domingo, 5 de agosto de 2012

NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO.

 INTRODUCCIÓN.
La nefritis intersticial aguda (NIA) es inducida más frecuentemente por terapia con drogas. Otras etiologías también son posibles como las enfermedades autoinmunes (Lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren), una variedad de infecciones remotas que afectan el riñón (legionella, leptospirosis, algunos estreptococos), la sarcoidosis y el síndrome TINU (1-9).


ETIOLOGÍA.
En los primeros reportes de NIA, la vasta mayoría de casos eran el resultado de la exposición a antibióticos beta-lactámicos, particularmente meticilina. Más recientemente, distintas drogas además de los antibióticos, así como infecciones y otras enfermedades han sido reconocidas como causas clínicamente significativas.

Una revisión de tres series con un total de 128 pacientes ha arrojado los siguientes resultados de las causas de NIA (8):

  • Drogas, siendo los antibióticos responsables de un tercio de los casos (71%).
  • Relacionadas con infecciones (15%)
  • Idiopáticas (8%).
  • Nefritis túbulo-intersticial con uveítis (síndrome TINU) (5%)
  • Sarcoidosis (1%).

Drogas.
El número de drogas asociadas a NIA es demasiado grande para mencionar; sin embargo, hay sólo unas pocas que son reportadas con alguna frecuencia. Hay muchos reportes de casos y cartas al editor que describen asociación entre una droga particular y NIA. Dado que la reexposición a la droga para probar la causa-efecto no es un procedimiento ético, hay dos criterios que deben ser reunidos para tener alguna confianza de que una droga no conocida como causa de NIA pueda ser la causa de la enfermedad y son: 1) el paciente no tiene que estar tomando otra droga que pueda causar la enfermedad, y 2) debe hacerse una biopsia renal para confirmar que la NIA es la causa del fallo renal. Muchos reportes de casos carecen de uno o ambos criterios.

La NIA fue particularmente común con meticilina, ocurriendo en hasta el 17% de los pacientes que eran tratados por más de 10 días (4,10,11).

Actualmente las causas más frecuentes de NIA incluyen (1-3,11-19):

  • AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2.
  • Penicilinas y cefalosporinas.
  • Rifampicina.
  • Sulfonamidas, incluyendo trimetoprima sulfametoxazol, y mucho menos a menudo furosemida, bumetanida, y tiazidas.
  • Ciprofloxacina y quizás en menor grado otras quinolonas.
  • Cimetidina (sólo raros casos han sido descriptos con otros bloqueantes H-2 tales como ranitidina (20,21).
  •  Allopurinol.
  • Inhibidores de bomba de protones, omeprazol y lansoprazol.
  • Indinavir.
  • 5-aminosalicilatos (por ej meselamina).
El desarrollo de NIA inducida por drogas no es dosis dependiente y la recurrencia o exacerbación pueden ocurrir con una segunda exposición a la misma droga o drogas relacionadas (22).



Infecciones.
Mientras algunos organismos dañan el riñón por invasión directa del parénquima (pielonefritis bacteriana), otros organismos que invaden órganos remotos, han sido reportados como causa de nefritis intersticial aguda: 

  • Legionella.
  • Leptospira.
  • Citomegalovirus.
  • Estreptococos.

 Muchas otras bacterias, virus, y otras infecciones han estado asociadas con NIA, incluyendo infecciones con Mycobacterium tuberculosis, Corynebacterium diphtheriae, virus de Epstein-Barr virus, Yersinia, polyomavirus, y otros (9).

La patogénesis de la NIA relacionada a organismos infecciosos en órganos distantes del riñón, no es bien comprendida. Un mecanismo posible es la estimulación de la liberación de quimioquinas por el patógeno, lo que lleva a la infiltración leucocitaria (23).


Trastornos autoinmunes.
Numerosos trastornos autoinmunes han estado asociados con NIA. Ellos incluyen el lupus eritematoso sistémico (LES), sarcoidosis, síndrome de Sjögren, y otros. Los pacientes con LES y granulomatosis con poliangeítis (Wegener) a menudo tienen nefritis intersticial acompañando a la característica afectación glomerular y, raramente, presentan NIA sin afectación glomerular. 

Una causa rara de NIA es producida por anticuerpos anti-membrana basal tubular, que produce una tinción linear en la microscopía inmunofluorescente (24-27). Esto puede ocurrir en presencia o ausencia de anticuerpos anti-membrana basal glomerular concomitantes (24,25), y ha sido descripto en nefropatías membranosas (27).

Otras causas de NIA incluye las raras entidades llamadas nefritis túbulointersticial hipocomplementémicas (28,29) y el síndrome TINU (Tubulointerstitial nephritis and uveitis).



PRESENTACIÓN CLÍNICA.
Con la NIA  de cualquier causa, la mayoría de los pacientes se presentan con síntomas inespecíficos asociados a signos de fallo renal. Ellos pueden incluir náuseas, vómitos, malestar general o pueden no tener ningún síntoma (9). El sedimento de orina en general muestra glóbulos blancos, glóbulos rojos, y cilindros leucocitarios; usualmente hay una proteinuria leve (menos de 1 gr/día).

En la NIA inducida por drogas, el inicio del trastorno va desde tres a cinco días después de la reexposición al fármaco causal, hasta varias semanas a muchos meses con la primera exposición (1,2). Sin embargo, el período de latencia puede ser tan corto como un día con rifampicina (2) o tan largo como 18 meses con AINES (30).  

Clásicamente se decía que los pacientes con NIA inducida por drogas tienen signos o síntomas de tipo alérgico. Ellos incluyen rash cutáneo, fiebre, y eosinofilia. Sin embargo, en una revisión de tres series con una cantidad total de 128 pacientes con NIA (de los cuales 70 por ciento eran inducidos por drogas), esos hallazgos de respuestas de tipo alérgicas fueron relativamente menos comunes como forma de presentación:


  • Rash (15 porciento).
  • Fiebre (27 por ciento).
  • Eosinofilia (23 por ciento).
  • Tríada fiebre, rash, eosinofilia (10 por ciento).


Una incidencia similar fue reportada en un estudio retrospectivo de 60 casos (31) donde el rash se vio en 21 por ciento, la fiebre en 30 por ciento y la eosinofilia en 36 por ciento, y la tríada en menos del 10 por ciento.

Así, la clásica tríada es hoy menos comúnmente observada. Esto es probablemente debido a la ausencia de casos de casos de NIA inducidos por meticilina donde parece era más prevalente (9).



Laboratorio.
En general los pacientes con NIA pueden presentarse con alguna combinación de hallazgos de laboratorio, con algunas variantes de acuerdo a la enfermedad de base (1-3,8,31):

  • Un aumento de los niveles de creatinina plasmática que (si es inducida por drogas) está temporalmente relacionada a la administración de la droga causal.
  • Eosinofilia y eosinofiluria. Sin embargo, en la enfermedad inducida por AINES como dijimos, la fiebre, el rash y la eosinofilia están más frecuentemente ausentes (30). En general sin embargo, la presencia de eosinófilos en orina carece de especificidad tanto para confirmar como para descartar NIA.
  • Un sedimento de orina que muestra glóbulos blancos, glóbulos rojos, y cilindros leucocitarios (Figura 1A-B). Sin embargo, los cilindros eritrocitarios, que se ven típicamente en las glomerulonefritis raramente se ven en la NIA (32).
  • Un grado variable de proteinuria que va desde no dosable hasta más de 1 gr/día; ocasionalmente los pacientes con NIA pueden tener proteinuria en rango nefrótico (1,2,33). El grado de variabilidad en la excreción de proteínas está demostrado en dos estudios retrospectivos que incluyeron un total de 121 pacientes y demostraron una excreción promedio de 0,9 +/- 1,1 gr/día, con un rango de entre 0 y 6 gr/día (31,34).
  • Los individuos más añosos más probablemente tengan proteinuria significativa (35). El síndrome nefrótico asociado debido a enfermedad de cambios mínimos o nefropatía membranosa pueden raramente verse  con los AINES, y en casos seleccionados, inducidos por ampicilina, rifampicina, interferon o ranitidina (Figura 2) (20,30,33,36,37). Es probable sin embargo, que otras drogas puedan inducir proteinuria. Hay por ejemplo reportes de casos ocasionales de NIA inducidos por meticilina que presentan intensa proteinuria (10). Más aún, en algunos pacientes con enfermedades de base (tales como nefropatía diabética, o glomerulonefritis debido a endocarditis bacteriana) pueden ser responsables de al menos una parte de la proteinuria.
  • Signos de daño túbulointersticial, tal como el síndrome de Fanconi y la acidosis tubular renal (21)



Figura 1A. Cilindros leucocitarios
Cilindros leucocitarios en que las células blancas teñidas de azul (flechas) están contenidas en un cilindro granuloso.



Figura 1B. Cilindros leucocitarios.
Un cilindro leucocitario tres cuartos del cual está lleno de leucocitos.






Figura 2. Nefritis inetrsticial aguda (NIA) y síndrome nefrótico.
Biopsia renal de un paciente que desarrolló fallo renal agudo y síndrome nefrótico siguiendo a terapia con cefalosporinas. En el recuadro de la izquierda: evidencias de nefritis intersticial caracterizado por infiltrado intersticial  y separación de los túbulos debido al edema intersticial. Recuadro del medio: la microscopía de luz muestra un glomérulo normal. Recuadro de la derecha: microscopía electrónica que revela fusión de los podocitos consistente con enfermedad de cambios mínimos.


Histología
Los cambios histológicos más salientes son el edema intersticial y un marcado infiltrado intersticial consistente principalmente en linfocitos T y monocitos (Figura 3A-E) (1,8). Eosinófilos, células plasmáticas y neutrófilos también pueden ser encontrados. La clásica lesión de “tubulitis” es encontrada cuando las células inflamatorias invaden la membrana basal tubular. La formación de granulomas, una característica particular de la sarcoidosis renal, puede ocurrir en cualquier forma de nefritis intersticial aguda (38).





Figura 3 A. Nefritis Intersticial Aguda.
Nefritis intersticial aguda a bajo aumento mostrando infiltrado inflamatorio difuso. Un glomérulo está presente en la parte superior del slide.



Figura 3 B. Nefritis Intersticial Aguda.
Microfotografía a gran aumento de una nefritis intersticial aguda mostrando infiltrado intersticial de células inflamatorias a la derecha, y un glomérulo no comprometido a la izquierda.







Fig 3C. Eosinófilos en la  Nefritis Intersticial Aguda.
Microscopía de luz con nefritis intersticial aguda, tinción con hematoxilina eosina mostrando infiltrado intersticial difuso con muchas células eosinofílicas teñidas de rojo. Un glomérulo no comprometido se muestra a la izquierda.





Figura 3D. Tubulitis en Nefritis Intersticial Aguda.
Microfotografía a gran aumento de nefritis intersticial aguda que muestra infiltrado intersticial de células mononucleares, muchos de los cuales están invadiendo activamente los túbulos, lo que produce una disrupción de la membrana basal (flechas). Un cilindro leucocitario está presente  en el ángulo superior derecho.





Figura 3E. Nefritis Intersticial Aguda Granulomatosa.
Microscopía de luz que muestra cambios granulomatosos en una nefritis intersticial aguda. El infiltrado intersticial es visto a la izquierda, mientras que el granuloma a la derecha. El granuloma consiste tanto en células gigantes (flechas), como células epitelioides con abundante citoplasma que tiene apariencia rojo amorfa. Aunque estos hallazgos son característicos de compromiso renal por sarcoidosis, pueden ser vistos en cualquier causa de NIA (drogas o infecciones). 


DIAGNÓSTICO.

Hallazgos generales.
El diagnóstico de NIA es usualmente sospechado por la historia y los datos de laboratorio antes mencionados. Es confirmada para mayor certeza con una biopsia renal, pero una terapia empírica con corticosteroides puede utilizarse empíricamente sin biopsia previa, en pacientes con NIA que son malos candidatos para biopsia renal.

Antecedentes y hallazgos de laboratorio.
La presencia de NIA inducida por drogas en la vasta mayoría de los casos debe ser sospechado en un contexto de exposición temporal a una droga que puede ser causal, asociado a los característicos hallazgos de laboratorio (insuficiencia renal, eosinofilia, con un sedimento urinario que muestre leucocituria, glóbulos rojos, cilindros leucocitarios, y en muchos casos eosinofiluria). Sin embargo, hay pacientes ocasionales que tienen escasas manifestaciones en el sedimento urinario con pocas células o cilindros (14). En otras palabras, un sedimento relativamente normal no excluye el diagnóstico de NIA.
La eosinofiluria tiene valor cuando el reecuento de eosinófilos es más del 1 por ciento de las células blancas del sedimento por la tinción de Hansel (4,39). Aunque la eosinofiluria ayuda a confirmar el diagnóstico en pacientes con otros hallazgos sugestivos de NIA, sería un error poner demasiado énfasis sólo en este hallazgo. En una revisión de cuatro grandes series, la sensibilidad estimada de la eosinofiluria fue de 67 por ciento y la especificidad de 83 por ciento (4). Otras causas de fallo renal agudo en los que la eosinofiluria es relativamente común son la glomerulonefritis rápidamente progresiva y el ateroembolismo renal.

Los hallazgos urinarios usualmente distinguen entre otras causas de fallo renal de la NIA. Por ejemplo, el análisis de orina típicamente muestra cilindros granulosos y cilindros de células epiteliales libres en la necrosis tubular aguda; en las glomerulonefritis se ven cilindros eritrocitarios así como glóbulos rojos y blancos; por otro lado, en la enfermedad prerrenal hay pocas, si es que existen algunas anormalidades.

Aún cuando ninguno de esos trastornos parezca existir, el examen de la orina es importante dado que alguna de las drogas mencionadas arriba puede producir otra forma de daño renal, por ejemplo los AINES pueden exacerbar la injuria prerrenal inhibiendo la producción de prostaglandinas vasodilatadoras (30). 

Otros hallazgos en la NIA inducida por drogas son menos específicos. La fracción excretada de sodio en la NIA es usualmente mayores de 1 por ciento (en parte indicativos de fallo tubular) (1), pero valores menores pueden ser vistos, particularmente en pacientes que no están oligúricos y tienen fallo renal  menos severo(40,41).

 Scan con Galio.
El rol del centelleograma con galio en la NIA inducida por drogas no está definido totalmente. Los pacientes afectados, típicamente muestran captación intensa bilateral, consistente con el  infiltrado inflamatorio intersticial (42). Aunque hallazgos similares pueden ocasionalmente ser vistos en otros trastornos, el scan con galio es casi siempre negativo en la necrosis tubular aguda, que es la condición que más a menudo debe ser diferenciada de la NIA inducida por drogas (42). Así, un scan con galio positivo es sugestivo de NIA en presencia de los hallazgos mencionados antes. Sin embargo, un scan negativo no descarta el diagnóstico dado que pueden verse resultados falsos negativos (43).

Biopsia renal o terapia empírica.
Aunque el cuadro clínico es a menudo altamente sugestivo de NIA inducida por drogas, el diagnóstico debe ser confirmado sólo por biopsia renal. La mayoría de los clínicos sin embargo, en ausencia de enfermedad severa, comienzan a observar la respuesta a la discontinuación de la droga en cuestión, probable responsable del cuadro. Esta estrategia es frecuentemente efectiva como lo muestra un estudio en el que 17 de 27 pacientes con comprobada NIA por biopsia, mejoraron espontáneamente con el retiro de la droga y medidas conservadoras (44).  

En la NIA inducida por drogas ninguna evaluación ulterior puede ser requerida si la función renal comienza a mejorar después del retiro de la droga. Sin embargo,  no hay evidencia de que la institución temprana de un tratamiento con corticosteroides contribuya a mejorar el pronóstico o a retornar a la función renal previa cuando se lo compara con la institución diferida del tratamiento.
Las indicaciones para biopsia son: las dudas diagnósticas, el fallo renal avanzado, o la pérdida de recuperación espontánea siguiendo a la cesación de la droga (1,31). Si se contempla la administración temprana de corticosteroides, puede ser aconsejable biopsiar muchos más pacientes que toman drogas supuestamente causales de NIA.

Un approach alternativo para pacientes a los que se considera que padecen NIA inducida por drogas, particularmente aquellos malos candidatos para biopsia renal es iniciar un tratamiento con corticosteroides (por ejemplo prednisona 1 mg/kg/día). Los pacientes con NIA inducida por drogas típicamente mejorarán dentro de una a dos semanas y retornarán rápidamente sus valores de creatinina a los niveles basales (1,8,11) (véase más adelante tratamiento de la nefritis intersticial aguda).


PRONÓSTICO.
Para la NIA inducida por drogas, los datos más abundantemente disponibles pertenecen a meticilina, la cual ya no está más disponible dado a que se observaba hasta 17 por ciento de NIA en tratados con meticilina por más de 10 días (46,53).

En los pacientes tratados con meticilina en la gran mayoría de los casos se encontró recuperación de la función renal, sea por discontinuación de la droga o sea con el agregado de corticosteroides (46,53,54). La proporción de recuperación de función renal parece ser menor en pacientes con NIA debido a otras drogas diferentes a la meticilina (46, 54-56). El pronóstico de NIA debido a otras causas como infecciones o sarcoidosis no está bien descripto en la bibliografía. A menudo se requiere diálisis en agudo (57-59), pero sólo alrededor de 10 por ciento permanecen dependientes de diálisis (47,48,55).
La recuperación de la función renal es a menudo incompleta, con elevación persistente de la concentración de creatinina sérica en hasta un 40 por ciento de los pacientes (46,47). Como ejemplo, en una revisión de series publicadas de NIA en que los pacientes tuvieron un pico de creatinina mayor de 5,5 mg/dl, la creatinina sérica al final del seguimiento fue entre 1,2 y 1,7 mg/dl (46). La concentración final de la creatinina sérica no se correlaciona con el máximo nivel alcanzado durante la NIA.

Los indicadores de probabilidad disminuída de recuperación final incluyen el fallo renal prolongado (más de tres semanas), NIA asociada a AINES, y ciertos hallazgos histológicos como granulomas intersticiales, fibrosis intersticial, y atrofia tubular en la biopsia renal.

Biomarcadores de injuria renal tales como molécula de injuria renal-1 (kidney injury molecule-1) o (KIM-1), gelatinasa neutrofílica-asociada a lipocalina urinaria (urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin) o (NGAL), pueden proveer información pronóstica adicional pero todavía no son usadas en contextos clínicos (60,61).

TRATAMIENTO.
La discontinuación de los agentes supuestamente causales son la piedra angular del tratamiento, y la terapia inmunosupresora se ha utilizado si no existe mejoramiento de la función renal. La terapia óptima de la NIA es desconocida dado que no existen estudios randomizados controlados o grandes estudios observacionales. No se pueden sacar conclusiones de los reportes disponibles dado que las poblaciones difieren y los resultados son discordantes.

Medidas Generales.
Las siguientes consideraciones teóricas proveen un contexto para el manejo de la NIA:

  • La mayoría de los casos de NIA son reacciones alérgicas, lo cual es sugerido por: la mayoría de las reacciones inmunes están dirigidas a drogas o a antígenos inducidos por drogas; a menudo están presentes manifestaciones sistémicas de hipersensibilidad; la NIA no es un fenómeno dosis dependiente, y sólo un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla esta condición; la NIA típicamente mejora siguiendo a la cesación de la droga; la NIA recurre rápidamente con la reexposición accidental a la droga o al antígeno relacionado.
  • Las células-T tienen un importante rol patogénico en el desarrollo de NIA lo cual es sugerido por las siguientes observaciones: el período de tiempo que transcurre hasta la presentación de la enfermedad es de 10 a 14 días después de la exposición a la droga, lo cual es típico en los síndromes mediados por células-T; el infiltrado intersticial en los riñones está compuesto mayoritariamente por linfocitos (53,62); y la mayoría de los pacientes demuestran activación de linfocitos contra de drogas hapténicas (63,65).

Dado esas consideraciones, el aspecto más importante de la terapia ce la NIA es la cesación del agente ofensor (o tratamiento de la infección de base).

Terapia Glucocorticoidea.
La terapia inmunosupresora ha sido empleada para tratar la NIA que persiste a pesar de eliminar el agente ofensor. Sin embargo los beneficios de la terapia no son concluyentes dado que los datos disponibles son conflictivos y no hay ensayos controlados randomizados.
Mejoramientos en la función renal siguiendo a la terapia con corticosteroides han sido sugeridos por varios reportes (46,53,57,66).
Sin embargo, otras series retrospectivas no demostraron beneficios con terapia con corticosteroides (46,48,54,58,59). Un reporte incluyó 42 casos de NIA probadas con biopsias 44 por ciento por AINES, 33 por ciento por antibióticos y 7 por ciento por inhibidores de bomba de protones (48). Veintiseis pacientes fueron tratados con metilprednisona intravenosa por tres días seguidos por prednisona oral (dosis inicial 0,75 mg/kg y dosis descendentes durante tres a seis semanas), y los restantes 16 pacientes no fueron tratados. Los niveles de creatinina basales eran algo mayores en el grupo tratado con corticosteroides (7,9 versus 6,2 mg/dl). No hubo diferencias significativas en la creatinina sérica entre ambos grupos al mes, a los 6y 12 meses. Al año la creatinina promedio fue de 1,6 mg/dl en ambos grupos.
Hay posibles explicaciones para la falta de efecto de los glucocorticoides en los estudios negativos: los pacientes tratados con corticosteroides tenían enfermedad más severa, como lo manifestaban los niveles de creatinina basales más altos; una significativa proporción de pacientes tuvieron NIA asociada a AINES, que menos probablemente respondan a corticosteroides; y, los esteroides no son efectivos en el tratamiento de la NIA (46,48,52).
Dado los potenciales beneficios y la relativa seguridad de la terapia por períodos cortos parece razonable tratar a los pacientes con corticosteroides si no tienen mejoramientos significativos en la creatinina sérica después de tres a siete días de la discontinuación del agente ofensor.
En tales casos, una biopsia renal es preferida para confirmar la NIA, así como para excluir otras posibles enfermedades o nefritis intersticial con daño crónico (por ejemplo fibrosis intersticial marcada, atrofia tubular o inflamación mínima o inexistente), en los que la terapia con inmunosupresores puede no estar indicada. Un ensayo empírico con corticosteroides es una razonable alternativa en pacientes con una historia fuertemente sugestiva de NIA inducida por AINES cuando la biopsia renal no se puede realizar.
La duración óptima de la terapia no está clara. Un esquema es administrar prednisona 1 mg/kg/día (hasta un máximo de 40 a 60 mg) por un mínimo de una a dos semanas, comenzando un descenso gradual después de que la creatinina ha vuelto a su nivel basal, con una duración total del tratamiento de dos a tres meses. La mayoría de los pacientes mejoran en las primeras dos semanas.
En pacientes con cuadros más severos de fallo renal agudo, la terapia puede iniciarse por vía intravenosa (metilprednisolona (0,5 a 1 g/día por tres días).

Otros agentes.
Hay experiencia limitada tratando pacientes que recidivan su cuadro al intentar bajar la dosis de corticosteroides, o corticodeos resistentes (como algunos pacientes con NIA inducida por AINES), o aquellos que no pueden tolerar los corticosteroides. Hay reporte de casos y pequeñas series usando micofenolato mofetil y ciclosporina (69,70) y casos anecdóticos usando ciclofosfamida.
La más grande experiencia reportada incluyó ocho pacientes con NIA demostrada quienes recibieron corticosteroides al menos seis meses y que emporaban la función renal al intentar bajar la dosis de esteroides. Micofenolato mofetil se administró 13 a 14 meses (69). Todos los pacientes fueron capaces de suspender los corticosteroides y sólo dos pacientes no mejoraron los valores de creatinina (uno que era ANCA positivo y uno con NIA de etiología desconocida). La aplicabilidad de esos resultados a NIA inducida por drogas es limitada, ya que sólo dos pacientes tenían NIA conocida debida a drogas.
Micofenolato mofetil puede ser considerado en sólo en pacientes corticoideo dependientes, corticoideos resistentes, o incapaces de tolerar la terapia corticoidea y con certificación de NIA por biopsia

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jueves, 26 de julio de 2012

Mujer de 61 años con dolor abdominal, pérdida de peso y fallo renal.


Una mujer de 61 años se internó en un hospital por un cuadro de dolor abdominal, pérdida de peso y elevación de los niveles de creatinina sérica. La paciente había estado bien hasta 2 mese antes, momento en el que comenzó a sentir dolor epigástrico quemante, asociado a náuseas, vómitos,  fatiga, y anorexia con pérdida de 10 kg de peso. El dolor era constante, se irradiaba a la garganta y se exacerbaba con la alimentación. Los vómitos eran de aspecto verdoso sin sangre; inicialmente ocurrían después de comer y posteriormente se hicieron diarios, por la mañana. Diez días antes de la internación comenzó con escalofríos durante el día, constipación, cefalea leve y dificultad para conciliar el sueño. Durante los dos días antes de la internación, el dolor epigástrico aumentó en severidad. Concurrió por ello al servicio de emergencias del hospital.

La paciente no refería disuria, hematuria, disminución del volumen urinario ni confusión. Tenía antecedentes de hipertensión de 1 año de evolución, ansiedad y depresión, y de histerectomía por fibromas. Ocho meses antes de la internación un análisis de orina de 24 hs mostró un volumen total de 850 ml, con albúmina de 3,6 mg por litro (normal de 0 a 15). Otros análisis de laboratorio realizados 8 y 3 meses antes se muestran en la tabla 1







Tabla 1.



La paciente había nacido en Marruecos, vivía con su familia en Estados Unidos, y regresaba frecuentemente a su país de origen a visitar a su familia. No fumaba, no tomaba alcohol, ni consumía drogas ilícitas así como medicamentos herbarios. Su padre había muerto de enfermedad cardíaca. Su medicación incluía propanolol, paroxetina, bromazepan y mianserina. No tenía antecedentes de alergias a medicamentos.

En el examen se la veía pálida y cansada. La temperatura era de 35,8ºC, la presión arterial de 118/74 mm Hg, el pulso 74 por minuto, la frecuencia respiratoria de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno 95% respirando aire ambiente. El abdomen estaba blando y dolía levemente a la palpación en epigastrio y región suprapúbica. Ruidos intestinales normales, sin distensión ni soplos. En un análisis completo de sangre se observó: glucemia, proteínas totales, albúmina, globulinas, troponina I, creatin kinasa con sus isoenzimas, LDH, hierro, transferrina, dosaje de vitamina B12 y folato, e inmunoglobulinas normales. También estaban normales los tests de función hepática y la electroforesis proteica en suero; no se detectó proteinuria de Bence-Jones. Los tests para factores antinucleares (FAN) y los anticuerpos anti DNA de doble cadena fueron negativos, y los niveles de complemento (C3 y C4) normales. Otros resultados son mostrados en las Tablas 1 y 2.







Tabla 2. Análisis de orina.



Una Rx de tórax fue normal, sin aire libre subdiafragmático, y el electrocardiograma era normal. Una TC de abdomen y pelvis llevada a cabo sin administración de sustancia de contraste, reveló una irregularidad en la pared del recto, siendo el resto normal. El examen rectosigmoidoscópico hasta los 18 cm fue normal. Se le infundieron a la paciente 1000 cm3 de solución salina por vía intravenosa.

El segundo día se recibieron los anticuerpos anti membrana basal contra el antígeno de Goodpasture (dominio NC1  de la cadena alfa 3 del colágeno tipo IV), y los anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) incluyendo anticuerpos contra proteinasa 3 (asociados a ANCA-c) y anti mieloperoxidasa (asociados con ANCA-p), siendo todos ellos negativos.

Al día siguiente una radiografía completa del esqueleto no mostró lesiones osteolíticas ni osteoblásticas.  Las imágenes ultrasonográficas de las arterias renales, de la mesentérica superior y del tronco celíaco no mostró estenosis en el Doppler. El riñón derecho tenía 9,3 cm y el izquierdo 10,0 cm de largo. El hematocrito era de 19,3%, y la hemoglobina de 6,2 g/dl. El nivel de eritropoyetina sérica fue de 11,4 mUI/ml (normal de 4,1 a 19,5 para personas con hematocrito y hemogloina normales); la haptoglobina sérica y los niveles de TSH eran normales. El criocrito, y los tests para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C fueron negativos. La relación inmune para Helicobacter pylori era de 1,99 (más de 1,09 se asocia a infección).

Se le transfundió una unidad de glóbulos rojos con lo que el hematocrito subió a 22,2%. Ergocalciferol, eritopoyetina, claritromicina, amoxicilina, omeprazol, bicarbonato sódico y sulfato de magnesio fueron administrados junto con líquidos intravenosos. Durante los siguientes tres días, el dolor abdominal mejoró levemente y desarrolló edema leve en las piernas.

En el sexto día, se obtuvo una biopsia de grasa subcutánea abdominal. El examen anatomopatológico con rojo Congo no mostró evidencias de amiloidosis. En el octavo día de internación desarrolló un dolor quemante en el ojo izquierdo con eritema de la esclerótica y secreción clara.

Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.


Diagnóstico diferencial.




Esta mujer de 61 años viajó regularmente a Marruecos. Su estado de salud estuvo aparentemente bien hasta un año antes de la internación, cuando desarrolló hipertensión arterial. Poco tiempo antes de la internación comenzó con fatiga, escalofríos, pérdida de peso no intencional, dolor epigástico náuseas y vómitos. El examen físico fue completamente normal excepto por dolor abdominal e inflamación en ojo izquierdo 8 días después de la internación.


Importantes hallazgos en este caso.
El nivel de creatinina sérica, que había sido normal un año antes, era de 10 mg/dl al ingreso; el riñón derecho estaba levemente disminuido de tamaño, y el izquierdo era normal a levemente disminuido de tamaño. La paciente no tenía confusión o alteraciones significativas del gasto urinario; por lo tanto,  parece que su fallo renal fue subagudo, quizás con empeoramiento en las últimas semanas. Los análisis de orina revelaron proteinuria leve con pocas células rojas y leucocitos. Ella tenía glucosuria normoglucémica sugestiva de defecto tubular proximal de la insuficiencia renal avanzada, o quizás síndrome de Fanconi parcial. La relación entre cadenas livianas kappa/lambda en la orina era normal (la presencia de cadenas livianas libres en plasma es compatible con fallo renal) (1). La excreción fraccionada de sodio en orina estaba elevada, pero su significado no era claro en presencia de fallo renal y ausencia de oliguria confirmada.

La paciente tenía severa anemia al ingreso. La capacidad de transporte de hierro, folato, y vitamina B12 era normal. Aunque el recuento de reticulocitos estaba elevado, la haptoglobina  y la LDH normales indican que probablemente la anemia no fuera hemolítica. Esto hace que se plantee el diagnóstico de anemia de los trastornos crónicos con un bajo nivel de eritropoyetina.

Los títulos de anticuerpos contra H. pylori están levemente aumentados sugiriendo infección en algún momento no necesariamente reciente. Las imágenes abdominales no son sugestivas de linfoma o cáncer gástrico relacionado con H. pylori. Algunas de las molestias gastrointestinales de la paciente pueden ser atribuidas a la avanzada insuficiencia renal. La insuficiencia renal crónica no predispone a los pacientes a infección gástrica más agresiva por H. pylori, (2,3) pero se podría pensar que puede haber inflamación gastroesofágica asociada con los vómitos y al reflujo de esta paciente (4).

Hay varios hallazgos claves en este caso. Ellos incluyen el antecedente de hipertensión, el fallo renal recientemente reconocido con proteinuria leve , pérdida de peso, dolor epigastrico, e inflamación de los ojos, asociado a un aumento de la eritrosedimentación y anemia severa.



Fallo renal e inflamación ocular.
Aunque algunos aspectos de la historia médica de la paciente pueden sugerir enfermedad por depósito de cadenas livianas bi-clonal,  los niveles séricos de cadenas livianas están levemente elevados, hallazgo que probablemente sea el resultado y no la causa del fallo renal. 

El mixoma auricular puede dar un cuadro que se presenta como enfermedad sistémica crónica, y las embolias tumorales pueden viajar a la retina, a los vasos mesentéricos y a los vasos renales, pero en ese caso debiera haber evidencias de actividad embólica periférica.

La displasia fibromuscular puede afectar los vasos renales y mesentéricos, pero la hipertensión en esos casos es más severa, los hallazgos oftalmológicos si están presentes son usualmente retinianos, y las mujeres con esta enfermedad son generalmente adolescentes o adultos jóvenes. Aunque el síndrome de Sjögren puede producir uveítis con ojo seco, en este caso faltan manifestaciones reumatológicas y los anticuerpos antinucleares. Por otro lado en el síndrome de Sjögren la forma de presentación de la nefritis intersticial es raramente severa de entrada.

Siempre ante una enfermedad de curso subagudo las infecciones en la sangre ameritan ser consideradas, sin embargo, estas infecciones de la sangre producen generalmente glomerulonefritis en los adultos (glomerulonefritis post infecciosa), y además esta paciente no tienen exposición a microorganismos que ocasionalmente son causa de nefritis intersticial tales como legionella y brucella.

La sarcoidosis produce uveítis y nefritis intersticial pero, si no existen síntomas o imágenes pulmonares, ni tampoco hipercalcemia, este diagnóstico parece poco probable.

El síndrome de Behçet se asocia comúnmente con uveítis, pero la ausencia de úlceras aftosas descarta este diagnóstico; el grado severo de compromiso renal en la presentación de un Behçet sería también inusual.

Este proceso de exclusión nos deja por descarte con dos posibilidades: las vasculitis, especialmente la poliarteritis nodosa y el síndrome de nefritis tubulointersticial con uveítis o síndrome TINU (tubulointerstitial nephritis with uveitis syndrome). El examen oftalmológico en este momento, para discriminar entre ambas entidades es un elemento de extraordinario valor.



Inflamación Ocular.

Varios tipos de inflamación ocular pueden ser reconocidas al lado de la cama del paciente. La epiescleritis de los vasos muy superficiales de la esclerótica se presentan como ojo rojo asintomático.  

La escleritis medial es una vasculitis de pequeños vasos,  dolorosa y que produce inflamación anterior de la esclera con epífora (5). Un paciente que presenta escleritis medial tiene un espectro acotado de diagnósticos diferenciales; esta entidad se ve predominantemente en artritis reumatoidea, aunque también hay casos descriptos en granulomatosis de Wegener, lupus eritematoso, policondritis recidivante, y poliarteritis nodosa.

La uveítis anterior es la inflamación de la cámara anterior del ojo que afecta algún tipo de combinación del iris, del cuerpo ciliar y de la capa de vasos de la coroides entre la retina y la esclera. Además del dolor hay generalmente alteraciones visuales o fotofobia. La uveítis es a menudo pero no siempre bilateral. Hay una larga lista de diagnósticos diferenciales de uveítis, pero los principales más relevantes incluyen el síndrome de Behçet, la sarcoidosis, el síndrome de Sjögren, las artritis reactivas, las infecciones bacterianas o virales y el síndrome TINU. Sin tener los resultados del examen por un oftalmólogo, no sabemos qué tipo de inflamación tiene esta paciente, y no podemos avanzar en los diagnósticos diferenciales.



Vasculitis.

Si clasificamos de acuerdo al tamaño del vaso afectado, existen tres categorías de vasculitis: las vasculitis de grandes vasos (arteritis granulomatosas crónicas), las de de vasos de mediano calibre (arteritis necrotizantes transmurales), y las vasculitis  de vasos  de pequeño calibre (angeítis necrotizantes con o sin ANCA) (6,7). Entre las vasculitis de grandes vasos, la arteritis de Takayasu ocurre típicamente en pacientes más jóvenes que esta paciente; la edad y la presencia de una eritrosedimentación acelerada son más compatibles con arteritis de células gigantes. Sin embargo, el grado de fallo renal y el dolor abdominal son inusuales en la arteritis de células gigantes, que afecta típicamente las arterias craneales y en menor grado se extiende a las arterias extracraneales (8). Los hallazgos oftalmológicos en las arteritis de células gigantes son usualmente el resultado de la vasculopatía retiniana más que al compromiso de la esclera o de la úvea.

Las vasculitis de pequeños vasos (9)  son un grupo heterogéneo de enfermedades en los que la inflamación se localiza primariamente en arterias pequeñas, arteriolas, capilares y vénulas (6). Esas condiciones incluyen la crioglobulinemia asociada a hepatitis C, la púrpura de Schönlein-Henoch, y el lupus eritematoso sistémico, todos asociados con el depósito de inmunocomplejos; también incluyen a la granulomatosis de Wegener (anticuerpos anti proteinasa 3), y la vasculitis de Churg-Strauss (anticuerpos anti mieloperoxidas), ambas vasculitis pauciinmunes asociadas a ANCA (6). Los pacientes con estas condiciones pueden tener grado variable de compromiso renal caracterizado por glomerulonefritis (10). Esta paciente no tuvo tests serológicos o evidencias de crioglobulinas, y el análisis de orina mostró poca evidencia de glomerulonefritis activa. La inflamación ocular no es común en estos trastornos. Aunque la escleritis medial puede ser vista en la granulomatosis de Wegener, la Rx de tórax no tenía alteraciones y no había evidencias de compromiso de la vía aérea superior (11).



Poliarteritis Nodosa.

Si la inflamación ocular en este caso es una escleritis medial, la causa más probable, tanto de escleritis como de fallo renal asociado es la poliarteritis nodosa, una vasculitis de vasos medianos. El pico de edad de la poliarteritis nodosa es la sexta década de la vida, y esta paciente tiene 61 años. Diez a 20% de los pacientes adultos con poliarteritis nodosa tienen antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (12). En Marruecos la infección por virus B tiene una prevalencia de 1,5% (7,12,13). Las arterias afectadas en la poliarteritis nodosa tienen proliferación de la íntima con inflamación transmural y estrechamiento u oclusión, lo que resulta en la formación de aneurismas, trombosis, isquemia e infarto de los tejidos distales (6). En el riñón los resultados son: isquemia y fibrosis con moderada proteinuria y hematuria los cuales pueden resultar en fallo renal. Más de 30% de los pacientes con poliarteritis nodosa tienen problemas abdominales serios, algunos de ellos catastróficos (14). La ausencia de compromiso pulmonar, la pérdida de peso, el compromiso renal, el dolor abdominal y los tests de ANCA negativos son compatibles todos con poliarteritis nodosa.



            Nefritis Tubulointersticial con uveítis o TINU (Tubulointerstitial Nephritis with Uveitis).

Finalmente, si este paciente tuvo una uveítis anterior en vez de una escleritis media, el diagnóstico más probable es TINU (Tabla 3).



Tabla 3.
Signos, síntomas, y hallazgos de laboratorio en la Tubulointerstitial Nephritis with Uveitis (TINU), y porcentaje de los pacientes que presentan cada hallazgo.



Este trastorno afecta mujeres más comúnmente que hombres; aunque la edad media de comienzo es a los 15 años, considerablemente más jóvenes que esta mujer, el rango va desde 9 a 74 años (16). La uveítis es a menudo bilateral, en contraste con este caso, y puede aparecer después del inicio de la enfermedad renal como sucedió en esta paciente (15). El dolor abdominal y la pérdidad de peso vistos en esta paciente son típicos. Los pacientes con TINU progresan típicamente a fallo renal moderado, asociado a disfunción del túbulo proximal, proteinuria o síndrome de Fanconi (17,18,19).  Si el fallo renal no es demasiado severo, se puede reconocer un síndrome de Fanconi parcial o completo, particularmente glucosuria normoglucémica como se vio en esta paciente. Los pacientes son seronegativas para enfermedades autoinmunes, aunque la eritrosedimentación está acelerada, como en este caso.

El fallo renal en el TINU es debido a nefritis intersticial linfocitaria. La mayoría de las nefritis intersticiales son causadas por drogas, particularmente antibióticos; sólo 5% de los casos son debidos  a síndrome TINU (20). La presencia reportada de autoanticuerpos que reaccionan tanto contra la célula tubular como contra las células de la úvea en algunos pacientes con TINU sugiere un proceso inmunomediado dirigido contra algunos epitopes en el ojo y en el riñón (21). El nivel de creatinina de 10 mg en esta paciente sugiere un severo compromiso renal que presagia un pronóstico pobre, aún con tratamiento corticoideo. La uveítis a menudo responde a los corticosteroides pero puede ser recurrente (22).

Si la inflamación del ojo de esta paciente es una escleritis medial el diagnóstico se inclinaría a poliarteritis nodosa, mientras que si es uveítis, el diagnóstico más probable es el de TINU.



Discusión Anatomopatológica.

El procedimiento que se realizó fue una biopsia  renal. Había dos muestras conteniendo en total cinco glomérulos normales. Había un infiltrado intersticial de linfocitos, eosinófilos y células plasmáticas (Figura 1A). Las células inflamatorias interrumpían focalmente la membrana basal tubular mejor visto con tinción ácida de de Schiff (Figura 1B).  Fibrosis intersticial, inflamación, y atrofia tubular vistas mejor con la tinción tricrómica (Figura 1C), afectaban el 60% de la muestra de biopsia. Una injuria tubular leve estaba presente con atenuación de las células epiteliales tubulares. Varias pequeñas arterias estaban presentes las cuales no mostraban vasculitis. La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica no mostraban depósitos glomerulares ni tampoco en la membrana basal tubular.





Figura 1. Biopsia renal.
El intersticio tiene un infiltrado inflamatorio de células mononucleares (Panel A hematoxilina-eosina). El método del ácido periódico de Schiff (PAS) tiñe las membranas basales tubulares y realza áreas donde la tubulitis muestra disrupción de la membrana basal tubular (Panel B, flecha). Alguno de los túbulos también contienen cilindros. El tricrómico (Panel C) realza la fibrosis intersticial y el infiltrado inflamatorio. Un área de fibrosis (Panel D hematoxilina eosina) contiene un infiltrado  linfoide mononuclear, incluyendo múltiples eosinófilos.



Los hallazgos son de una nefritis tubulointersticial aguda y crónica, la cual puede ser idiopática o puede ser causada por trastornos autoinmunes, reacción por drogas, toxinas, infecciones, o trastornos genéticos (23). Los hallazgos anatomopatológicos en las nefritis intersticiales pueden proveer pistas para identificar la causa. La reacción por drogas se asocia frecuentemente a infiltrado inflamatorio con numerosos eosinófilos y ocasionalmente reacción granulomatosa. El uso crónico de litio resulta en fibrosis con sólo leve infiltrado inflamatorio. La sarcoidosis se caracteriza usualmente por prominentes granulomas. Los procesos infecciosos pueden tener un infiltrado predominantemente neutrofílico. Los depósitos anormales de cristales tanto en el riñón como en el sedimento urinario pueden ser vistos en la cistinosis, en la hiperoxaluria o en el hiperparatiroidismo (24). Esta paciente no tenía antecedentes de nuevos medicamentos, exposición a toxinas, o infección, y los hallazgos de la biopsia renal no condujeron a la sospecha de ninguno de esos diagnósticos.

En casos de TINU (también conocido como síndrome de Dobrin), los riñones usualmente muestran un infiltrado inflamatorio  con células mononucleares incluyendo linfocitos, células plasmáticas y macrófagos (Tabla 3). Puede haber también neutrófilos y eosinófilos. La inmunofluorescencia es usualmente negativa, aunque la tinción de inmunoglobulinas se han visto en 14% de los casos incluyendo reportes de tinciones en túbulos y glomérulos. Se han encontrado granulomas no caseosos en 13% de los casos. La biopsia de médula ósea, ganglios y granulomas hepáticos han sido reportados (24,25,26). Aunque los hallazgos patológicos en este caso son inespecíficos, son compatibles con TINU agudo y crónico.

Una patogénesis autoinmune ha sido sugerida por estudios que han mostrado reacción contra antígenos del epitelio tubular y antígenos retinianos mediados por células T (15,21,23,27). Tanto células T CD4 como CD8 están presentes con un predominio de células T CD4+ (15,24,26). Los anticuerpos circulantes han sido detectados contra el citoplasma de las células tubulares corticales (28). Hay hipótesis sobre algún grado de superposición con el síndrome de Sjögren (24). Ha habido reportes de TINU en gemelos idénticos con haplotipos idénticos (24). Asociaciones con virus de Epstein-Barr, herpes zóster, mycoplasma, chlamydia, y klebsiella han sido detectados en algunos casos (15).

Después de la biopsia se realizó una consulta oftalmológica que mostró una uveítis anterior, más severa en el ojo izquierdo que en el derecho. Se indicó prednisolona tópica para la inflamación del ojo, y se administró metilprednisolona intravenosa diariamente durante 3 días. La creatinina de la paciente comenzó a descender. Altas dosis de prednisona (1 mg por kg de peso por día) fue comenzada y fue dada de alta el 12º día. Alrededor de 60 días después de la presentación inicial se comenzó a descender la dosis de corticosteroides. Desafortunadamente su nivel de creatinina alcanzó un plateau en aproximadamente 4 mg/dl y comenzó a subir en el término de un mes hasta alcanzar un nivel de 5,2 mg/dl. La paciente reportó fatiga, dolor abdominal y eritema leve y dolor en ojo izquierdo similar a la presentación. Se ordenó una nueva biopsia renal por la posibilidad de error en la muestra obtenida en la primera biopsia y la posibilidad de nuevo proceso inflamatorio.

La nueva biopsia contenía cinco glomérulos, incluyendo uno esclerótico. Se veia una nefritis túbulointersticial crónica y activa (Figura 2). La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica no contribuyeron al diagnóstico. Había un aumento de la fibrosis que afectaba el 80% del intersticio. 



Figura 2. Biopsia renal de seguimiento.
La biopsia de seguimiento (Panel A tinción con tricrómico), mostró un glomérulo esclerótico (flecha), y progresión a fibrosis intersticial. La tinción de inmunoperoxidasa para CD3 realza el infiltrado linfoide y áreas de tubulitis con numerosas células T CD3+ (Panel B, flecha).

Se comenzó nuevamente con corticosteroides orales a 1 mg por kg de peso además de micofenolato mofetil por la posibilidad de refractariedad a los corticosteroides. El uso de micofenolato mofetil no se ha estudiado en forma randomizada en ensayos controlados. En una serie de casos (29), seis de ocho pacientes con nefritis intersticial aguda fueron tratados exitosamente con micofenolato mofetil. Como resultado de este tratamiento, aún después de bajar la dosis de mantenimiento con esteroides a 0,25 mg/kg por día, el nivel de creatinina bajó a 3,4 mg/dl. Después de 7 meses del diagnóstico el micofenolato mofetil fue interrumpido y el nivel de creatinina se mantiene en 3 mg/dl, y la paciente está siendo evaluada para un eventual transplante renal.

Diagnóstico Anatómico: Nefritis túbulointersticial aguda y crónica asociada a uveítis (síndrome TINU o síndrome de Dobrin).

 

Vanderbilt University Hospital and the Department of Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville (E.G.N.); and the Department of Pathology, Massachusetts General Hospital, and the Department of Pathology, Harvard Medical School — both in Boston (A.B.F.).



Conclusiones del Caso.

 Esta mujer de 61 años consultó por síndrome urémico de instalación subaguda. Dos meses antes la paciente se encontraba en buen estado de salud cuando su enfermedad comienza a manifestarse con dolor epigástrico, náuseas, vómitos, anorexia y pérdida de 10 kg de peso en un contexto de aumento notable de sus productos nitrogenados (urea 90 mg/dl, creatinina 10 mg/dl) y de una anemia de los trastornos crónicos compatible con el grado de fracaso renal. Todos sus síntomas pueden ser explicados por el síndrome urémico.

No nos detendremos en la aproximación diagnóstica frente a un paciente con insuficiencia renal de reciente comienzo, aunque mencionaremos que frente a esta situación, debemos saber si el problema es pre-renal, renal o post-renal. Las causas pre-renales son fácilmente descartadas cuando clínicamente no logramos poner en evidencia motivos de mala perfusión renal (deshidratación, hipovolemia, disminución del volumen circulante efectivo, hipotensión etc). Las causas post-renales son también fácilmente descartadas si el paciente no presenta signos de obstrucción de la vía urinaria (globo vesical en el examen físico, o uronefrosis en las imágenes por ejemplo). Las causas renales de fracaso renal agudo no son tan fácilmente categorizadas aunque podríamos clasificarlas según el territorio del parénquima renal afectado en glomerulares, vasculares, o túbulo-intersticiales.

Esta paciente no tenía causas pre ni post-renales por lo que se sospechó el origen parenquimatoso del problema. La ausencia de manifestaciones clínicas y de laboratorio de enfermedades que afectan característicamente el sector vascular, y la ausencia de proteinuria significativa, hematuria o manifestaciones “activas” en el sedimento urinario que indicaban probable  indemnidad del sector glomerular, hicieron rápidamente orientar el problema hacia el sector túbulo-intersticial.

Cuando se sospecha compromiso del sector túbulo-intersticial, hay que considerar  causas  hereditarias, sistémicas, tóxicas y las inducidas por drogas. La causa más frecuente de compromiso túbulo-intersticial renal (exceptuando a la necrosis tubular aguda), es la nefritis intersticial aguda, la cual es más frecuentemente inducida por drogas o por tubulopatía por proteínas de mieloma. Otras causas que deben ser consideradas en determinados contextos son la nefropatía aguda por fosfatos en la preparación para colonoscopía y el síndrome de lisis tumoral en el marco de una quimioterapia.  La sarcoidosis, y el síndrome de Sjögren también son causa de ataque a este sector del riñón pero generalmente lo hacen en forma no tan rápida como sucedió en este caso, configurando el cuadro llamado nefritis túbulo-intersticial crónica. El síndrome TINU, que finalmente fue el diagnóstico de esta paciente representa el 5% de las causas de nefritis túbulo-intersticiales.

Antes de la aparición de compromiso ocular, que hizo acotar significativamente el espectro de diagnósticos diferenciales, hubo dos elementos llamativos en el laboratorio: la glucosuria normoglucémica, y la presencia en plasma de un notable aumento de las cadenas livianas kappa y lambda. Nos referiremos en este apartado solamente a estos dos aspectos del problema ya que consideramos que el resto de ellos ha sido desarrollado suficientemente en el transcurso de la discusión.

La investigación de cadenas livianas libres en suero es un método de laboratorio utilizado especialmente cuando se sospecha la presencia de mieloma múltiple productor sólo de cadenas livianas (proteínas de Bence-Jones), lo cual se ve en el 16 por ciento de los mielomas. Estas cadenas livianas se producen a veces en pequeñas cantidades por lo que no pueden ser detectadas por el método de inmunofijación. En esas circunstancias, o cuando se sospecha amiloidosis primaria sistémica o enfermedad por depósito de cadenas livianas, el test inicial que se lleva a cabo es la investigación de cadenas livianas en orina de 24 hs. La investigación de cadenas livianas libres en suero puede hacer obviar la recolección de orina de 24 hs. Normalmente las cadenas livianas pueden ser detectadas en suero en pequeñas cantidades en pacientes sin patología (cadenas livianas kappa libres: 3,3 a 19,4 mg/l; cadenas livianas lambda libres: 5,7 a 26,3 mg/L; relación kappa/lambda: 0,26 a 1,65).

En la insuficiencia renal, cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 60 ml/min, se produce una disminución del filtrado de las cadenas livianas, por lo que aumentan en el suero, pudiendo llegar a 20 a 30 veces su valor normal en la insuficiencia renal terminal, aumentando la relación kappa/lambda a tanto como 3,1. Esto explica por qué algunos pacientes con insuficiencia renal terminal en diálisis pueden confundirse con gamapatía monoclonal kappa. Al revés, en las gamapatías monoclonales lambda con insuficiencia renal secundaria, se la puede confundir con gamapatías secundarias a la insuficiencia renal por una relación kappa/lambda normal.

En el caso de esta paciente, existía un leve aumento de las cadenas livianas libres en suero con una relación normal entre ellas, que inicialmente fueron confundidas con enfermedad por depósito de cadenas livianas o amiloidosis por lo que se llevó a cabo una biopsia de grasa abdominal la cual fue negativa para material amiloide. La enfermedad por depósito de cadenas livianas es similar desde el punto de vista patogénico a la amiloidosis AL, pero los fragmentos de cadenas livianas que se depositan no tienen necesariamente características bioquímicas de fibrillas amiloides. Una diferencia importante entre estas dos entidades (amiloidosis AL y enfermedad por depósito de cadenas livianas), es la forma en que ambas producen el depósito de dichos fragmentos (fibrilar en amiloidosis, y granular en enfemedad de cadenas livianas). En otras palabras, la enfermedad por depósito de cadenas livianas es producida por el depósito granular de cadenas livianas no amiloides (usualmente kappa a diferencia de la amiloidosis donde generalmente predomina el depósito de cadenas livianas lambda), producidas por una proliferación clonal de células plasmáticas.  Estos depósitos se producen no solamente en riñón, sino también en corazón, hígado e intestino delgado entre otros órganos. Estas cadenas livianas tienen efectos deletéreos sobre todos esos órganos. A nivel renal que es lo que nos interesa en este caso, se depositan en la membrana basal tubular (Figuras 1 A, B y C), y en la cápsula de Bowman.


Figura 1A. Enfermedad de cadenas livianas. Microscopía óptica.
Marcado engrosamiento de la membrana basal tubular (más prominente en la zona de la flecha) debido a depósito de cadenas livianas PAS positivas.







Figura 1B. Enfermedad de cadenas livianas. Inmunofluorescencia.
Existe intensa tinción con anticuerpos anti-cadenas livianas Kappa a lo largo de la membrana basal tubular.






Figura 1C. Enfermedad de cadenas livianas. Microscopía electrónica.
Depósitos granulares (flecha) a lo largo de la membrana basal tubular vistos en la microscopía electrónica de un paciente con enfermedad de cadenas livianas. La apariencia de esos depósitos es diferente de las fibrillas vistas en amiloidosis (depósitos fibrilares), aunque ambas están compuestas por fragmentos de cadenas livianas.




La presentación clínica de la enfermedad varía según los depósitos predominen en glomérulo (en ese caso cursan con síndrome nefrótico similar a la amiloidosis), o en la membrana basal tubular (insuficiencia renal con proteinuria leve).

No está claro qué factores determinan si los depósitos de cadenas livianas serán fibrilares (amiloidosis AL) o granulares (enfermedad de cadenas livianas). Las características bioquímicas de las cadenas livianas probablemente sean un importante determinante de toxicidad. Otra característica patogénica importante es la capacidad de asociarse entre ellas y formar agregados de alto peso molecular lo que haría que en se comporten en forma diferente produciendo fibrillas en amiloidosis AL y depósitos granulares en enfermedad de cadenas livianas, o la precipitación en forma de cilindros de cadenas livianas en la luz tubular como sucede en el “riñón de mieloma” (cast-nephropathy). Las secuencias aminoacídicas así como la carga eléctrica neta  de la proteína puede ser un importante determinante amiloidogénico. Ciertos aminoácidos pueden facilitar el desplegamiento de la cadena liviana de su conformación naturalmente plegada lo que aumenta la probabilidad de formar agregados tisulares, mientras que la afinidad para su unión con la mucoproteína de Tamm-Horsfall puede ser determinante de la probabilidad de precipitar en los túbulos distales en forma de cilindros y desarrollar de esta manera riñón de mieloma o “cast nephropathy”.

Para terminar con este aspecto del problema digamos que no queda muy claro (al menos a los responsables del blog), un aspecto en relación al aumento de las cadenas livianas en la insuficiencia renal. Como bien se dice aquí, cuando el clearence de creatinina cae por debajo de 60 ml/min pueden comenzar a aumentar las cadenas livianas en suero como consecuencia de la caída de su filtrado a nivel glomerular. Para seguir con esa hipótesis, imaginamos que entonces no existe motivo para que, como en este caso, la cuantificación de dichas cadenas livianas también estén aumentadas en orina como pasó en esta paciente. Si disminuye su filtrado debieran estar bajas o por lo menos normales en orina. Este blog es un ámbito de discusión y se nutre de la amplia participación de sus lectores por lo que quedamos abiertos a opiniones más autorizadas que la nuestra que puedan aclarar el punto.

La paciente tenía además, glucosuria normoglucémica, sugestiva de defecto tubular proximal de la insuficiencia renal avanzada, o quizás síndrome de Fanconi incompleto. Los defectos de función tubular proximal pueden alterar la reabsorción de algunos solutos como bicarbonato (acidosis tubular renal proximal o tipo 2), fosfatos, glucosa, ácido úrico y/o aminoácidos constituyendo cuando se presentan todos juntos el llamado síndrome de Fanconi. La causa más común de acidosis tubular renal proximal en adultos es la toxicidad relacionada a aumento de excreción de cadenas livianas en orina como consecuencia de gamapatía monoclonal. De hecho, la acidosis tubular renal o el síndrome de Fanconi completo o incompleto pueden ser la primera manifestación de mieloma o amiloidosis. La toxicidad tubular de las cadenas livianas parece estar relacionada con algunas características bioquímicas de las mismas tales como un dominio variable resistente a la degradación por proteasas lisosómicas en las células tubulares. Esto hace que la acumulación de estos dominios de cadenas livianas en la célula tubular altere sus funciones específicas. Esta no es la única causa de defecto renal tubular proximal sino que existen causas idiopáticas, familiares, medicamentosas (ifosfamida, tenofovir, inhibidores de la anhidrasa carbónica, topiramato), por metales pesados (plomo, cadmio, mercurio, cobre), déficit de vitamina D, hemoglobinuria paroxística nocturna etc.

En definitiva, esta paciente presentó un cuadro de insuficiencia renal subaguda en la que se sospechó el origen túbulo-intersticial de su patogenia. La presencia de elementos de laboratorio que hicieron sospechar compromiso de la función del túbulo proximal (síndrome de Fanconi incompleto), la presencia de cadenas livanas libres en suero, así como la afectación ocular en forma de uveítis en el curso evolutivo del proceso de enfermedad, hicieron sospechar síndrome TINU, lo cual fue confirmado histopatológicamente.

En la próxima entrada del blog haremos una puesta al día de nefritis intersticiales poniendo especial énfasis en síndrome TINU.  

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