domingo, 1 de enero de 2012

La Patobiología de las Complicaciones Diabéticas. Un Mecanismo Unificador.

PIEZAS DEL ROMPECABEZAS

La forma general del daño tisular inducido por hiperglucemia se muestra esquemáticamente en la Fig. 1. El DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) y el UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study) establecieron  que la  hiperglucemia, es la causa iniciadora del daño tisular por diabetes que vemos clínicamente (1,2). Aunque este proceso es modificado por determinantes de susceptibilidad genética o individual, y por factores independientes aceleradores como la hipertensión, nos  concentraremos en los mecanismos que median el efecto hiperglucémico del daño tisular.


Cuando nos referimos a los efectos de daño tisular por  hiperglucemia, por  supuesto, hablamos de daño a un tipo particular de células: las células endoteliales de la retina, las mesangiales del glomérulo renal, y neuronas y células de Schwann de nervios periféricos. ¿Qué las hace a estas células tan vulnerables a la hiperglucemia? Sabemos que la hiperglucemia en los pacientes con diabetes mellitus (DM) baña todas las células de cada tejido. Entonces,  ¿por qué el  daño ocurre en unas pocas células? La respuesta es que la mayoría de las células son capaces de reducir el transporte de glucosa al interior cuando son expuestas a hiperglucemia, de modo que su  concentración  interna de glucosa permanece constante. En contraste, las células dañadas por la hiperglucemia no pueden hacer esto eficientemente (3,4). Por la tanto, se dañan selectivamente las células cuyo transporte de glucosa no declina rápidamente con la hiperglucemia produciendo un alto nivel de  glucosa en su interior. Esto  es importante, pues  nos  dice  que la explicación de lo que causa las complicaciones está dentro de la célula, no fuera.



Figura 1.
Características Principales del Daño Tisular Inducido por Hiperglucemia.


El primero de tales mecanismos que fue descubierto fue la vía de los polioles y el aumento del  flujo en la via de los polioles (5). Luego, alrededor de 10 años más tarde, se describió el aumento en la producción  de productos avanzados de glicación (AGEs). A principios de 1990, una tercera pieza fue descubierta: activación inducida por la hiperglucemia de isoformas de la proteinquinasa C (PKC). Y a fines de 1990, una cuarta fue descubierta: aumento del flujo en la vía de la hexosamina y la consecuente sobremodificación de proteínas por N-acetylglucosamina.

Aumento del flujo en la vía de los polioles.
La vía de los polioles, mostrada esquemáticamente en  Fig. 2, focaliza  sobre la enzima aldosa reductasa. La aldosa reductasa normalmente tiene la función de reducir aldehídos tóxicos de la célula a alcoholes inactivos, pero cuando la concentración de glucosa aumenta, también reduce glucosa a sorbitol, que más tarde es oxidado a fructuosa. En el paso de reducir glucosa a sorbitol, la enzima consume el cofactor NADPH como se muestra en la Fig. 2. NADPH es también cofactor esencial para regenerar un crítico antioxidante intracelular, glutatión reducido. Por reducir la cantidad de glutation reducido, la vía de los polioles incrementa la susceptibilidad intracelular al stress oxidativo.
¿Como sabemos que esto es realmente importante? Por estudios en los cuales perros con DM fueron tratados por 5 años con un inhibidor de aldosa reductasa  (7). La velocidad de conducción nerviosa decrecía con el tiempo, al igual que sucede con los pacientes, en los perros con DM. En contraste, los perros tratados con el inhibidor de aldosa reductasa, ese defecto en la conducción nerviosa fue prevenido.



Figura 2.
La Hiperglucemia Aumenta el Flujo a Través de la Vía de los Polioles.
From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.   

 
Producción intracelular de productos avanzados de glicación (AGEs) Como se observa esquemáticamente en la Fig. 3, este mecanismo parece dañar las células por tres mecanismos. El primero, es la modificación de proteínas intracelulares, incluyendo principalmente proteínas involucradas en la regulación de la transcripción genética. Los precursores de AGEs pueden difundir fuera de la célula y modificar moléculas cercanas a  la matriz extracelular (10), con cambios en la señalización entre la matriz y la célula y causando disfunción  celular (11). El tercer mecanismo, mostrado a la derecha en Fig. 3, estos AGE precursores difunden fuera de la célula modificando proteínas circulantes en la sangre como la albúmina. Estas proteínas circulantes modificadas pueden entonces unirse a receptores de AGEs y activarlos, generando producción de citoquinas inflamatorias y factores de crecimiento los cuales a su vez causan patología vascular (12–21). La inhibición farmacológica de los AGEs previene cambios estructurales tardíos en retinopatía diabética experimental (22).



Figura 3.
ProducciónAumentada de AGE y sus Consecuencias Patológicas.
From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.


Activación  de PKC.
En esta vía mostrada esquemáticamente en la Fig. 4, la glucosa aumentada dentro de la célula incrementa la síntesis de diacilglicerol (DAG), que es un cofactor críticamente activador para las isoformas clásicas de la PKC (beta, delta y alfa) (23–26). Cuando PKC es activada tiene una variedad de efectos en la expresión genética. En  cada caso, cosas que son buenas para una función normal están disminuidas y las que son malas están incrementadas. Por ejemplo, la producción del vasodilatador endotelial oxido nítrico (NO) por la sintetasa (eNOS) está disminuído, mientras el vasoconstrictor endotelina-1 (ET1) está aumentado. El factor de crecimiento transformante -ß (TGF ß) y PAI-1 están también aumentados.

¿Cómo sabemos que estos son importantes? Por muchos estudios animales, que demostraron que la inhibición de PKC previno cambios tempranos en la retina y riñon de los animales diabéticos (27,31,32).



Figura 4.
Consecuencias de la activación of PKC  Inducida por la Hiperglucemia.

Aumento en la vía de la hexosamina.
Como mostramos esquemáticamente en Fig. 5, cuando la glucosa aumenta dentro de la célula, la mayoría es metabolizada a través de la glucólisis, pasando primero por glucosa-6 fosfato, luego fructosa-6 fosfato y entonces por el resto de la vía glucolítica. Sin embargo, algo de la fructuosa-6-fosfato es derivada a una vía en la cual una enzima llamada  GFAT (glutamina-fructosa-6-fosfato amidotransferasa) que convierte la fructosa-6-fosfato a glucosamina-6-fosfato y finalmente a UDP (uridin-difosfato) N-acetil-glucosamina.
Lo que sucede luego es que esta N-acetil glucosamina toma los residuos serina y treonina de factores de transcripción, justamente por fosforilación y esta sobremodificación por glucosamina comúnmente resulta en cambios patológicos en la expresión genética (33–35). Por ejemplo, en Fig. 5, un incremento de la transcripción del factor Sp1 resulta en aumento en la expresión del TGF-ß1 y PAI-1, ambos deletéreos para los vasos sanguíneos en pacientes con DM (36). Nuevamente, ¿cómo sabemos que esto es realmente importante? Ha sido demostrado que juega un rol en las anormalidades en la expresión genética de células glomerulares inducidas por hiperglucemia (33) y en la disfunción de cardiomiocitos inducidos por hiperglucemia en cultivos celulares (37). En placas de arteria carótida de pacientes con diabetes 2, está  significativamente aumentada la modificación de proteínas en las células endoteliales (38).



Figura 5.
La Hiperglucemia Incrementa el Flujo Hacia la Vía de la Hexosamina.
From Brownlee M: Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature 414:813–820, 2001.

UN MECANISMO UNIFICADO.
Todas estas piezas del rompecabezas son importantes en la patogénesis de las complicaciones de la diabetes, pero hay dos cosas que sugieren que se está perdiendo algo importante. Primero, no había un elemento común uniendo estos mecanismos entre si. Segundo, fracasaron todos los trabajos clínicos con inhibidores de estas vías en pacientes. Buscándole un sentido a todo esto, creamos la hipótesis de que todos estos mecanismos estaban de hecho unidos en un evento superior común y que la falla para bloquear todas  estas vías descendentes podría explicar el fracaso en los trabajos clínicos con inhibidores de únicas vías. Lo que descubrimos es que todos estos mecanismos reflejan un único proceso inducido por la hiperglucemia, y ese es el aumento en la producción de anión superóxido en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
¿Qué  es lo que aumenta por la hiperglucemia intracelular en células cuyo transporte de glucosa no es down regulado por  hiperglucemia pero que no está aumentado en células que si down regulan el transporte de glucosa?
La respuesta es un aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) (36,39). Aunque la hiperglucemia ha sido asociada con el stress oxidativo(40), ni el mecanismo subyacente ni el mecanismo que la produce ni sus consecuencias vía del daño hiperglucémico fueron descubiertos.
Cómo aumenta la hiperglucemia la producción de superóxido en la mitocondria?
En la cadena de transporte de electrones mitocondrial hay cuatro complejos proteicos llamados complejos I, II, III, y IV (Fig. 6). Cuando la glucosa es metabolizada en el ciclo de Krebs genera donadores de electrones. El principal es el NADH, quien entrega electrones al complejo I. El otro es el FADH2, formado por la succinato deshidrogenasa, quien dona electrones al complejo II. Los electrones de ambos complejos pasan a la coenzima Q, y luego son transferidos al complejo III, citocromo-C, complejo IV, y finalmente al oxígeno molecular generando  agua.



Figura 6.
Producción de Superóxido en la Cadena Transportadora de Electrones Inducida por la Hiperglucemia.

Este sistema está organizado de este modo para mantener regulado el nivel de ATP en forma precisa. Mientras los electrones son transportados de izquierda a derecha, algo de su energía es utilizada para bombear protones a través de la membrana en los complejos I, III, y  IV. Esto genera un gradiente de voltaje a través de la membrana mitocondrial cuya energía deriva de la síntesis de ATP por la ATP sintetasa (41,42). En forma alternativa las proteínas de desacoplamiento (UCPs) pueden descender ese gradiente para generar energía como un modo de mantener la generación de ATP constante.
Esto es lo que sucede en células normales. En contraste, en células expuestas a un aumento de la glucosa en su interior, hay más glucosa siendo oxidada en el ciclo de Krebs, generándose mayor cantidad de donadores de electrones (NADH y FADH2) en la cadena de transporte. Esto produce un aumento en el gradiente de voltaje transmembrana mitocondrial (43), causando el retorno de electrones a la coenzima Q, la cual pasándolos al oxígeno molecular genera superóxido (Fig. 6). La isoforma mitocondrial de  superóxido dismutasa degrada éste a peróxido de hidrógeno, el cual es entonces convertido a H2O y O2 por otras enzimas.
¿Cómo sabemos que esto realmente sucede en las células que son dañadas por la hiperglucemia? Con la idea de demostrar esto, examinaremos el efecto de sobreexpresar UCP-1 o superóxido dismutasa (MnSOD) o generación de ROS inducido por hiperglucemia. La hiperglucemia aumentó la producción de ROS. En contraste eso no sucedió cuando a través de la sobrexpresión UCP colapsó el gradiente de voltaje mitocondrial (39). Lo mismo sucede cuando se produce la degradación del anión superóxido por sobreexpresión de la enzima MnSOD. Esto demuestra dos cosas: 1) El efecto UCP demuestra que la cadena de transporte de electrones mitocondrial es el origen del superóxido inducido por hiperglucemia. 2) Que el efecto de MnSOD demuestra que el ROS inicialmente formado es superóxido.
Para confirmar estos hallazgos se formaron células endoteliales llamadas celulas p0 que fueron deplecionadas de los genes que codifican para la cadena de transporte de electrones funcionante. Cuando esto sucede se anula el efecto de la hiperglucemia en la producción de ROS. De modo similar, tampoco se activan la vía de los polioles, formación de AGE, PKC, o la vía de hexosamina.
La hiperglucemia tampoco activa ninguna de estas vías cuando colapsa el gradiente de voltaje transmitocondrial por UCP o cuando el superóxido es degradado MnSOD. Hemos verificado todo eso en cultivos celulares de ratones transgénicos que sobreexpresan MnSOD.

Cuando animales salvajes se hacen diabéticos, todas las cuatro vías son activadas en tejidos donde ocurren las complicaciones. En contraste, cuando los ratones MnSOD transgénicos son hechos diabéticos, no se activa ninguna de ellas.
La activación de PKC y también del Factor Nuclear B (NF B), que activa muchos genes proinflamatorios en la vasculatura, fueron prevenidos por UCP-1 y MnSOD, en ambos, células endoteliales y en animales.
También muy importante, la inhibición de la sobreproducción de superóxido inducida por hiperglucemia utilizando animales transgénicos (superoxido dismutasa [SOD]) previno nefropatía diabética en el mejor modelo animal para esta complicación: el ratón  diabético db/db (45).

La superproducción de superóxido mitocondrial inducida por hiperglucemia activa las cuatro vías de daño por inhibición de las GAPDH.
La Figura 8 muestra un esquema propuesto por nosotros para unificar toda esta información. Este modelo está basado en información obtenida de observación efectuada por nosotros: animales y pacientes diabéticos, células con hiperglucemia, todos disminuyen la actividad de la gliceraldehído 3 fosfato deshidrogenasa (GAPDH) enzima clave de la glicólisis, cuya inhibición por este mecanismo es prevenida por UCP-1 y MnSOD (36). ¿Qué sucede cuando la actividad de GAPDH es inhibida? Como  vemos en Fig. 8, aumenta el nivel de todos los intermediarios de la glucólisis por encima de GAPDH. Este aumento de los intermediarios por encima activa dos de las cuatro vías antes señaladas: la de AGEs porque el precursor más importante de la vía, el metilglioxal, se forma del gliceraldehido-3-fosfato, así como también el diacilglicerol que activa la vía de PKC.



Figura 8.
La Sobreproducción Mitocondrial de Superóxido Activa las 4 Vías Mayores de Daño Hiperglucémico.
La fructosa-6-fosfato, metabolito más lejano por encima aumenta también, el cual aumenta el flujo a través de la vía de las hexosaminas, donde es convertido por la enzima GFAT a UDP–N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc).
Finalmente, aumenta la glucosa que produce un incremento en la vía de los polioles con el aumento en el consumo de NADPH en el proceso.
Para descartar la posiblidad de otros cambios metabólicos inducidos por hiperglucemia en estas observaciones, se inhibió la actividad de GAPDH, usando DNA antisense en células de cultivo expuestas a 90 mg/dl de glucemia, a niveles encontrados en células expuestas a hiperglucemia. Con la actividad de GAPDH reducida de tal modo, la actividad de las cuatro vías aumentó del mismo modo que sucede con la hiperglucemia (46).
La producción de superóxido mitrocondrial inducida por hiperglucemia inhibe la GADPH por activación de la PoliADP ribosa polimerasa.
A esta altura, sabemos que la hirperglucemia activa las cuatro vías por sobreproducción de superóxido en la mitocondria, el cual disminuye la actividad de la GAPDH. ¿Cómo hacen los ROS en células y tejidos para inhibir la actividad de GAPDH? Existen modificaciones químicas de GAPDH que correlacionaran con su disminución de actividad inducida por hiperglucemia. En Fig. 9, encontramos que esto se produce por polímeros de ADP-ribosa (46). Inhibiendo la producción mitocondrial de superóxido ya sea con UCP-1 o MnSOD, previnimos la modificación de GAPDH por ADP-ribosa y su reducción de actividad por hiperglucemia. Más importante aún, ambos fenómenos fueron prevenidos por un inhibidor específico de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), enzima que forma esos polímeros de ADP-ribosa.
Esto establece una relación causa-efecto entre la activación PARP y los cambios en GAPDH.



Figura 9.
El Daño del ADN Inducido por ROS Activa la PARP y Modifica la GADPDH.

¿Cómo activa la hiperglucemia la PARP, una enzima reparadora de DNA encontrada exclusivamente en el núcleo, y cómo la misma se une con GAPDH, enzima glucolítica que comúnmente se pensaba que reside en el citoplasma?

Normalmente, la PARP reside en el núcleo como forma inactiva, esperando ser activada por daño del DNA (Fig. 9). Cuando el aumento en la glucosa intracelular genera ROS en la mitocondria, encontramos que estos radicales libres inducen rupturas en el DNA, activando consecuentemente la  PARP. Ambos procesos son prevenidos por UCP-1 o MnSOD (46). Una vez activada, PARP divide la molécula de  NAD+ en sus dos componentes: ácido nicotínico y  ADP-ribosa. PARP entonces procede a formar polímeros de ADP-ribosa,  los que se acumulan en GAPDH y otras proteínas nucleares. GAPDH comúnmente reside exclusivamente en el citoplasma y juega un rol crítico en la reparación del  DNA (47,48).
Cuando se desarrolla hiperglucemia en las células blanco de las complicaciones diabéticas, esto produce  aumento intramitocondrial de la producción  de  ROS. Los ROS producen ruptura en el DNA nuclear lo cual activa PARP. PARP entonces modifica GAPDH, reduciendo en consecuencia su actividad.  Finalmente, esto activa las cuatro vías mencionadas que producen daño celular.



Figura 10.
Mecanismo Unificado del Daño Celular por Hiperglucemia.

Cómo explica el mecanismo unificado el daño diabético macrovascular?
Datos provenientes del UKPDS han mostrado que la hiperglucemia no es el determinante  mayor de la macroangiopatía diabética.
Para puntos finales microvasculares se observa un aumento de 10 veces el  riesgo con un aumento de la HbA1c de 5.5 a 9.5%. En contraste solo se observa un aumento de dos veces para el riesgo macrovascular con el mismo rango de aumento en la HbA1c (2).
Si la hiperglucemia no es el mayor determinante de enfermedad macrovascular diabética, ¿qué pasa con la constelación de  factores de  riesgo asociados con insulinoresistencia (IR) y síndrome metabólico? Con la intención de separar el riesgo aumentado de enfermedad macrovascular debido a IR y sus anormalidades asociadas del riesgo aumentado por hiperglucemia, el San Antonio Heart Study estudió hombres sin diabetes o intolerancia a la glucosa (49). IR aumentó el riesgo CV dos veces. Luego de ajustar los 11 factores de riesgo CV conocidos, incluyendo LDL, HDL, TG, TAS, TBQ, los sujetos con IR todavía tenían un aumento de dos veces el riesgo de enfermedad CV. Esto sugirió que gran parte del  riesgo CV debido a IR refleja una consecuencia inapreciada previamente de la misma.
La consecuencia no apreciada de la IR es un aumento del flujo de los ácidos grasos libres (FFA) desde los adipocitos hacia las células endoteliales como se en la Fig. 11. En células endoteliales macrovasculares, pero no en las microvasculares, se ha encontrado que este aumento del flujo de FFA resulta en un aumento de oxidación de los mismos en la mitocondria. Ya que la ß-oxidacíon de FFA-derivados trans-acetilCoA por el ciclo de Krebs genera los mismos donadores de electrones (NADH y FADH2) que los generados por la oxidación de la glucosa, el aumento de la oxidación de FFA causa sobreproducción mitocondrial de ROS por el mismo mecanismo que la hiperglucemia. Y por el mismo mecanismo antes explicado este aumento de ROS activa las mismas vías de daño celular. En modelos animales diabéticos no IR, la liberación de FFA por los adipocitos o bien la oxidación de los mismos en el endotelio arterial, previene el aumento de producción de los ROS y sus efectos dañinos.



Figura 11.
La IR Causa Sobreproducción ded ROS en las Células Endoteliales.


NUEVOS  TRATAMIENTOS

Activadores de transacetolasa.
Este concepto de tratamiento se origina de un obvio hallazgo obtenido en el mecanismo unificado (Fig. 8). Cuando el aumento del  superóxido inhibe la actividad de GAPDH, los intermediarios glucolíticos por encima son desviados a las cuatro vías de daño hiperglucémico. Dos de esos intermediarios glucolíticos, fructuosa-6-fosfato y gliceraldehido-3-fosfato, son también productos finales de la reacción de la transacetolasa, que también es la enzima limitante en la vía de las pentosas (50). Aunque esta vía normalmente se piensa que fluye desde pentosa fosfatos hacia intermediarios glucolíticos, de hecho, también puede fluir desde intermediarios glucolíticos hacia pentosas fosfato, dependiendo de las concentraciones de sustratos presentados a la enzima trasacetolasa. Desde que sabemos que en  diabetes, la concentración de los intermediarios glicolíticos es alta, pensamos que si pudiéramos activar la transacetolasa, entonces podríamos disminuir la concentración de estos dos metabolitos glucolíticos y entonces derivar su flujo fuera de las tres vía de  daño normalmente activadas por hiperglucemia.
Sabiendo que esta enzima requiere la vitamina tiamina como cofactor, se han probado diferentes derivados de la tiamina y medido sus efectos. Mientras la misma tiamina sólo activa la transacetolasa 25% en células endoteliales, el derivado de tiamina llamado benfotiamina activa la transacetolasa 250% en células endoteliales arteriales. Basados en esos experimentos con cultivos celulares, se trataron ratas diabéticas con benfotiamina por  9 meses y se evaluó el efecto de este tratamiento en la retina. Luego de 9 meses de diabetes se observó un aumento de la actividad en la vía de hexosamina, en contraste los animales tratados con benfotiamina, mostraron una prevención completa de esta activación. Estos  resultados fueron idénticos para el aumento de la formación de AGE, activación de PKC, y activación de NF B inducidos por hiperglucemia. Más importante aún, el tratamiento con  benfotiamina previno completamente el daño estructural en lesiones tanto en retinopatía no proliferativa en humanos y en retinopatía diabética proliferativa en animales (50).

Inhibidores de PARP
La segunda clase de nuevos agentes con potencial terapéutico basado en el mecanismo unificado son los inhibidores de PARP. Desde que hemos demostrado que el aumento de superóxido en la mitocondria activa PARP, y  la consecuente inhibición de GAPDH. (Fig. 9). La inhibición de PARP podría bloquear las cuatro vías más importantes del daño asociado a hiperglucemia. En cultivos de células endoteliales un inhibidor específico de  PARP previene la activación inducida por hiperglucemia de PKC, NF B, formación intracelular de AGEs y la vía de hexosamina (46). En diabetes experimental de largo tiempo, el tratamiento con inhibidor de PARP previno completamente el daño estructural en lesiones tanto en retinopatía no proliferativa en humanos y en retinopatía diabética proliferativa en animales.

Antioxidantes Catalíticos.
Aunque las cuatro vías de daño han sido el foco principal en la investigación de complicaciones de los últimos 40 años, es importante reconocer que el exceso de superóxido en si mismo puede inhibir directamente enzimas endoteliales críticas sin involucrar ninguno de estos cuatro mecanismos. Dos de esas enzimas particularmente importantes para la biología endotelial son eNOS y la prostaciclina sintetasa. Ambas son inhibidas dramáticamente en pacientes diabéticos y en animales.
 
eNOS es una enzima antiaterogénica muy importante con gran relevancia en la macroangiopatía diabética. Prostaciclina sintetasa es otra enzima endotelial antiateroesclerótica crítica.
Para prevenir la inactivación oxidativa directa de estas enzimas clave, debemos directamente reducir la cantidad de superóxido. Sin embargo los antioxidantes convencionales no pueden hacer esto efectivamente. Pues los antioxidantes convencionales neutralizan las moléculas reactivas de oxigeno una a una, mientras  que la sobreproducción de superóxido inducida por hiperglucemia es un proceso contínuo. Se necesita entonces un nuevo tipo de antioxidante, catalítico, tal como un SOD/catalasa mimético (53), que trabaje continuamente como las enzimas por las cuales estos compuestos son producidos.
La sobreproducción de ROS por hiperglucemia reduce  directamente la actividad de eNOS en aortas diabéticas en un 65%. Sin embargo, cuando estos animales diabéticos son tratados con un SOD/catalasa mimético, no hay reducción de actividad en esta enzima antiaterogénica. De modo similar, pero más dramáticamente, la sobreproducción de ROS por hiperglucemia reduce directamente la actividad de la prostaciclina sintetasa en aortas diabéticas en un 95%. El tratamiento de estos animales diabéticos con un SOD/catalasa mimético previene completamente  la inactivación oxidativa de la prostacilina sintetasa aórtica.
Estos datos sugieren fuertemente que la corrección terapéutica de la producción de superóxido inducida por diabetes puede ser un poderoso tratamiento para prevenir complicaciones diabéticas.

Fuente.
Banting Lecture 2004
The Pathobiology of Diabetic Complications
A Unifying Mechanism
Michael Brownlee.

                                                     
Traducción Dr. Martín Maraschio.
Jefe de Residentes de Clínica Médica.
Hospital Municipal "Dr.Ángel Pintos" de Azul.


Referencias Bibliográficas.
  1. ↵The Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 329: 977–986, 1993
CrossRefMedline
  1. ↵UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352: 837–853, 1998
CrossRefMedline
  1. ↵Kaiser N, Sasson S, Feener EP, Boukobza-Vardi N, Higashi S, Moller DE, Davidheiser S, Przybylski RJ, King GL: Differential regulation of glucose transport and transporters by glucose in vascular endothelial and smooth muscle cells. Diabetes 42: 80–89, 1993
Abstract
  1. ↵Heilig CW, Concepcion LA, Riser BL, Freytag SO, Zhu M, Cortes P: Overexpression of glucose transporters in rat mesangial cells cultured in a normal glucose milieu mimics the diabetic phenotype. J Clin Invest 96: 1802–1814, 1995
  2. ↵Gabbay KH, Merola LO, Field RA: Sorbitol pathway: presence in nerve and cord with substrate accumulation in diabetes. Science 151: 209–210, 1966
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Lee AY, Chung SS: Contributions of polyol pathway to oxidative stress in diabetic cataract. FASEB J 13: 23–30, 1999
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Engerman RL, Kern TS, Larson ME: Nerve conduction and aldose reductase inhibition during 5 years of diabetes or galactosaemia in dogs. Diabetologia 37: 141–144, 1994
CrossRefMedline
  1. ↵Giardino I, Edelstein D, Brownlee M: Nonenzymatic glycosylation in vitro and in bovine endothelial cells alters basic fibroblast growth factor activity: a model for intracellular glycosylation in diabetes. J Clin Invest 94: 110–117, 1994
  2. ↵Shinohara M, Thornalley PJ, Giardino I, Beisswenger P, Thorpe SR, Onorato J, Brownlee M: Overexpression of glyoxalase-I in bovine endothelial cells inhibits intracellular advanced glycation endproduct formation and prevents hyperglycemia-induced increases in macromolecular endocytosis. J Clin Invest 101: 1142–1147, 1998
Medline
  1. ↵McLellan AC, Thornalley PJ, Benn J, Sonksen PH: Glyoxalase system in clinical diabetes mellitus and correlation with diabetic complications. Clin Sci (Lond) 87: 21–29, 1994
Medline
  1. ↵Charonis AS, Reger LA, Dege JE, Kouzi-Koliakos K, Furcht LT, Wohlhueter RM, Tsilibary EC: Laminin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation. Diabetes 39: 807–814, 1990
Abstract
  1. ↵Li YM, Mitsuhashi T, Wojciechowicz D, Shimizu N, Li J, Stitt A, He C, Banerjee D, Vlassara H: Molecular identity and cellular distribution of advanced glycation endproduct receptors: relationship of p60 to OST-48 and p90 to 80K-H membrane proteins. Proc Natl Acad Sci U S A 93: 11047–11052, 1996
Abstract/FREE Full Text
  1. Neeper M, Schmidt AM, Brett J, Yan SD, Wang F, Pan YC, Elliston K, Stern D, Shaw A: Cloning and expression of a cell surface receptor for advanced glycosylation end products of proteins. J Biol Chem 267: 14998–15004, 1992
  2. Smedsrod B, Melkko J, Araki N, Sano H, Horiuchi S: Advanced glycation end products are eliminated by scavenger-receptor-mediated endocytosis in hepatic sinusoidal Kupffer and endothelial cells. Biochem J 322: 567–573, 1997
  3. Vlassara H, Li YM, Imani F, Wojciechowicz D, Yang Z, Liu FT, Cerami A: Identification of galectin-3 as a high-affinity binding protein for advanced glycation end products (AGE): a new member of the AGE-receptor complex. Mol Med 1: 634–646, 1995
  4. Abordo EA, Thornalley PJ: Synthesis and secretion of tumour necrosis factor-alpha by human monocytic THP-1 cells and chemotaxis induced by human serum albumin derivatives modified with methylglyoxal and glucose-derived advanced glycation endproducts. Immunol Lett 58: 139–147, 1997
  5. Doi T, Vlassara H, Kirstein M, Yamada Y, Striker GE, Striker LJ: Receptor-specific increase in extracellular matrix production in mouse mesangial cells by advanced glycosylation end products is mediated via platelet-derived growth factor. Proc Natl Acad Sci U S A 89: 2873–2877, 1992
Abstract/FREE Full Text
  1. Kirstein M, Aston C, Hintz R, Vlassara H: Receptor-specific induction of insulin-like growth factor I in human monocytes by advanced glycosylation end product-modified proteins. J Clin Invest 90: 439–446, 1992
  2. Schmidt AM, Hori O, Chen JX, Li JF, Crandall J, Zhang J, Cao R, Yan SD, Brett J, Stern D: Advanced glycation endproducts interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in cultured human endothelial cells and in mice: a potential mechanism for the accelerated vasculopathy of diabetes. J Clin Invest 96: 1395–1403, 1995
  3. Skolnik EY, Yang Z, Makita Z, Radoff S, Kirstein M, Vlassara H: Human and rat mesangial cell receptors for glucose-modified proteins: potential role in kidney tissue remodelling and diabetic nephropathy. J Exp Med 174: 931–939, 1991
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Vlassara H, Brownlee M, Manogue KR, Dinarello CA, Pasagian A: Cachectin/TNF and IL-1 induced by glucose-modified proteins: role in normal tissue remodeling. Science 240: 1546–1548, 1988
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Hammes HP, Martin S, Federlin K, Geisen K, Brownlee M: Aminoguanidine treatment inhibits the development of experimental diabetic retinopathy. Proc Natl Acad Sci U S A 88: 11555–11558, 1991
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Koya D, King GL: Protein kinase C activation and the development of diabetic complications. Diabetes 47: 859–866, 1998
Abstract
  1. DeRubertis FR, Craven PA: Activation of protein kinase C in glomerular cells in diabetes: mechanisms and potential links to the pathogenesis of diabetic glomerulopathy. Diabetes 43: 1–8, 1994
Abstract
  1. Xia P, Inoguchi T, Kern TS, Engerman RL, Oates PJ, King GL: Characterization of the mechanism for the chronic activation of diacylglycerol-protein kinase C pathway in diabetes and hypergalactosemia. Diabetes 43: 1122–1129, 1994
Abstract
  1. ↵Koya D, Jirousek MR, Lin YW, Ishii H, Kuboki K, King GL: Characterization of protein kinase C beta isoform activation on the gene expression of transforming growth factor-beta, extracellular matrix components, and prostanoids in the glomeruli of diabetic rats. J Clin Invest 100: 115–126, 1997
Medline
  1. ↵Ishii H, Jirousek MR, Koya D, Takagi C, Xia P, Clermont A, Bursell SE, Kern TS, Ballas LM, Heath WF, Stramm LE, Feener EP, King GL: Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor. Science 272: 728–731, 1996
Abstract/FREE Full Text
  1. Kuboki K, Jiang ZY, Takahara N, Ha SW, Igarashi M, Yamauchi T, Feener EP, Herbert TP, Rhodes CJ, King GL: Regulation of endothelial constitutive nitric oxide synthase gene expression in endothelial cells and in vivo : a specific vascular action of insulin. Circulation 101: 676–681, 2000
Abstract/FREE Full Text
  1. Studer RK, Craven PA, Derubertis FR: Role for protein kinase C in the mediation of increased fibronectin accumulation by mesangial cells grown in high-glucose medium. Diabetes 42: 118–126, 1993
Abstract
  1. ↵Feener EP, Xia P, Inoguchi T, Shiba T, Kunisaki M, King GL: Role of protein kinase C in glucose- and angiotensin II-induced plasminogen activator inhibitor expression. Contrib Nephrol 118: 180–187, 1996
  2. ↵Bishara NB, Dunlop ME, Murphy TV, Darby IA, Sharmini Rajanayagam MA, Hill MA: Matrix protein glycation impairs agonist-induced intracellular Ca2+ signaling in endothelial cells. J Cell Physiol 193: 80–92, 2002
CrossRefMedline
  1. ↵Koya D, Haneda M, Nakagawa H, Isshiki K, Sato H, Maeda S, Sugimoto T, Yasuda H, Kashiwagi A, Ways DK, King GL, Kikkawa R: Amelioration of accelerated diabetic mesangial expansion by treatment with a PKC beta inhibitor in diabetic db/db mice, a rodent model for type 2 diabetes. FASEB J 14: 439–447, 2000
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Kolm-Litty V, Sauer U, Nerlich A, Lehmann R, Schleicher ED: High glucose-induced transforming growth factor beta1 production is mediated by the hexosamine pathway in porcine glomerular mesangial cells. J Clin Invest 101: 160–169, 1998
Medline
  1. Sayeski PP, Kudlow JE: Glucose metabolism to glucosamine is necessary for glucose stimulation of transforming growth factor-alpha gene transcription. J Biol Chem 271: 15237–15243, 1996
  2. ↵Wells L, Hart G: O-GlcNAc turns twenty: functional implications for posttranslational modification of nuclear and cytosolic protein with a sugar. FEBS Lett 546: 154–158, 2003
CrossRefMedline
  1. ↵Du XL, Edelstein D, Rossetti L, Fantus IG, Goldberg H, Ziyadeh F, Wu J, Brownlee M: Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Sp1 glycosylation. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 12222–12226, 2000
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Clark RJ, McDonough PM, Swanson E, Trost SU, Suzuki M, Fukuda M, Dillmann WH: Diabetes and the accompanying hyperglycemia impairs cardiomyocyte calcium cycling through increased nuclear O-GlcNAcylation. J Biol Chem 278: 44230–44237, 2003
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Federici M, Menghini R, Mauriello A, Hribal ML, Ferrelli F, Lauro D, Sbraccia P, Spagnoli LG, Sesti G, Lauro R: Insulin-dependent activation of endothelial nitric oxide synthase is impaired by O-linked glycosylation modification of signaling proteins in human coronary endothelial cells. Circulation 106: 466–472, 2002
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Nishikawa T, Edelstein D, Du XL, Yamagishi S, Matsumura T, Kaneda Y, Yorek MA, Beebe D, Oates PJ, Hammes HP, Giardino I, Brownlee M: Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. Nature 404: 787–790, 2000
CrossRefMedline
  1. ↵Giugliano D, Ceriello A, Paolisso G: Oxidative stress and diabetic vascular complications. Diabetes Care 19: 257–267, 1996
CrossRefMedline
  1. ↵Wallace DC: Diseases of the mitochondrial DNA (Review). Annu Rev Biochem 61: 1175–1212, 1992
  2. ↵Trumpower BL: The protonmotive Q cycle: energy transduction by coupling of proton translocation to electron transfer by the cytochrome bc1 complex. J Biol Chem 265: 11409–11412, 1990
  3. ↵Korshunov SS, Skulachev VP, Starkov AA: High protonic potential actuates a mechanism of production of reactive oxygen species in mitochondria. FEBS Lett 416: 15–18, 1997
CrossRefMedline
  1. ↵Du XL, Edelstein D, Dimmeler S, Ju Q, Sui C, Brownlee M: Hyperglycemia inhibits endothelial nitric oxide synthase activity by posttranslational modification at the Akt site. J Clin Invest 108: 1341–1348, 2001
CrossRefMedline
  1. ↵DeRubertis FR, Craven PA, Melhem MF, Salah EM: Attenuation of renal injury in db/db mice overexpressing superoxide dismutase: evidence for reduced superoxide–nitric oxide interaction. Diabetes 53: 762–768, 2004
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Du X, Matsumura T, Edelstein D, Rossetti L, Zsengeller Z, Szabo C, Brownlee M: Inhibition of GAPDH activity by poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells. J Clin Invest 112: 1049–1057, 2003
CrossRefMedline
  1. ↵Sawa A, Khan AA, Hester LD, Snyder SH: Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: nuclear translocation participates in neuronal and nonneuronal cell death. Proc Natl Acad Sci U S A 94: 11669–11674, 1997
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Schmidtz HD: Reversible nuclear translocation of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase upon serum depletion. Eur J Cell Biol 80: 419–427, 2001
CrossRefMedline
  1. ↵Hanley AJ, Williams K, Stern MP, Haffner SM: Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study. Diabetes Care 25: 1177–1184, 2002
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Hammes HP, Du X, Edelstein D, Taguchi T, Matsumura T, Ju Q, Lin J, Bierhaus A, Nawroth P, Hannak D, Neumaier M, Bergfeld R, Giardino I, Brownlee M: Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat Med 9: 294–299, 2003
CrossRefMedline
  1. ↵Kuhlencordt PJ, Gyurko R, Han F, Scherrer-Crosbie M, Aretz TH, Hajjar R, Picard MH, Huang PL: Accelerated atherosclerosis, aortic aneurysm formation, and ischemic heart disease in apolipoprotein E/endothelial nitric oxide synthase double-knockout mice. Circulation 104: 448–454, 2001
Abstract/FREE Full Text
  1. ↵Kobayashi T, Tahara Y, Matsumoto M, Iguchi M, Sano H, Murayama T, Arai H, Oida H, Yurugi-Kobayashi T, Yamashita JK, Katagiri H, Majima M, Yokode M, Kita T, Narumiya S: Roles of thromboxane A(2) and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice. J Clin Invest 114: 784–794, 2004
CrossRefMedline
  1. ↵Salvemini D, Wang ZQ, Zweier JL, Samouilov A, Macarthur H, Misko TP, Currie MG, Cuzzocrea S, Sikorski JA, Riley DP: A nonpeptidyl mimic of superoxide dismutase with therapeutic activity in rats. Science 286: 304–306, 1999
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miércoles, 21 de diciembre de 2011

El Caso del Marino del Corazón Partido.


  En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Un marinero de 24 años consultó al departamento de emergencias por un cuadro de siete días de evolución de dificultad respiratoria, dolor subesternal ocasional, aumento del diámetro de la cintura, náuseas y vómitos. Refirió que sus piernas estaban hinchadas y había aumentado 14 kg de peso durante las últimas tres semanas, mientras navegaba desde el Caribe hasta la isla de Nantucket en el noreste de los Estados Unidos. También refirió que antes de comenzar sus síntomas había estado en muy buen estado de salud como era lo habitual. No tomaba medicamentos, y no había estado en contacto con personas enfermas, no había estado expuesto a tuberculosis y no tenía factores de riesgo para la adquisición del virus de la inmunodeficiencia humana. 

Este joven previamente sano comenzó con disnea en el contexto de un aumento significativo de peso. El grado de aumento de peso, así como el tiempo en que se produjo, son sugestivos de un proceso subagudo. El diagnóstico diferencial es amplio e incluye patologías cardíacas, hepáticas,  pulmonares y renales.


En el examen físico, el paciente presentaba los siguientes signos vitales: presión arterial 127/82 mm Hg; frecuencia cardíaca 102 latidos por minuto; temperatura 37,4ºC, frecuencia respiratoria de 26 por minuto. La saturación de oxígeno era de 96 por ciento mientras respiraba oxígeno suplementario al 100 por ciento. No se detectaba pulso paradójico. El paciente impresionaba en regular estado general pero podía emitir frases completas. Sus escleras no estaban ictéricas. La presión venosa yugular no estaba elevada. Los pulmones se auscultaban con los ruidos respiratorios disminuidos y había matidez hasta la mitad inferior de ambos hemitórax. El primer y segundo ruidos eran normales sin frotes soplos ni galope. El examen abdominal reveló leve dolor en el cuadrante superior derecho y una onda líquida sin hepato ni esplenomegalia. El paciente tenía edema 3 + bilateralmente y no tenía alteraciones articulares, rash cutáneo, ictericia, ni linfadenopatías. Su esatdo de conciencia era normal. La Rx de tórax reveló una silueta cardíaca aumentada de tamaño, con moderado derrame pleural bilateral, sin inflitrados ni edema intersticial (Figura 1).



Figura 1.
Tele Rx de tórax que muestra agrandamiento de la silueta cardíaca con moderado derrame pleural bilateral, sin infiltrados ni edema intersticial.



El paciente tiene evidencias de líquido en los espacios pleurales y peritoneal, y de acuerdo a la Rx de tórax, también derrame pericárdico. Es necesario llevar a cabo una tóracocentesis con examen del líquido pleural para determinar si esto es o no un trasudado debido a aumento de presión hidrostática o por reducción de la presión oncótica, o si se trata de un exudado, que podría ser sugestivo de un proceso inflamatorio, infeccioso o cáncer. Los problemas cardíacos que causan aumento de la presión hidrostática y los problemas hepáticos o renales que causan reducción del nivel de las proteínas séricas, pueden conducir a acumulación  de líquido en los espacios pleurales, pericárdico y peritoneal. Los procesos inflamatorios causan edema intersticial infrecuentemente; aunque muchas superficies serosas pueden estar afectadas, las colecciones localizadas son más comunes.

Aunque un paciente con infección viral puede presentarse con serositis difusa, el curso en el tiempo de la enfermedad de este paciente, así como la ausencia de mialgias o síntomas sistémicos serían atípicos para un cuadro viral. Las causas bacterianas de serositis difusa son poco frecuentes, pero ocasionalmente la neumonía con derrame paraneumónico  puede ocurrir con derrame pericárdico; la ascitis en ese caso sería muy improbable. La tuberculosis puede desarrollar insidiosamente, con derrame pleural, pericárdico y peritoneal. Otra causa común de serositis difusa es la enfermedad colágeno-vascular, incluyendo la enfermedad de Still, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad mixta del tejido conectivo. La fiebre Mediteránea Familiar tendría que considerarse si el paciente tuviese antecedentes de episodios recurentes de serositis y fiebre.

La presencia de ascitis aumenta la probabilidad de cirrosis con elevación de la presión portal. Una presión venosa yugular normal  argumenta en contra de disfunción cardíaca con aumento de presión hidrostática. Sería necesario ver los análisis del líquido pleural, un recuento completo de sangre, tests de anticuerpos antinucleares, análisis de orina etc.



Los electrolitos séricos estaban dentro de rangos normales. La glucemia era de 109 mg/dl; la urea de 20 mg/dl; la creatinina de 1,9 mg/dl; aspartato aminotransferasa (TGO) 855 U/litro; alanino aminotransferasa (TGP) 822 U/litro; bilirrubina total 1,2 mg/dl; fosfatasa alcalina 99 U/litro; albúmina 3,0 g/dl; y LDH 52 U/litro. El recuento de glóbulos blancos era de 11.000/mm3, la hemoglobina de 13,1 g/dl, y el recuento de plaquetas de 285.000/mm3. El RIN fue de 1,5. Los anticuerpos antinucleares fueron negativos. Un dipstick (tiras reactivas) de orina no mostró alteraciones.

El análisis del líquido pleural mostró que el pH era de 8,0, la glucosa de 83 mg/dl, LDH de 98 U/litro, las proteínas de 2,9/dl. El recuento de blancos en el líquido era de 220/mm3, con 8 por ciento de neutrófilos, 68 por ciento de linfocitos, 13 por ciento de macrófagos, y 11 por ciento de células mesoteliales. Los cultivos bacteriológicos, los tests citológicos, y las tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes fueron negativos. Un ecocardiograma transtorácico mostró función ventricular izquierda y derechas conservadas, con derrame pericárdico de moderado a grande, sin evidencias de taponamiento cardíaco.



El valor de albúmina relativamente normal descarta que las colecciones líquidas sean debidas a disminución de la presión oncótica. Una colagenopatía es improbable a la luz de los anticuerpos antinucleares negativos y la ausencia de otros signos o síntomas característicos. La relación de LDH entre líquido pleural y LDH sérica es mayor de 0,6, lo cual es consistente con exudado. El pH del líquido pleural es mayor de lo normal, indicando posiblemente la presencia de una burbuja de aire en la jeringa usada para la toma de la muestra. Un predominio linfocitario es visto en la tuberculosis y el cáncer, y argumenta contra la infección bacteriana. La presencia de células mesoteliales y la tinción negativa para bacilos ácido alcohol resistentes reducen la probabilidad de tuberculosis, pero el extendido tiene baja sensibilidad. El cáncer permanece siendo una consideración, a pesar de los resultados negativos en los análisis serológicos, ya que una única muestra de líquido pleural tiene  un rédito de menos de 50 por ciento en el diagnóstico de cáncer. La biopsia pleural puede aumentar la sensibilidad de detección.   

El paciente fue tratado con diuréticos intravenosos durante los siguientes cuatro días, con lo cual mejoró su disnea y el edema. En el sexto día de hospital, el paciente vomitó dos veces y tuvo un inicio súbito de dificultad respiratoria y dolor abdominal. Se volvió hipotenso y taquicárdico. Una angio TC mostró pequeñas embolias en varias arterias pulmonares derechas subsegmentarias, así como en la arteria pulmonar principal izquierda. Se comenzó tratamiento con heparina.   



La embolia pulmonar por si sola, no explica todos los hallazgos de este paciente, y probablemente la misma se deba a complicación de la hospitalización, o de alguna enfermedad de base hasta ahora desconocida. Aunque el infarto pulmonar puede causar un derrame pleural exudado, la embolia pulmonar aguda no se asocia a derrame pericárdico ni ascitis. El tromboembolismo pulmonar crónico con hipertensión pulmonar y aumento de las presiones de llenado ventricular derecho puede resultar en un cuadro clínico de edema periférico, ascitis y derrame pleural, pero en ese caso hubiésemos tenido un trasudado en lugar de un exudado. En este punto, el diagnóstico de cáncer es una fuerte consideración, pero debe descartarse causas infecciosas o colágeno vasculares que no han sido descartadas.


Un eco Doppler de extremidades inferioresno mostró trombosis venosa profunda. El paciente era capaz de mantener una saturación de oxígeno de 92 a 93 por ciento respirando oxígeno suplementario al 100 por ciento.



El paciente estaba disneico, taquicárdico e hipotenso, con derrame pericárdico y embolia pulmonar.  No hay evidencias de disfunción ventricular derecha severa en el ecocardiograma, y por lo tanto, es improbable que la hipotensión sea secundaria a la embolia de pulmón.  Sería interesante una nueva medida de la presión venosa yugular. Es difícil determinar si el derrame pericárdico contribuía a esa inestabilidad. Aunque la ausencia de signos ecocardiográficos de taponamiento es muy importante para descartar este mecanismo de hipotensión, tales signos pueden estar enmascarados por la hipertensión pulmonar debido a la combinación de vasoconstricción hipóxica y embolia pulmonar. El tamaño del derrame pericárdico sugiere un proceso subagudo. El derrame puede aumentar con la anticoagulación.

La causa de un derrame pericárdico puede ser difícil de diagnosticar. Las posibilidades incluyen infección, cancer, radiación, enfermedades del colágeno, hipotiroidismo, trauma y uremia. Yo sugeriría una medición hemodinámica invasiva para ayudar a descartar taponamiento cardíaco. La pericardiocentesis en un paciente con taponamiento cardíaco  sería terapéutica y además ayudaría al diagnóstico específico en un paciente en estas condiciones.



Se llevó a cabo una pericardiocentesis. La presión pericárdica inicial fue de 24 mm Hg (normal entre -3 a -6 mm Hg). No se llevaron a cabo mediciones de presión en ventrículo derecho por la preocupación de que un émbolo pudiera ser desprendido de la pared de la  arteria pulmonar durante la colocación del catéter arterial pulmonar. Después de la extracción de 800 ml de líquido hemorrágico del espacio pericárdico, la presión pericárdica cayó a 3 mm Hg. Se dejó colocado un catéter de drenaje en el espacio pericárdico.

El análisis del líquido pericárdico reveló que el nivel de glucosa era de 83 mg/dl, la LDH de 163 U/litro, el nivel de proteínas de 4,7 g/litro, y el hematocrito de 41,5 por ciento. El recuento de blancos era de 4900/mm3, con 49 por ciento de neutrófilos, 1 por ciento en banda, 30 por ciento linfocitos, 12 por ciento monocitos, 1 por ciento eosinófilos, 6 por ciento macrófagos y 1 por ciento de células rojas nucleadas.



Un hematocrito de 41 por ciento indica la presencia de sangre franca; el hematocrito sería menor si un sangrado intrapericárdico lento hubiese complicado a un derrame inicialmente no hemático. La historia clínica del paciente no es compatible con hemopericardio complicando a un infarto agudo de miocardio, disección aórtica, o trauma de tórax. Un proceso inflamatorio agresivo, una diátesis hemorrágica, o la erosión de un tumor primario o metastásico es un motivo de preocupación. Una preocupación inicial cuando el líquido es francamente hemorrágico, es que la aguja de pericardiocentesis haya perforado la cámara y entrado al ventrículo derecho, o lacerado una arteria, pero en ese caso no cabría esperar que la presión pericárdica cayera, las variables hemodinámicas mejoren, o el derrame se resuelva si alguna de esas complicaciones hubiera ocurrido.



Un ecocardiograma confirmó la resolución del derrame. La disnea y la taquicardia mejoraron, y la presión arterial permaneció estable. La infusión de heparina fue reiniciada. Los cultivos para bacterias del líquido pericárdico, los análisis citológicos, y las tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes fueron negativos.  El día 8 de internación, la TC de tórax se repitió.



La decisión de reiniciar la administración de heparina, teniendo colocado un catéter de drenaje en el espacio pericárdico fue apropiada, sobre todo si se temía por otro episodio  de embolismo pulmonar que pudiera descompensar al paciente. Teniendo un catéter de drenaje colocado correctamente en su lugar, la posibilidad de resangrado y taponamiento cardíaco es remota. Ahora es el momento de estudiar las causas del  hemopericardio inexplicado en busca de un proceso unificador que explique la totalidad del cuadro.  



La angio-TC mostró embolias pulmonares no obstructivas en las arterias pulmonares principales. Múltiples pequeños defectos de relleno dentro de las arterias segmentarias del lóbulo superior izquierdo y lóbulo superior derecho. El catéter pericárdico fue removido 48 horas más tarde, una vez que el débito bajo a cero. Se comenzó con warfarina y cuando los valores de RIN fueron adecuados se interrumpió la heparina.

Un ecocardiograma transtorácico reveló sólo un pequeño derrame pericárdico circunferencial sin signos de taponamiento. Con el aumento de la diuresis, el peso corporal del paciente volvió a lo normal y la disnea se resolvió completamente. Una evaluación para hipercoagulabilidad reveló que el paciente era heterocigota para la mutación del factor V Leiden.

En el servicio de Clínica Médica se interpretó el cuadro como derrame pericárdico post-viral o idiopático, con sangrado en el espacio pericárdico causado por la anticoagulación. Embolismo pulmonar debido a reposo en el contexto de hipercoagulabilidad. La retención de líquidos, ascitis, derrame pleural fueron atribuidos a altas presiones de llenado en el corazón derecho en el contexto de  taponamiento cardíaco subagudo. El paciente fue dado de alta el día 19.



La pregunta ahora es si el paciente necesita anticoagulación de por vida. Él tiene un estado hipercoagulable debido a una alteración genética. Esta alteración resulta en la incapacidad de la proteína C en su rol anticoagulante fisiológico.  Los pacientes con la mutación del factor V de Leyden están más propensos  a la trombosis venosa y a la embolia pulmonar. Más de la mitad  de las trombosis venosas profundas, en algunas poblaciones seleccionadas obedecen a la mutación del factor V de Leyden. En otras en cambio el porcentaje es menor. Este es un paciente joven y activo que trabaja como marino, por lo que el planteo a discutir es si requiere anticoagulación más allá de los seis meses después de su embolia de pulmón.



Tres semanas más tarde, el paciente notó un dolor pleurítico en el lado derecho del tórax por lo que consultó nuevamente al departamento de emergencias del hospital. El RIN era de 1,6. Se le realizó una nueva angio-TC que mostró resolución del derrame pleural, y derrame pericárdico loculado, adyacente al lado derecho del corazón. No había nuevos émbolos pulmonares. Un ecocardiograma transtorácico reveló crecimiento del derrame pericárdico con evidencias ecocardiográficas de taponamiento cardíaco. Se planificó una biopsia y  realización de una ventana pericárdica.

Un ecocardiograma transesofágico que fue llevado a cabo antes del procedimiento, reveló un derrame pericárdico tabicado y lobulado, una masa ecodensa alrededor de la aurícula derecha,  con comunicación con la cavidad de la aurícula derecha. El Doppler colo después de la administración de material de contraste reveló una comunicación entre la aurícula derecha y el espacio pericárdico (Figura 2 ). El espacio pericárdico medía 4 cm por 9 cm y el defecto en la aurícula derecha medía 5 mm. La realización de una ventana pericárdica fue abortada. 



Figura 2. Eco Doppler Color Obtenido Durante el Ecocardiograma Transesofágico.
La imagen muestra flujo a través de una comunicación entre la aurícula derecha (flecha sólida) y el espacio pericárdico, donde la masa puede ser vista (flecha abierta).


Cuál es el Diagnóstico?



Un tumor metastásico es lejos la causa más común de tumores cardíacos. Ellos ocurren 20 a 40 veces más frecuentemente que los tumores cardíacos primarios. El cáncer de pulmón es el cáncer que con más frecuencia metastiza al corazón, seguido por el cáncer de mama y el carcinoma de células renales, así como el melanoma y el linfoma. El tumor de células germinales también debe considerarse en un paciente joven  debido a que este tipo de tumores ocurren con una frecuencia de distribución bimodal con un pico entre los 10 y 20 años. La causa más común  de tumor cardíaco benigno es el mixoma auricular, el cual tiene predilección por la aurícula izquierda. Con respecto a los tumores malignos primarios del corazón, varios subtipos de sarcomas son los más comunes. La naturaleza invasiva de esta masa es sugestiva de neoplasia maligna.



Un día más tarde, el paciente fue llevado nuevamente a la sala de cirugía para reparación de la perforación de la aurícula derecha y pericardiectomía. Varios trombos, y una gran masa fueron identificados dentro del espacio pericárdico. La masa se extendía desde el espacio pericárdico a través de la perforación de la aurícula derecha y a la aurícula derecha. No se notó compromiso pleural.

Una tinción con hematoxilina-eosina del pericardio y de la masa auricular derecha reveló trombos organizados  y áreas de una configuración papilar  mostrando canales vasculares  anastomosados tapizados con células atípicas de con núcleos hipercromáticos. (Figura 3).

Figura 3. Muestra de Tejido de la Masa Pericárdica y de Aurícula Derecha (Hematoxilina-Eosina).

Un trombo en vías de organización con una configuración papilar y canales vasculares anastomosados son visibles (Panel A). A mayor magnificación, canales vasculares que son tapizados por células atípicas con células atípicas y núcleos hipercromáticos (Panel B).



La tinción inmunohistoquímica para CD15 (Leu-M1), citokeratina, proteína S-100, cromogranina, y calretinina fueron negativos, lo cual descartó mesotelioma maligno. La tinción para factor VIII, Ulex europaeus, CD34, y CD31 fueron positivos.



Los diagnósticos diferenciales histológicos  más importantes con estos elementos son ahora el angiosarcoma y el mesotelioma papilar maligno. Los resultados  de la tinción inmunohistoquímica, el grado de atipía citológica, y la naturaleza infiltrativa de la lesión son sugestivos de angiosarcoma.

Los sarcomas son particularmente agresivos, y desafortunadamente no existen terapias muy efectivas. Los sarcomas de partes blandas como este, responden a doxorrubicina e ifosfamida a veces con regresión parcial. El tratamiento de los sarcomas primarios de corazón es el transplante cardíaco pero es controvertido. El transplante no es aquí una opción, ya que la enfermedad no está localizada. Es también posible, que el tumor haya comenzado fuera del corazón y lo haya erosionado, lo cual condujo a embolismo pulmonar.

El paciente falleció 6 meses después.

Comentario.
Los médicos que participaron en este caso estuvieron muy sorprendidos por la poco común enfermedad de este paciente. Hay factores que hicieron más difícil el diagnóstico en este caso además de la poco frecuente prevalencia de un tumor cardíaco primario maligno. La no visualización del tumor en un ecocardiograma transtorácico y en la TC de tórax, asociado al embolismo pulmonar concomitante. El derrame pleural exudado y la presencia de sangre franca en el espacio pericárdico sin una causa clara sugieren una enfermedad neoplásica, más que un derrame pleural idiopático exacerbado por la anticoagulación, como se pensó en un momento.   

El angiosarcoma cardíaco explica muchos de los hallazgos de este paciente, tales como la ascitis y el edema periférico debido a obstrucción del corazón derecho, el hemopericardio, la perforación de la cámara auricular y la embolia pulmonar, más probablemente embolismo tumoral, y derrame pleural maligno. Aún así, el diagnóstico se mostró esquivo hasta que el tumor fue visto por ecocardiograma transesofágico.  La mayoría de los tumores cardíacos pueden ser vistos con ecocardiograma transtorácico, pero la localización de este tumor adyacente a la aurícula derecha limitó su visualización en la ecocardiografía convencional y en la TC. Aunque la ecocardiografía transesofágica ha demostrado tener alta sensibilidad para la detección de tumores de aurícula derecha (1) y la invasión intracardíaca y crecimiento tumoral, (2) el uso de rutina sin sospecha previa de un tumor cardíaco en el estudio de un derrame pericárdico, tiene baja sensibilidad diagnóstica.

Más de tres cuartos de los tumores cardíacos son mixomas benignos, fibromas, o lipomas.  Los tumores cardíacos primarios son extremadamente raros, y y el angiosarcoma cardíaco da cuenta del 25 por ciento de esos tumores. (3) Estos son raros tumores de origen mesenquimático compuestos de células malignas que forman canales vasculares. El angiosarcoma aparece más a menudo en el lado derecho del corazón, particularmente en la aurícula derecha o en el pericardio con un pico de incidencia entre la tercera y cuarta décadas de la vida. (4) Un efecto de masa intracavitaria es común, igual que las metástasis.  El hemopericardio o la obliteración del espacio pericárdico por células tumorales y trombos,  pueden ser complicaciones. (5,6) La ruptura espontánea de un angiosarcoma es extremadamente rara. (7,8) El promedio de sobrevida después del diagnóstico es de menos de un año, (4) pero el tratamiento exitoso con radioterapia combinada con quimiterapia y seguido de transplante cardíaco ha sido reportado. (9)


Fuente

From the Divisions of Cardiology (D.S.P.), Infectious Diseases (B.M.B.), and Pulmonary and Critical Care Medicine (R.M.S.), and the Department of Medicine (C.C.S.), Beth Israel Deaconess Medical Center and Harvard Medical School, Boston.



Conclusiones del Caso.
Quedan algunos puntos oscuros en el análisis de este caso. Este paciente de 24 años consultó por disnea de siete días de evolución, y anasarca con aumento de 14 kg de peso de tres semanas de evolución. ¿Cuál es el mecanismo de ambos?

Lo más atinado a pensar es que el paciente presentó tromboembolismo pulmonar subagudo, hipertensión pulmonar, y un cuadro de fallo cardíaco derecho con taponamiento cardíaco subagudo, que lo llevó a edema generalizado, derrame pleural bilateral y ascitis. El tromboembolismo de hecho, fue confirmado por angiotomografía de tórax.

Sin embargo, hay elementos discordantes desde el punto de vista semiológico.

En el contexto de un paciente con anasarca, uno de los elementos semiológicos que da mayor información, y que el clínico busca rápidamente en el examen físico, es la inspección del cuello, para ver el grado de repleción venosa yugular. Si se observa ingurgitación yugular, y sobre todo si esta no colapsa con la inspiración, se objetiva aún con el enfermo a 45º o directamente sentado, y si además presenta una maniobra de reflujo hepatoyugular positiva, el origen cardiovascular del problema queda decretado en la mente del clínico. A partir de allí buscaremos si el paciente tiene una insuficiencia cardíaca, si esta es izquierda, derecha, biventricular, si tiene derrame pericárdico, si tiene signos de taponamiento cardíaco, si tiene constricción pericárdica, si tiene elementos semiológicos de hipertensión pulmonar como una maniobra de Dressler positiva, latido sagital etc.  Lo inverso también es cierto; la ausencia de repleción venosa, y la ausencia de reflujo hepatoyugular hacen que por lo menos inicialmente sospechemos que el corazón o el pericardio, no son responsables del cuadro.

En el examen de este paciente no se habla en ningún momento de aumento de presión venosa en cuello, sino todo lo contrario, marcando explícitamente “la presión venosa yugular no estaba aumentada”. Tampoco tenía hepatomegalia ni reflujo hepatoyugular, y sólo menciona “el examen abdominal reveló leve dolor en el cuadrante superior derecho”.

Un diagnóstico a considerar en este paciente, y que hasta donde se puede leer en la historia clínica no fue descartado totalmente es el síndrome de Budd-Chiari subagudo/crónico. El paciente tenía factores de riesgo para presentarlo ya que presentaba un síndrome de hipercoagulabilidad congénito y otro adquirido. El síndrome de Budd-Chiari podría explicar la ascitis en ausencia de ingurgitación yugular y de reflujo hepatoyugular, dolor en hipocondrio derecho, y podría ser causa además, de las alteraciones que presentaba en el hepatograma, que como veremos más adelante, son difíciles de atribuir a un hígado congestivo secundario a insuficiencia cardíaca. 

Así, como dijimos, este paciente tenía condiciones más que suficientes para tener un tromboembolismo pulmonar, que de hecho fue confirmado, con algún grado de repercusión en cavidades derechas. Tenía una coagulopatía de base, consistente en una mutación del factor V de Leiden, lo que hacía que su proteína C activada no pudiera ejercer su función de anticoagulante natural,  clivando al factor V, e interrumpiendo de esa manera la cascada de la coagulación. Esta alteración genética que el paciente padecía seguramente desde su nacimiento no se expresó clínicamente hasta que otro factor como en este caso una neoplasia la pusiera de manifiesto (el “second hit” de los autores Ingleses). Como casi todas las neoplasias, este sarcoma es un factor trombogénico, pero lo es más aún debido a su localización en aurícula derecha, condicionando disrupción del endotelio y alteraciones mecánicas con trombosis agregada sobre el tumor. Es difícil saber sin los resultados anatomopatológicos si el material embólico contenía además tejido neoplásico (embolia tumoral), lo cual no parece por lo menos por los hallazgos de la Rx de tórax y de la TC que hablan de parénquima pulmonar normal.

¿Por qué tuvo este paciente anasarca? no lo sabemos, aunque se puede especular con dos hipótesis, la primera es que el examen físico inicial haya sido deficitario, y que el paciente tuviera signos de hipertensión venosa,  y la segunda es que el paciente estuviera cursando un cuadro de tromboembolismo pulmonar intermitente,  que la hipertensión pulmonar descendiese a valores normales por mecanismos compensatorios fuera de los episodios agudos de embolia, y que el examen físico haya sido realizado en uno de esos episodios intercríticos, observándose solamente el edema generalizado cuya resolución toma más tiempo.

La teoría esbozada en alguna parte del análisis de que el derrame pleural y la ascitis fuesen de etiología neoplásica es difícil de sostener por varios motivos. El aspecto del líquido (no hemorrágico), la ausencia de LDH en niveles excesivamente altos como suele verse en derrames pleurales neoplásicos, la ausencia de células neoplásicas en el estudio citológico, y sobre todo por el comportamiento, con desaparición del mismo como consecuencia de la terapia diurética.

El derrame pleural era sin embargo un exudado de acuerdo a un criterio de Light que en este caso es la relación mayor de 0,6 entre la LDH del líquido respecto de la del suero. Una explicación es que el tromboembolismo pulmonar puede dar ambos tipos de derrame pleural, trasudado o exudado. 

Un elemento más de confusión en este caso fue la presencia de derrame pericárdico de moderado a severo. Un derrame pericárdico en el contexto de anasarca con importante edema,  derrame pleural y ascitis, no es raro de ver en insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, síndrome ascítico edematoso de causa hepática etc, pero siempre que el derrame pleural o la ascitis sean trasudados. En este caso, la presencia de un derrame pleural exudado hizo sospechar que el derrame pericárdico fuera parte de una poliserositis viral, bacteriana, tuberculosa, o colagenopática. Sin embargo, la evolución del cuadro se encargó de demostrar que el derrame pericárdico fue de entrada neoplásico. Inicialmente no hubo compromiso hemodinámico de tipo de taponamiento cardíaco, aunque probablemente haya contribuido en alguna medida al cuadro. Posteriormente en la evolución aparece un taponamiento cardíaco.

Otro dato difícil de enmarcar en el cuadro de este paciente es el importante aumento de los niveles de transaminasas en el hepatograma. En el único resultado que consta en la historia, presumiblemente del ingreso, se observa un nivel de alanino aminotransferasa de 822 U/litro y de aspartato aminotransferasa de 855 U/litro. Llamativamente el resto del hepatograma era prácticamente normal, con una fosfatasa alcalina de 99 U/litro, y una bilirrubiba total de 1,2 mg/dl, conformando un patrón típicamente citolítico.

La llamada hepatopatía congestiva, cuya principal causa es la insuficiencia cardíaca derecha, produce una variedad de manifestaciones clínicas y humorales. De las manifestaciones clínicas, quizás la más específica sea el reflujo hepatoyugular, que es un elemento semiológico de gran ayuda al momento de diferenciar una hepatomegalia congestiva de una patología primaria del hígado, excepto en el síndrome de Budd-Chiari, en el que a pesar de que la hepatomegalia es congestiva, no se observa reflujo hepatoyugular como consecuencia de la obstrucción a nivel de las venas suprahepáticas.

De las  alteraciones del hepatograma en la insuficiencia cardíaca, la más constante es el aumento de la bilirrubina, a expensas de su fracción indirecta, usualmente por debajo de 3 mg/dl, pero lo suficiente como para que estos pacientes tengan ictericia conjuntival. De hecho, el aumento de la bilirrubina total  es un predictor de morbi/mortalidad en el contexto de insuficiencia cardíaca. Pacientes con corazón pulmonar agudo severo, como se puede ver en el embolismo pulmonar masivo o submasivo, pueden verse niveles mucho más altos de bilirrubina. La causa del aumento de la bilirrubina no es del todo conocida, pero probablemente sea multifactorial, por factores como la disfunción hepatocelular y fallo en la conjugación, hemólisis, infarto pulmonar, obstrucción canalicular por venas hepáticas distendidas, medicación, y sepsis sobreimpuesta.

La fosfatasa alcalina generalmente es normal, o está solo mínimamente elevada, y las transaminasas están elevadas en un tercio de los pacientes pero nunca por encima de dos o tres veces el valor normal. Los aumentos mayores en los niveles de transaminasas se suelen ver ocasionalmente, pero en el contexto de pacientes con bajo gasto cardíaco, o directamente shock cardiogénico, sobre todo cuando este estado hemodinámico coexiste con fallo cardíaco retrógrado e hipertensión venosa, y es debido a hepatopatía isquémica y necrosis de la zona 3 del hígado, es decir las zonas próximas a la vena central del lobulillo, que es la zona que más sufre la isquemia. En estos casos pueden verse los niveles más altos de transaminasas conocidos (más de 1000 o hasta más de 50 veces los valores normales).

Si bien este paciente estuvo hipotenso posteriormente en el curso de la evolución como consecuencia de tromboembolismo pulmonar recurrente y taponamiento cardíaco subagudo, esto fue posterior a la muestra de sangre inicial a la que corresponde este hepatograma, y por lo tanto no explica las alteraciones del mismo, las cuales no corresponden a las descriptas clásicamente en el hígado congestivo. Por lo tanto quedó sin aclarar ese aumento importante de transaminasas. Como dijimos antes, El síndrome de Budd-Chiari podría explicar algunos elementos en este paciente, entre ellos las alteraciones del hepatograma.

Por último digamos que es llamativa la explicación simplista que hicieron los clínicos que atendieron a este paciente en la primera internación, que fue de derrame pericárdico post-viral con sangrado iatrogénico intrapericárdico por la anticoagulación indicada a su vez por TEP en el contexto de hipercoagulabilidad congénita, y anasarca como consecuencia de taponamiento cardíaco subagudo. Es como armar un modelo con piezas de diferente tamaño y color. Seguramente esta hipótesis no convenció a ninguno de los médicos que le otorgaron el alta, y la mayoría de ellos sintió que el paciente iba a regresar, pero ya con evidencias de su verdadero diagnóstico como ocurrió finalmente.

Es moneda corriente en la práctica médica que arribemos a diagnósticos, o que suscribamos hipótesis explicativas que no nos convencen plenamente, pero que sin embargo adoptamos como válidas. Es como si en un punto se agotaran todas las instancias diagnósticas, a lo que se agregan muchas veces el hastío del paciente y sobre todo del médico en seguir realizando estudios hasta ese momento inconducentes.

A veces en estos casos, es válido tomarse un respiro, a la espera de que la enfermedad se exprese, y de hecho muchas veces eso sucede. Detener la marcha de los estudios diagnósticos es a veces saludable, sobre todo cuando no existe un rumbo fijo. Pero lamentablemente esto no siempre es así, y algunas veces es tarde como en este caso, cuando encontramos la última pieza del rompecabezas.





Referencias Bibliográficas.

  1. Leibowitz G, Keller NM, Daniel WG, et al. Transesophageal versus transthoracic echocardiography in the evaluation of right atrial tumors. Am Heart J 1995;130:1224-1227. [CrossRef][ISI][Medline]

  1. Geibel A, Kasper W, Keck A, Hofmann T, Konstantinides S, Just H. Diagnosis, localization and evaluation of malignancy of heart and mediastinal tumors by conventional and transesophageal echocardiography. Acta Cardiol 1996;51:395-408. [ISI][Medline]

  1. Lam KY, Dickens P, Chan AC. Tumors of the heart: a 20-year experience with a review of 12,485 consecutive autopsies. Arch Pathol Lab Med 1993;117:1027-1031. [ISI][Medline]

  1. Burke AP, Cowan D, Virmani R. Primary sarcomas of the heart. Cancer 1992;69:387-395. [ISI][Medline]

  1. Oshima K, Ohtaki A, Kano M, et al. Primary cardiac angiosarcoma associated with cardiac tamponade: case report. Jpn Circ J 1999;63:822-824. [CrossRef][ISI][Medline]

  1. Rodriguez-Vera FJ, Sobrino-Marquez JM, Garcia Moreno JM, Colchero Fernandez J. Tamponade as the clinical onset of a cardiac angiosarcoma. Rev Port Cardiol 2000;19:361-364. [Medline]

  1. Serra V, Moura L, Almeria C, Perez de Isla L, Zamorano J. Right atrial rupture. Rev Port Cardiol 2004;23:731-736. [Medline]

  1. Corso RB, Kraychete N, Nardeli S, et al. Spontaneous rupture of a right atrial angiosarcoma and cardiac tamponade. Arq Bras Cardiol 2003;81:611-613. [Medline]

  1. Baay P, Karwande SV, Kushner JP, Olsen S, Renlund DG. Successful treatment of a cardiac angiosarcoma with combined modality therapy. J Heart Lung Transplant 1994;13:923-925. [ISI][Medline]
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