REACCIONES ALÉRGICAS POR DROGAS

DEFINICIÓN DE ALERGIA A DROGAS.

Alergia a drogas o reacción alérgica por drogas es una reacción adversa a una droga que resulta de una respuesta específica a la medicación. El término inmunológico de reacción por drogas también es usado para describir estas reacciones.

REACCIÓN ADVERSA A DROGAS.

Una reacción adversa a una droga es un término general que se refiere a cualquier efecto producido por la medicación.  Las reacciones adversas a las drogas pueden ser divididas en forma amplia en dos tipos:

Reacciones de Tipo A:

Las reacciones de Tipo A pueden afectar a cualquier individuo si se expone a una dosis suficiente, y es una reacción predecible de acuerdo a las propiedades farmacológicas de la droga. Comprenden el 85 a 90 por ciento de las reacciones adversas a drogas.  Ejemplos de reacciones Tipo A incluyen diarrea en respuesta a antibióticos, gastritis en respuesta a antiinflamatorios no esteroides, o nefrotoxicidad por aminoglucósidos.

Reacciones de Tipo B:
Las reacciones de Tipo B comprenden el 10 a 15 por ciento  de las reacciones adversas a drogas. Estas son reacciones de hipersensibilidad que ocurren en un grupo susceptible de pacientes, tienen signos y síntomas que son diferentes a la acción farmacológica de la droga, y usualmente son impredecibles.

Excepciones notables son la predictibilidad de las reacciones de hipersensibilidad con abacavir, y carbamazepina en pacientes con cierto tipos de HLA. Tests de HLA son recomendados antes de administrar esas drogas en poblaciones en las cuales dicho genotipo es muy prevalente.

Las reacciones de Tipo B pueden ser subdivididas como sigue a continuación:

Sensibilidad Exagerada a Toxicidades Conocidas de la Droga:

Algunos pacientes experimentan la toxicidad farmacológica predecible de una droga (o varias drogas) a bajas dosis, o aún a dosis subterapéuticas. Un ejemplo de ello es el tinnitus en algunos pacientes con una única dosis de aspirina. (1)

Reacciones Idiosincrásicas a Drogas:
Las reacciones idiosincrásicas a drogas son cualitativamente distintas de las toxicidades farmacológicas de las drogas. Esas reacciones pueden ser causadas por características genéticas en un paciente tales como primaquina causando anemia hemolítica no inmunológica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. (2)

Reacciones Inmunológicas por Drogas (Alergia por Drogas).

Las alergias por drogas resultan de respuestas inmunológicas específicas a medicamentos. Las reacciones alérgicas por drogas dan cuenta de 6 a 10 por ciento  de la totalidad de las reacciones adversas por drogas. (3)

CLASIFICACIÓN DE LAS ALERGIAS POR DROGAS.

Hay diferentes sistemas para clasificar a las reacciones inmunológicas por drogas.

Clasificación Basada en el Tiempo de Inicio.
La Organización Mundial de Alergia (WAO), ha recomendado dividir las reacciones alérgicas en reacciones inmediatas (inicio dentro de la hora de exposición) y reacciones diferidas (inicio después de una hora de la exposición), basado en el momento de aparición de los síntomas. (4)

Inmediata.
La distinción de la WAO entre reacción inmediata y reacción diferida tiende a distinguir las reacciones mediadas por IgE de otros tipos. Las reacciones de Tipo I, clásicamente comienzan dentro de una hora de la últimas dosis administrada. Sin embargo, algunas reacciones mediadas por IgE aparecen después de una hora, particularmente después de la administración oral de la droga, dado que tomar la medicación con alimentos retrasa la absorción.  No obstante, este período de una hora identifica la mayoría de las reacciones mediadas por IgE, que conllevan el riesgo de anafilaxia si el paciente es re-expuesto. 

Diferida.
Estas reacciones aparecen después de una hora, aunque la mayoría de ellas comienzan después de las seis horas, y típicamente después de días de tratamiento. Como ejemplo, las reacciones diferidas por amoxicilina clásicamente comienzan entre el día 7 y 10 de tratamiento, y pueden aparecer 1 a 3 días después de terminado el tratamiento.  Esas reacciones pueden ser causadas por diferentes mecanismos pero nunca son mediados por IgE.

Algunas reacciones diferidas comienzan después de semanas de tratamiento continuo. Uno de tales trastornos  es el síndrome DRESS ("drug rash with eosinophilia and systemic symptoms"), que es una reacción sistémica a la droga, que comienza 1 a 12 semanas después de tratamiento continuo. (5) Esta reacción, que es también llamada “síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas” se caracteriza por fiebre, rash, y compromiso multiorgánico. El hígado (hepatitis) y el corazón (miocarditis por hipersensibilidad) pueden ser afectados. Estas reacciones pueden persistir por semanas a meses, aún después de suspender la medicación.

Clasificación Basada en el Tipo de Reacción.

Históricamente las reacciones inmunes mediadas por drogas, infecciones, o procesos autoinmunes han sido divididos en cuatro categorías (I a IV) de acuerdo al sistema de Gell y Coombs:

• Tipo I: Inmediata en su inicio y mediada por IgE y células cebadas y/o basófilos con liberación de sustancias vasoactivas tales como histamina, prostaglandinas y leucotrienos. Comprende la anafilaxia, angioedema, broncoespasmo, y urticaria.

•  Tipo II: Diferida en su inicio y mediada por anticuerpos (usualmente IgG) que producen destrucción celular e injuria tisular al atacar antígenos o haptenos presentes en las células (citotoxicidad mediada por anticuerpos). Comprende la anemia hemolítica, la trombocitopenia y la leucopenia.

• Tipo III: Diferida en su inicio y causada por depósitos de inmunocomplejos de  IgG/droga en los vasos o tejidos, los cuales producen activación del complemento o reclutamiento de neutrófilos. Comprende clásicamente la enfermedad del suero.

• Tipo IV: Diferida en su inicio y mediada por células T, y en la cual la exposición antigénica activa las células T, que median la injuria tisular. Dependiendo del tipo de célula T activada y de otros efectores celulares reclutados pueden diferenciarse varios subtipos (IVa, IVb, IVc, y IVd). Comprenden la dermatitis de contacto, algunas reacciones morbiliformes, las dermatosis exfoliativas severas (síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica), la pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), el síndrome de DRESS/DiHS (Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms/Drug-induced hypersensitivity syndrome), las nefritis intersticiales, la injuria hepática inducida por drogas, etc.

Últimamente las reacciones Tipo IV han sido subdivididas en los Tipos IVa, IVb, IVc, y IVd como lo muestra la Figura 1. (Más abajo se desarrollan las subcategorías Tipo IV).

Figura 1.

Reacciones DE Hipersensibilidad Orquestadas por las Células T (Gell y Coombs IVa a IVd).

Los medicamentos causan principalmente reacciones de Tipo I y IV, y mucho más raramente, reacciones de Tipo II y III. Hay drogas como la penicilina que pueden causar cualquiera de los cuatro tipos.

REACCIONES DE TIPO I.
Las reacciones de Tipo I requieren la presencia de una IgE específica de la droga. Algunos pacientes forman IgE droga-específica después de la exposición a la medicación, aunque la mayoría no.

Una vez formada, la IgE droga-específica ocupa el receptor de superficie en las células cebadas o mastocitos y en los basófilos de todo el organismo. Si se enfrentan nuevamente con la droga, esta se une a dichas moléculas de IgE causando enlaces cruzados de los receptores y activación de las células lo que produce síntomas. Las reacciones mediadas por IgE  son dosis dependientes, aunque esto a veces no es clínicamente aparente debido a que muy bajas dosis pueden causar severos síntomas sistémicos.

Manifestaciones Clínicas.

Los signos y síntomas de las reacciones de Tipo I son directamente atribuibles a mediadores vasoactivos liberados por los mastocitos y basófilos. Los signos y síntomas más comunes son el rash urticariano (Figuras 2 y 3); prurito; flushing; angioedema facial, extremidades o tejidos laríngeos (que producen estridor y opresión laríngea, y raramente asfixia); broncoespasmo; y/o hipotensión.

Figura 2. Urticaria

Reacción Urticariana por Drogas.

Figura 3. Urticaria

La urticaria se caracteriza por lesiones elevadas circunscriptas, eritematosas y extremadamente pruriginosas. Aparecen típicamente en un área, y se resuelven típicamente en el curso de varias horas reapareciendo en otro lado. Las lesiones individuales pueden agrandarse y desarrollar palidez central antes de desaparecer.

La anafilaxia es la presentación más severa de la reacción por drogas mediadas por IgE. La triptasa y la histamina celular mastocitaria pueden estar elevadas  en la circulación inmediatamente después de un episodio de anafilaxia, y la detección de esos mediadores implica a los mastocitos y basófilos en la reacción.

No existe ni fiebre ni elevación de la proteína C reactiva en las reacciones mediadas por IgE. La ausencia de estos elementos puede ayudar a distinguir las reacciones mediadas por IgE de algunas otras reacciones adversas ocasionadas por drogas. La presencia de urticaria es útil para identificar las reacciones mediadas por IgE dado que las clásicas pápulas que aparecen y desaparecen son los signos marcadores de la degranulación mastocitaria. Sin embargo, otros hallazgos en piel, en las reaccciones por drogas pueden mimetizar la urticaria y pueden hacer que sea dificultoso discernir si el rash es verdaderamente urticariano basado solamente en la historia clínica.  Muchas reacciones diferidas pueden producir un exantema pruriginoso o rash que causa inflamación difusa de la piel, y los pacientes afectados refieren áreas de picor. Sin embargo, esos exantemas edematosos, de inicio diferido, NO son rashes urticarianos. Además, no son generalmente peligrosos, no producen ampollas ni descamación, y además, no existen signos de inflamación orgánicas (ver reacciones Tipo IV abajo).

Timing.
El momento de inicio de las reacciones Tipo I es rápido pero varía de acuerdo al contexto clínico y la presentación:

• Las reacciones mediadas por IgE ocurren rápidamente después de que la última dosis es administrada, lo que le vale la denominación de inmediata de la  World Allergy Organization (WAO). El tiempo de inicio es influenciado por la vía de administración: cuando se administra por vía intravenosa puede causar síntomas en segundos a minutos, mientras que la misma droga administrada oralmente puede causar síntomas en 3 a 30  minutos si se toma con el estómago vacío, y 10 a 60 minutos si se toma con alimentos en el estómago. 

• La reacción anafiláctica mediada por IgE NO debe comenzar varios días después de iniciada la terapia si la droga ha sido administrada en forma continua. Sin embargo, si varias dosis son salteadas, los síntomas pueden aparecer cuando se vuelve a tomar la droga.  

• Rashes urticarianos aislados pueden ocurrir tardíamente durante la terapia continua. Esos rashes son relativamente comunes y a veces parecenuna erupción intermedia entre la urticaria y una erupción máculopapular. La aparición tardía de rashes urticarianos con drogas alergénicas conocidas como los antibióticos beta lactámicos, pueden representar el tiempo requerido para una respuesta significativa de IgE, tal como ocurre en la enfermedad del suero. Sin embargo, los rashes urticarianos tardíos con drogas que raramente causan alergias agudas (por ejemplo macrólidos) hacen improbable que esas reacciones sean causadas por IgE, y que pueden estar afectadas las células T, aunque la patogenia real es desconocida. Los tests para alergias inmediatas son generalmente negativos.

• Rash y urticarias que aparecen dentro de minutos u horas de la ingesta de la droga pueden ser vistos también en las reacciones “pseudoalergicas” (ver más adelante).

Drogas Comúnmente Implicadas.

Las drogas más comúnmente implicadas en las reacciones de Tipo I incluyen las siguientes:

• Beta-lactámicos (penicilinas, cefalosporinas).

• Agentes bloqueantes neuromusculares.

• Quinolonas: las quinolonas son antibióticos que han estado implicados como causa común de reacciones de hipersensibilidad en Europa, pero menos comúnmente en los Estados Unidos por lo que se sospecha que puede haber diferencias geográficas importantes que se pueden hacer más aparentes con el tiempo.  (7) Sólo un subset de esas reacciones es mediada por IgE. (8,9)

• Agentes quimioterapéuticos que contienen platino tales como carboplatino, y oxiplatino.

• Proteínas extrañas, incluyendo anticuerpos quiméricos tales como cetuximab y rituximab.

Exposición Previa a la Droga Sospechada.

Las reacciones mediadas por IgE generalmente requieren exposición previa a la droga en cuestión. Sin embargo, la ausencia de una exposición previa conocida no excluye una reacción mediada por IgE, debido a que la sensibilización puede haber ocurrido por exposición a un compuesto con reactividad cruzada, aún aunque el paciente no muestre signos de alergia al producto sensibilizante.

Los siguientes ejemplos ilustran este fenómeno:

• Un porcentaje significativo de pacientes que experimentan anafilaxia en la primera exposición a un agente bloqueante neuromuscular  se consideraran que han sido previamente sensibilizados a través del uso de cosméticos, productos personales, y medicamentos no prescriptos por profesionales como algunos antitusivos (por ejemplo folcodina en Noruega), que contienen grupos de amonio terciarios y cuaternarios. (10,12) Los grupos amonio compartidos por todos esos agentes son altamente inmunoreactivos y pueden inducir anticuerpos IgE de reactividad cruzada.

• Algunos pacientes desarrollan anafilaxia al cetuximab y parecen haber sido previamente sensibilizados a oligosacáridos presentes en la droga. (13) Los mismos oligosacáridos se encuentran en proteínas de mamíferos no primates tales como vacunos, cerdo, y cordero, aunque el origen real de la sensibilización es todavía incierto.

REACCIONES  DE TIPO II.

Las reacciones de Tipo II son infrecuentes y comprenden la destrucción celular mediado por anticuerpos. Las reacciones de Tipo II pueden aparecer cuando la droga se une a la superficie de ciertos tipos celulares actuando como antígeno. Esto es seguido por la unión de anticuerpos a la superficie celular, lo  que despierta el clearence de dichas células por los macrófagos. En las reacciones de Tipo II puede haber activación del complemento pero esto es variable.

Las manifestaciones clínicas requieren la presencia  de altos títulos de anticuerpos IgG preformados (raramente IgM) los cuales son producidos por un pequeño porcentaje de individuos en el contexto de altas dosis, tratamientos prolongados, o exposición recurrente a la droga.  Esos factores individuales predisponentes que hacen que algunos individuos formen esos anticuerpos son hasta el momento desconocidos.

Manifestaciones Clínicas y Timing.

Las reacciones Tipo II por drogas usualmente se presentan como anemia hemolítica, trombocitopenia, o neutropenia, ya que esos son los tipos celulares generalmente afectados.

La presentación clínica varía ampliamente en severidad; hay pacientes que están asintomáticos y hay otros que pueden presentarse con una enfermedad fulminante. Los síntomas usualmente aparecen al menos cinco a ocho días después de la exposición, pero pueden aparecer después de períodos más largos de tratamiento. Los síntomas pueden comenzar dentro de horas si el agente causal es interrumpido y vuelto a administrar.

Las manifestaciones clínicas dependen del tipo celular afectado:

• Anemia hemolítica puede presentarse con disnea, fatiga en grado variable, palidez, ictericia, orina oscura, signos y síntomas de estado circulatorio hiperdinámico tales como pulso saltón, palpitaciones, zumbidos de oídos. Las drogas más frecuentemente productoras de anemia hemolítica son las cefalosporinas, penicilinas, antiinflamatorios no esteroides y quinina/quinidina.

• La trombocitopenia inducida por drogas se presenta típicamente con petequias en piel y hematomas en mucosa oral. A veces la trombocitopenia es severa (por ejemplo <20,000/dl) en pacientes que toman uno o varios medicamentos. Puede haber esplenomegalia y hepatomegalia debido a atrapamiento de plaquetas en dichos órganos.  Las drogas  implicadas en la trombocitopenia incluyen heparina, abciximab, quinina y quinidina, sulfonamidas, vancomicina, compuestos de oro, antibióticos beta lactámicos, carbamazepina antiinflamatorios no esteroides y otros.

• Neutropenia severa o agranulocitosis debido a reacciones de Tipo II se presentan días a semanas después de comenzada la medicación, a menudo con síntomas de infección tales como fiebre, estomatitis, faringitis, neumonía, o sepsis. La reexposición o la continuación inadvertida de la administración de la droga se asocia con una inmediata recurrencia, aún con bajas dosis.  Las drogas que pueden causar neutropenia son propiltiouracilo, el antimalárico amodiaquina, y la flecainida.

REACCIONES DE TIPO III.

Las reacciones de Tipo III son mediadas por complejos antígeno-anticuerpos. Esas reacciones son infrecuentes y usualmente vistas en el contexto de altas dosis, y administración prolongada en forma similar a las reacciones de Tipo II.

En las reacciones de Tipo III, la droga actúa como un antígeno soluble uniéndose a una IgG droga-específica, formando pequeños inmunocomplejos que precipitan en varios tejidos incluyendo vasos sanguíneos, articulaciones y glomérulos renales.  Esos inmunocomplejos unen a los receptores IgG-Fc de las células inflamatorias y/o activan complemento comenzando la respuesta inflamatoria. La reexposición a dosis similares o mayores de la misma droga puede causar una más rápida y severa recurrencia.

Timing.
Los signos o síntomas toman una o más semanas en desarrollar después de la exposicón a la droga, ya que son necesarias cantidades significativas de anticuerpo para generar síntomas relacionados con los complejos antígeno-anticuerpos.

Presentación Clínica.

Las reacciones Tipo III pueden adoptar varias formas:

Enfermedad del Suero.

La enfermedad del suero clásica produce fiebre, urticaria o rash purpúrico, artralgias y/o glomerulonefritis aguda.  Alternativamente sólo uno o dos de esos elementos pueden estar presentes. Otros hallazgos incluyen linfadenopatías, bajos niveles de complemento sérico y elevada tasa de eritrosedimentación. Las drogas que más frecuentemente causan enfermedad del suero son: penicilina, amoxicilina, cefaclor, y trimetoprima-sulfametoxazol.

Vasculitis.
Las vasculitis por hipersensibilidad inducida por drogas se presentan típicamente como púrpura palpable y/o petequias, fiebre, urticaria, artralgias, linfadenopatías, eritrosedimentación acelerada, y bajos niveles de complemento. Las lesiones purpúricas a menudo afectan las extremidades inferiores. Raramente se afectan órganos como el tracto gastrointestinal o los riñones. Las drogas que más frecuentemente producen este síndrome son penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, diuréticos de asa y tiazidas, difenilhidantoína, y allopurinol.

Fiebre por Drogas.
La fiebre puede ser el único o el más prominente síntoma de hipersensibilidad por drogas, acompañados en una minoría de los casos por rash no urticariano o compromiso de otros órganos. Los medicamentos causantes de fiebre por drogas incluyen: azatioprina, sulfasalzina, minociclina, trimetoprima-sulfametoxazol, sirolimus, y tacrolimus.

La fiebre por drogas también puede manifestarse como expresión de reacciones inmunológicas de Tipo IV.

REACCIONES DE TIPO IV.

Las reacciones de Tipo IV, a diferencia de los otros tres tipos de reacciones mencionadas arriba, no son mediadas por anticuerpos. Las reacciones de Tipo IV involucran la activación de las células T. En algunos casos, otros tipos celulares (por ej macrófagos, eosinófilos, o neutrófilos) pueden estar involucrados. 

Manifestaciones Clínicas.
Clínicamente, las reacciones que involucran las células T tienen manifestaciones cutáneas prominentes, dado que la piel es un enorme reservorio de células T. (14) Muchas células T cutáneas  son células efectoras de memoria, que reaccionan rápidamente si agentes inmunógenos penetran la barrera de la piel o entran en froma difusa a la piel por vía circulatoria. (15)

Los patrones reconocidos de compromiso cutáneo incluyen los siguientes:

Dermatitis de Contacto.
La dermatitis de contacto es una reacción a una droga aplicada tópicamente, que se caracteriza por eritema y edema con vesículas o bullas que a menudo se rompen dejando costras. (16) Las dermatitis de contacto subagudas o crónicas se caracterizan por liquenificación, eritema y descamación (Figura 4)

Figura 4.

Dermatitis Alérgica de Contacto.

La dermatitis alérgica de contacto se caracteriza por una dermatitis eritematosa, papular con márgenes no definidos en áreas de exposición.

Erupciones Morbiliformes.
Las erupciones morbiliformes o máculo-papulares son comunes y pueden ser expresión de reacciones Tipo IV así como por otros mecanismos (Figura 5). (17, 18)

Figura 5.
Erupción Morbiliforme por Drogas.

Los exantemas inducidos por drogas tales como esta erupación morbiliforme, a menudo comienza en un área y posteriormente se generaliza.

Síndrome de Stevens-Johnson y Necrólisis Epidérmica Tóxica.
Las dermatitis exfoliativas severas tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, son reacciones potencialmente mortales caracterizadas por fiebre y lesiones mucocutáneas que evolucionan a la necrosis y al desprendimientode la epidermis Figura 6A y 6B, y Figura 7). (19,21) ( http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2010/10/imagenes-de-la-sala-sindrome-de-stevens.html )

Figura 6 A.
Síndrome de Stevens-Johnson.

Figura 6 B.

Síndrome de Stevens-Johnson.
Erupción generalizada de lesiones que comenzaron con apariencia en “blanco de tiro” o en “diana”, pero que posteriormente evolucionaron a la confluencia, al eritema intenso y a bullas. El paciente tenía extenso compromiso mucoso y traqueobronquitis.

Figura 7.
Necrólisis Epidérmica Tóxica.

Usualmente causado por drogas, la necrólisis epidérmica tóxica demuestra un extenso eritema y vesiculación confluente que evolucionan al desprendimiento de la piel. Los pacientes afectados están en riesgo de deshidratación, estado hiperdinámico y sepsis.

Síndrome de Hipersensibilidad Inducida por Drogas.
El síndrome de hipersensibilidad inducido por drogas (DiHS) (Drug-induced hypersensitivity syndrome), también llamado DRESS (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), es una severa reacción por hipersensibilidad a drogas que se caracteriza por rash cutáneo, fiebre (38 a 40ºC) y fallo multiorgánico. (5,22) El hígado, riñones, corazón, y pulmones son más a menudo afectados. Las drogas que han estado más implicadas en el DRESS/DiHS incluyen varias drogas antiepilépticas (incluyendo carbamazepina, difenilhidantoína y fenobarbital), minociclina (http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2009/12/imagenes-de-la-sala-reaccion-por-drogas.html ), allopurinol, dapsona, abacavir, y nevirapina.

Hay actualmente gran debate por el nombre más correcto para este síndrome, ya que menos de la mitad de los casos muestran eosinofilia periférica (por ejemplo los producidos por abacavir y lamotrigina no la presentan). La presencia de linfocitos atípicos (CD8+) es un hallazgo más consistente y constante en el síndrome, y puede persistir meses después de retirada la droga causal.

Ciertas medicaciones tienden a causar inflamación afectando órganos específicos. Por ejemplo, los DiHS/DRESS inducidos por anticonvulsivantes frecuentemente causan hepatitis, el allopurinol puede causar nefritis (23), y abacavir puede causar neumonitis.

Ocasionalmenteen la hipersensibilidad mediada por células T, el compromiso orgánico ocurre en ausencia de compromiso cutáneo. La forma de presentación en estos casos incluye hepatitis inducida por drogas, nefritis intersticial aislada, y neumonitis aislada. Son cuadros difíciles de diagnosticar y su correcta interpretación puede ser un desafío para el médico. 

Algunas reacciones DiHS/DRESS ocurren más frecuentemente en pacientes con ciertos tipos de HLA, fenómeno que es también visto en el síndrome de  Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Específicamente:

• DiHS/DRESS  por allopurinol se asocia a HLA-B*5801
• DiHS/DRESS, y en algunos casos SJS/NET  por carbamazepine afectan desproporcionadamente varios grupos.
• Pacientes Chinos Han con HLA-B1502 (24), así como Thai, Malayos e Indios con este mismo alelo. (25,27).
• Los pacientes Japoneses y Europeos con HLA-A*3101. (28,29)
• DiHS/DRESS por abacavir ocurren predominantemente en pacientes con  HLA-B*5701.

Una vez que el paciente ha sido identificado como portador de un HLA de alto riesgo, los miembros de la familia deben ser aconsejados para evitar drogas relevantes. Por ejemplo, debiera hacerse screening de alelos específicos antes de administrar carbamazepina y abacavir.

Pustulosis Exantemática Generalizada Aguda (PEGA).

La pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), es una reacción rara caracterizada por pústulas superficiales que aparecen generalmente dentro de las 24 horas después de la administración de la droga responsable (Figuras 8 y 9)

Figura 8.

Pustulosis Exantemática Generalizada Aguda (PEGA).
Esta mujer de 46 años desarrolló eritema generalizado, más severo en la parte proximal de las extremidades y tronco varias horas después de recibirsolución salina normal con hierro, aminoácidos, y cobalamina en una clínica de internación. Numerosas pústulas confluentes sobreimpuestas sobre placas edematosas eritematosas confluentes aparecieron un día más tarde.  Aunque la paciente estaba afebril, tenía leucocitosis (18.000/mm3) y con PCR elevada. Los cultivos de las pústulas fueron negativos. Una biopsia de piel mostró pústulas intracorneas con nuemrosos neutrófilos e infiltración neutrofílica de la dermis superior.

Figura 9.

PEGA. Detalle.

Timing de las reacciones Tipo IV.
Las reacciones Tipo IV son típicamente diferidas en su inicio, comenzando al menos 48 a 72 horas y aveces días a semanas siguiendo a la exposición a la droga responsable. Si el paciente es reexpuesto a la droga, los síntomas pueden aparecer dentro de las 24 horas. El tiempo hasta el inicio de los síntomas de la reacción depende en parte del número de células T activadas por la droga. Esas respuestas son policlonales, y los síntomas aparecen rápidamente si la droga estimula un gran número de clones de células T diferentes. En contraste, una droga que activa sólo unos pocos clones puede no causar síntomas hasta que esas células hayan proliferado por varias semanas.

El síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epdérmica tóxica y el DRESS/DiHS, las formas más peligrosas  de las reacciones de hipersensibilidad diferida inducida por drogas, a menudo aparecen después de semanas de tratamiento hasta ese momento no complicado. Los pacientes súbitamente desarrollan signos y síntomas de reacción inmune fulminante. Esta presentación resulta de expansión oligoclonal no controlada de células T que han sido masivamente estimulada por la droga, lo que recuerda la estimulación por un superantígeno. (30)

Asociación con Infecciones Virales.

Hay mayor riesgo de que algunas reacciones alérgicas de Tipo IV por drogas se generen durante una infección viral generalizada y exacerbación de enfermedades autoinmunes, trastornos en los cuales la reactividad de  las células T está exacerbada por la amplia activación inmune de las células T, alto nivel de citoquinas, y aumento de la expresión de moléculas coestimulatorias de MHC.

Las infecciones virales que predisponen a los pacientes a reacciones a ciertas drogas incluyen las siguientes:

• Virus de Epstein-Barr (con amoxicilina).
• Citomegalovirus con antibióticos.
• Herpesvirus Humano 6 (con anticonvulsivantes y otros agentes).
• Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (con trimetoprima-sulfametoxazol y otros agentes)
• En niños y adolescentes, el tratamiento con amoxicilina (y en menor medida otros antibióticos), a menudo producen uuna reacción eritematosa. La mayoría de esos niños toleran la droga si se la da nuevamente, alejada del cuadro infeccioso. (31) Es probable que las infecciones sistémicas virales faciliten esas reacciones aunque no ha sido demostrado. Los rhinovirus, que causan infecciones locales de vías respiratorias no tienen este efecto debido a que no estimulan el sistema inmune en igual medida. 

Subcategorías de las reacciones de Tipo IV.

Las células T pueden orquestar diferentes formas de inflamación dependiendo de las citoquinas producidas y los otros tipos de células que se ven afectadas, conduciendo a las subcategorías de tipos IVa a IVd (Figura 1).

OTROS TIPOS DE REACCIONES.

Autoinmunidad Inducida por Drogas.

Las drogas pueden inducir  enfermedades autoinmunes. (32) A pesar de estudios intensivos, la patogénesis de esas reacciones no ha sido aclarado. (33)

• El mejor ejemplo es la enfermedad lupus-like, que pueden desarrollar después de exposicióna procainamida, difenilhidantoína, isoniazida, sulfasalazina, amiodarona, minociclina, y penicilamina. (32,34-36)
• La penicilamina puede también causar un trastorno similar al pénfigo.
• La enfermedad bullosa lineal por IgA se ha asociado a vancomicina (Figura 10) y varias otras drogas incluyendo ceftriaxona, ciprofloxacina y metronidazol.

Figura 10.

Lesiones de Piel Debidas a Hipersensibilidad por Vancomicina.

Máculas eritematosas, vesículas, bullas tensas, y erosiones en mano izquierda (A) y bullas tensas y erosiones en la superficie dorsal de pies (B) en un hombre de 63 años con erupciones de piel luego de administración de vancomicina.

Erupción Fija por Drogas.

Hay otros trastornos inducidos por drogas que no pueden ser fácilmente clasificados. Ejemplo de ello es la erupción fija por drogas, que es una reacción relativamente común caracterizada por placas eritematosas y edematosas con un centro grisáceo, o una franca bulla. Las lesiones recurren exactamente en el mismo sitio (típicamente labios y lengua, genitales, cara, y acros) con la reexposición a la droga (Figura 11 y 12) Esos sitios desarrollan una pigmentación postinflamatoria. La erupción fija por drogas puede ocurrir en respuesta a sulfonamidas, anticoagulantes, y muchas otras drogas. (38) El mecanismo es desconocido, aunque las células T que residen en piel producen interferon-gamma. (39,40)

Figura 11.

Erupción Fija por Drogas.
Erupción fija por drogas. Una lesión oval que ocurrió en el mismo sitio donde había ocurrido previamente. En ambos episodios, el rash apareció después de que el paciente ingiriera sulfonamidas. Nótese la ampolla erosionada en el centro de la lesión.

Figura 12

Erupción Fija por Drogas.
Erupción fija por drogas en el pene. Una lesión oval apareció en el pene en un paciente que estaba tomando minociclina. Una lesión idéntiaca había aparecido previamente cuando se le había administrado minociclina.

REACCIONES PSEUDOALÉRGICAS.
Reacciones psudoalérgicas son reacciones adversas por drogas con signos y síntomas que mimtizan alergias inmunológicas por drogas, pero en los que los mecanismos inmunológicos no han sido demostrados. Estos son subsets de reacciones idiosincrásicas llamadas también reacciones de hipersensibilidad no inmunes. (4)

Las reacciones pseudoalérgicas son difíciles de distinguir clínicamente debido a que son similares o idénticas en su presentación a reacciones alérgicas verdaderas.  Los mecanismos causantes de la mayoría de estas reacciones no son conocidos y pueden ser diferentes entre ellos.

Algunas de las reacciones pseudoalérgicas se producen por un efecto directo más que inmunológico, de activación inmune y células inflamatorias, tanto que los pasos finales de la patogénesis y las manifestaciones clínicas son indistinguibles de las reacciones alérgicas. Sin embargo, el diagnóstico, pronóstico, y la prevención son diferentes. En particular, las reacciones pseudoalérgicas no son diagnosticadas con tests de piel o in vitro de alergias, y no empeoran con la exposición repetida.

Ejemplos de reacciones pseudoalérgicas, sus manifestaciones clínicas, y los mecanismos implicados en su génesis son los siguientes:

• Aspirina y otros AINES: Exacerbación de rinitis, asma (en pacientes con enfermedades respiratorias exacerbadas por aspirina), urticaria/angioedema (la urticaria puede ser también debida a reacciones de Tipo I por IgE). Los mecanismos implicados son la inhibición de prostaglandinas y aumento de la producción de leukotrienos.

• Opiáceos: producen prurito y urticaria. Los mecanismos propuestos son la estimulación directa de los mastocitos y basófilos, causando liberación de sus mediadores.

• Vancomicina: puede causar “flushing” (“síndrome del hombre rojo”) durante la infusión. El mecanismo es igual al de los opiáceos, es decir, liberación directa de mediadores por los mastocitos y basófilos (Figura 13).

• Medios de contraste: anafilaxia, shock (algunas pueden ser reacciones Tipo I mediadas por IgE). Los mecanismos de esta reacción (cuando no son de Tipo I) son desconocidos.

• Ciprofloxacina: la mayoría de las reacciones. Los mecanismos, como los opiáceos y la vancomicina son la estimulación directa de los mastocitos y basófilos, causando liberación de sus mediadores. 

• Anestésicos locales: pueden ocasionar síncope. El mecanismo propuesto es un reflejo vasovagal.

• Protamina: puede dar hipotensión arterial, e hipertensión pulmonar.  El mecanismo es desconocido.

• Colina: puede ocasionar prurito y urticaria. El mecanismo es desconocido.

• Isoniazida: puede dar hepatitis. El mecanismo es desconocido.

Figura 13

“Flushing” por Vancomicina.

“Síndrome del Hombre Rojo”  durante la infusión de Vancomicina.

Reacciones que Recuerdan la Anafilaxia.

Las reacciones idiosincrásicas que mimetizan las reacciones de Tipo I mediadas por IgE, son un motivo de preocupación para los clínicos. Como las reacciones de Tipo I mediadas por IgE, la activación de los mastocitos y basófilos hace que se liberen sus mediadores vasoactivos. Estas reacciones pseudoalérgicas van en rango de severidad desde cuadros leves hasta reacciones fatales.  De acuerdo a esto, las reacciones anafilácticas agudas no-inmunológicas deben ser tratadas  de la misma manera que las anafilaxias inmunológicas.

Las reacciones no-inmunológicas que recuerdan a la anafilaxia a veces se las denomina “anafilactoides”. Desafortunadamente el término anafilactoide ha sido mal interpretado y se lo ha considerado menos severo que las reacciones anafilácticas, y han sido de este modo subtratados estos pacientes. Por lo tanto el término anafilactoide es ahora desaconsejado, y se prefiere el término de anafilaxia no-inmunológica. Los clínicos deben comprender que todas las formas de anafilaxia son potencialmente fatales y deben ser tratadas apropiadamente.

No está claro por qué ciertas drogas producen estas reacciones. Algunos pacientes afectados tienen dermografismo y parecen tener una “inestabilidad” de sus mastocitos, que se degranulan bajo presión o por exposición a muchas pequeñas moléculas.

Drogas Comúnmente Implicadas en Anafilaxias No-Inmunológicas.

Las drogas que pueden producir anafilaxias no-inmunológicas son:

• Agentes de contraste radiológico.
• Opiáceos.
• Antiinflamatorios no esteroides (AINES).
• Vancomicina.
• Anestésicos locales.
• Agentes quimioterapéuticos.
• Anticuerpos monoclonales usados en terapias para el cáncer.

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Síndrome "DRESS" (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) por Minociclina.

Hospital "Ángel Pintos de Azul"

Se presenta una paciente internada en la Sala de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul, quien consultó por un cuadro interpretado como: Reacción por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos asociado a Minociclina. Este síndrome se lo conoce en la literatura Inglesa como DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome).

Presentación del Caso:


Una paciente de 25 años, en tratamiento por acné severo con minociclina 200 mg diarios presentó al cabo de 20 días de la administración del antibiótico: fiebre, rash morbiliforme pruriginoso generalizado, asociado a malestar general, poliadenopatías, poliartralgias, eosinofilia y aumento de transaminasas.
A pesar de la suspensión del agente ofensor en forma inmediata al sospecharse la asociación, los síntomas no remitieron por lo que se interna para tratamiento parenteral.

Examen físico:

Paciente en mal estado general, con prurito generalizado severo, subfebril, (37,6ºC) edema facial con eritema difuso, TA 105/60 mmHg, frecuencia cardíaca 100 por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minuto. Refiere poliartralgias en codos hombros y rodillas, así como lumbalgia baja. No se objetivó artritis en ninguna de las articulaciones mencionadas.

Se observa a nivel de piel, rash generalizado de tipo morbiliforme con leve componente purpúrico en región anterior de muslos.
Se palpan adenomegalias en regiones supraclaviculares, laterocervicales, submentonianas, axilares, e inguinales, algunas de más de 1 cm de diámetro, moviles, y exquisitamente dolorosas.
El hígado impresiona levemente aumentado de tamaño y sensible a la palpación. No hay esplenomegalia.

Laboratorio:
GR 4450000, Hto 39%, VCM 87 u3, Hb 11 g/dl. GB 16900 Neutrófilos 50% (8450/mm3) Eosinófilos 15% (2535/mm3) Basófilos 0% Linfocitos 31% (5239), Monocitos 4% (676/mm3).
Urea 18 mg/dl, creatinina 0,8 mg/dl.
TGO 66 (VR hasta 30) TGP 305 (VR hasta 30) FAL 417 (VR hasta 250).
Eritrosedimentación 10 mm. Sedimento de orina normal, aunque con un notable aumento de la celularidad. Al no disponer de la técnica de Hansel, no podemos saber si había predominancia de eosinófilos en el sedimento.
FAN, Latex AR, CMV, EBV, negativos.
Ecografía abdominal normal. ECG normal.
Rx de tórax, normal
La paciente fue medicada con prednisona 1 mg/kg de peso asociado a antihistamínicos H1 Y H2 con mejoría del cuadro en el término de 3 o 4 días, en relación a disminución del eritema, pero persistían al cabo de 1 semana.

Debido al franco mejoramiento del estado general, y a la no evolución a formas más graves de dermopatía (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson la paciente se externa para seguimiento ambulatorio. En el último control de laboratorio, hubo una pequeño aumento de las enzimas hepáticas

Presentamos un caso de DRESS asociado a minociclina, que es un antibiótico derivado semisintético de tetraciclina, usado muy frecuentemente en dermatología para el tratamiento del acné vulgaris.
La minociclina produce efectos colaterales bien conocidos comunes a otras tetraciclinas. Esos síntomas incluyen: malestar gastrointestinal, fotosensibilidad, hiperpigmentación, rash, síntomas vestibulares, fiebre y eosinofilia. Reacciones menos comunes incluyen el síndrome de hipersensibilidad, lupus inducido por drogas, y reacción de tipo "enfermedad del suero-like".
El síndrome de hipersensibilidad, también llamado reacción por drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) es un raro efecto adverso del uso de minociclina, que consiste en fiebre, erupción cutánea, y compromiso de órganos internos dentro de las 8 semanas de comenzado el tratamiento.


Reaccion por Drogas con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos.(Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS))

Definición:
Se refiere a una respuesta severa de hipersensibilidad idiosincrásica manifestada por rash cutáneo de tipo pápulo-pustular o eritematoso que a veces puede evolucionar a dermatitis exfoliativa, con fiebre, linfadenopatía, y compromiso visceral, pudiendo ocasionar hepatitis, neumonitis, miocarditis, pericarditis, y nefritis. Las alteraciones hematológicas son también características con eosinofilia en 90% de los casos, y mononucleosis en 40% de los casos.
La incidencia es variable pero es cercana a 1/5000 exposiciones a drogas que se mencionan en etiología.


Etiología y Factores de Riesgo:

Por definición, las drogas son los agentes causales. Anticonvulsivantes, sulfonamidas, dapsona, allopurinol, minociclina y sales de oro son las drogas más frecuentemente implicadas en el desarrollo de este síndrome.

En la patofisiología del cuadro se han implicado defectos en la detoxificación de estas sustancias, así como factores hereditarios. Los acetiladores lentos son los pacientes que presentan el mayor factor de riesgo de evolucionar a DRESS cuando se los expone a alguna de las drogas mencionadas. Se ha sospechado que una co-infección viral puede ser la causa cuando se le asocia una de estas drogas (específicamente la reactivación del herpes virus HHV6).

Pronóstico: El DRESS es una condición que potencialmente puede poner en riesgo la vida. La mortalidad es cercana al 10% El rash y la hepatitis pueden persistir semanas a meses.

Tratamiento:
Período Agudo:
El DRESS debe ser reconocido rápidamente y suspender inmediatamente las drogas culpables. El período entre la administración de la droga y la iniciación del cuadro es clásicamente entre 2 y 6 semanas.
Los corticoides sistémicos son usados frecuentemente (0,5 a 1 mg/kg de peso) Esta terapia mejora rápidamente los síntomas y las alteraciones de laboratorio, aunque su impacto a largo plazo en el curso de la enfermedad no es conocido. Se carece de ensayos controlados. Cuando se comienza a descender la dosis de corticosteroides pueden reaparecer el rash y la hepatitis. Estas recidivas pueden estar explicadas por una activación crónica del HHV6.
A la espera de mejor evidencia se recomienda actualmente usar corticoides solo para pacientes con manifestaciones viscerales severas tales como nefritis o neumonitis. En casos más leves, los esteroides tópicos mejoran las manifestaciones de piel. El interferon ha sido usado en algunos casos de DRESS. Sin embargo, no hay suficiente evidencia para recomendar su uso.
Cuando el rash cutáneo resulta en una dermatitis exfoliativa, los cuidados de sostén consisten en mantener una temperatura ambiente adecuada y uso de antisépticos y corticoides tópicos. Si la eritrodermia es severa, el flujo sanguíneo está significativamente aumentado, y en algunos pacientes, sobre todo ancianos, puede sobrevenir un fallo cardíaco.

Prevención de la recurrencia. Debe ser documentado con exactitud cuál fue la droga culpable realizando una detallada historia clínica que contemple todas las drogas utilizadas, y el “timing” de la administración de las mismas, así como la relación de su uso y la aparición de los síntomas.
Cuando las drogas utilizadas son varias, a veces es dificultoso saber cuál es la causante. Los tests cutáneos con desafíos de drogas en pequeñas concentraciones así como tests de linfocitos in vitro han sido utilizados en estos casos pero la sensibilidad y especificidad de estos tests es variable.
Pueden existir reacciones cruzadas entre los tres principales anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), y los tres deben ser evitados cuando uno de ellos está implicado en el cuadro. En esos casos puede ser dificultoso encontrar una terapia anticonvulsiva alternativa.
Como para otras reacciones graves por drogas (NET, síndrome de Stevens-Johnson), los familiares en primer grado de estos pacientes deben estar alertas cuando se utilice la misma droga.

En la próxima entrada de este blog haremos una actualización de las reacciones alérgicas ocasionadas por drogas.

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Varón de 49 Años VIH Positivo con Anemia.

Un hombre de 49 años infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), fue visto por consultorio externo de hematología para la evaluación de una anemia.

Cinco semanas antes (1 semana antes del control con el infectólogo que lo seguía por su enfermedad de base), un test de laboratorio mostró anemia (Tabla 1.). Se inició tratamiento con hierro y un multivitamínico, y se derivó a hematología para interconsulta.

Tabla 1. Resultado de los Tests de Laboratorio.

La infección por VIH se había diagnosticado aproximadamente 20 años antes, y había sido seguido por un especialista en infectología desde entonces. Once meses antes, el paciente había discontinuado el tratamiento antirretroviral debido a lipoatrofia, hiperlipemia y “pill fatigue” (el número y frecuencia de la medicación impidió la adherencia a largo plazo). Seis meses antes de la evaluación por anemia, él vio a un nutricionista para evaluar su hiperlipemia, adoptó una dieta baja en grasas, y comenzó un tratamiento con coenzima Q10 y carnitina. Durante los siguientes 6 meses, comenzó a sentirse más fatigado y a presentar mareos al incorporarse rápidamente de una silla o levantarse de la cama, y también cuando realizaba actividades que requerían un mínimo esfuerzo. Dos semanas antes de la evaluación por anemia, el paciente abandonó toda medicación. Había perdido 5,4 kg durante los últimos 6 meses, pero creía que el descenso de peso era por la dieta que había hecho. No tenía fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, dificultad respiratoria, dolor abdominal, diarrea ni disuria.

Tenía antecedentes de fatiga crónica, depresión, alteraciones de memoria a corto plazo, artritis, hipogonadismo, rinitis alérgica, asma, colon irritable, y  enfermedad por reflujo gastroesofágico. Tenía incontinencia urinaria como consecuencia de una herida por arma de fuego abdominal 7 años antes. Su medicación incluía atenolol, fluoxetina, risperidona, ácido valproico, arginina vasopresina, oxicodona-acetaminofen, tartrato de tolterodina, dextroanfetamina, atorvastatin, metformina, gemfibrozil, propionato de fluticasona y salmeterol por vía inhalatoria dos veces por día, albuterol inhalado según necesidad, vitamina A, aceite de pescado y multivitaminas. No tenía alergias conocidas a medicamentos.  Vivía en un área urbana de Nueva Inglaterra con su hermano, y trabajaba como voluntario para varios servicios comunitarios. No fumaba ni tomaba alcohol. Su padre había fallecido de enfermedad coronaria, y su madre de cáncer de origen desconocido, aunque le habían dicho que podría haber sido de riñón o de tiroides. Tenía un hermano que era nueve años mayor y que presentaba múltiples problemas médicos.

En el examen, el paciente estaba afebril. El pulso era de 104 por minuto,  la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, y la tensión arterial de 134/77 mm Hg. Impresionaba fatigado. Había desaparición de la bola adiposa de Bichat a nivel bitemporal. Las conjuntivas estaban pálidas. No había ganglios submandibulares, cervicales, supraclaviculares o inguinales. Los pulmones estaban claros a la auscultación, el ritmo cardíaco era regular, y no había soplos. El abdomen estaba blando e indoloro, sin órganomegalias. Había una incisión abdominal bien cicatrizada y una hernia ventral. Existía lipoatrofia de brazos y piernas pero no había edema ni petequias. 

El nivel de glucosa, electrolitos, calcio, fósforo, urea, creatinina, bilirrubina, proteínas, fosfatasa alcalina, y aminotransferasas eran normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El paciente fue llamado para que retornara al hospital al día siguiente y fue transfundido con 3 unidades de glóbulos rojos. Tres días más tarde se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial?

En la evaluación de un paciente con anemia tal como este, la primera consideración es el inicio rápido. El recuento de sangre mostró una disminución aguda en el hematocrito de 30,5%  16,9% en 3 semanas antes de la evaluación hematológica. Hubo una levemente progresiva microcitosis, con una disminución del volumen corpuscular medio de 83 femtolitros (fl) a 78 fl durante los últimos 5 meses antes de la evaluación hematológica.

La siguiente consideración es determinar si la anemia es aislada o si otras líneas hematopoyéticas están afectadas. El recuento de glóbulos blancos disminuyó moderadamente de 5200 a 2600/mm3. Tanto el recuento absoluto de neutrófilos como de linfocitos disminuyó, indicando una disminución global más que la supresión  de una línea específica. El recuento de plaquetas era normal. Aunque tanto el hematocrito como el recuento de glóbulos blancos disminuyeron antes de la evaluación, el hematocrito disminuyó más profundamente que los glóbulos blancos. Las posibles causas de anemia en este paciente incluyen pérdida de sangre por hemorragia; pérdida de glóbulos rojos debido a hemólisis; deficiencias de sustratos hemopoyéticos tales como hierro, vitamina B12, ácido fólico; enfermedades que infiltran la médula ósea; la infección viral; y la supresión de la médula ósea por medicaciones.  

Pérdidas Sanguíneas o Hemólisis.

La evaluación clínica no mostró pérdida de sangre gastrointestinal. El recuento de reticulocitos, que puede ser usado para diferenciar entre la anemia resultante de causas destructivas o pérdidas, versus la supresión de la médula ósea, era extremadamente bajo (0,2% no corregido), sugiriendo deficiencia en la producción más que pérdidas de sangre o destrucción de glóbulos. Finalmente las anemias hemolíticas microangiopáticas están asociadas con trombocitopenia y esquistocitos en el frotis de sangre periférica. Ambos elementos están ausentes en este caso. Aunque el test de Coombs directo es positivo, no había esferocitos que sugirieran anemia hemolítica autoinmune, y el nivel de láctico deshidrogenasa (LDH) que está muy elevado en la hemólisis, estaba aquí, sólo mínimamente elevado.

Deficiencias en la Producción de Células Rojas.

Dado que el paciente tenía retículocitopenia a pesar del dramáticamente aumentado nivel de eritropoyetina, se consideraron los trastornos asociados específicamente con la deficiente producción de glóbulos rojos. 

Los tests para infección activa de patógenos asociados con anemia tales como parvovirus B19, hepatitis B y C, y CMV fueron negativos. El test de PCR para virus de Epstein-Barr (EBV) fue positivo, pero el paciente carecía de síntomas clínicos que sugieran infección aguda.

Pudo alguna medicación haber contribuído a la anemia? Las terapias antirretrovirales, particularmentes los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, están asociados con anemia, pero el paciente no tomaba tales medicamentos. Trimetoprima-Sulfametoxazol, dado para la prevención de la neumonía por  Pneumocystis carinii y la infección por Toxoplasma gondii en personas infectadas con VIH, están comúnmente aociados con citopenias, pero este paciente actualmente no tomaba TMS. Más aún, en los seis meses previos, el paciente no recibía ninguna medicación que pudiera haber contribuído a su anemia. Aunque él había estado tomando coenzima Q10 como parte de un régimen para disminuir la lipodistrofia, esas medicaciones se han asociado raramente a anemia, y él las había suspendido 2 semanas antes de la evaluación actual. Dentro de la lista de medicaciones actuales, la más comúnmente asociado a anemia ha sido el ácido valproico, el cual viene tomando hace años.

Infección por VIH.

La anemia es común en personas con infección por VIH, particularmente en aquellos con infección activa manifestada por una elevada carga viral y un bajo recuento de CD4. La carga viral de este paciente ha estado aumentando y su recuento de CD4 ha ido disminuyendo desde que suspendió la terapia antirretroviral un año antes.

Aplasia Pura de Glóbulos Rojos.

La combinación de niveles muy elevados de eritropoyetina, anemia y retículocitopenia despiertan la sospecha de aplasia pura de células rojas, aunque no está claro si esta condición era secundaria a medicamentos como ácido valproico o a una infección tal como infección progresiva por VIH en el contexto de suspensión de terapia antirretroviral, o si representaba una aplasia pura de células rojas. 

Dado la severa y sintomática anemia, la transfusión de células rojas fue administrada inmediatamente. Posteriormente se realizó una aspiración de médula ósea para completar la caracterización de la anemia.

Discusión Patológica.

El examen de la médula ósea mostró una médula ósea marcadamente hipercelular (Figura 1A). Los elementos mieloides mostraban una maduración completa, pero los elementos eritroides estaban marcadamente reducidos y consistían principalmente  en formas inmaduras tempranas (Figura 1 B). Los megacariocitos  eran normales en número y morfología. El frotis  del aspirado reveló pobreza de elementos eritroides (8% de todas las células nucleadas; normal de 14,2 a 30,4%). (1) La mayoría de los elementos eritroides eran formas inmaduras (pronormoblastos y normoblastos basófilos, comprendiendo el 75% de todas las células eritroides; normal de 4 a 23%), (1) con sólo ocasionales formas eritroides maduras (figura 1B inserto). El análisis citogenético de la médula ósea reveló cariotipo masculino normal (46XY) en la totalidad de las 13 metafases analizadas.

Figura 1. Biopsia de Médula Ósea.

La médula ósea es marcadamente hipercelular (Panel A hematoxilina eosina), con una marcada pobreza de elementos eritroides (Panel B hematoxilina, eosina). Los raros elementos eritroides presentes son grandes precursores inmaduros (Panel B flechas). El inserto que muestra los escasos elementos eritroides presentes en el aspirado son normoblastos (Wright–Giemsa).

La marcada relativa hipoplasia eritroide, con arresto de la maduración en la fase de pronormoblastos basófilos, son indicativos de aplasia pura de glóbulos rojos. En este trastorno, la eritropoyesis se suprime por una infección, autoanticuerpos, o reacciones autoinmunes mediadas por células, o drogas. (2,3) La aplasia pura de glóbulos rojos debe ser distinguida de la anemia aplástica, en la cual todos los elementos hematopoyéticos están reducidos debido a la destrucción de la stem cell. La mielopoyesis preservada y la megacariopoyesis en este paciente, descarta la anemia aplástica. En adultos sin antecedentes de anemia, la forma adquirida de aplasia pura de glóbulos rojos tiene una amplio diagnóstico diferencial (Tabla 2), que requiere correlación con los hallazgos clínicos y de laboratorio. (4)

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de la Aplasia Pura de Glóbulos Rojos.

El agente infeccioso más comúnmente asociado a este trastorno es el parvovirus B19, que muestra tropismo por elementos eritroides causados por el uso de grupo de antígeno P como su receptor celular. (5) La infección por parvovirus B19 típicamente causa secuelas clínicas serias sólo en situaciones de dependencia de eritropoyesis activa, tal como en el feto en desarrollo (6) y en personas con anemia hemolítica. (3) Sin embargo, las personas inmunodeprimidas, incluyendo los pacientes que son VIH-positivos, tales como este paciente, pueden tener infección prolongada lo que lleva a la anemia y a la pancitopenia. (7,8) En este paciente una tinción inmunohistoquímica para parvovirus B19 fue negativa, como lo eran las tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes y hongos, y una hibridización in situ para RNA codificador de EBV llevado a cabo en una muestra de médula ósea.

No había evidencias de linfoma ni ninguna otra neoplasia en la muestra de médula ósea.

Estos hallazgos en la médula ósea, confirmaron la sospecha diagnóstica de aplasia pura de glóbulos rojos. El ácido valproico fue inmediatamente suspendido. Se reinició la terapia antirretroviral de alta intensidad por la posibilidad de que la infección progresiva por VIH estuviera causando la aplasia pura de glóbulos rojos. El nivel de CD4 era de 610/mm3, con 92.000 copias de RNA-VIH/ml 2 meses antes de la actual evaluación. Después de un mes de terapia, el nivel de CD4 era de 264/mm3, y la carga viral era de menos de 400 copias de RNA/ml. A pesar de la mejoría de la carga viral, el paciente permaneció anémico y continuó requiriendo transfusiones de glóbulos rojos.

Se comenzó un tratamiento con prednisona. Desafortunadamente, al día siguiente el paciente comenzó con fiebre y los cultivos de sangre revelaron sepsis por salmonella. La prednisona fue inmediatamente suspendida, y se suministraron antibióticos adecuados.

Una TAC de tórax fue obtenida por la posibilidad de timoma oculto como causa secundaria de aplasia pura de glóbulos rojos.

La TAC de tórax (Figura 2A) mostró un ganglio linfático agrandado en la región supraclavicular detrás de la vena yugular. Había ganglios agrandados hiliares derechos, así como ganglios subcarinales marcadamente agrandados.

Figura 2. Imágenes.

Una TAC  de tórax por encima de la entrada torácica (Panel A) muestra un ganglio supraclavicular izquierdo agrandado (flecha). Un PET mostró aumento de captación de 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) en el ganglio supraclavicular izquierdo (Panel B, flecha), y en los ganglios de la raíz mesentérica (Panel C flechas). La superposición PET-TC con un doble scan (Panel D) muestra captación aumentada en todo el esqueleto mejor apreciado en la vista lateral de la columna.

Seis días más tarde un PET-TC desde cuello hasta pelvis mostró aumento de la captación de FDG en los ganglios supraclavicular y subcarinal, indicando aumento de la actividad metabólica (Figura 2B). También había ganglios mesentéricos marcadamente agrandados con aumento de la captación de FDG (Figura 2C). Había captación difusa de FDG en todo el esqueleto (Figura 2D).

Ahora bien, esta hipercaptación de FDG permite diferenciar entre una hiperplasia ganglionar reactiva y un linfoma? En este caso, la intensidad de captación de FDG no es tan intensa como se ve en los linfomas. Además, la captación difusa de la médula ósea es inusual en los linfomas. Esto puede ser visto en tratamientos con factores estimulantes de colonias o eritropoyetina, ninguno de los cuales se estaba administrando a este paciente, así como en las leucemias o en los síndromes mielodisplásicos.

En base a estos razonamientos se interpretó que los hallazgos reflejaban hiperplasia de médula ósea, pero en base a los resultados de la TAC, y al estado de inmunocompromiso de este paciente, se sospechó linfoma no Hodgkin, ya que este es más frecuente que el linfoma de Hodgkin en pacientes infectados por VIH, y además, la aplasia pura de glóbulos rojos se ve en pacientes con linfoma. Se biopsió el ganglio supraclavicular.

Diagnóstico Presuntivo:

Aplasia pura de glóbulos rojos debido a linfoma.

Discusión Patológica.

El ganglio linfático agrandado contenía grandes nódulos rodeados por amplias bandas  de fibrosis colágena (Figura 3A). Los nódulos contenían linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos, y grandes cálulas atípicas dispersas, incluyendo células de Reed-Sternberg (Figura B). En el análisis inmunohistoquímico, las grandes células eran positivas para CD30 (Figura 3C), así como para el factor de transcripción de céluas B PAX-5, pero era negativo para CD20, marcadores de células T, y CD15. Los linfocitos pequeños en el fondo eran principalmente células T. La hibridización in situ para RNA codificante de EBV fue negativa. Estos hallazgos son diagnósticos de linfoma de Hodgkin tipo esclerosis nodular.

Figura 3. Biopsia del Ganglio Supraclavicular.

Un infiltrado linfoide rodeado por gruesas bandas de fibrosis son mostradas en el Panel A (hematoxilina-eosina). Grandes células de Reed-Sternberg (Panel B inserto) y variantes mononucleares son mmostradas de fondo compuestoa por pequeños linfocitos y células plasmáticas (Panel B hematoxilina-eosina). Las células de Reed-Sternberg son positivas para CD30 (Panel C, tinción inmunohistoquímica CD30).

La incidencia de linfoma de linfoma de Hodgkin es 10 veces mayor entre los pacientes con infección por VIH que en personas inmunocompetentes. Sin embargo, esta incidencia aumentada es menos prominente que la alta incidencia de linfomas de células B de alto grado, tales como el linfoma difuso de células  grandes tipo B y el linfoma de Burkitt, que son 300 veces más frecuentes entre los pacientes infectados con VIH. (9) Con el uso de la terapia antirretroviral de gran intensidad, la incidencia de linfomas de células-B de alto grado en pacientes infectados con VIH está disminuyendo. Cuando se compara  con el linfoma de Hodgkin en personas inmunocompetentes, en los pacientes infectados con VIH a menudo en estos últimos son más agresivos del subtipo celularidad mixta o depleción linfocitaria , y comúnmente se presentan con estadios avanzados. (11,12,13) El RNA codificante de EBV es identificado en las células de Reed-Sternberg de 30 a 57% de los linfomas de Hodgkin  en inmunocompetentes y en 97 a 100% de los casos en pacientes infectados con VIH, indicando una fuerte asociación entre EBV y linfoma de Hodgkin en el contexto de inmunosupresión asociada a infección por VIH. (11,12,13) La negatividad para EBV en el subtipo esclerosis nodular en este paciente VIH-positivo es inusual, y recuerda a los linfomas de Hodgkin que afectan a los inmunocompetentes.

Las neoplasias más comunes asociadas a aplasia pura de glóbulos rojos son los linfomas no-Hodgkin (particularmente la leucemia linfocítica granular) y los timomas (2); la asociación entre la aplasia pura de glóbulos rojos y el linfoma de Hodgkin es rara. (14,15) No obstante, en este caso la aplasia pura de glóbulos rojos es un fenómeno paraneoplásico secundario al linfoma de Hodgkin del paciente.

Discusión del Manejo.

De acuerdo al sistema de clasificación de Ann Arbor modificado (16), este paciente tenía un estadio III de linfoma de Hodgkin (ganglios por encima y debajo del diafragma sin compromiso extranodal). El tratamiento consiste en doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina, el cual fue iniciado.

El paciente siguió recibiendo transfusiones de glóbulos rojos. La Fifura 4 muestra la relación entre el recuento de reticulocitos, el porcentaje del hematocrito, y las transfusiones. Hacia el día 125 del tratamiento, el recuento de reticulocitos aumentó a 2,7% y después fluctuó entre 0,3 y 2,3%. El hematocrito mejoró, y no requirió más transfusiones.

Figura 4. Hematocrito, Porcentaje de Reticulocitos Corregidos, e Historia Transfusional.

Todos los valores mostrados están relacionados con la iniciación de la qimioterapia (día 1). El hematocrito se muestra en rojo. Las unidades de glóbulos rojos transfundidos se muestran en azul (diamantes). Veinte unidades fueron transfundidas antes de comenzar con la quimioterapia. El recuento de reticulocitos (línea azul) era inicialmente bajo pero aumentó después del comienzo de la quimioterapia. La tendencia reticulocitaria (línea gris de segundo orden polinómico) indica el mejoramiento de los reticulocitos después de comenzada la quimioterapia.

Cuando completó la terapia aproximadamente en el día 200, un PET-TC reveló remisión completa. Sin embargo, 3 meses después de completar la terapia, desarrolló dolor lumbar. El hematocrito era de 41%, y después comenzó a descender hasta llegar a 32% alrededor del día 300; el recuento de glóbulos blancos y plaquetas permaneció normal. Fueron llevados a cabo estudios de reestadificación. 

Después de completar el tratamiento, un PET-TC de cuerpo entero de seguimiento mostró ganglios linfáticos agrandados estables en la raíz mesentérica sin captación patológica de FDG. Sin embargo, el seguimiento llevado a cabo después del inicio del dolor lumbar mostró  agrandamiento de  esos ganglios comparado con el último estudio, con aumento de captación de FDG sugiriendo la presencia de linfoma recurrente.

Una muestra de biopsia de un ganglio cervical izquierdo reveló recidiva del linfoma de Hodgkin variedad esclerosis nodular. Las células de Reed-Sternberg CD30- positivas, y, a diferencia de la biopsia original, mostró una débil expresión de CD15 en el análisis inmunohistoquímico.

Una quimioterapia de salvataje con doxorrubicina liposomal, vinorelbina, y gemcitabina, fue comenzada. El hematocrito era de 32,6% al comienzo del tratamiento y de 28% después de dos ciclos. El paciente no requirió transfusiones de glóbulos. Los estudios de reestadificación mostraron regresión de la enfermedad. El hematocrito aumentó de 36 a 39%. Se movilizó y recolectó stem cell autóloga de sangre periférica. El paciente fue tratado con altas dosis de quimioterapia, busulfan y ciclofosfamida seguido de rescate con stem cell. Los recuentos de sangre permanecieron bajos luego del transplante, reflejando más probablemente un bajo nivel de proliferación de las células madre. Los estudios de reestadificación de rutina llevados a cabo 115 días después de la infusión de stem cell indicaron enfermedad recurrente en múltiples ganglios linfáticos. El paciente permaneció anémico, con un hematocrito de 26 a 30%, y ocasionalmente requirió factores de crecimiento eritroides. Actualmente recibe quimioterapia con vinblastina paliativa.

Por último digamos que los mecanismos de la aplasia pura de glóbulos rojos varían e incluyen la citotoxicidad directa hacia los progenitores eritroides por algunas drogas y por parvovirus; la presencia de un inhibidor sérico de la eritropoyesis en otras infecciones virales, en enfermedades autoinmunes, y en algunos casos de timoma (17,18,19,20,21,); y supresión por linfocitos T en la leucemia linfocítica granular de células grandes tipo T y algunos timomas. En casos raros, anticuerpos contra la eritropoyetina son responsables (22,23,24); en algunos pacientes tratados con eritropoyetina recombinante, la aplasia resultó de autoanticuerpos dirigidos contra la eritropoyetina, posiblemente como resultado de un agente adyuvante dentro de la formulación de la droga. (25,26,27) No se han estudiado casos asociados a linfoma de Hodgkin, ya que esta asociación es rara.

Diagnóstico Final.

Aplasia pura de glóbulos rojos, con linfoma de Hodgkin clásico en un paciente VIH-positivo.   

 

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Conclusiones del Caso.

Más allá de la complejidad y el contexto de este paciente de 49 años infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana, sometido a una innumerable cantidad de drogas en su tratamiento, el proceso diagnóstico fue sencillo, lógico y obligado.

Un paciente que bruscamente presenta una caída del hematocrito de 30.5 a 16.9 en el término de tres semanas no plantea muchas dificultades diagnósticas, por lo menos en lo que se refiere a los mecanismos patogénicos implicados en la anemia, sobre todo si agregamos algunos elementos del laboratorio, aún sin considerar la clínica del paciente.

Digamos que una anemia de instalación aguda, a los fines prácticos podríamos clasificarla en hipo o hiperregenerativa, de acuerdo a la respuesta de la médula ósea ante esta situación. En este caso, la presencia de una retículocitopenia extrema (0,2%), como presentaba este paciente, hacen sospechar que por lo menos la serie roja estaba afectada en la “fabrica”.  Si a eso le sumamos niveles de eritropoyetina sumamente elevados en plasma, tenemos un importante dato para concluir de que la falta de producción de células rojas, no se debe a su falta de estimulación natural, sino a un proceso que involucra a la propia médula ósea. Es decir que sólo con estos elementos  ya podemos clasificar a la anemia de nuestro paciente como hipo/arregenerativa. Para apoyar más nuestra hipótesis diagnóstica basada en un simple análisis de sangre, podemos agregar una LDH normal, lo cual aleja aún más la posibilidad de hemólisis a cualquier nivel, y depósitos normales de hierro y factores de maduración, lo que hace que deshechemos en forma definitiva la posibilidad de carencias o de pérdidas importantes.

La presencia de leucopenia periférica leve afectando en forma global todas las líneas, que en principio hizo clasificar al cuadro como bicitopenia, fue un elemento de confusión que la PAMO se encargó de aclarar, mostrando precursores mieloides no afectados, dejando este punto sin aclaración, aunque bien podría implicados mecanismos periféricos de tal citopenia (inmunológicos?)

El paso siguiente lógico y obligado de una anemia hipo/arregenerativa es el mielograma, el cual confirmó aplasia pura de glóbulos rojos.

Ya con este diagnóstico es sencillo buscar cualquier tabla de etiologías de la misma e ir descartando una a una como se hizo en este caso.

Un sorpresivo hallazgo en el devenir del estudio de este paciente al solicitar una TC en busca de un timoma (el cual suele asociarse a aplasia pura de glóbulos rojos), fue la presencia de ganglios aumentados de tamaño en la región supraclavicular (no detectados en el examen físico),  mediastinales e intraabdominales, que se comportaban como hipermetabólicos en el PET-TC.

El paso lógico y obligado siguiente fue la biopsia del ganglio más accesible, en este caso el supraclavicular que fue el que aportó el diagnóstico definitivo.

Este caso nos enseña cómo, existen situaciones en medicina, en las que el médico sigue  una serie de pasos obligados que se van sucediendo en forma progresiva, y en los que no es necesario demasiado esfuerzo intelectual,  que conducen al diagnóstico definitivo trabajando en “piloto automático”

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