Ateneo Hospital Pintos 18/07/2012. Mujer de 44 años con nefritis intersticial aguda.

Hospital "Ángel Pintos" de Azul.

Paciente de sexo femenino de 44 años de edad.
Consulta el 21/04/2012


Motivo de consulta:
Cefaleas y nauseas.

Antecedentes:

HTA diagnosticada hace 3 años en sala de atención primaria. No se realizaron estudios al diagnóstico de HTA. Sin seguimiento médico posterior. Medicada con enalapril 10 mg/dia e hidroclorotiazida 50 mg/12 hs ? desde hace un año.

Refiere consumo de ibuprofeno 1-2 comp/dia desde hace uno o dos meses por cefaleas.
Presentaba además disminución de apetito, palidez cutaneomucosa y astenia, nauseas y vómitos, y nicturia en las últimas semanas.

Examen físico al ingreso:

Hipertensión arterial leve-moderada, palidez cutaneomucosa, impresionaba normohidratada, sin edemas periféricos.
BEAB sin ruidos agregados, R1-R2 en 4 focos, soplo sistólico a predominio aórtico, impresionaba frote pericárdico. Diuresis conservada: 2000 ml/dia.

Hallazgos de laboratorio y estudios de imágenes:

Al ingreso al hospital (21/4/12): Creatinina 9,5 mg%, Urea 146 mg%, Hematocrito 22%, K 5,24%. Clearence de creatinina medido: 6 ml/min. Na 138 meq/L, K 5,24 meq/L

Ecografía: riñones de aproximádamente 8 cm, con aumento de la ecogenicidad y alteración de la relación senopárenquimatosa, sin dilatación ni litiasis.

Sedimento urinario:

GR escasos, GB abundantes, impresiona la presencia de eosinófilos (mas de 1%), cilindros leucocitarios.

Urocultivo negativo

Rutina de ingreso a nuestro centro (03/05/12): Sat de Fe de 29%. Ferremia 82 ug%. P 7 mg%. Ca 9,6 mg%. Colesterol 277 mg%. LDL 204 mg%.HDL 36 mg%, HBV neg, HCV neg, HIV neg, Chagas neg, VDRL neg. VSG en 1° hora mayor a 120 mm. Colagenograma: FAN neg, Anti ADN neg, C3 y C4 normales, Ancas c y p neg, FR neg. Hepatograma normal. Ac úrico 6,4 mg%.

Proteinuria de 24 hs: 0,18 gr/dia.

Ante la presencia de signos de toxicidad urémica se decide colocar catéter doble lumen transitorio para hemodiálisis yugular posterior derecho y realiza 1° hemodiálisis de urgencia el 24 de abril de 2012.

La paciente trae laboratorio de diciembre de 2011 que informaba HTC 22%, U y Cr normales  (28 y 0,8 mg%)????????????????

Ante estos resultados se plantearon las siguientes hipótesis

* IRA???

* IRC??? (de diciembre a abril pasaron 4 meses… la IRA puede haberse cronificado)

* Error de laboratorio en diciembre (IRC de larga data, diagnósticada recién en etapa terminal?)

Resumiendo…….

·         IRA vs IRC reagudizada vs IRC, con requerimiento de tratamiento sustitutivo renal

·         Colagenograma negativo.

·         Serologias virales negativas.

·         Sedimento sin microhematuria, con leucocituria, eosinofilos en orina más de 1%.

·         Urocultivo negativo.

·         Proteinuria baja.

·         Anemia crónica no ferropénica.

·         Riñones disminuidos de tamaño ecográficamente.

·         Antecedentes de toma de tiazidas en muy altas dosis por largo periodo de tiempo

PRESUNCION DIAGNOSTICA: nefritis intersticial en etapa de fibrosis renal.

Evolución:

Se decide iniciar tratamiento con meprednisona 1 mg/k/dia, sin mejoría de la función renal. Realiza 4 semanas de tratamiento a dosis plenas y luego descenso paulatino.

Dada la ecografía renal con riñones de tamaño disminuido, con alteración de la relación senoparenquimatosa, se decide no realizar PBR por presunción de IRC.

Actualmente la paciente se encuentra en plan de hemodiálisis trisemanal.

Se confeccionó fistula arteriovenosa radiocefálica nativa, por la que hemodializa actualmente.

Nefritis tubulointersticial

Enfermedad inflamatoria que involucra al intersticio y  a los túbulos renales respetando a glomerulos y vasos. Tiene un comienzo abrupto y casi siempre es reversible. Descripta por Councilman en 1898 (difteria y escarlatina).

La nefritis intersticial aguda (NIA) representa una causa frecuente de insuficiencia renal aguda, que representan el 15-27% de las biopsias renales realizadas por esta condición. Por lo general, inducida por drogas es actualmente la NIA común etiología de la NIA, con antibióticos y medicamentos anti-inflamatorios no esteroides son los agentes más frecuentemente ofensivos. La patogénesis se basa en una reacción inmunológica contra antígenos endógenos o antígenos exógenos nefritogénicas procesados ​​por las células tubulares, con inmunidad mediada por células que tienen un papel patógeno importante.

Etiologia:

En los informes iniciales, la gran mayoría de los casos de nefritis intersticial aguda surge como resultado de la exposición a los antibióticos beta-lactámicos, en especial a la meticilina. Más recientemente, otras drogas ademas de los antibióticos, así como infecciones y otras condiciones subyacentes han sido reconocidas como causas de importancia clínica.

Una revisión de tres series con un total de 128 pacientes reportados con la siguiente distribución de las causas de nefritis intersticial aguda:

·         Drogas, siendo los antibioóticos responsables de un tercio de los casos — 71 por ciento.

·         Infecciones — 15 por ciento.

·         Idiopáticas — 8 por ciento.

·         Tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome — 5 por ciento.

·         Sarcoidosis — 1 por ciento.

(Baker RJ, Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial  nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:8.)

 Etiología autoinmune.
* LES.
* Sarcoidosis.
* Síndrome de Sjögren.
* Vasculitis.
* Anticuerpos anti membrana basal tubular.

Numerosos trastornos autoinmunes han sido asociados con la NIA. Estos incluyen el lupus eritematoso sistémico (LES), la sarcoidosis, síndrome de Sjögren, y otros. Los pacientes con LES y la granulomatosis con poliangeítis (de Wegener) a menudo tienen una nefritis intersticial que acompaña a la enfermedad glomerular característica y, en raras ocasiones, se presentan con la NIA, en ausencia de enfermedad glomerular.

Una causa poco frecuente de la NIA son los Ac anti-membrana basal tubular (TBM), lo que lleva a la tinción lineal en microscopio de inmunofluorescencia. Esto puede ocurrir en la presencia o ausencia de concurrentes glomerulares anticuerpos anti-membrana basal y se ha descrito en pacientes con nefropatía membranosa.

Etiología idiopática.

* Enfermedad anti membrana basal tubular

* Síndrome TINU (Nefritis Túbulo Intersticial  Uveitis) Los mecanismos subyacentes para TINU no se conocen bien. Datos limitados sugieren que la modificación de proteína C reactiva, (MCRP), un autoantígeno común a la úvea y las células tubulares renales, pueden estar involucrados en la patogénesis. La mayoría de los pacientes con TINU son mujeres jóvenes, con una mediana de edad de 15 años.
No hay factores de riesgo identificables en por lo menos 50 por ciento de los casos. En algunos casos, la infección previa o el uso de determinados fármacos (antibióticos para tratar infecciones respiratorias superiores y los AINE) se han implicado. La hierba china ", goreisan," se ha asociado en un caso. Se han identificado infecciones concomitantes por clamidia y por virus como el EB. El síndrome de TINU también se ha informado en pacientes con enfermedades autoinmunes como el hipoparatiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad autoinmune por IgG4, y la artritis reumatoide.

* Enfermedad de Kawasaki.

Patogenia:

Por lo general se acepta que el evento inicial que desencadena un episodio de nefritis intersticial aguda es la expresión de antígenos endógenos nefritógenos o antígenos exógenos procesados por las células tubulares.

La inmunización de conejos o ratas con la proteína de Tamm-Horsfall, o megalina (una proteína localizada en el borde en cepillo de las células tubulares proximales) da lugar a una nefritis intersticial aguda, lo que sugiere un papel patogénico de estas proteínas como antígenos endógenos en el desarrollo de algunas nefritis intersticiales agudas en seres humanos. Otros antígenos endógenos implicados han sido identificados como componentes de la membrana basal tubular, como el antígeno TIN (tubulointerstitial nephritis), una glucoproteína importante para la integridad de la membrana y cuya composición molecular ha sido clonada y secuenciada.

La patogenia de la nefritis intersticial aguda más común, la inducida por fármacos, también se cree que tiene una base inmunológica, como indica la aparición relativamente frecuente de manifestaciones extrarrenales de hipersensibilidad, su carácter independiente de la dosis y la recurrencia de la nefritis después de la reexposición al fármaco responsable. Los fármacos y antígenos microbianos específicos podrían provocar una reacción inmunitaria después de su depósito intersticial (antígenos plantados). Por otra parte, las células tubulares tienen la capacidad de hidrolizar y procesar las proteínas exógenas. En este sentido, los medicamentos pueden unirse a un componente normal de la membrana basal tubular, actuando como hapteno, o pueden simular un antígeno que normalmente se encuentra dentro de la membrana, e inducir una respuesta inmunitaria contra este antígeno. Aunque la evidencia no es tan fuerte, algunos antígenos microbianos también podrían inducir una nefritis intersticial aguda a través de estos mecanismos.

Tanto los estudios experimentales como la evidencia acumulada en los seres humanos indican que la inmunidad celular desempeña un papel patogénico importante. El propio antígeno, o una reacción cruzada con él, se presenta a los linfocitos T. Los linfocitos T activados inducen la diferenciación de los linfocitos T efectores, que actúan como mediadores de la hipersensibilidad retardada y la citotoxicidad. Con la excepción de la nefropatía por anticuerpos antimembrana basal y algunos casos de nefritis intersticial aguda inducida por fármacos (principalmente los relacionados con la meticilina), los estudios de inmunofluorescencia en biopsias renales de pacientes con nefritis intersticial aguda suelen ser negativos, lo que indica la ausencia de la inmunidad mediada por anticuerpos, que desempeña una actividad marginal en esta patogenia.

Evolución a la fibrosis:
El infiltrado inflamatorio celular que caracteriza a la nefritis intersticial aguda, compuesta principalmente de linfocitos T y macrófagos, son una poderosa fuente de citocinas, que aumentan la producción de la matriz extracelular y el número de fibroblastos intersticiales, e inducen un proceso de amplificación, reclutando más células inflamatorias y eosinófilos en el intersticio. Es especialmente decisiva para la evolución final de la función renal la rápida transformación de las lesiones inflamatorias en la fibrogénesis destructiva, un proceso que puede ser detectado ya siete días después de la aparición de la inflamación intersticial. La fibrosis intersticial se caracteriza por la pérdida de los túbulos renales y la acumulación de fibroblastos y proteínas de matriz extracelular (colágeno, fibronectina, laminina). Una serie de citocinas y factores de crecimiento profibróticos activamente sintetizados por las células inflamatorias que desempeñan un papel crucial en la progresión de la fibrosis intersticial, como el factor transformador del crecimiento β (TGF-β), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas BB (PDGF-BB), la endotelina 1, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FGF-2). Estos mediadores son también un importante estímulo para la transición epiteliomesenquimal local, que afecta al epitelio tubular después de la lesión. Los fibroblastos derivados de esta transición desempeñan un papel crucial en la fibrosis tubulointersticial.

Anatomía patológica.

·         Infiltrado: linfocitos, monocitos/macrófagos, plasmocitos, eosinófilos, neutrófilos.

·         Granulomas no necrotizantes.

·         Edema.

·          Tubulitis.

·         Alteración células tubulares.

·         Necrosis tubular.

Figura 10. Glomérulo normal.

Figura 11. Infiltrado intersticial que produce una separación entre los túbulos, y entre estos y el glomérulo.

Figura 12. Túbulos renales normales (“back to back”).

 

Figura 13. Infiltrado renal  intersticial.

Manifestaciones clínicas:
Hipersensibilidad.

·         Fiebre.

·         Rash.

·         Malestar general.

·         Artralgias.

·         Mialgias.

·         Anafilaxia.

Otras manifestaciones.

·         Hematuria.

·         Oliguria.

·         Lumbalgia.

·         HTA.

Cuadro clínico: Triada clásica.

Sedimento urinario en NIA

Figura 16. Sedimento urinario. Leucocitos, eosinófilos.

Figura 17. Sedimento urinario. Cilindro leucocitario.

Figura 18. Sedimento urinario. Eosinófilo.

Eosinofiluria.

La eosinofiluria puede ser encontrada en una variedad de condiciones diferentes de la NIA, incluyendo el rechazo del transplante renal, ateroembolismo, glomerulonefritis rápidamente evolutivas, y prostatitis.

Sedimento urinario: eritrocitos.

Figura 19. Eritrocitos.

Laboratorio. Orina.

·         Leucopiocituria.

·         Eosinofiluria: tinción de Wright o Hansel.

·         Cilindros leucocitarios.

·         Hematuria.

·         Proteinuria: < 1g/24hs.

·         Proteinuria nefrótica: (sospechar AINES, interferon).

·         Aminoaciduria, glucosuria, bicarbonaturia.

·         Excreción fraccional Na: > 1%.

Laboratorio. Sangre.

·         Leucocitosis.

·         Eosinofilia.

·         Ig E: aumentada.

·         Anemia normocítica: (IRA).

·         Anemia hemolítica: (penicilin, rifampic, allopurinol).

·         Urea elevada.

·         Creatinina elevada.

·         Acidosis metabólica hiperclorémica.

·         Hipouricemia, hipofosfatemia.

Imágenes.

·         Ecografia renal: diagnóstico diferencial de IRA- tamaño renal- ecogenicidad.

·         Gallium scan — El rol de la gammagrafía con galio en´el diagnóstico de NIA inducida por fármacos no está completamente definida. Los pacientes afectados suelen mostrar difusa, intensa captación, bilateral, debido al infiltrado intersticial inflamatorio. Aunque resultados similares en ocasiones se pueden encontrar en otros trastornos, la exploración de galio es casi siempre negativo en la necrosis tubular aguda, que es la condición que con más frecuencia debe ser diferenciada de la NIA inducida por fármacos. Así, una exploración de galio positivo es sugestiva de NIA en presencia de los hallazgos característicos mencionados. Sin embargo, un análisis negativo no excluye el diagnóstico, ya que resultados falsos negativos se pueden ver.

·       Biopsia renal versus tratamiento empírico - Aunque el cuadro clínico es a menudo altamente sugestivo de NIA inducida por drogas, el diagnóstico sólo puede confirmarse mediante biopsia renal. La mayoría de los médicos, sin embargo, en ausencia de enfermedad grave, optan por la observación de la respuesta a la discontinuación de la droga sospechada como causante. Esta estrategia es a menudo eficaz, como se muestra en un estudio en el que 17 de los 27 pacientes con NIA probada por punción biopsia renal mejoraron con la discontinuación del fármaco y medidas conservadoras.

·         Un enfoque alternativo, en particular en los pacientes que no son candidatos a la biopsia renal, es iniciar un ensayo de corticosteroides (por ejemplo, 1 mg / kg de prednisona por día). Los pacientes con AIN inducida por medicamentos normalmente comienzan a mejorar en una o dos semanas y vuelven rápidamente a su concentración plasmática de creatinina basal.

Pronóstico.

En la NIA inducida por fármacos-induced AIN la recuperación de la función renal se ve en la mayoría de los casos con la discontinuación de la droga con o sin corticoides. Sin embargo los datos disponibles corresponden a la NIA inducida por meticilina, droga que se dejó de utilizar porque producía NIA en 17 por ciento de los pacientes tratados durante más de 10 días.
La terapia dialítica a menudo se requiere pero sólo alrededor de 10 por ciento de los pacientes permanecen dependientes de la diálisis.
La recuperación de la función renal es a menudo incompleta con elevación persistente de la creatinina sérica en hasta un 40 por ciento de los pacientes.
Los indicadores clínicos de disminución de la probabilidad de recuperación incluyen fallo renal prolongado (más de tres semanas), NIA asociada a uso de AINES, y ciertos hallazgos histológicos (incluyendo granulomas intersticiales, fibrosis intersticial, y atrofia tubular) en la biopsia renal.

Tratamiento.

El aspecto más importante de la terapia de AIN es el cese del agente potencialmente ofensivo (o el tratamiento de la infección subyacente).

El tratamiento inmunosupresor ha sido empleado para tratar a la AIN que persiste a pesar de la suspensión del agente agresor. Sin embargo, los beneficios de la terapia no son concluyentes, ya que los datos disponibles son contradictorios, y no hay ensayos controlados aleatorios.

Corticoides.

Dado los beneficios potenciales y el relativo margen de seguridad de la terapia a corto plazo, parece razonable tratar a los pacientes con corticoides  si sus parámetros nitrogenados, especialmente la creatinina no presenta un significativo mejoramiento  dentro de los tres a siete días  de suspendido el agente responsable del cuadro.

En tales casos, una biopsia renal es preferida para confirmar NIA, así como para excluir otras causas posibles de enfermedad renal o de una nefritis intersticial con daño crónico fibrótico, atrofia tubular y escasa o nula inflamación en cuyo caso la utilidad de los corticoides y de la terapia inmunosupresora  no está indicada. Un ensayo empírico con corticoides es una alternativa razonable en pacientes con historia fuertemente sugestiva de NIA inducida por drogas cuando la biopsia tiene algún grado de resistencia por parte del paciente.

La dosis y duración óptima del tratamiento no está claro. Un esquema es administrar prednisona 1 mg/kg/día (hasta un máximo de 40 a 60 mg) por un mínimo de una a dos semanas, comenzando un descenso gradual después que la creatinina sérica se ha normalizado, y una terapia de duración total de dos o tres meses.  La mayoría de los pacientes mejora en una a dos semanas.

En pacientes con más severo fallo renal agudo, la terapia puede ser iniciada con metilprednisona intravenosa (0,5 a 1 mg/día durante tres días).

Otros agentes:

Hay poca experiencia con el tratamiento de la AIN en pacientes que son dependientes de glucocorticoides (es decir, la recaída en el cono prednisona), los glucocorticoides glucocorticoides resistentes (como ocurre con la enfermedad inducida por AINE), o no pueden tolerar. Hay informes de casos y series pequeñas con micofenolato mofetil (MMF)  y ciclosporina, y el uso anecdótico de ciclofosfamida.

Presentó :
Dra Cecilia Perli.
Ex Residente de Nefrología Hospital General de Agudos "Juan A Fernández"
CENEFA. Centro Nefrológico Azul.

Abundancia de opciones.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.

Un campesino de 33 años se internó por un cuadro de fiebre de 4 días de evolución, lumbalgia, artralgias y mialgias. Dos días antes de la internación en el hospital presentó cefalea, náuseas, vómitos y fiebre de 39,7ºC.

Uno de los primeros pasos más importantes en abordar a este paciente es enmarcar el problema, esto es, definirlo en términos de diagnósticos o síndromes, y después pensarlo tanto fisiopatológicamente y probabilísticamente. En este paciente yo enmarcaría el cuadro como síndrome febril agudo indiferenciado. El principal problema en este caso es:  fiebre de pocos días de duración. No hay nada que apunte a ninguna parte particular del cuerpo o sistema orgánico, pero la fiebre puede ser causada por un proceso infeccioso diseminado. La historia clínica tiene elementos intrigantes. El hecho que el paciente sea un campesino que trabaja al aire libre puede ser útil más tarde para pensar en la probabilidad de varias enfermedades. Me preocupa la posibilidad de infección  bacteriana diseminada, y me gustaría saber más de sus antecedentes como de su examen físico. 

El paciente había tenido gonorrea a los 21 años, y mordedura de víbora de cascabel  a los 33. Consumía drogas recreacionales por vía oral e intravenosa, había viajado recientemente a California y había estado en prisión en Utah. Trabajaba como ranchero y estaba en contacto con animales de la granja, animales salvajes y perros, uno de los cuales había estado recientemente enfermo. El paciente era un ávido cazador y a menudo se exponía a animales salvajes; frecuentemente comía carne de animales que él mismo cazaba y generalmente tomaba leche no pasteurizada.

Esta parte de la historia es particularmente rica desde el punto de vista epidemiológico y costumbres sociales lo que abre las posibilidades a un abanico amplio de diagnósticos diferenciales. Aunque yo prefiero razonar primero fisiopatológicemente y más adelante probabilísticamente, para hacer una aproximación diagnóstica de este paciente, hay elementos de la historia que obviamente sugieren  trastornos tales como infección por el virus de la inmunodeficencia humana (VIH), sífilis, brucella, tularemia, leptospirosis, y quizás aún peste. No obstante, las causas de un síndrome febril agudo indiferenciado son numerosas, y las causas en este caso pueden ciertamente ser otras que no he mencionado. Yo primero, antes de seguir planteando diagnósticos probables, quisiera saber los datos del examen físico, aún aunque no sea de gran ayuda en este caso, y algunos datos de laboratorio de rutina.

El paciente impresionaba en mal estado general. Su piel estaba caliente, colorada y sudorosa. Los signos vitales incluian presión arterial 114/70 mm Hg, pulso 90 por minuto, respiraciones de 20 por minuto y temperatura de 39,1ºC. El fondo de ojo era normal, y no había hemorragias ni manchas de Roth. Las conjuntivas no estaban ictéricas, y no había hemorragias conjuntivales. No había lesiones orales ni faríngeas, y no había linfadenopatías cervicales.  Había ganglios axilares bilaterales ligeramente sensibles pequeños y duros tipo “perdigonada”. Los pulmones estaban limpios a la percusión y a la auscultación. Un soplo sistólico grado 2/6 se auscultaba en la base, con irradiación al borde esternal inferior izquierdo. Había dolor a la palpación del cuadrante superior derecho del abdomen, pero no había hepatomegalia ni esplenomegalia. No había lesiones en piel, pero tenía hemorragias subungueales en astilla que él atribuia a sus trabajos manuales.

Tal como sospechaba, el examen físico no fue de gran ayuda. Hay pocos hallazgos que podrían tener cierta relevancia; los ganglios axilares levemente agrandados que podrían ser  importantes o no;  un soplo que yo sospecho no debe ser importante; un dolor en cuadrante superior derecho del abdomen que sugiere compromiso hepático. Sospecho que los tests de función hepática van a estar alterados; dudo sin embargo, que esto pueda ser de ayuda, dado que muchos microorganismos, así como complejos inmunes circulantes, que invaden el torrente sanguíneopueden comprometer el hígado y causar algún grado de disfunción hepática. No creo que la hemorragia en astilla pueda tener importancia.

Todo lo que nosotros sabemos es que este paciente tiene un síndrome febril agudo indiferenciado. Creo que las posibilidades diagnósticas más probables son una infección sistémica generalizada, o una enfermedad inmunológica; la infección es la más probable. En una aproximación diagnóstica de este paciente, sería importante considerar todas las posibilidades diagnósticas, pero particularmente aquellas que puedan poner en riesgo la vida del paciente y para las cuales existan tratamientos efectivos. Algunos pacientes con fiebre aguda indiferenciada están gravemente enfermos a las pocas horas del inicio de los síntomas. Esos pacientes tienen generalmente bacteriemias abrumadoras o fuera de control con replicación bacteriana intravascular (sepsis fulminante). Los microorganismos más comúnmente rersponsables de tales síndromes incluyen Staphylococcus aureus, estreptococos del grupo A, Neisseria meningitidis, y en niños, Haemophilus influenzae. En algunos casos determinados, con antecedentes de exposición y epidemiología determinada, hay que considerar a  Yersinia pestis, Capnocytophaga canimorsus, y Vibrio vulnificus. Más a menudo sin embargo, pacientes con una infección generalizada se presentan con un curso más indolente, como lo hizo este paciente, que presentó un cuadro de fiebre y síntomas  progresivos en un período de cuatro días. En esos casos, los microorganismos han sido inoculados a través de la piel o de los tractos respiratorio, gastrointestinal, o génitourinario y han sembrado el torrente sanguíneo para depués replicarse en otro sitio. Algunos organismos,  tales como los virus de las hepatitis (virus hepatotropos), tienen como target al hepatocito para replicarse allí. Algunos pocos de ellos como plasmodios y babesia, se replican en los glóbulos rojos. Otros, particularmente las rickettsias se replican en las células endoteliales. Pero la mayoría se replican por un período de días en el sistema retículoendotelial. 

En este paciente yo sospecharía una infección con un microorganismo que tiene propensión a invadir el sistema retículoendotelial. Existen muchos de tales microorganismos; ellos incluyen algunos de los que ya he mencionado antes y a los que este paciente pudo haber  estado expuesto (VIH, Francisella tularensis, brucellas, y Coxiella burnetii), pero organismos tales como salmonella y campilobacter también pueden ser responsables. Tres grupos de virus pueden causar síndromes de fiebre aguda indiferenciada.  El primer grupo se asocia  con síndrome mononucleósico que son el virus de Epstein-Barr, citomegalovirus y virus de las hepatitis; el segundo grupo incluye arbovirus y en este paciente la fiebre por mordedura de garrapatas; y en el tercer grupo incluyo a los virus exantemáticos de los niños, pero que son poco probables en un adulto.

El recuento de glóbulos blancos fue de 11.000 por mm3, con 6 por ciento en cayado, 71 por ciento de polimorfonucleares segmentados, 14 por ciento de linfocitos, y 8 por ciento de monocitos. Su hemoglobina era de 17,8 g/dl, y su recuento de plaquetas de 175.000 por mm3. La eritrosedimentación era de 15 mm por hora. Un perfil bioquímico fue normal excepto por lo siguiente: fosfato sérico 1,4 mg/dl; uricemia 2,5 mg/dl (debajo de lo normal para el rango de este laboratorio), aspartato aminotransferasa 70 U/L; alanino aminotransferasa 187 U/L. Un análisis fue positivo para bilirrubina y contenía 1+ de proteínas, con 2 a 5 glóbulos rojos por campo de alto poder, y ocasinales células blancas. Los hemocultivos obtenidos por su clínico dos días antes de la internación fueron informados como negativos. Las Rx de tórax y senos paranasales fueron negativas . Se obtuvo sangre para determinación de títulos de anticuerpos relacionados con brucelosis, tularemia, leptospirosis, Epstein-Barr, VIH, enfermdad de Lyme, y enfermedades rickettsiales. Una TC de abdomen era sugestiva de adenopatías pélvicas y retroperitoneales.

Parte de mi definición personal de fiebre de origen desconocido recuperar toda la información de la historia, del examen físico, y de los estudios de laboratorio uno sigue sin tener idea de cuál es el problema del paciente. Este paciente ciertamente reúne tales requisitos. Como era de esperar, los resultados de las pruebas de laboratorio de la función hepática son anormales, aunque sólo levemente. El hemograma no es especialmente de ayuda. No existe linfocitosis y probablemente no tenga síndrome mononucleósico. Su hemoglobina elevada sugiere hemoconcentración. La presencia de adenopatías retroperitoneales y pélvicas no es de gran ayuda, dado que un número importante de de enfermedades infecciosas, inmunológicas, y neoplásicas, particularmente linfomas, pueden producir algún grado de adenopatías retroperitoneales y pélvicas. Los títulos serológicos para entidades que mencioné antes fueron solicitados, y fue apropiado incluir títulos serológicos para leptospirosis y fiebre recurrente debido a infección por borrelia. La infección por borrelia puede asimismo ser diagnosticada por un extendido de sangre periférica (gota gruesa). El resultado más intrigante de laboratorio es la eritrosedimentación de 15 mm. Ciertamente el paciente tiene un fenómeno inflamatorio, aunque no está claro si este es inmunológico o infeccioso. Casi todas esas enfermedades aumentan la eritrosedimentación. Una peculiar excepción es la brucelosis. No sé muy bien porqué la brucelosis cursa con eritrosedimentación baja pero es así. Esto es lo único que puedo decir de estos resultados de laboratorio.

En este punto, creo que sería apropiado considerar terapia antibiótica empírica. La decisión depende en parte de cuán enfermo o cuán comprometido esté el paciente y de las probabilidades de las distintas enfermedades infecciosas que se consideren.  Tengo la sensación de que este paciente no tiene un cuadro descontrolado ni está séptico. Más aún, sabemos que los hemocultivos vienen siendo negativos después de 48 horas, lo cual hace que la presencia de una bacteria letal en juego sea altamente improbable. Yo probablemente lo trataría con una tetraciclina. Ese antimicrobiano cubriría alguna de las posibilidades más probables incluyendo brucelosis, fiebre manchada de las Montañas Rocosas, tularemia, y leptospirosis. Yo no llevaría a cabo un procedimiento invasivo todavía como por ejemplo biopsiar los ganglios o la médula ósea, pero sí lo haría como próximo paso si sigo sin diagnóstico y el paciente no mejorara rápidamente.

En el segundo día de internación, aparecieron placas maculares bilateralmente en las regiones anteriores de ambas tibias. Varias lesiones vesiculares también aparecieron en el paladar blando.  Se inició tratamiento antibiótico con penicilina G 2 millones de unidades cada 4 horas y 100 mg de doxiciclina cada 12 horas.

¿Cuál es el diagnóstico?

Existen muchos datos interesantes. Quizás ellos deberían llevarme a un diagnóstico específico, pero no lo hacen. El paciente puede tener una enfermedad primariamente inmunológica; las placas en la tibia podrían sugerir eritema nodoso. Las infecciones por estreptococos del grupo A son causa de eritema nodoso, pero el dolor de garganta o la odinofagia no han sido quejas particularmente importantes en este paciente, y las lesiones vesiculares del paladar blando no son características de las infecciones por estreptococos del grupo A. Las lesiones de las piernas pueden ser consecuencias inmunológicas de enfermedades bacteriémicas tales como  la endocarditis. Para mi, las lesiones vesiculares del paladar blando generan dos posibilidades: una es la vasculitis, y otra es la infección viral tales como primoinfección por virus del herpes simplex, herpangina, u otra infección enteroviral. Una posibilidad interesante es la leptospirosis; en un brote de leptospirosis en Fort Bragg (Carolina del Norte), fueron evidentes lesiones pretibiales. Ciertamente estoy de acuerdo como dije antes con la administración de doxiciclina.

En 36 horas su temperatura volvió a ser normal  y estaba subjetivamente y objetivamente mejor. En el cuarto día del tratamiento el paciente comía normalmente y el rash se había resuelto. Se obtuvieron nuevas muestras de sangre para medir títulos serológicos de convaleciente. Los títulos para leptospirosis fueron negativos en el suero en la etapa aguda pero positivos en la fase de convaleciente a una dilución de 1/50 para Leptospira interrogans serotipo canícola, 1/100 para el serotipo bratislava, y 1/200 para el serotipo gripphotyphosa. Estos resultados no estuvieron disponibles hasta después que el paciente se hubo recuperado y había sido dado de alta del hospital. 

No tengo mucha experiencia en leptospirosis, pero creo que los cambios serológicos son diagnósticos ya que pasaron de negativos a positivos en lo que parece ser un título alto. Dado los antecedentes epidemiológicos, el paciente probablemente estuvo en contacto con orina de ratas, animales de la granja y perros. Sospecho que se infectó después de ingerir alimentos contaminados con la orina de alguno de esos animales. La leptospirosis puede ser contraída a través de la piel por contacto con orina contaminada.

Comentario.

Aunque la leptospirosis es a menudo considerada en el diagnóstico diferencial de fiebre prolongada de causa inexplicada, la mayoría de los clínicos nunca encuentran pacientes con esta enfermedad, para después en la evolución descartar esta hipótesis diagnóstica. Es esencial considerar siempre en un contexto adecuado el diagnóstico de leptospirosis (1,2).

El microorganismo leptospira, una espiroqueta Gram negativa, es ubicua, con un reservorio en los roedores, zorros, zorrinos, ganado, y ranas. La leptospirosis se asocia al uso de sistemas de provisión de agua (1). La enfermedad es adquirida por tomar agua de superficie, por exposición de heridas de piel al agua contaminada, por contacto directo con la orina de ganado, o por manejo o manipulación de tejidos animales (2). En áreas de enfermedd endémica la leptospirosis es causa de 5 a 15% de las enfermedades febriles (1).

El diagnóstico de leptospirosis, o al menos el sospechar  y tratar al paciente por dicha causa puede ser crítico. Aunque la enfermedad es generalmente autolimitada, en series seleccionadas la mortalidad es tan alta como 10 por ciento (2). El diagnóstico es dificultoso en los estadios tempranos, como sucedió en este paciente dado la baja especificidad del síndrome clínico. Los síntomas típicos incluyen fiebre, cefalea, mialgias, náuseas, vómitos; es virtualmente imposible sin embargo, distinguir pacientes con leptospirosis de aquellos sin la enfermedad en base a los síntomas de presentación. Sesenta a 70 por ciento de los pacientes a los que finalmente se les diagnostica leptospirosis son al comienzo de la enfermedad rotulados de otro cuadro, y leptospirosis es sólo el diagnóstico inicial en 30 por ciento de los casos (1). El período de incubación es 2 a 26 días (promedio 10 días), y los síntomas de presentación son similares a los del paciente que se discutió aquí. La sufusión conjuntival es considerada un importante hallazgo, aunque este paciente no presentó tal elemento. En alrrededor de la mitad de los pacientes la enfermedad comienza muy abruptamente en un período de una a dos horas y se asocia a fiebre, severo dolor retroorbitario o cefalea occipital, severa mialgia, náuseas, o vómitos, y una temperatura de hasta 40 ºC con esclofríos. La enfermedad dura usualmente cuatro a nueve días  y se resuelve espontáneamente. Generalmente tiene un curso monofásico, pero en algunos pacientes hay una segunda fase que dura dos a cuatro días y usualmente se asocia a meningitis. En la segunda fase de la enfermedad, las alteraciones de la función hepática y la hematuria microscópica son también comunes. Dado que el organismo no es fácilmente cultivado de la sangre o la orina, el diagnóstico usualmente es establecido serológicamente. Los anticuerpos IgM contra leptospiras aparecen en el suero después de cuatro a cinco días.

Es interesante reflexionar acerca de la enfermedad de este paciente. El médico que discutió el caso, consideró adecuadamente los diagnósticos diferenciales, pero se sintió frustrado no sólo por la extraordinaria lista de posibilidades diagnósticas dado las múltiples exposiciones  a las que había estado sometido el paciente, sino por la naturaleza inespecífica de los síntomas, los signos físicos, y los resultados de laboratorio. Él mencionó leptospirosis como una de las posibilidades diagnósticas después de ver los resultados de laboratorio, pero en el contexto de otras varias enfermedades que podrían responder a terapia con antibióticos de amplio espectro. Tanto los médicos que atendieron al paciente como el médico que discutió el caso estuvieron de acuerdo en tratarlo aún sin un diagnóstico específico, ya que el riesgo de no tratarlo parecía mayor al riesgo de unos pocos días de terapia con tetraciclina.

La leptospirosis se transformó en la más prominente elección diagnóstica después que el médico que discutió el caso supo de la aparición de las lesiones en piel. Al principio consideró la posibilidad de infección estreptocóccica, endocarditis, o vasculitis, pero después mencionó que lesiones similares en piel  pueden aparecer en leptospirosis, una entidad que ya había mencionado en sus diagnósticos diferenciales.

Esta aparente conexión entre un hallazgo clínico y el diagnóstico específico despierta la curiosidad de cómo los clínicos finalmente alcanzan el diagnóstico. Probablemente en una gran mayoría de casos, el reconocimiento del patrón, de experiencias en casos similares sea la explicación (3,4). Por ejemplo, aproximadamente 1 en 2000 pacientes con diabetes mellitus insulino dependientes tengan insuficiencia adrenal primaria. Sin embargo, uno no tiene que ver 2000 pacientes con diabetes insulino dependientes antes de encontrar una insuficiencia adrenal. De hecho, el primer paciente que uno ve puede tener esta combinación de endocrinopatías. Por otro lado, las variaciones geográficas en las enfermedades tiene mucha importancia y deciden porqué un clínico piensa en determinada enfermedad inusual cuando cualquier otro diagnosticaría enfermedad viral.

Otro aspecto de gran interés para arribar a un correcto diagnóstico tiene que ver con la especialidad o la subespecialidad del médico que analiza el caso. En un caso tratado en otro artículo de esta serie, un cardiólogo experto llegó muy tardíamente al diagnóstico de enfermedad amiloide cardíaca, debido a que él ignoró la presencia de síndrome de túnel carpiano, enfocándose en cambio en la enfermedad cardíaca. Me atrevería a decir que los endocrinólogos, reumatólogos, o experimentados generalistas podrían haber arribado al diagnóstico más rápidamente aún aunque ellos supieran menos de enfermedad amiloide cardíaca, pero en cambio se hubiesen enfocado en el síndrome del túnel carpiano. Así, la perspectiva es importante y como dijo Albert Einstein: "It is the theory which decides what we can observe".

Hay que reconocer que se ha seleccionado un caso especial para discusión, es decir, un caso con una innumerable cantidad de exposiciones a agentes infecciosos poco comunes. Esas múltiples exposiciones evocaron un gran número de opciones diagnósticas que el médico que discutió el caso consideró apropiadamente. Pero, ¿cuáles fueron los ingredientes exitosos en este caso? Primero una historia clínica suficientemente detallada para reconocer las posibles exposiciones infecciosas. Segundo, el clínico que discutió el caso, era un médico internista de la zona rural de Montana, área conocida por ser endémica de leptospirosis, y área donde el paciente había estado viajando. Tercero,  se decidió tratar al paciente sin tener un diagnóstico definitivo. Esta decisión, como se dijo antes, es función del beneficio neto de tratar o esperar para comenzar el tratamiento, y a menudo depende  del juicio del médico respecto del estado del paciente. El médico que analizó el caso consideró que el paciente no estaba “gravemente enfermo”, pero aún así aconsejó tratamiento,  y la misma decisión fue tomada por los médicos que atendían al paciente. Tratar al paciente demasiado tarde es algo a lo que todos tememos. Tratar a un paciente quien se hubiera recuperado sin tratamiento es otra cosa que debemos tratar de evitar, aunque más a menudo elegimos esta última opción, sobre todo considerando el margen de seguridad de la mayoría de los antibióticos. 

Para establecer un correcto diagnóstico nosotros necesitamos tomar elecciones correctas (6). Para considerar las elecciones correctas debemos tener la información correcta. Para obtener información correcta, necesitamos hacer las preguntas correctas. Hacer las preguntas correctas son  marcadoras de la experiencia clínica. El internista de Montana la tenía.  (“To make the correct diagnosis we need the right choices. To consider the right choices we need the right information. To obtain the right information we need to ask the right questions. Asking the right questions is the hallmark of clinical expertise. The internist from Montana has it.”)

Conclusiones del Caso.


A diferencia del cuadro denominado síndrome febril prolongado, o fiebre de origen desconocido, o simplemente fiebre prolongada, cuadro sobre el que los clínicos sentimos fascinación, y al cual le hemos dedicado una gran cantidad de artículos en este mismo blog, el síndrome febril agudo indiferenciado requiere una actitud en cierto sentido diferente por parte del médico. Una de las primeras consideraciones que planteamos en estos casos, es si estamos frente a un cuadro potencialmente grave, que puede poner en riesgo la vida del paciente, o si se trata de un proceso benigno que se autolimitará como por ejemplo un cuadro viral. Un paciente febril, y sobre todo con fiebre alta, siempre es motivo de preocupación para el médico, sobre todo cuando todavía no tiene en claro el origen de la misma. Todos los que hemos vivido cuadros de sepsis fulminantes, meningococcemias, o estafilococcemias, sepsis en esplenectomizados, fascitis necrotizantes, gangrena gaseosa etc,  y hemos sido testigos de cómo un paciente pasa de un relativo buen estado general en la presentación, a estar gravemente enfermo en el curso de pocas horas, sabemos a qué nos referimos.  Es esa incertidumbre la que nos genera siempre algún grado de preocupación cuando estamos frente a un cuadro febril agudo sin causa clara,  por lo que tratamos de establecer rápidamente el diagnóstico, buscando ávidamente en el interrogatorio, en los antecedentes epidemiológicos, o en el examen físico, elementos que sean orientadores, y que nos permitan con algún grado de certeza saber si estamos en presencia de un cuadro que no requerirá ningún tratamiento excepto el sintomático, como por ejemplo control de la fiebre, o si por el contrario, estamos ante un cuadro que requiere una actitud mucho más activa de nuestra parte, actitud que puede incluir por ejemplo, un tratamiento empírico para cubrir entidades que prima facie no podemos descartar.

En el caso que nos ocupa, el médico que analizó el caso, fue escéptico respecto de los eventuales hallazgos del examen físico antes de que se le informara de los mismos. Este es el único aspecto que no se comprende bien de su razonamiento, ya que por ejemplo, para no explayarnos en datos del examen físico que pueden ser de alta especificidad diagnóstica en estos casos, el caso puntual de la leptospirosis tiene un hallazgo en el examen físico que es la sufusión hemorrágica conjuntival, de alto valor predictivo positivo (curiosamente ausente en este caso).

La fiebre de causa no infecciosa que se presenta como síndrome febril agudo indeterminado casi nunca implica un riesgo tan importante como las enfermedades infecciosas, y nos dan más tiempo para solicitar estudios, formular nuestras hipótesis diagnósticas, elaborarlas, refinarlas, y pensar  con más tranquilidad el caso, con algunas excepciones como podría ser una crisis de insuficiencia suprarrenal aguda, una crisis lúpica, una crisis tirotóxica, o una reacción transfusional entre otras.

De importancia capital en la evaluación de estos pacientes es el estado general del mismo, en otras palabras, el aspecto, la impresión visual de la situación, elemento no reemplazable por ningún estudio. La experiencia de ver al paciente, conversar con él, tocarlo, tomarle el pulso, sentir su piel, observar y escuchar su respiración, si existe desasosiego, inquietud, y todas esas cosas que no hace falta mencionar ya que son parte del rito del examen clínico, y del cual surge esa intangible transferencia de mayor valor cuanto mayor la experiencia del examinador. Muchas veces, aún sin tener una orientación diagnóstica clara, tenemos la sensación de que “algo anda mal”, y percibimos el peligro, sin poder siquiera explicar porqué. Otras veces la situación nos evoca historias pasadas y allí podemos reconocer el patrón basado en experiencias anteriores. Es así que alimentados por diversos elementos, la mayoría de las veces empezamos a transitar un camino conocido. Todo es más fácil cuando existe el reconocimiento del patrón. Sin embargo esto no siempre es así, y muchas veces tenemos que actuar en terreno desconocido. Para eso actuamos en forma sistemática, tratando de no olvidar nada importante y no dejar descubierto flanco alguno. Ya el gran maestro de la Medicina Interna Sir William Osler decía que “la Medicina es una ciencia de probabilidades y el arte de manejar la incertidumbre”. Uno de los recursos a los que echamos mano los médicos cuando estamos desorientados es lo que se hizo en este caso, es decir, pensar fisiopatológicamente, y probabilísticamente. Para lo primero, utilizando nuestros conocimientos de las ciencias médicas básicas como son la fisiología, la patología, y aún la anatomía. Para lo segundo, contextualizando el paciente, su hábitat, sus antecedentes laborales, tóxicos, contacto con personas enfermas, plan de vacunación, viajes etc. En este caso, el médico que analizó el caso hizo una brillante exposición fisiopatológica de los síndromes infecciosos agudos, logrando encasillar los mecanismos patogénicos de la mayoría de ellos. Es así que habló de las tan temidas sepsis fulminantes donde existe multiplicación intravascular de gérmenes como puede suceder con Staphylococcus aureus, estreptococos del grupo A, Neisseria meningitidis, y en niños, Haemophilus influenzae, y en  algunos casos determinados, con antecedentes de exposición y epidemiología determinada, Yersinia pestis, Capnocytophaga canimorsus, y Vibrio vulnificus. Siguió con las infecciones menos agresivas, donde dijo: “más a menudo sin embargo, pacientes con una infección generalizada se presentan con un curso más indolente, como lo hizo este paciente, que presentó un cuadro de fiebre y síntomas  progresivos en un período de cuatro días. En esos casos, los microorganismos han sido inoculados a través de la piel o de los tractos respiratorio, gastrointestinal, o génitourinario y han sembrado el torrente sanguíneo para depués replicarse en otro sitio. Algunos organismos,  tales como los virus de las hepatitis (virus hepatotropos), tienen como target al hepatocito para replicarse allí. Algunos pocos de ellos como plasmodios y babesia, se replican en los glóbulos rojos. Otros, particularmente las rickettsias se replican en las células endoteliales. Pero la mayoría se replican por un período de días en el sistema retículoendotelial”.  Y más adelante suscribió la hipótesis de que el cuadro al cual se enfrentaba era una infección, y que se comportaba como aquellas que se replican en el sistema retículoendotelial, lo cual es cierto para la leptospirosis después de cursar su etapa bacteriémica.

Cuando quiso hacer una evaluación probabilística se vio abrumado por los antecedentes del paciente que hicieron que el título de este ejercicio fuera: “An Abundance of Options”. El paciente vivía en el campo, estaba en contacto con animales salvajes y varias mascotas, uno de las cuales estaba enferma, comía animales salvajes que él mismo cazaba, tomaba leche no pasteurizada, había estado en prisión, y consumía drogas recreacionales por vía oral e intravenosa, etc etc. En ocasiones como esta, el interrogatorio y los antecedentes epidemiológicos, en vez de servir como modo de encasillamiento o de acotamiento en el diagnóstico diferencial, no solo que no lo hacen sino que disparan una cantidad de nuevas opciones con lo que el flujograma en vez de confluir, se expande hacia fuera como un abanico.

Finalmente, digamos que a pesar del escepticismo del médico que discutió el caso respecto del examen físico, fue un dato del mismo el que le hizo reconocer el patrón y encontrar el camino conocido. Las máculas eritematosas en la región anterior de la tibia que aparecieron el segundo día de internación le recordaron aquellas descriptas en la fiebre de Fort Brag o fiebre pretibial, una forma clínica descripta de leptospirosis

Fuente: University of Alabama at Birmingham, Birmingham.

Bibliografía.  

1. Sasaki DM, Pang L, Minette HP, et al. Active surveillance and risk factors for leptospirosis in Hawaii. Am J Trop Med Hyg 1993;48:35-43.[Medline]

2. McClain JB. Leptospirosis. In: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC, eds. Cecil textbook of medicine. 19th ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1992:1777-8.

3. Schmidt HG, Norman GR, Boshuizen HPA. A cognitive perspective on medical expertise: theory and implication. Acad Med 1990;65:611-621. [Erratum, Acad Med 1992;67:287.][Abstract]

4. Edwards JC. Using classic and contemporary visual images in clinical teaching. Acad Med 1990;65:297-298.[Medline]

5. Thibault GE. Rare x rare. N Engl J Med 1992;327:714-717.[Medline]

6. What is a differential diagnosis? In: Kassirer JP, Kopelman RI. Learning clinical reasoning. Baltimore: Williams & Wilkins, 1991:109-14.