La frecuente asociación con cáncer alienta la hipótesis del “bypass circulatorio pulmonar”. Esta hipótesis sostiene que los megacariocitos escapan a la fragmentación pulmonar normal de las plaquetas (10), alcanzando así las extremidades donde liberan factores de crecimiento (8).

Otra hipótesis sostiene que el propio tumor produce y libera a la circulación factores que promueven la OAH, tales como factores de proliferación vascular, factores inductores de edema y factores de formación de hueso nuevo.  El factor de crecimiento endotelial vascular (vascular endothelial growth factor) (VEGF) es uno de los candidatos más involucrados en esta hipótesis. Hay dos reportes de casos donde se demostró  la producción de VEGF por el tumor (11,12). En uno de esos casos, una marcada declinación de VEGF posterior a la resección del tumor, se correlacionó temporariamente con la desaparición de las alteraciones esqueléticas (12).

En la osteoartropatía   primaria (idiopática) parece bastante probado el rol patogénico de la prostaglandina E2 circulante. Esta podría jugar un rol secundario en la OAP secundaria. La osteoartropatía primaria también llamada paquidermoperiostosis y síndrome de Touraine-Solente-Gole, es un trastorno hereditario de la niñez que mimetiza la OAP secundaria descripta antes. Esta entidad se produce por una mutación en el gen HPGD que codifica para la hidroxiprostaglandina deshidrogenasa , que es la enzima primaria responsable de la degradación de las prostaglandinas (13). 

La forma primaria de OAH (OAH primaria), no está asociada a otras condiciones médicas, y la forma secundaria (OAH secundaria), se asocia usualmente se a cáncer de pulmón, infecciones pulmonares, fibrosis quística, y shunts cardíacos de derecha a izquierda. Mucho más raramente se asocia a otras condiciones como linfoma de Hodgkin y cirrosis.

Entre los pacientes con cáncer de pulmón, la OAH se asocia más frecuentemente con adenocarcinoma y menos frecuentemente con carcinoma de células pequeñas (2,3).

Los dedos “en palillo de tambor” o “dedos Hipocráticos” consisten en una elevación de la uña y ensanchamiento de la falange distal causado por inflamación del lecho capilar subungueal, así como a un aumento del depósito de colágeno y proliferación capilar. Hay infiltrados perivasculares de linfocitos e hiperplasia vascular que son los responsables del engrosamiento de las paredes de los vasos. En la microscopía electrónica se ven prominentes cuerpos de Weibel-Palade y grandes corpúsculos de Golgi. También pueden verse múltiples anastomosis arteriovenosas en el lecho vascular.

Clínicamente estos dedos hipocráticos, dedos en palillo de tambor o acropaquia, llaman la atención no sólo del médico sino del paciente o de terceros cuando el cuadro está totalmente instalado. Sin embargo esta entidad suele ser de difícil diagnóstico en el comienzo ya que los cambios iniciales son sutiles. El compromiso de la última falange es generalmente simétrico aunque pueden verse unilateralmente y excepcionalmente en un solo dedo. La acropaquia es generalmente indolora a no ser que se asocie a OAH por cáncer de pulmón, en cuyo caso puede existir dolor y tumefacción generalmente en muñecas, tobillas, rodillas y codos que pueden hacer confundir con otras enfermedades reumáticas.

Las uñas “en vidrio de reloj” asociadas a hipocratismo digital se definen como un ángulo entre estas y la cutícula de más de 180°, a diferencia de los 160° de un paciente normal. Estas uñas ayudan al clínico a establecer el diagnóstico de acropaquia.

Figura. Dedos hipocráticos con uñas "en vidrio de reloj".

Figura. Se observa un ángulo mayor a 180° en el dodo con uñas "en vidrio de reloj"

Otro elemento que ayuda en el diagnóstico semiológico es el signo de Schamroth. Cuando se aponen las caras dorsales de las falanges distales de dedos homónimos normales se forma una ventana romboidal con aspecto “en diamante”. Si existe hipocratismo esta ventana es inexistente debido al crecimiento  de los tejidos blandos en esa zona.

Figura. Signo de Schamroth. (Clubbing se refiere a acropaquia o Hipocratismo). Se observa la desaparición de la ventana de Schamroth en el paciente con acropaquia)

Figura. Signo de Schamroth. (Clubbed se define como Hipocratismo)

En cuanto al compromiso perióstico, existe formación nueva de hueso subperióstica en la parte distal de las diáfisis de los huesos tubulares que van progresando en sentido proximal con el tiempo. Al comienzo de este proceso existe exceso de depósito de tejido conectivo y edema subperióstico que “elevan” el periostio; después, una nueva matriz osteoide se deposita debajo del periostio. A medida que este tejido se va mineralizando, se forman  capas de nuevo hueso. Estos cambios son más visibles en la parte distal de metacarpos, metatarsos, tibia, peroné, radio, cúbito, fémur, húmero y clavícula. La tibia siempre está afectada.

A nivel de huesos, el marcador anatomopatológico de la OAH es la neoangiogénesis,  el edema, y la proliferación osteoblástica en la parte distal de los huesos tubulares que llevan a la formación de nuevo hueso subperióstico.

Existen dos tipos de cambios óseos que pueden ser encontrados en las falanges distales, los cambios hipertóficos y los osteolíticos. La hipertrofia y el sobrecrecimiento óseos predominan en pacientes con cáncer de pulmón, mientras que la acroosteólisis predomina en pacientes con enfermedades cardíacas congénitas cianosantes.

El compromiso sinovial puede ocurrir asociado a los cambios subperiósticos. El engrosamiento de la sinovial puede ocurrir en el contexto de los cambios subperiósticos. El engrosamiento de los vasos sanguíneos  subsinoviales con hiperplasia de las células que tapizan su superficie es frecuente. Hay infiltración linfocitaria de la sinovial, células plasmáticas y ocasionales polimorfonucleares pero no hay depósitos inmunes. 

Por último, a nivel de piel sobre todo en la OAH primaria existe paquidermia, causada por disregulación de las células mesenquimáticas. La piel de la cara y el cuero cabelludo están engrosadas con aumento de los pliegues. La piel de las manos y pies está engrosada pero sin aumento de pliegues.

En cuanto a los síntomas, la periostitis puede ser asintomática o puede causar un severo dolor de tipo quemante en las extremidades sobre todo a nivel distal. El dolor se agrava cuando los miembros están pendientes y mejora cuando estos se elevan. A veces existen disestesias de los dedos con aumento de la temperatura, sudoración,  torpeza, y rigidez de las manos.

Los síntomas articulares van desde leves a severas artralgias que afectan las metacarpofalángicas, muñecas, codos, rodillas, y tobillos.  Puede afectarse levemente el rango de movimiento. Cuando hay derrame articular (por ejemplo en rodillas, tobillos y muñecas), la artrocentesis revela un líquido muy espeso, con un recuento celular de menos de 500 células.

Cuando se sospecha OAH en el contexto de cáncer de pulmón se debe solicitar centelleograma óseo que es el método más sensible de detección (Figura).

Centelleograma óseo que muestra aumento de captación en extremidades inferiores consistentes con OAH.

 

El tratamiento con AINES u otros analgésicos habitualmente provee alivio de los síntomas. La remoción del cáncer de pulmón o el tratamiento de otras causas de OAH  a veces resulta en una remisión de los síntomas, aunque no siempre (3,5).  En pacientes refractarios, los bifosfonatos incluyendo pamidronato y ácido zoledrónico se han reportado efectivos (5,6,7).

Referencias bibliográficas.

1)  Martinez-Lavin M, Pineda C. Hypertrophic Osteoarthropathy. In: Rheumatology, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (Eds), Mosby, London 2003. p.1763.

2) Sridhar KS, Lobo CF, Altman RD. Digital clubbing and lung cancer. Chest 1998; 114:1535.

3) Ito T, Goto K, Yoh K, et al. Hypertrophic pulmonary osteoarthropathy as a paraneoplastic manifestation of lung cancer. J Thorac Oncol 2010; 5:976.

4) Alonso-Bartolomé P, Martínez-Taboada VM, Pina T, et al. Hypertrophic osteoarthropathy secondary to vascular prosthesis infection: report of 3 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore) 2006; 85:183.

5)  Yao Q, Altman RD, Brahn E. Periostitis and hypertrophic pulmonary osteoarthropathy: report of 2 cases and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2009; 38:458.

6)  Slobodin G, Rosner I, Feld J, et al. Pamidronate treatment in rheumatology practice: a comprehensive review. Clin Rheumatol 2009; 28:1359.

7)  King MM, Nelson DA. Hypertrophic osteoarthropathy effectively treated with zoledronic acid. Clin Lung Cancer 2008; 9:179.

8)  Dickinson CJ. The aetiology of clubbing and hypertrophic osteoarthropathy. Eur J Clin Invest 1993; 23:330.

9)  Martínez-Lavín M. Digital clubbing and hypertrophic osteoarthropathy: a unifying hypothesis. J Rheumatol 1987; 14:6.

10)  Pedersen NT. Occurrence of megakaryocytes in various vessels and their retention in the pulmonary capillaries in man. Scand J Haematol 1978; 21:369.

11)  Abe Y, Kurita S, Ohkubo Y, et al. A case of pulmonary adenocarcinoma associated with hypertrophic osteoarthropathy due to vascular endothelial growth factor. Anticancer Res 2002; 22:3485.

12)  Olán F, Portela M, Navarro C, et al. Circulating vascular endothelial growth factor concentrations in a case of pulmonary hypertrophic osteoarthropathy. Correlation with disease activity. J Rheumatol 2004; 31:614.

13)  Uppal S, Diggle CP, Carr IM, et al. Mutations in 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase cause primary hypertrophic osteoarthropathy. Nat Genet 2008; 40:789.

Presentó la Dra Analía Fortunato.

Médica de Planta Servicio de Clínica Médica

Hospital Municipal Dr. "Ángel Pintos" de Azul.

Varón de 81 años con Pérdida de Peso, Odinofagia, y Síndrome de Impregnación.

Un hombre de 81 años fue internado en un hospital por tos, pérdida de peso, odinofagia y repercusión del estado general.

El paciente había estado en su estado habitual de salud, con diabetes mellitus, hasta aproximadamente 15 meses antes de la internación, cuando comenzó a presentar tos intermitente y gradualmente comenzó a perder peso. Siete meses antes de la internación perdió su trabajo. En ese momento sus familiares notaron que su ingesta oral disminuía y comenzaron a notarlo deprimido y con tendencia al sueño, durmiendo la mayor parte del día.

Durante los siguientes 2 meses su tos aumentó y se hizo productiva con expectoración de  esputo amarillo oscuro. Cinco meses antes de la internación actual fue internado en otro hospital debido a mareos y caídas asociados a hipoglucemia y deshidratación.

En ese momento el paciente refirió una pérdida de peso de aproximadamente 23 kg en el transcurso de un año.

Él había tenido diabetes tipo 2 durante más de 20 años y había sido internado por primera vez, nueve meses antes por un episodio de hipoglucemia que respondió a la administración de glucosa intravenosa y ajuste de la dosis de insulina.

Él tenía hipertensión arterial, hipercolesterolemia, hiperlipemia, y nódulos tiroideos. Había sido diagnosticado de asbestosis pulmonar dado su antecedente de exposición a asbesto en su trabajo en un astillero durante su adolescencia. El diagnóstico se hizo además de por su antecedente epidemiológico, por la presencia de  placas pleurales y fibrosis pulmonar que habían sido asintomáticos. Él no tenía alergias conocidas a medicamentos. Sus medicamentos incluían insulina, aspirina, valsartan, atorvastatin, metoprolol y multivitaminas. Había nacido en un área suburbana de Massachusetts, vivía con su esposa y trabajaba en ventas. Había sido fumador hasta que le diagnosticaron diabetes. No tomaba alcohol ni utilizaba drogas ilícitas.

Un hijo había muerto de linfoma a los 51 años.

En el examen 5 meses antes de la actual internación el paciente estaba adelgazado, con pérdida de la bolsa adiposa de Bichat, y se notaba cansado. El peso era de 58,4 kg, la temperatura de 35,9°C la presión arterial de 113/56 mm Hg, el pulso de 61 por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 por minuto, y la saturación de oxígeno de 91% mientras respiraba 2 litros de oxígeno por cánula nasal. Las mucosas estaban secas, la lengua tenía una cubierta blanca y el latido yugular medía 1 cm de agua. Un soplo sistólico 2/6 se auscultaba en todo el precordio, y había rales secos en las bases pulmonares sin matideces, sibilancias ni roncus. Las uñas de las manos y pies estaban largas y sucias, y el resto del examen era normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla1.

Una Rx de tórax mostró placas de calcificaciones pleurales, y opacidades difusas bilaterales periféricas reticulares en lóbulos inferiores. Estos hallazgos eran consistentes con asbestosis y fibrosis pulmonar, y no se  habían modificado respecto de  su examen previo. El electrocardiograma eran normal. Líquidos intravenosos glucosa, insulina subcutánea, ceftriaxone y azitromicina fueron administrados y se ajustó la dosis de insulina. Se suspendió valsartan y se continuó con los demás medicamentos.  

Tabla 1. Laboratorio.

El tercer día de su internación desarrolló hipoxemia e hipotensión. Los gases en sangre mientras el paciente respiraba oxígeno al 100% mostraban: pH 7,38; pCO2 35 mm Hg; pO2 72 mm Hg. Una Rx de tórax mostró nuevas opacidades pulmonares bilaterales que fueron interpretadas como neumonía multifocal o edema pulmonar.

Una TC de tórax, abdomen y pelvis después de la administración de contraste mostró múltiples opacidades en vidrio esmerilado de los pulmones y edema pulmonar leve. La TC también mostró cambios pleurales y pulmonares crónicos compatibles con asbestosis, nódulos tiroideos, y linfadenopatías mediastinales todo lo cual estaba presente en un estudio previo.

El tratamiento con antibióticos de amplio espectro y ventilación con presión positiva de la vía aérea produjo mejoramiento. A pesar de una evaluación extensa no se identificó ningún patógeno. Durante su hospitalización presentó episodios intermitentes de hipoxemia que se autolimitaron. Un  PET-TC (tomografía con emisión de positrones superpuesto a una TC) con 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) de tórax abdomen y pelvis revelaron placas pleurales de calcificación, y otros cambios consistentes con asbestosis pero sin evidencias de captación anormal de FDG. Fue dado de alta a un servicio de rehabilitación después de 17 días.

Aproximadamente 2 meses antes de la internación actual, fue también dado de alta del servicio de rehabilitación.

El paciente no pudo volver a sus actividades previas mientras estaba en su casa. Su familia notó un deterioro progresivo en su apetito con debilidad creciente por lo que decidieron consultar al departamento de emergencias.

El paciente dijo en esa oportunidad que su peso había sido de 84 kg antes de enfermarse. Refirió anorexia y dificultad para tragar sólidos pero no líquidos o alimentos blandos, con frecuentes regurgitaciones y episodios de dificultad deglutoria a nivel de las fauces. El paciente se señalaba dónde estaba el sitio de obstrucción en su garganta. En el examen estaba caquéctico. Su peso era de 49,6 kg, la temperatura de 36,6°C, la presión arterial de 87/45 mm Hg, el pulso de 69 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno 96% respirando aire ambiente. Las membranas mucosas estaban secas, había placas blancas en la mucosa oral, había disminución de la turgencia cutánea, y se auscultaban rales en ambas bases pulmonares. El resto del examen físico había permanecido sin cambios. Los resultados de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una Rx de tórax no mostró cambios. Se le administraron líquidos intravenosos, y se comenzó con nistatina oral. Procediéndose a su internación.

Un tránsito faringoesofágico con bario mostró mecanismo deglutorio normal; un patrón mucoso del esófago anormal con múltiples reticulados y aspecto de empedrado; había hipertrofia muscular longitudinal. Ese mismo día, más tarde se llevó a cabo un examen endoscópico gastrointestinal pero fue dificultoso por el bario del estudio previo. En el cuarto día, una TC de cuello y tórax después de la administración de material de contraste reveló una hipodensidad en el lóbulo derecho de la glándula tiroides, una orofaringe e hipofaringe levemente distendidas y abiertas, engrosamiento e irregularidad del esófago, linfadenopatías hiliares y mediastínicas de hasta 2,1 cm de diámetro, múltiples pequeñas lesiones de hipodensas en el hígado, ascitis perihepática, y engrosamiento circunferncial de la pared vesicular.

Al día siguiente la temperatura aumentó a 38,0°C. Se tomaron muestras para hemocultivos, urocultivo, y cultivo de esputo. En el sexto día una esofagogastroduodenoscopía reveló placas blancas esofágicas difusas. Se comenzó con fluconazol. Al día siguiente la temperatura aumentó a 38,4°C y el peso era de 52,6 kg. Una ultrasonografía de tiroides reveló una glándula multinodular.  En el novena día, una TC de abdomen reveló derrame pleural visto previamente y al menos cuatro lesiones hepáticas sólidas de hasta 2,9 cm de diámetro, e hipodensidades en el segmento 8 que fueron interpretadas como brazos intrahepáticos trombosados de la rama derecha de la vena porta.

No había aire o líquido ni ganglios aumentados de tamaño.

Se llevaron a cabo otros estudios.

Diagnóstico diferencial.

Estudios radiológicos.

La Rx de tórax y la TC de tórax obtenidas durante la internación previa muestran placas pleurales calcificadas bilaterales, fibrosis pulmonar interpretadas como secundarias a asbestosis, y agrandamiento de ganglios mediastínicos, todo lo cual estaba ya presente al menos por un año. La TC de abdomen y pelvis no mostró anormalidades en ese momento.

La Rx de tórax de la actual internación mostró consolidación y opacidades en vidrio esmerilado sobreimpuestas a los hallazgos viejos descriptos. Una TC de tórax del ingreso (Figura 1 A) no mostró cambios en el tórax pero mostró múltiples lesiones de baja atenuación en el hígado que no estaban presentes previamente y que fueron confirmadas por la TC de abdomen y pelvis (Figura 1 B).

Figura 1. Imágenes de tórax y abdomen.

Una TC de tórax (Panel A) muestra placas pleurales calcificadas (cabeza de flecha) y fibrosis pulmonar con opacidades bilaterales sobreimpuestas (flecha). La TC de abdomen muestra lesiones sólidas de baja atenuación en el hígado (Panel B).

Un tránsito esofágico con barrio llevado a cabo durante la internación reveló una alteración mucosa difusa con un patrón empedrado y engrosamiento de la pared sugestivo de hipertrofia muscular (Figura 2 A) Se nota también severa dismotilidad.

Figura 2. Imágenes del esófago.

Un esófagograma con barrio muestra una mucosa anormal del esófago con un patrón difuso de empedrado y engrosamiento de la pared, hallazgos  consistentes con hipertrofia muscular (Panel A). Una visión endoscópica del esófago superior (Panel B) muestra extensas placas confluentes consistentes con candidiasis y una apariencia empedrada. Ellas están presentes en toda la extensión del esófago.

¿Cuál es el diagnóstico?

Este paciente anciano con  antecedentes de exposición a asbesto, tabaquismo intenso, y diabetes mellitus, se presentó a la consulta con fatiga, pérdida de peso, malestar general, adenopatías mediastínicas, e infiltrados pulmonares sobreimpuestos  a las alteraciones pleurales que habían permanecido estables por un período de 9 a 15 meses. La actual internación fue indicada por fiebre, repercusión general y odinofagia; también se hallaron evidencias de candidiasis oral y esofágica, y múltiples lesiones hepáticas en la TC de abdomen.

Este paciente tiene varias condiciones crónicas incluyendo diabetes, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asbestosis y depresión. Cualquiera de estas condiciones individualmente o en combinación pueden ser responsables de su enfermedad actual, y es dificultoso determinar la contribución relativa  de cada una de ellas en su presentación aguda actual.

En vista de su larga historia de fumador, exposición conocida a asbesto, y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se debe considerar en primer término un proceso pulmonar primario, especialmente cáncer de pulmón como causa de su enfermedad actual. Este paciente está en riesgo de desarrollar un tumor  o enfermedad pulmonar por su exposición a asbesto. Aunque el cáncer de pulmón es común en ancianos y este paciente tiene múltiples factores de riesgo para cáncer de pulmón, la ausencia de una masa o nódulo en las imágenes disminuye la probabilidad de este diagnóstico. Él también tiene riesgo de mesotelioma pero esto también es improbable debido a la ausencia de una masa pleura. En realidad su largo y lento curso no es consistente con la mayoría de los tumores malignos, y ni un cáncer de pulmón ni un mesotelioma serían capaces de generar un estado de inmunocompromiso como el de este paciente que lo predispone a candidiasis oral y esofágica. De hecho, sólo un cáncer hematológico, medicación inmunosupresora o infección con el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) podrían explicar tal estado de inmunocompromiso. (1)

Este paciente tiene 81 años de edad y diabetes de larga data asociada a episodios recurrentes de insuficiencia cardiaca. La isquemia y la disfunción miocárdica resultando en fallo cardiaco puede ser un contribuyente sutil a su malestar generalizado, pérdida de peso y repercusión del estado general. Aunque la insuficiencia cardiaca es común en los viejos, este paciente tiene un electrocardiograma normal, y marcadores cardiacos normales, haciendo que el diagnóstico de insuficiencia cardiaca sea improbable.

¿Qué hay acerca del proceso psiquiátrico primario? La depresión mayor en los viejos es un proceso común en los ancianos y a menudo la forma de presentación de depresión mayor puede ser más sutil que en pacientes  jóvenes. Nosotros sabemos que este paciente impresionaba deprimido y tenía un estado de declinación cognitiva. La pérdida de peso, la mala higiene, y el cuadro de repercusión general son indicativos de un cuadro de depresión mayor. Aunque no podemos desestimar el cuadro depresivo de este paciente, muchos hallazgos del cuadro no pueden ser explicados sólo por depresión. Específicamente necesitamos encontrar explicación para su candidiasis oral y esofágica, neumonía y lesiones hepáticas.

La infección por HIV puede unir todos los puntos de este caso. Hay varias razones por las que sospechar un estado de infección avanzada por HIV.  Primero, aunque la candidiasis oral puede ser vista en ancianos con prótesis dentarias, en pacientes con diabetes, y en pacientes que usan corticoides inhalados, la vasta mayoría de los pacientes que presentan candidiasis oral tienen infección por HIV. (1,2) Dado que el paciente tenía dificultad para tragar se llevó a cabo una endoscopía digestiva alta. Veremos los hallazgos endoscópicos.

Hallazgos endoscópicos de esófago.

 El examen endoscópico del esófago (Figura 2B) reveló extenso compromiso de la mucosa del esófago con placas blancas en toda su extensión lo cual es diagnóstico de candidiasis esofágica. La apariencia de hipertrofia muscular vista en la Rx contrastada con bario (Figura 2A) fue de hecho un gran número de placas presentes desde la boca hasta la unión esofagogástrica.

La candidiasis desde la boca hasta comprometer todo el esófago es esencialmente diagnóstica de enfermedad por HIV. (3,4) Más de 90% de los pacientes con candidiasis esofágica tienen HIV. (5) Es la segunda infección oportunista  más común en pacientes con SIDA y los pacientes con este diagnóstico usualmente tienen recuentos de CD4 menores de 100/mm3. (6) La candidiasis esofágica es vista en muy pocas enfermedades además de la enfermedad por HIV, esencialmente en pacientes tratados con corticosteroides, quimioterapia por cáncer u otros agentes inmunosupresores. (7) Además, este paciente tiene una constelación de otros signos y síntomas que son altamente sugestivos de enfermedad por HIV: Pérdida de más de 10% del peso corporal, declinación cognitiva, malestar general y fatiga, linfadenopatía neumonías bacterianas  recurrentes y pancitopenia.

Muchos clínicos son reacios a considerar el diagnóstico de infección por HIV en los ancianos, debido a que típicamente se piensa en HIV en los pacientes más jóvenes. Sin embargo, la infección por HIV se está haciendo más común en los viejos y la edad promedio de muerte relacionada a SIDA está aumentando. (8) El aumento observado en la prevalencia e incidencia de HIV en adultos mayores de 50 años es debido tanto a la longevidad de la epidemia de HIV como a un aumento de nuevas infecciones en personas mayores. (9,10) Personas de más de 50 años que están en riesgo de infección por HIV menos probablemente se realicen tests de HIV que los pacientes más jóvenes, (11,12,13,14,15) y los clínicos a menudo confunden los síntomas de la infección con HIV con los llamados signos de envejecimiento. (15) Esos factores a menudo llevan a dilatar el diagnóstico de la infección en pacientes ancianos.  Esta dilación en el diagnóstico ha sido documentada y conduce a mucha mayor incidencia de SIDA en el momento del diagnóstico y a la muerte dentro del mes del diagnóstico. (11,15,16) Contribuyen a la tardanza en el diagnóstico  es la errónea creencia de parte de muchos clínicos de que las personas mayores son sexualmente inactivas  y difícilmente los consideren pacientes de riesgo. (17)

Si asumimos que este paciente tiene SIDA, ¿cuál puede ser la causa de las lesiones hepáticas y de la fiebre? El diagnóstico diferencial incluye tanto procesos infecciosos como malignos. Los infecciosos incluyen infecciones diseminadas tales como tuberculosis (18,19,20,21,22,23), histoplasmosis (24,25), y Mycobacterium. avium complex (26,27,28,29,30). Los procesos malignos incluyen sarcoma de Kaposi, linfomas no-Hodgkin, y linfoma de Hodgkin. El sarcoma de Kaposi es improbable en este caso debido a la ausencia de las características lesiones de piel.

Aunque la tuberculosis es la causa más común de fiebre de origen desconocido en pacientes infectados con HIV (26,27,30), es menos probable en este paciente que un linfoma en vista de la ausencia de síntomas e imágenes pulmonares de tuberculosis y la ausencia de adenomegalias abdominales. (22) El riesgo de los linfomas no-Hodgkin está aumentado por un factor de 110 en personas con infección por HIV, y esta enfermedad es por lo tanto el diagnóstico más probable dado la evidencia que sugiere enfermedad avanzada por HIV. (31) La forma de presentación de un linfoma no-Hodgkin es variable, pero muchos pacientes tienen síntomas sistémicos tales como pérdida de peso, fiebre, o sudoración nocturna como tenía este paciente. De hecho, el linfoma es la segunda causa más común de fiebre de origen desconocido en pacientes con infección por HIV.  El linfoma de Hodgkin es también posible pero menos probable que el linfoma no-Hodgkin dado su menor frecuencia con que el linfoma de Hodgkin ocurre en los pacientes con enfermedad avanzada por HIV y debido a que más a menudo afecta ganglios y menos a menudo afecta sitios extranodales tales como el hígado.

Este paciente parece tener un SIDA avanzado y un linfoma no-Hodgkin. Sin embargo, es importante tener en mente que estos pacientes con SIDA a menudo tienen múltiples infecciones oportunistas concurrentes u otras enfermedades. El diagnóstico de candidiasis esofágica y linfoma no-Hodgkin no garantizan que el paciente no pueda tener otros diagnósticos. Su hipoxemia, tos crónica, y hallazgos radiológicos pulmonares pueden ser debidos a linfoma no-Hodgkin (32), pero pueden también ser debidos a otros procesos tales como infección. (33,34,35,36) Así, sería prudente evaluar al paciente para infecciones pulmonares. (37)

Otros estudios diagnósticos son recomendados en este caso. Ellos son tests de  anticuerpos contra HIV, una biopsia hepática guiada por TC para evaluar las lesiones hepáticas, y análisis de esputo para investigación de Pneumocystis jiroveci.

Evolución.

Se obtuvo sangre para investigación de anticuerpos para HIV después del consentimiento del paciente y de los familiares. El resultado del test fue positivo y el recuento de CD4 fue de 13 células /mm3 y el nivel plasmático o carga viral de RNA HIV fue más de un millón de copias/ml. Esto confirmó el diagnóstico de infección avanzada por HIV.

Se comenzó tratamiento con fluconazol oral para la candidiasis esofágica con rápida resolución de la odinofagia. Un esputo inducido fue positivo para la presencia de P. jiroveci y se comenzó tratamiento con trimetoprima-sulfametoxazol y prednisona dado su elevado gradiente alvéolo-arterial de 87 mm Hg.

Los tests de sangre para investigación de antigenemia de citomegalovirus (CMV) mostró ocho células en dos portaobjetos indicando bajo nivel de reactivación de CMV. Una evaluación oftalmológica no mostró evidencias de retinitis aguda así que no se optó por tratar la infección por CMV en ese momento. Se inició tratamiento con azitromicina para el tratamiento de presunto M. avium complex, y se inició tratamiento temprano de terapia antiretroviral con stavudina, lamivudina y efavirenz. Se recomendó biopsia hepática.

Diagnostico clínico:

SIDA avanzado. Linfoma no-Hodgkin.

 Se llevó a cabo una punción aspiración con aguja fina y una  biopsia hepática con lo que se obtuvieron pequeñas muestras para evaluar tejido y citología.

La biopsia tisular (Figura 3A) mostró áreas de tumor, compuestas por células de tamaño mediano con núcleos ovales, nucléolos diferentes y escaso citoplasma, hallazgos compatibles con grandes células linfoides (Figura 3B). La inmunomarcación mostró que esas células eran positivas para antígeno común leucocitario (CD45), para el marcador pan-B (CD20) (Figura 3C), y Bcl-2, y negativo para CD5 y CD10. Aproximadamente 90% de las células eran positivas para Ki67, indicando un tumor de rápida proliferación. Una hibridación in situ para virus de Epstein-Barr (EBV) fue negativo. El diagnóstico anatomopatológico fue linfoma B difuso de células grandes en paciente con HIV/SIDA.

Figure 3. Biopsia hepática.

Una muestra de biopsia de hígado con poco aumento muestra células de parénquima hepático con grandes áreas reemplazadas por infiltrado celular difuso (Panel A hematoxilina-eosina). A mayor aumento el infiltrado está compuesto por grandes células atípicas no cohesivas con núcleos ovales o irregulares, con grandes nucléolos y citoplasma escaso (Panel B hematoxilina-eosina). La inmunomarcación para CD2 fue positiva indicando que las células atípicas eran células B (Panel C, inmunomarcación, análisis para CD20).

Los linfomas de células-B grandes difusos en pacientes  HIV positivos, particularmente aquellos con severa inmunodeficiencia tales como este, son EBV positivos en 70 a 80% de los casos (38), y la infección no controlada por la infección de EBV debido a pérdida de la vigilancia inmunológica de células T, es considerada importante en su patogénesis. La patogénesis de los linfomas EBV negativos tales como este, no es conocida.  Casos de linfomas con compromiso hepático en pacientes con enfermedad linfomatosa diseminada o en recaídas de la enfermedad  son más comunes que este caso con compromiso linfomatoso primario de hígado. (39,40) No había evidencias de compromiso de médula ósea, líquido cefalorraquídeo o sangre periférica.  

El pronóstico de los linfomas relacionados a SIDA ha mejorado desde la disponibilidad de terapia antiretroviral efectiva, pero este paciente se presentó con elementos de pobre pronóstico incluyendo la edad avanzada, su mal performance status y elevado nivel de LDH. (41,42) En pacientes infectados con HIV, un bajo recuento de CD4  es un factor de riesgo adicional de mal pronóstico. (43,44) Aunque los linfomas de células-B grandes difusos son curables, se consideró que una dosis completa de quimioterapia citotóxica resultaría en la muerte del paciente. En vista de las múltiples infecciones oportunistas, se recomendó un período de reconstitución inmune y terapia antimicrobiana para mejorar la performance del paciente y después iniciar quimioterapia con intento curativo.

Evolución.

El paciente fue dado de alta del hospital el día 28. Varias semanas más tarde fue readmitido con leucocitosis, confusión, malestar general y probable neumonía aspirativa. Un tubo de alimentación enteral se colocó en la esperanza de optimizar su estado nutricional y su status funcional. Sin embargo su estado mental continuó deteriorándose y no fue considerado ya pasible de quimioterapia. Después de discutir con los familiares se decidió brindarle sólo medidas de confort y paliativas. Murió varios días más tarde alrededor de 10 semanas después del diagnóstico inicial de infección por HIV.

El examen post-mortem mostró placas hialinas duras  en la pleura parietal, hallazgo compatible con exposición a asbesto. Había bronconeumonía bilateral sobreimpuesta a fibrosis intersticial consistente con enfermedad pulmonar relacionada a asbesto. Ganglios hiliares y mediastínicos mostraron cambios reactivos y un único granuloma caseoso que no contenía microorganismos pero contenía partículas consistentes con sílice. El esófago impresionaba normal sin evidencias de candidiasis. Había clásicas lesiones de síndrome de Kimmelstiel-Wilson compatible con el antecedente de diabetes, moderada coronariopatía, fibrosis miocárdica y aterosclerosis de la aorta y arterias mayores.  El hígado mostraba compromiso extenso por linfoma de células-B grandes difuso (Figura 4). No había extensión del linfoma más allá del hígado. La evaluación neuropatológica reveló cambios relacionados a enfermedad de Alzheimer Braak and Braak estadio IV de VI ovillos neurofibrilares y placas neuríticas. No había evidencias de cambios asociados con encefalopatía por HIV.

Figura 4. El hígado en la autopsia.

En un corte se observan muchos nódulos tumorales

Este caso es un ejemplo de linfoma primario de hígado, una rara presentación de los linfomas que afectan a hombres de edad media o avanzada tales como este. (45,46,47) La mayoría de los linfomas primarios de hígado son linfomas de células-B grandes difusos como en este caso, y tanto como el 40% de los casos con linfomas primarios de hígado tienen enfermedades inmunes de base secundarias a HIV como en este caso. El linfoma primario de hígado se ha asociado a hepatitis B o hepatitis C y a inflamación crónica por tuberculosis. (46,48,49,50)

Aunque este paciente utilizó los servicios médicos muchas veces, el diagnóstico de infección por HIV no fue establecido hasta muy avanzada su enfermedad. La causa del diagnóstico tardío de la infección por HIV en pacientes añosos incluye tanto un bajo índice de sospecha por parte del personal de salud y los requerimientos del consentimiento informado para realizar las pruebas. Desde 2006 el CDC (Centers for Disease Control and Prevention) ha recomendado screening de rutina para infección por HIV en pacientes entre 13 a 64 años de edad. (51) Estudios adicionales han mostrado costo-efectividad en screening de rutina para infección por HIV en pacientes de hasta 75 años de edad. (52) Como lo ilustra este caso, aún edades avanzadas no eliminan la posibilidad de infección por HIV. Las guías de CDC también recomiendan permitir el consentimiento oral en lugar del consentimiento escrito.

Diagnóstico anatómico:

Linfoma difuso de células-B grande primario de hígado en paciente con SIDA.

Conclusiones del caso.

El signo patrón con el que este paciente de 81 años se presentó a la consulta fue la pérdida involuntaria de peso. Su peso habitual había sido de 84 kg antes de su enfermedad, y cuando fue evaluado, quince meses más tarde, apenas si alcanzaba los 49 kg. Esta impresionante pérdida ponderal de casi 50!!! en general no plantea demasiadas dificultades diagnósticas en medicina interna, y las causas suelen ser evidentes en la primera entrevista con el médico en su consultorio, y antes de haber solicitado ningún estudio diagnóstico. Este caso no debió haber sido la excepción ya que este signo, asociado a candidiasis oral y odinofagia evocadora de extensión esofágica en un paciente que no recibió nunca corticosteroides ni quimioterapia ni otros inmunosupresores, es altamente sugestivo sino diagnóstico de SIDA avanzado.  Sin embargo, en su primera internación, cinco meses antes, cuando el paciente había ya perdido 23 kg, no se solicitó un test de HIV con lo que se perdió la ventana de oportunidad diagnóstica. Un diagnóstico y un tratamiento antirretroviral establecidos en ese momento, hubiesen probablemente cambiado la evolución.

El bajo índice de sospecha de infección por HIV en pacientes ancianos puede haber sido una explicación a esta actitud médica, aunque probablemente también, el necesario consentimiento expreso escrito por el paciente y sus familiares dificultando el trabajo médico, para solicitar tales estudios deben jugar algún rol en estos casos. Es por eso que la tendencia actual esté cambiando en este sentido, y la recomendación del CDC, todavía no aceptada es la de la necesidad sólo de consentimiento oral por parte del paciente o familiares.

Cuando el clínico se encuentra frente a un paciente con una importante pérdida de peso no buscada por el paciente adulto o anciano como en este caso, debe realizar una completa historia clínica y un meduloso examen clínico de los cuales la mayoría de las veces surge una o varias hipótesis diagnósticas a explorar. Esta discusión anatomoclínica se publicó con el título “An 81-Year-Old Man with Weight Loss, Odynophagia, and Failure to Thrive” Failure to thrive es un término inglés de difícil traducción, y que implica no sólo pérdida de peso, sino también un estado consuntivo, o lo que llamaríamos “síndrome de repercusión general”, que incorpora a la pérdida de peso un estado de disminución del apetito, signos objetivos de desnutrición, inactividad, síntomas depresivos, a veces deshidratación, y un colesterol bajo en el laboratorio. En geriatría, “failure to thrive” describe un síndrome de declinación o deterioro global de todas las funciones orgánicas tanto físicas (“frailty” o síndrome de fragilidad física), como alteraciones de la cognición. Implica a su vez un camino hacia la pérdida de la independencia de su propio cuidado y la cercanía del final de la vida. 

Pero, ¿cómo debe manejarse un clínico frente a un paciente adulto que presenta pérdida progresiva de peso no voluntaria, es decir sin proponérsela el paciente?

En primer lugar debemos definir una clínicamente importante pérdida de peso. Se considera que una pérdida de 5 por ciento del peso corporal en el término de 6 meses o menos, tiene importancia clínica. Pero en forma práctica, cuando la pérdida de peso es de 10 por ciento del peso usual (en personas no obesas), estamos obligados a estudiar la causa. Este criterio ponderal no distingue sin embargo, entre la pérdida de masa magra o masa muscular (sarcopenia), y la pérdida de grasa. Esta puede ser una diferencia muy importante dado que en un paciente añoso, la pérdida de masa muscular puede llevarlo a la declinación funcional y a la fragilidad física mientras que la pérdida de grasa puede acompañarse de un gran beneficio clínico.

Ahora bien, el espectro de etiologías probables que se manifiestan por pérdida significativa de peso es tan amplio que requiere ordenarse por sistema para incluir al menos las causas más prevalentes. Es así que podríamos clasificarlas en causas:

Endocrinológicas:

•  Hipertiroidismo.

•  Diabetes mellitus.

•  Otras endocrinopatías que menos frecuentemente se presentan con pérdida de peso: Insuficiencia adrenal, hiperparatiroidismo y feocromocitoma.

Enfermedades gastrointestinales:

•  Síndromes de malabsorción.

•  Signos o síntomas gastrointestinales inespecíficos de variada etiología como: diarrea crónica, dolor abdominal crónico, saciedad temprana, isquemia intestinal, fístulas, obstrucción crónica etc.

Enfermedades malignas: por múltiples mecanismos como anorexia (TNF, interleukinas 1 y 6), dolor abdominal, náuseas, vómitos, saciedad temprana debido a agrandamiento de hígado y bazo, hipercalcemia, malabsorción, efectos adversos de quimioterapia o radioterapia.

Enfermedades infecciosas:

•  HIV

•  Tuberculosis

•  Hepatitis C crónica.

•  Enfermedades fúngicas o bacterianas crónicas.

•  Infección crónica por helmintos.

•  Absceso de pulmón.

Enfermedades crónicas avanzadas:

•  Insuficiencia cardíacas (caquexia cardíaca),

•  Insuficiencia respiratoria avanzada (caquexia pulmonar).

•  Insuficiencia renal crónica.

Enfermedades neurológicas:

•  Accidente cerebrovascular.

•  Demencia.

•  Enfermedad de Parkinson.

•  Esclerosis lateral amiotrófica.

•  Disfagia de origen neurológica

Enfermedades inflamatorias crónicas:

•  Sarcoidosis.

•  Artritis reumatoidea severa.

•  Arteritis de células gigantes.

Trastornos psiquiátricos:

•  Depresión.

•  Trastornos bipolares.

•  Trastornos de ansiedad generalizados. 

Drogas: 

Muchas drogas de venta libre, AINES, hierbas, así como drogas prescriptas (anticonvulsivantes, antidepresivos, levodopa, digoxina, exenatide, liraglutide y hormona tiroidea) pueden ocasionalmente producir pérdida significativa de peso. El retiro de medicación antipsicótica puede producir ocasionalmente pérdida de peso importante (por ej clorpromazina, haloperidol, tioridaziina, mesoridazina)

Abuso de sustancias:

Alcohol, cocaína, opiáceos, anfetaminas, la supresión de la marihuana, tabaquismo intenso entre otras.

Como vemos, el amplio panorama de diagnósticos diferenciales que se le presenta al clínico frente a un paciente con pérdida significativa de peso va a requerir de un esfuerzo considerable en la realización de la historia clínica para categorizar al paciente y hacer un plan de estudio diagnóstico a medida. 

Existe en la literatura inglesa una nemotecnia llamada de las 9 D aplicable a los ancianos que pierden peso, y que ayuda a detectar causas frecuentes del mismo:

•  Dentition

•  Dysgeusia

•  Dysphagia

•  Diarrhea

•  Depression

•  Dementia

•  Disease (enfermedad crónica)

•  Dysfunction (deterioro general)

•  Drugs

Un laboratorio inicial y algunos estudios generales son generalmente solicitados, excepto que de la historia clínica surja el diagnóstico o la necesidad de agregar inicialmente otras pruebas. Lo que no debiera dejar de solicitarse en un laboratorio inicial es un estudio completo de sangre con recuento diferencial, electrolitos, glucemia, calcemia, funciones hepática y renal, tirotrofina, hemoglobina glicosilada, análisis de orina, investigación de sangre en materia fecal, eritrosedimentación y PCR (proteína C reactiva). Una Rx de tórax

Si de la historia clínica no surge la necesidad, una TC toraco-abdómino-pélvica no se solicita de entrada. De acuerdo a los resultados de estos estudios se podrá eventualmente solicitar nuevos. De lo contrario es preferible la observación cercana del paciente con exámenes periódicos (watchful waiting), que solicitar estudios sin sentido a la manera en “tiro de escopeta” que sólo agregan gastos y eventual confusión al cuadro.

Fuente

From the Department of Medicine (V.E.S., B.C.B.), the Gastrointestinal Unit (B.C.B.), the Department of Radiology (V.V.M.), and the Department of Pathology (J.A.F.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (V.E.S., B.C.B.), Radiology (V.V.M.), and Pathology (J.A.F.), Harvard Medical School.

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