Varón de 49 Años VIH Positivo con Anemia.

Un hombre de 49 años infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), fue visto por consultorio externo de hematología para la evaluación de una anemia.

Cinco semanas antes (1 semana antes del control con el infectólogo que lo seguía por su enfermedad de base), un test de laboratorio mostró anemia (Tabla 1.). Se inició tratamiento con hierro y un multivitamínico, y se derivó a hematología para interconsulta.

Tabla 1. Resultado de los Tests de Laboratorio.

La infección por VIH se había diagnosticado aproximadamente 20 años antes, y había sido seguido por un especialista en infectología desde entonces. Once meses antes, el paciente había discontinuado el tratamiento antirretroviral debido a lipoatrofia, hiperlipemia y “pill fatigue” (el número y frecuencia de la medicación impidió la adherencia a largo plazo). Seis meses antes de la evaluación por anemia, él vio a un nutricionista para evaluar su hiperlipemia, adoptó una dieta baja en grasas, y comenzó un tratamiento con coenzima Q10 y carnitina. Durante los siguientes 6 meses, comenzó a sentirse más fatigado y a presentar mareos al incorporarse rápidamente de una silla o levantarse de la cama, y también cuando realizaba actividades que requerían un mínimo esfuerzo. Dos semanas antes de la evaluación por anemia, el paciente abandonó toda medicación. Había perdido 5,4 kg durante los últimos 6 meses, pero creía que el descenso de peso era por la dieta que había hecho. No tenía fiebre, escalofríos, sudoración nocturna, dificultad respiratoria, dolor abdominal, diarrea ni disuria.

Tenía antecedentes de fatiga crónica, depresión, alteraciones de memoria a corto plazo, artritis, hipogonadismo, rinitis alérgica, asma, colon irritable, y  enfermedad por reflujo gastroesofágico. Tenía incontinencia urinaria como consecuencia de una herida por arma de fuego abdominal 7 años antes. Su medicación incluía atenolol, fluoxetina, risperidona, ácido valproico, arginina vasopresina, oxicodona-acetaminofen, tartrato de tolterodina, dextroanfetamina, atorvastatin, metformina, gemfibrozil, propionato de fluticasona y salmeterol por vía inhalatoria dos veces por día, albuterol inhalado según necesidad, vitamina A, aceite de pescado y multivitaminas. No tenía alergias conocidas a medicamentos.  Vivía en un área urbana de Nueva Inglaterra con su hermano, y trabajaba como voluntario para varios servicios comunitarios. No fumaba ni tomaba alcohol. Su padre había fallecido de enfermedad coronaria, y su madre de cáncer de origen desconocido, aunque le habían dicho que podría haber sido de riñón o de tiroides. Tenía un hermano que era nueve años mayor y que presentaba múltiples problemas médicos.

En el examen, el paciente estaba afebril. El pulso era de 104 por minuto,  la frecuencia respiratoria de 16 por minuto, y la tensión arterial de 134/77 mm Hg. Impresionaba fatigado. Había desaparición de la bola adiposa de Bichat a nivel bitemporal. Las conjuntivas estaban pálidas. No había ganglios submandibulares, cervicales, supraclaviculares o inguinales. Los pulmones estaban claros a la auscultación, el ritmo cardíaco era regular, y no había soplos. El abdomen estaba blando e indoloro, sin órganomegalias. Había una incisión abdominal bien cicatrizada y una hernia ventral. Existía lipoatrofia de brazos y piernas pero no había edema ni petequias. 

El nivel de glucosa, electrolitos, calcio, fósforo, urea, creatinina, bilirrubina, proteínas, fosfatasa alcalina, y aminotransferasas eran normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. El paciente fue llamado para que retornara al hospital al día siguiente y fue transfundido con 3 unidades de glóbulos rojos. Tres días más tarde se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial?

En la evaluación de un paciente con anemia tal como este, la primera consideración es el inicio rápido. El recuento de sangre mostró una disminución aguda en el hematocrito de 30,5%  16,9% en 3 semanas antes de la evaluación hematológica. Hubo una levemente progresiva microcitosis, con una disminución del volumen corpuscular medio de 83 femtolitros (fl) a 78 fl durante los últimos 5 meses antes de la evaluación hematológica.

La siguiente consideración es determinar si la anemia es aislada o si otras líneas hematopoyéticas están afectadas. El recuento de glóbulos blancos disminuyó moderadamente de 5200 a 2600/mm3. Tanto el recuento absoluto de neutrófilos como de linfocitos disminuyó, indicando una disminución global más que la supresión  de una línea específica. El recuento de plaquetas era normal. Aunque tanto el hematocrito como el recuento de glóbulos blancos disminuyeron antes de la evaluación, el hematocrito disminuyó más profundamente que los glóbulos blancos. Las posibles causas de anemia en este paciente incluyen pérdida de sangre por hemorragia; pérdida de glóbulos rojos debido a hemólisis; deficiencias de sustratos hemopoyéticos tales como hierro, vitamina B12, ácido fólico; enfermedades que infiltran la médula ósea; la infección viral; y la supresión de la médula ósea por medicaciones.  

Pérdidas Sanguíneas o Hemólisis.

La evaluación clínica no mostró pérdida de sangre gastrointestinal. El recuento de reticulocitos, que puede ser usado para diferenciar entre la anemia resultante de causas destructivas o pérdidas, versus la supresión de la médula ósea, era extremadamente bajo (0,2% no corregido), sugiriendo deficiencia en la producción más que pérdidas de sangre o destrucción de glóbulos. Finalmente las anemias hemolíticas microangiopáticas están asociadas con trombocitopenia y esquistocitos en el frotis de sangre periférica. Ambos elementos están ausentes en este caso. Aunque el test de Coombs directo es positivo, no había esferocitos que sugirieran anemia hemolítica autoinmune, y el nivel de láctico deshidrogenasa (LDH) que está muy elevado en la hemólisis, estaba aquí, sólo mínimamente elevado.

Deficiencias en la Producción de Células Rojas.

Dado que el paciente tenía retículocitopenia a pesar del dramáticamente aumentado nivel de eritropoyetina, se consideraron los trastornos asociados específicamente con la deficiente producción de glóbulos rojos. 

Los tests para infección activa de patógenos asociados con anemia tales como parvovirus B19, hepatitis B y C, y CMV fueron negativos. El test de PCR para virus de Epstein-Barr (EBV) fue positivo, pero el paciente carecía de síntomas clínicos que sugieran infección aguda.

Pudo alguna medicación haber contribuído a la anemia? Las terapias antirretrovirales, particularmentes los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa, están asociados con anemia, pero el paciente no tomaba tales medicamentos. Trimetoprima-Sulfametoxazol, dado para la prevención de la neumonía por  Pneumocystis carinii y la infección por Toxoplasma gondii en personas infectadas con VIH, están comúnmente aociados con citopenias, pero este paciente actualmente no tomaba TMS. Más aún, en los seis meses previos, el paciente no recibía ninguna medicación que pudiera haber contribuído a su anemia. Aunque él había estado tomando coenzima Q10 como parte de un régimen para disminuir la lipodistrofia, esas medicaciones se han asociado raramente a anemia, y él las había suspendido 2 semanas antes de la evaluación actual. Dentro de la lista de medicaciones actuales, la más comúnmente asociado a anemia ha sido el ácido valproico, el cual viene tomando hace años.

Infección por VIH.

La anemia es común en personas con infección por VIH, particularmente en aquellos con infección activa manifestada por una elevada carga viral y un bajo recuento de CD4. La carga viral de este paciente ha estado aumentando y su recuento de CD4 ha ido disminuyendo desde que suspendió la terapia antirretroviral un año antes.

Aplasia Pura de Glóbulos Rojos.

La combinación de niveles muy elevados de eritropoyetina, anemia y retículocitopenia despiertan la sospecha de aplasia pura de células rojas, aunque no está claro si esta condición era secundaria a medicamentos como ácido valproico o a una infección tal como infección progresiva por VIH en el contexto de suspensión de terapia antirretroviral, o si representaba una aplasia pura de células rojas. 

Dado la severa y sintomática anemia, la transfusión de células rojas fue administrada inmediatamente. Posteriormente se realizó una aspiración de médula ósea para completar la caracterización de la anemia.

Discusión Patológica.

El examen de la médula ósea mostró una médula ósea marcadamente hipercelular (Figura 1A). Los elementos mieloides mostraban una maduración completa, pero los elementos eritroides estaban marcadamente reducidos y consistían principalmente  en formas inmaduras tempranas (Figura 1 B). Los megacariocitos  eran normales en número y morfología. El frotis  del aspirado reveló pobreza de elementos eritroides (8% de todas las células nucleadas; normal de 14,2 a 30,4%). (1) La mayoría de los elementos eritroides eran formas inmaduras (pronormoblastos y normoblastos basófilos, comprendiendo el 75% de todas las células eritroides; normal de 4 a 23%), (1) con sólo ocasionales formas eritroides maduras (figura 1B inserto). El análisis citogenético de la médula ósea reveló cariotipo masculino normal (46XY) en la totalidad de las 13 metafases analizadas.

Figura 1. Biopsia de Médula Ósea.

La médula ósea es marcadamente hipercelular (Panel A hematoxilina eosina), con una marcada pobreza de elementos eritroides (Panel B hematoxilina, eosina). Los raros elementos eritroides presentes son grandes precursores inmaduros (Panel B flechas). El inserto que muestra los escasos elementos eritroides presentes en el aspirado son normoblastos (Wright–Giemsa).

La marcada relativa hipoplasia eritroide, con arresto de la maduración en la fase de pronormoblastos basófilos, son indicativos de aplasia pura de glóbulos rojos. En este trastorno, la eritropoyesis se suprime por una infección, autoanticuerpos, o reacciones autoinmunes mediadas por células, o drogas. (2,3) La aplasia pura de glóbulos rojos debe ser distinguida de la anemia aplástica, en la cual todos los elementos hematopoyéticos están reducidos debido a la destrucción de la stem cell. La mielopoyesis preservada y la megacariopoyesis en este paciente, descarta la anemia aplástica. En adultos sin antecedentes de anemia, la forma adquirida de aplasia pura de glóbulos rojos tiene una amplio diagnóstico diferencial (Tabla 2), que requiere correlación con los hallazgos clínicos y de laboratorio. (4)

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de la Aplasia Pura de Glóbulos Rojos.

El agente infeccioso más comúnmente asociado a este trastorno es el parvovirus B19, que muestra tropismo por elementos eritroides causados por el uso de grupo de antígeno P como su receptor celular. (5) La infección por parvovirus B19 típicamente causa secuelas clínicas serias sólo en situaciones de dependencia de eritropoyesis activa, tal como en el feto en desarrollo (6) y en personas con anemia hemolítica. (3) Sin embargo, las personas inmunodeprimidas, incluyendo los pacientes que son VIH-positivos, tales como este paciente, pueden tener infección prolongada lo que lleva a la anemia y a la pancitopenia. (7,8) En este paciente una tinción inmunohistoquímica para parvovirus B19 fue negativa, como lo eran las tinciones para bacilos ácido alcohol resistentes y hongos, y una hibridización in situ para RNA codificador de EBV llevado a cabo en una muestra de médula ósea.

No había evidencias de linfoma ni ninguna otra neoplasia en la muestra de médula ósea.

Estos hallazgos en la médula ósea, confirmaron la sospecha diagnóstica de aplasia pura de glóbulos rojos. El ácido valproico fue inmediatamente suspendido. Se reinició la terapia antirretroviral de alta intensidad por la posibilidad de que la infección progresiva por VIH estuviera causando la aplasia pura de glóbulos rojos. El nivel de CD4 era de 610/mm3, con 92.000 copias de RNA-VIH/ml 2 meses antes de la actual evaluación. Después de un mes de terapia, el nivel de CD4 era de 264/mm3, y la carga viral era de menos de 400 copias de RNA/ml. A pesar de la mejoría de la carga viral, el paciente permaneció anémico y continuó requiriendo transfusiones de glóbulos rojos.

Se comenzó un tratamiento con prednisona. Desafortunadamente, al día siguiente el paciente comenzó con fiebre y los cultivos de sangre revelaron sepsis por salmonella. La prednisona fue inmediatamente suspendida, y se suministraron antibióticos adecuados.

Una TAC de tórax fue obtenida por la posibilidad de timoma oculto como causa secundaria de aplasia pura de glóbulos rojos.

La TAC de tórax (Figura 2A) mostró un ganglio linfático agrandado en la región supraclavicular detrás de la vena yugular. Había ganglios agrandados hiliares derechos, así como ganglios subcarinales marcadamente agrandados.

Figura 2. Imágenes.

Una TAC  de tórax por encima de la entrada torácica (Panel A) muestra un ganglio supraclavicular izquierdo agrandado (flecha). Un PET mostró aumento de captación de 18F-fluorodeoxiglucosa (FDG) en el ganglio supraclavicular izquierdo (Panel B, flecha), y en los ganglios de la raíz mesentérica (Panel C flechas). La superposición PET-TC con un doble scan (Panel D) muestra captación aumentada en todo el esqueleto mejor apreciado en la vista lateral de la columna.

Seis días más tarde un PET-TC desde cuello hasta pelvis mostró aumento de la captación de FDG en los ganglios supraclavicular y subcarinal, indicando aumento de la actividad metabólica (Figura 2B). También había ganglios mesentéricos marcadamente agrandados con aumento de la captación de FDG (Figura 2C). Había captación difusa de FDG en todo el esqueleto (Figura 2D).

Ahora bien, esta hipercaptación de FDG permite diferenciar entre una hiperplasia ganglionar reactiva y un linfoma? En este caso, la intensidad de captación de FDG no es tan intensa como se ve en los linfomas. Además, la captación difusa de la médula ósea es inusual en los linfomas. Esto puede ser visto en tratamientos con factores estimulantes de colonias o eritropoyetina, ninguno de los cuales se estaba administrando a este paciente, así como en las leucemias o en los síndromes mielodisplásicos.

En base a estos razonamientos se interpretó que los hallazgos reflejaban hiperplasia de médula ósea, pero en base a los resultados de la TAC, y al estado de inmunocompromiso de este paciente, se sospechó linfoma no Hodgkin, ya que este es más frecuente que el linfoma de Hodgkin en pacientes infectados por VIH, y además, la aplasia pura de glóbulos rojos se ve en pacientes con linfoma. Se biopsió el ganglio supraclavicular.

Diagnóstico Presuntivo:

Aplasia pura de glóbulos rojos debido a linfoma.

Discusión Patológica.

El ganglio linfático agrandado contenía grandes nódulos rodeados por amplias bandas  de fibrosis colágena (Figura 3A). Los nódulos contenían linfocitos, histiocitos, células plasmáticas, eosinófilos, y grandes cálulas atípicas dispersas, incluyendo células de Reed-Sternberg (Figura B). En el análisis inmunohistoquímico, las grandes células eran positivas para CD30 (Figura 3C), así como para el factor de transcripción de céluas B PAX-5, pero era negativo para CD20, marcadores de células T, y CD15. Los linfocitos pequeños en el fondo eran principalmente células T. La hibridización in situ para RNA codificante de EBV fue negativa. Estos hallazgos son diagnósticos de linfoma de Hodgkin tipo esclerosis nodular.

Figura 3. Biopsia del Ganglio Supraclavicular.

Un infiltrado linfoide rodeado por gruesas bandas de fibrosis son mostradas en el Panel A (hematoxilina-eosina). Grandes células de Reed-Sternberg (Panel B inserto) y variantes mononucleares son mmostradas de fondo compuestoa por pequeños linfocitos y células plasmáticas (Panel B hematoxilina-eosina). Las células de Reed-Sternberg son positivas para CD30 (Panel C, tinción inmunohistoquímica CD30).

La incidencia de linfoma de linfoma de Hodgkin es 10 veces mayor entre los pacientes con infección por VIH que en personas inmunocompetentes. Sin embargo, esta incidencia aumentada es menos prominente que la alta incidencia de linfomas de células B de alto grado, tales como el linfoma difuso de células  grandes tipo B y el linfoma de Burkitt, que son 300 veces más frecuentes entre los pacientes infectados con VIH. (9) Con el uso de la terapia antirretroviral de gran intensidad, la incidencia de linfomas de células-B de alto grado en pacientes infectados con VIH está disminuyendo. Cuando se compara  con el linfoma de Hodgkin en personas inmunocompetentes, en los pacientes infectados con VIH a menudo en estos últimos son más agresivos del subtipo celularidad mixta o depleción linfocitaria , y comúnmente se presentan con estadios avanzados. (11,12,13) El RNA codificante de EBV es identificado en las células de Reed-Sternberg de 30 a 57% de los linfomas de Hodgkin  en inmunocompetentes y en 97 a 100% de los casos en pacientes infectados con VIH, indicando una fuerte asociación entre EBV y linfoma de Hodgkin en el contexto de inmunosupresión asociada a infección por VIH. (11,12,13) La negatividad para EBV en el subtipo esclerosis nodular en este paciente VIH-positivo es inusual, y recuerda a los linfomas de Hodgkin que afectan a los inmunocompetentes.

Las neoplasias más comunes asociadas a aplasia pura de glóbulos rojos son los linfomas no-Hodgkin (particularmente la leucemia linfocítica granular) y los timomas (2); la asociación entre la aplasia pura de glóbulos rojos y el linfoma de Hodgkin es rara. (14,15) No obstante, en este caso la aplasia pura de glóbulos rojos es un fenómeno paraneoplásico secundario al linfoma de Hodgkin del paciente.

Discusión del Manejo.

De acuerdo al sistema de clasificación de Ann Arbor modificado (16), este paciente tenía un estadio III de linfoma de Hodgkin (ganglios por encima y debajo del diafragma sin compromiso extranodal). El tratamiento consiste en doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina, el cual fue iniciado.

El paciente siguió recibiendo transfusiones de glóbulos rojos. La Fifura 4 muestra la relación entre el recuento de reticulocitos, el porcentaje del hematocrito, y las transfusiones. Hacia el día 125 del tratamiento, el recuento de reticulocitos aumentó a 2,7% y después fluctuó entre 0,3 y 2,3%. El hematocrito mejoró, y no requirió más transfusiones.

Figura 4. Hematocrito, Porcentaje de Reticulocitos Corregidos, e Historia Transfusional.

Todos los valores mostrados están relacionados con la iniciación de la qimioterapia (día 1). El hematocrito se muestra en rojo. Las unidades de glóbulos rojos transfundidos se muestran en azul (diamantes). Veinte unidades fueron transfundidas antes de comenzar con la quimioterapia. El recuento de reticulocitos (línea azul) era inicialmente bajo pero aumentó después del comienzo de la quimioterapia. La tendencia reticulocitaria (línea gris de segundo orden polinómico) indica el mejoramiento de los reticulocitos después de comenzada la quimioterapia.

Cuando completó la terapia aproximadamente en el día 200, un PET-TC reveló remisión completa. Sin embargo, 3 meses después de completar la terapia, desarrolló dolor lumbar. El hematocrito era de 41%, y después comenzó a descender hasta llegar a 32% alrededor del día 300; el recuento de glóbulos blancos y plaquetas permaneció normal. Fueron llevados a cabo estudios de reestadificación. 

Después de completar el tratamiento, un PET-TC de cuerpo entero de seguimiento mostró ganglios linfáticos agrandados estables en la raíz mesentérica sin captación patológica de FDG. Sin embargo, el seguimiento llevado a cabo después del inicio del dolor lumbar mostró  agrandamiento de  esos ganglios comparado con el último estudio, con aumento de captación de FDG sugiriendo la presencia de linfoma recurrente.

Una muestra de biopsia de un ganglio cervical izquierdo reveló recidiva del linfoma de Hodgkin variedad esclerosis nodular. Las células de Reed-Sternberg CD30- positivas, y, a diferencia de la biopsia original, mostró una débil expresión de CD15 en el análisis inmunohistoquímico.

Una quimioterapia de salvataje con doxorrubicina liposomal, vinorelbina, y gemcitabina, fue comenzada. El hematocrito era de 32,6% al comienzo del tratamiento y de 28% después de dos ciclos. El paciente no requirió transfusiones de glóbulos. Los estudios de reestadificación mostraron regresión de la enfermedad. El hematocrito aumentó de 36 a 39%. Se movilizó y recolectó stem cell autóloga de sangre periférica. El paciente fue tratado con altas dosis de quimioterapia, busulfan y ciclofosfamida seguido de rescate con stem cell. Los recuentos de sangre permanecieron bajos luego del transplante, reflejando más probablemente un bajo nivel de proliferación de las células madre. Los estudios de reestadificación de rutina llevados a cabo 115 días después de la infusión de stem cell indicaron enfermedad recurrente en múltiples ganglios linfáticos. El paciente permaneció anémico, con un hematocrito de 26 a 30%, y ocasionalmente requirió factores de crecimiento eritroides. Actualmente recibe quimioterapia con vinblastina paliativa.

Por último digamos que los mecanismos de la aplasia pura de glóbulos rojos varían e incluyen la citotoxicidad directa hacia los progenitores eritroides por algunas drogas y por parvovirus; la presencia de un inhibidor sérico de la eritropoyesis en otras infecciones virales, en enfermedades autoinmunes, y en algunos casos de timoma (17,18,19,20,21,); y supresión por linfocitos T en la leucemia linfocítica granular de células grandes tipo T y algunos timomas. En casos raros, anticuerpos contra la eritropoyetina son responsables (22,23,24); en algunos pacientes tratados con eritropoyetina recombinante, la aplasia resultó de autoanticuerpos dirigidos contra la eritropoyetina, posiblemente como resultado de un agente adyuvante dentro de la formulación de la droga. (25,26,27) No se han estudiado casos asociados a linfoma de Hodgkin, ya que esta asociación es rara.

Diagnóstico Final.

Aplasia pura de glóbulos rojos, con linfoma de Hodgkin clásico en un paciente VIH-positivo.   

 

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Conclusiones del Caso.

Más allá de la complejidad y el contexto de este paciente de 49 años infectado con el virus de la inmunodeficiencia humana, sometido a una innumerable cantidad de drogas en su tratamiento, el proceso diagnóstico fue sencillo, lógico y obligado.

Un paciente que bruscamente presenta una caída del hematocrito de 30.5 a 16.9 en el término de tres semanas no plantea muchas dificultades diagnósticas, por lo menos en lo que se refiere a los mecanismos patogénicos implicados en la anemia, sobre todo si agregamos algunos elementos del laboratorio, aún sin considerar la clínica del paciente.

Digamos que una anemia de instalación aguda, a los fines prácticos podríamos clasificarla en hipo o hiperregenerativa, de acuerdo a la respuesta de la médula ósea ante esta situación. En este caso, la presencia de una retículocitopenia extrema (0,2%), como presentaba este paciente, hacen sospechar que por lo menos la serie roja estaba afectada en la “fabrica”.  Si a eso le sumamos niveles de eritropoyetina sumamente elevados en plasma, tenemos un importante dato para concluir de que la falta de producción de células rojas, no se debe a su falta de estimulación natural, sino a un proceso que involucra a la propia médula ósea. Es decir que sólo con estos elementos  ya podemos clasificar a la anemia de nuestro paciente como hipo/arregenerativa. Para apoyar más nuestra hipótesis diagnóstica basada en un simple análisis de sangre, podemos agregar una LDH normal, lo cual aleja aún más la posibilidad de hemólisis a cualquier nivel, y depósitos normales de hierro y factores de maduración, lo que hace que deshechemos en forma definitiva la posibilidad de carencias o de pérdidas importantes.

La presencia de leucopenia periférica leve afectando en forma global todas las líneas, que en principio hizo clasificar al cuadro como bicitopenia, fue un elemento de confusión que la PAMO se encargó de aclarar, mostrando precursores mieloides no afectados, dejando este punto sin aclaración, aunque bien podría implicados mecanismos periféricos de tal citopenia (inmunológicos?)

El paso siguiente lógico y obligado de una anemia hipo/arregenerativa es el mielograma, el cual confirmó aplasia pura de glóbulos rojos.

Ya con este diagnóstico es sencillo buscar cualquier tabla de etiologías de la misma e ir descartando una a una como se hizo en este caso.

Un sorpresivo hallazgo en el devenir del estudio de este paciente al solicitar una TC en busca de un timoma (el cual suele asociarse a aplasia pura de glóbulos rojos), fue la presencia de ganglios aumentados de tamaño en la región supraclavicular (no detectados en el examen físico),  mediastinales e intraabdominales, que se comportaban como hipermetabólicos en el PET-TC.

El paso lógico y obligado siguiente fue la biopsia del ganglio más accesible, en este caso el supraclavicular que fue el que aportó el diagnóstico definitivo.

Este caso nos enseña cómo, existen situaciones en medicina, en las que el médico sigue  una serie de pasos obligados que se van sucediendo en forma progresiva, y en los que no es necesario demasiado esfuerzo intelectual,  que conducen al diagnóstico definitivo trabajando en “piloto automático”

Referencias Bibliográficas.

1. Jandl DL. Blood: textbook of hematology. Boston: Little, Brown, 1987:27. 

2. Lacy MQ, Kurtin PJ, Tefferi A. Pure red cell aplasia: association with large granular lymphocyte leukemia and the prognostic value of cytogenetic abnormalities. Blood 1996;87:3000-3006. [Free Full Text]

3. Fisch P, Handgretinger R, Schaefer HE. Pure red cell aplasia. Br J Haematol 2000;111:1010-1022. [CrossRef][ISI][Medline]

4. Foucar K. Bone marrow pathology. 2nd ed. Chicago: ASCP Press, 2001.

5. Brown KE, Young NS. Parvovirus B19 infection and hematopoiesis. Blood Rev 1995;9:176-182. [CrossRef][ISI][Medline]

6. Forestier F, Tissot JD, Vial Y, Daffos F, Hohlfeld P. Haematological parameters of parvovirus B19 infection in 13 fetuses with hydrops foetalis. Br J Haematol 1999;104:925-927. [CrossRef][ISI][Medline]

7. Liu W, Ittmann M, Liu J, et al. Human parvovirus B19 in bone marrows from adults with acquired immunodeficiency syndrome: a comparative study using in situ hybridization and immunohistochemistry. Hum Pathol 1997;28:760-766. [CrossRef][ISI][Medline]

8. Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 36-1993). N Engl J Med 1993;329:792-799. [Free Full Text]

9. Franceschi S, Dal Maso L, La Vecchia C. Advances in the epidemiology of HIV-associated non-Hodgkin's lymphoma and other lymphoid neoplasms. Int J Cancer 1999;83:481-485. [CrossRef][ISI][Medline]

10. Bower M, Palmieri C, Dhillon T. AIDS-related malignancies: changing epidemiology and the impact of highly active antiretroviral therapy. Curr Opin Infect Dis 2006;19:14-19. [ISI][Medline]

11. Bellas C, Santón A, Manzanal A, et al. Pathological, immunological, and molecular features of Hodgkin's disease associated with HIV infection: comparison with ordinary Hodgkin's disease. Am J Surg Pathol 1996;20:1520-1524. [CrossRef][ISI][Medline]

12. Carbone A, Gloghini A, Larocca LM, et al. Human immunodeficiency virus-associated Hodgkin's disease derives from post-germinal center B cells. Blood 1999;93:2319-2326. [Free Full Text]

13. Thompson LD, Fisher SI, Chu WS, Nelson A, Abbondanzo SL. HIV-associated Hodgkin lymphoma: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 45 cases. Am J Clin Pathol 2004;121:727-738. [CrossRef][ISI][Medline]

14. Natori Y, Yamagishi A, Maeda S. Hodgkin's disease associated with pure red cell aplasia -- report of a case. Rinsho Ketsueki 1986;27:219-224. [Medline]

15. Morgan E, Pang KM, Goldwasser E. Hodgkin disease and red cell aplasia. Am J Hematol 1978;5:71-75. [Medline]

16. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, et al. Report of a committee convened to discuss the evaluation and staging of patients with Hodgkin's disease: Cotswolds meeting. J Clin Oncol 1989;7:1630-1636. [Erratum, J Clin Oncol 1990;8:1602.] [Abstract]

17. Jepson JH, Vas M. Decreased in vivo and in vitro erythropoiesis induced by plasma of ten patients with thymoma, lymphosarcoma, or idiopathic erythroblastopenia. Cancer Res 1974;34:1325-1334. [Free Full Text]

18. Jepson JH, Lowenstein L. Inhibition of erythropoiesis by a factor present in the plasma of patients with erythroblastopenia. Blood 1966;27:425-434. [Free Full Text]

19. Krantz SB, Kao V. Studies on red cell aplasia. II. Report of a second patient with an antibody to erythroblast nuclei and a remission after immunosuppressive therapy. Blood 1969;34:1-13. [Free Full Text]

20. Charles RJ, Sabo KM, Kidd PG, Abkowitz JL. The pathophysiology of pure red cell aplasia: implications for therapy. Blood 1996;87:4831-4838. [Free Full Text]

21. Krantz SB, Moore WH, Zaentz SD. Studies on red cell aplasia. V. Presence of erythroblast cytotoxicity in G-globulin fraction of plasma. J Clin Invest 1973;52:324-336. [ISI][Medline]

22. Jepson JH, Lowenstein L. Panhypoplasia of the bone marrow. I. Demonstration of a plasma factor with anti-erythropoietin-like activity. Can Med Assoc J 1968;99:99-101. [Medline]

23. Peschle C, Marmont AM, Marone G, Genovese A, Sasso GF, Condorelli M. Pure red cell aplasia: studies on an IgG serum inhibitor neutralizing erythropoietin. Br J Haematol 1975;30:411-417. [ISI][Medline]

24. Casadevall N, Dupuy E, Molho-Sabatier P, Tobelem G, Varet B, Mayeux P. Autoantibodies against erythropoietin in a patient with pure red-cell aplasia. N Engl J Med 1996;334:630-633. [Free Full Text]

25. Casadevall N, Nataf J, Viron B, et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002;346:469-475. [Free Full Text]

26. Villalobos AP, Gunturi SR, Heavner GA. Interaction of polysorbate 80 with erythropoietin: a case study in protein-surfactant interactions. Pharm Res 2005;22:1186-1194. [CrossRef][ISI][Medline]

27. Hermeling S, Schellekens H, Crommelin DJ, Jiskoot W. Micelle-associated protein in epoetin formulations: a risk factor for immunogenicity? Pharm Res 2003;20:1903-1907. [CrossRef][ISI][Medline]

Asociación entre Helicobacter pylori y Cáncer Gastrointestinal.

INTRODUCCIÓN.

Desde el descubrimiento de Helicobacter pylori en 1980 se ha aprendido mucho de esta bacteria gram negativa. En un consenso realizado en 1994 se reconoció se asociación con úlceras gástricas y duodenales. Ese mismo año, unos meses más tarde la International Agency for Research on Cancer (IARC), declaró a H pylori como carcinógeno humano del grupo I para adenocarcinoma gástrico. (1) Existe también evidencia actual de que H. pylori es un factor de riesgo de linfomas asociados a la mucosa gástrica (linfomas MALT).

A pesar de esas claras asociaciones, hay una marcada variabilidad individual en los efectos de la infección por H pylori, y la mayoría de los pacientes tienen complicaciones no-neoplásicas más que neoplásicas. La infección por H pylori se asocia a complejas interacciones genéticas, ambientales, y factores bacterianos que potencialmente explican  los posibles resultados siguiendo a la infección.

CANCER GÁSTRICO.

El cáncer gástrico es la segunda causa más común de muerte relacionada a cáncer en el mundo. (2) Los cánceres gástricos se categorizan de acuerdo al sitio donde ocurren: unión gastroesofágica, estómago proximal, y estómago distal (cuerpo y antro). Hacia 1930, en los EE UU los cánceres distales eran los más comunes. En los siguientes 70 años, la incidencia de cáncer cayó a expensas de la disminución de los cánceres distales. En cambio, se ha observado un aumento en la incidencia de cánceres proximales y de la unión esófago-gástrica en las últimas décadas. (3,4) Estas observaciones sugieren que los cánceres esófago-gástricos y los cánceres proximales comparten una patogenia común que es a su vez distinta que los cánceres distales. (5)

Los adenocarcinomas, que dan cuenta de más del 90 por ciento de los tumores que asientan en el estómago, son de dos tipos morfológicos: el tipo intestinal y el difuso. Una secuencia de pasos con cambios fenotípicos en la mucosa gástrica ha sido planteado como hipótesis de modelo de carcinogénesis en el adenocarcinoma tipo intestinal: gastritis superficial; gastritis crónica atrófica; metaplasia intestinal (Figura 1); displasia; y finalmente carcinoma (Esquema 1). (6)

En la Figura 2 se puede ver un antro gástrico normal.

Fig 1.

Metaplasia Intestinal Incompleta.
Visión a gran aumento de una metaplasia intestinal incompleta que muestra células en cáliz en la superficie y en el epitelio foveolar (flecha).

Figura 2.
Antro Gástrico Normal.
Panel izquierdo: superficie normal (SE) y epitelio foveolar (FE), y glándulas (G). Panel derecho: visión a mayor aumento de las glándulas que muestra células mucosas (M), y células endocrinas secretoras de gastrina (flecha).

Esquema 1.
Posibles Mecanismos de la carcinogénesis producida por Helicobacter Pylori.

No se han descripto secuencias similares para el tipo difuso de adenocarcinoma.

H. pylori puede causar gastritis crónica activa y gastritis atrófica que son los primeros pasos de la secuencia carcinogenética. (7,8) Se ha demostrado que en el ser humano H. pylori puede inducir tanto la variante de tipo difuso como la intestinal del cáncer gástrico. (9)

La relación entre la infección por H. pylori y el cáncer de estómago en humanos (10-13) surge de las siguientes observaciones:

• Se ha encontrado infección por H. pylori histológicamente en mucosa sana de estómagos que albergan cáncer o estados precancerosos como gastritis atrófica con o sin metaplasia intestinal. (14,15)
• Los estudios epidemiológicos demuestran una fuerte correlación entre la seropositividad para H. pylori y el cáncer gástrico. Como ejemplo el estudio EUROGAST que fue un trabajo de 17 poblaciones de 13 países diferentes (11 países de Europa, EEUU, y Japón) encontró un aumento de riesgo de seis veces en poblaciones infectadas por H. pylori comparado con las poblaciones no infectadas. (16)  Hallazgos similares se notaron en estudios caso-control anidados en los que los sueros de los pacientes con adenocarcinoma gástrico conocido y controles eran testeados para IgG contra H. pylori. La infección con H pylori se asoció con odds ratios que iban de 2,8 a 49, y el riesgo atribuido de 46 a 63 por ciento. (12,17,18-20)
• Dos metaanálisis de estudios de cohortes y estudios caso-control examinando la relación entre la seropositividad para  H. pylori y cáncer gástrico encontraron que la infección por H. pylori se asoció al doble de riesgo de adenocarcinoma. El riesgo relativo fue mayor para pacientes más jóvenes. (9,29 a los 29 años) grupo etáreo en el cual el riesgo es todavía completamente bajo.

Uno de los más grandes estudios prospectivos diseñados para establecer la relación entre H. pylori y cáncer es un estudio Japonés que incluyó 1526 pacientes de los cuales 1246 tenían infección con H. pylori. (21) Los pacientes se sometieron a endoscopía con biopsia al enrolamiento y después al año y a los tres años. Durante un promedio de seguimiento de 7,8 años, 36 pacientes desarrollaron cáncer de estómago (2,9 por ciento). Todos ellos tenían infección por H. pylori. Ningún paciente no-infectado desarrolló cáncer.  

 La IARC (International Agency for Research on Cancer) que depende la World Health Organization (OMS), estima que 36 y 47 por ciento de los cánceres de estómago en países desarrollados y en vías de desarrollo respectivamente son atribuidos solamente a infección por H. pylori. Esto da cuenta de casi 350.000 cánceres gástricos en todo el mundo por año.

A pesar de existir una clara asociación entre H. pylori y adenocarcinoma gástrico, sólo una minoría de los pacientes individuales desarrollará cáncer de estómago. Se considera que la modulación de los efectos de la infección  por factores externos, la mayoría ambientales (y posiblemente diferencias en las cepas de H. pylori, ver más abajo) son los causantes de si una infección resultará en un proceso neoplásico o no-neoplásico.

Rol del H. pylori en la Carcinogénesis.

Varias hipótesis han sido propuestas para explicar el rol de H. pylori en la carcinogénesis, aunque el mecanismo exacto no es conocido todavía. (22) Una observación potencialmente importante es que el origen del cáncer gástrico no se genere en las células epiteliales gástricas en si mismas, sino mas bien de las células derivadas de la médula ósea que se diferencian en células epiteliales gástricas en presencia de H. pylori. (23) Si esta observación se confirmara, tendría significativas implicancias para el tratamiento del cáncer gástrico asociado a H. pylori así como para otros cánceres asociados a inflamación crónica.

Activación de Neutrófilos.

Una hipótesis ha sido demostrada in vitro. Los neutrófilos CD11a/CD18, y CD11b/CD18 inducidos por la infección de H. pylori, interactúan con moléculas de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), lo cual resulta en la migración de los neutrófilos al sitio de infección y una adhesión a la superficie del epitelio. Estos neutrófilos reclutados entonces,  producen óxido nítrico sintasa inducible y liberan óxido nítrico y metabolitos reactivos del oxígeno tales como aniones superóxidos e iones hidroxilo, los que a su vez dañan el DNA. Esto es seguido por mutación y transformación maligna.

Hipoclorhidria y Ácido Ascórbico.

Otra hipótesis habla del rol de la hipoclorhidria y del ácido ascórbico (esquema 1) (6) En la secuencia de carcinogénesis desde gastritis atrófica a metaplasia, la pérdida de células parietales secretoras de ácido, resultan en un elevado pH gástrico. Empiezan a proliferar en el estómago las bacterias reductoras de nitratos. A un pH alto se forman entonces nitritos, los cuales comienzan a interactuar con otros compuestos que contienen nitrógeno y con carcinógenos. El ácido ascórbico puede bloquear la reacción de nitración a través de scavengers de nitratos y radicales libres. (6)

Las siguientes son observaciones que sugieren un rol del ácido ascórbico en la patogénesis  del cáncer gástrico:

• El nivel de ácido ascórbico en el jugo gástrico está marcadamente disminuido en el contexto de gastritis crónica, además de estar elevado el pH gástrico en la infección por H. pylori; esto puede ser debido a secreción deteriorada del ácido ascórbico debido a la gastritis crónica. (24)
• Los pacientes con metaplasia intestinal tienen menores niveles de ácido ascórbico comparado con controles. (25)
• Bajos niveles de ácido ascórbico pueden conducir a la progresión de lesiones precancerosas a displasia y cáncer en individuos de alto riesgo. (26) La ingestión de ácido ascórbico está asociada a riesgo disminuido de cáncer gástrico en estudios caso-control. (27,28)

Diferencias entre cepas de H. pylori.

Las diferencias entre las distintas cepas de H. pylori pueden ser determinantes de potencial cáncer o enfermedad ulcerosa.

Interacción entre H. pylori y dieta.

El consumo de alimentos salados parece aumentar la posibilidad de infección por H. pylori persistente. (29,39) Además, una acción sinérgica entre H. pylori y alimentos salados aumenta el riesgo de cáncer gástrico en estudios caso-control. (31,32)

Estudios en animales también sugieren que la infección por H. pylori sugieren que la infección con H. pylori y alta ingesta de sal promueven cáncer gástrico. (33)

Otros estudios sugieren que H. pylori puede asociarse a otras condiciones dietarias en relación a cáncer gástrico. (399 El efecto potencialmente protector de los antioxidantes de la dieta tales como vitamina C y E, y beta carotenos parecen ser más fuertes en los pacientes infectados por H. pylori, aún aunque los resultados sean inconsistentes. El riesgo de cáncer gástrico asociado al consumo de carnes rojas, carnes procesadas, o formación endógena de nitrosaminas parece ser observado sólo en pacientes infectados con H. pylori.

Vías Apoptóticas.

Dos procesos importantes en la carcinogénesis son la apoptosis (muerte celular programada) y la hiperproliferación. (40) Después de un daño severo al DNA, ocurre apoptosis como un mecanismo protector para prevenir la replicación del DNA mutado. La gastritis atrófica con destrucción y pérdida de glándulas puede ser el resultado de la  apoptosis. Esta hipótesis es apoyada por los hallazgos de una tasa apoptótica antral aumentada en pacientes infectados con H pylori (41,42) que vuelve a lo normal siguiendo a la terapia de erradicación. (41)

El mecanismo por el cual H. pylori induce apoptosis no es claro. Un estudio sugiere que el organismo causa apoptosis tanto por mecanismos directos como indirectos. (43) En la última circunstancia, H pylori parece sensibilizar a las células epiteliales a la apoptosis, que es inducida por estímulos proinflamatorios (por ej factor de necrosis tumoral alfa). H. pylori aumenta la expresión del receptor Fas en las células epiteliales gástricas y puede mediar apoptosis a través de mecanismos de señal relacionados al receptor de muerte Fas. (44)

Las células proliferantes pueden resistir la apoptosis. Esto podría alterar el equilibrio entre el crecimiento y la muerte, conduciendo a la hiperproliferación y a la promoción de neoplasia. (45) Hay evidencias de aumento de la cantidad de la proteína antiapoptótica Bcl-2 en el contexto de displasia gástrica. (46) Otros reportes han encontrado que la apoptosis puede ser debida a inhibidor del activador del plasminógeno (PAI)-2, la expresión del cual está incrementada por H. pylori. El PAI-2 está aumentado en el cáncer gástrico. (47) Un desacoplamiento entre la proliferación y la apoptosis epitelial puede estar relacionado con la cepa de H. pylori. Se ha visto hiperproliferación en pacientes infectados con CagA en los cuales no está aumentada la apoptosis. (48)

Polimorfismo de Citoquinas.

Ciertos polimorfismos en la IL-1 beta y otras citoquinas pueden conferir un aumento de susceptibilidad al adenocarcinoma gástrico no cardial causado por H. pylori por inducir una respuesta hipoclorhídrica y atrófica a la infección por H. pylori. (49-54) Un estudio ilustrativo comparó polimorfismo de IL-1 beta en 393 pacientes con cáncer gástrico con 430 controles. (49) Dos polimorfismos específicos (IL-B-31T, y IL-1RN*2) se asociaron con baja secreción de ácido y atrofia gástrica. Los autores concluyeron que 38 por ciento de los pacientes con cáncer gástrico relacionado a H. pylori puede ser atribuido a la presencia de esos alelos. IL-1 beta, un potente inhibidor de la secreción ácida gástrica está upregulada en presencia de H. pylori.

Un reporte similar comparó los polimorfismos en genes para varias citoquinas en una variedad de enfermedad maligna del estómago y esófago comparada con población control. (50)

Genotipos proinflamatorios de factor de necrosis tumoral alfa e IL-10 se asociaron con duplicación de riesgo de cáncer gástrico no cardial. La portación de varios polimorfismos proinflamatorios de IL-1 beta, antagonista del receptor de IL-1, factor de necrosis tumoral A, e IL-10 confiere mayor riesgo aún (0R 2,8 para uno, 5,4 para dos, y 27,3 para más de tres). En contraste, esos polimorfismos no se asociaron a aumento de riesgo de cáncer de esófago ni gástrico cardial.

Estos datos sugieren que los polimorfismos genéticos influencian la expresión de citoquinas, inflamación gástrica, y riesgo de desarrollo de lesiones precancerosas en pacientes infectados con H. pylori.

La infección con ciertas cepas de H. pylori con cierta virulencia, aumentan el riesgo de inflamación y de cáncer, lo que hace que reciba apoyo la hipótesis de la compleja interacción entre factores bacterianos y factores del huésped en el desarrollo de la patología gastrointestinal. (55)

Hemoglobina A1c.

Otros factores del huésped pueden contribuir al desarrollo de cáncer gástrico en individuos infectados con H. pylori. Un estudio de 2603 Japoneses de 40 años o más fueron estratificados en cuatro grupos de acuerdo a los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c): (≤4.9 por ciento, 5.0 a 5.9 por ciento, 6.0 a 6.9 por ciento, y ≥7.0 por ciento) y seguidos prospectivamente por 14 años. (56) Durante el seguimiento, 97 pacientes desarrollaron cáncer gástrico. El cáncer gástrico ajustado de acuerdo edad y sexo aumentó en los dos grupos de mayores niveles de HbA1c. Esta asociación se mantuvo sin cambios después de ajustar para factores confundidores incluyendo seropositividad para H. pylori. Entre los sujetos con niveles de HbA1c de ≥6 por ciento e infección con H. pylori el riesgo de cáncer se elevó dramáticamente. Los mecanismos por los cuales el azúcar aumenta el riesgo de cáncer no está claro, pero también el riesgo de otros cánceres está aumentado en la diabetes mellitus.

Importancia de Otros Factores.

La carcinogénesis gástrica no puede explicarse sólo por la infección por H. pylori como se ilustra con las siguientes observaciones:   

• Sólo una pequeña fracción de individuos infectados con H. pylori desarrollan cáncer.
• La incidencia de cáncer gástrico varía regionalmente a pesar de prevalencias similares de H. pylori en todo el mundo. (5,57)
• El riesgo de cáncer  gástrico no está aumentado  en pacientes con úlcera duodenal relacionada con H. pylori. Es más, en un estudio Sueco que evaluó la incidencia de cáncer gástrico en pacientes previamente hospitalizados por úlcera gástrica o duodenal, la incidencia estuvo disminuida significativamente en el grupo de úlcera duodenal. (58)

La explicación de este efecto protector de la úlcera duodenal inducida por H. pylori no está clara. Una teoría es que la gastritis atrófica, que es un primer paso en la carcinogénesis gástrica (59), ocurre con úlceras gástricas relacionadas con H. pylori pero no con úlceras duodenales.

Los factores del huésped pueden influenciar la susceptibilidad a la atrofia gástrica inducida por H. pylori. Apoyo a la relación entre gastritis atrófica e infección por H. pylori se derivó de un estudio que encontró que el alelo HLA-DQA1 pareció contribuir a la resistencia contra la atrofia gástrica y adenocarcinoma asociado a H. pylori. (60)

Las diferentes cepas proveen también alguna explicación. Como se dijo antes, la infección con H. pylori que contiene un gen promotor de úlcera duodenal, DupA, parece disminuir el riesgo de cáncer gástrico. (61) Otra hipótesis es que la úlcera duodenal puede estar asociada  con un nivel aumentado de ácido ascórbico (62), que puede proteger contra desarrollo subsecuente de cáncer gástrico.

Finalmente, como se dijo antes, el polimorfismo de citoquinas asociadas a cáncer gástrico resulta en gastritis más difusa, y baja secreción ácida, y con histología y fisiología inusual en pacientes con úlcera duodenal.

Rol de la Historia Familiar.

Una historia familiar de cáncer se ha asociado a 1,5 a 3 veces de aumento de riesgo de cáncer gástrico. (63,64) Si esto refleja una asociación de H. pylori dentro de familias con cáncer gástrico es incierto. Un estudio caso control sugirió que ambos riesgos fueron independientes. (65) Los parientes de los pacientes con cáncer gástrico están también más probablemente infectados por H. pylori que los controles no relacionados. Los parientes infectados tienen secreción ácida gástrica baja, un factor de riesgo conocido como marcador  de cáncer gástrico. (66) Como se dijo antes, esta observación puede ser explicada por diferencias hereditarias  en los polimorfismos de las citoquinas inflamatorias que determinan el perfil de la secreción del huésped y el grado de distribución de la inflamación de la inflamación gástrica que resulta de la infección por H. pylori.

El Tratamiento, Reduce el Riesgo de Cáncer Gástrico?

La erradicación de H. pylori parece reducir el riesgo de cáncer gástrico en poblaciones de alto riesgo. Un meta-análisis que incluyó siete ensayos controlados (todos en áreas con alta incidencia de cáncer gástrico) encontró tasas significativamente menores de cáncer gástrico (1,1 versus 1,7 por ciento) en pacientes randomizados a la erradicación (RR 0,65, 95% IC 0,43-0,98). (67)

La erradicación de H. pylori ha sido evaluada también en el contexto de cáncer gástrico temprano. Esos datos sugieren que H. pylori se asoció a cáncer gástrico temprano, y su erradicación puede reducir las tasas de recurrencia metacrónica siguiendo a la resección.   

Aún si el tratamiento bajara el riesgo de cáncer gástrico, hay digicultades en el screening y en el tratamiento. El costo del screening y tratamiento en todo el mundo serían enormes dado la prevalencia de la infección en el planeta. No obstante, un estudio que midió el costo del screening por año de vida salvada estimó que, en poblaciones seleccionadas tales como los Japoneses Americanos, el screening serológico para H. pylori comenzando a los 50 años fue más beneficioso que el screening para cáncer de mama. (68)

Un número de organizaciones médicas han establecido guías relacionadas a screening para H. pylori y erradicación en poblaciones de riesgo. Como ejemplo: Asian-Pacific guidelines and European guidelines support population-based screening in high-risk settings. (70,71) Por el contrario, las guías del American College of Gastroenterology también describe poblaciones de alto riesgo pero considera que las estrategias para screening de tales grupos son controversiales. (72)

Por lo tanto, hasta el presente, hay todavía datos insuficientes para recomendar screening en pacientes asintomáticos con infección por H. pylori para prevenir cáncer gástrico en general. Sin embargo, esta decisión debe ser tomada basada en factores de riesgo tales como raza, dieta, e historia familiar.

LINFOMA GÁSTRICO.

El linfoma gástrico primario da cuenta del 3 por ciento de las neoplasias gástricas y el 10 por ciento de los linfomas. (73) El estómago es el sitio extranodal más frecuente de linfomas. El linfoma puede asentar en los ganglios o en áreas de mucosa gástrica; los últimos, son referidos como tumores de tejidos linfoides asociados a la mucosa o MALTomas, o linfomas de tipo MALT, o directamente linfoma MALT, ahora llamado linfoma B marginal extranodal, o linfoma tipo MALT, de los que el estómago es el sitio más común (Figura 3 y Figura 4)

Figura 3. MALToma Gástrico.

Imagen a aumento mediano de un MALToma gástrico (tejido tumoral linfoide asociado a la mucosa) que muestra un denso infiltrado linfocitario monomorfo, en la lámina propia, y células de tinción pálida que corresponden a las células de la zona marginal B, rodeando e infiltrando el epitelio.

Figura 4.

MALToma Gástrico.
Linfoma de células B de bajo grado. Panel izquierdo: células linfomatosas infiltrando, con pérdida de glándulas y lesiones linfoepiteliales.  Panel derecho: tinción con anticuerpos monoclonal anti CD-20 muestra que la mayoría de las células infiltrantes son células B.

Los síntomas de presentación del linfoma gástrico incluyen dolor epigástrico (que es el más común), pérdida de peso, anorexia, vómitos, melena, hematemesis, lumbalgia, y náuseas. El diagnóstico se basa en criterios histológicos y la presencia de marcadores de células B por inmunohistoquímica. La histología muestra cambios linfoepiteliales, contenido celular polimórfico, células centrocitos like, y centros germinales reactivos. Linfomas de alto grado (por ejemplo linfoma difuso de células B grandes) se distingue de los de bajo grado cuando el número de grandes blastos excede el 20 por ciento. (74)

El estómago normal no contiene tejido linfoide significativo. (75) Sin embargo, la gastritis inducida por  H. pylori lleva a una agregación de linfocitos B CD4+ en la lámina propia gástrica. La presentación de antígenos ocurre seguida por activación de células T, proliferación de células B, y formación de folículos linfoides.

Los folículos linfoides recuerdan los vistos en el ileon en las placas de Peyer. (76) Un folículo se caracteriza por un centro de centroblastos y centrocitos. El centro está rodeado por una zona de células B referida como manto. El manto está encerrado por una zona marginal que también está formado por células B.

Se ha propuesto una hipótesis para describir el desarrollo de linfoma gástrico de células-B de la zona marginal (previamente llamado MALToma de bajo grado). Las células presentadoras de antígenos interactúan con las células-T CD4+. Las células T activadas se unen a las células B con una capacidad aberrante de proliferación no suprimida. Una población de centrocitos, células B like asentando en la zona marginal, representando un linfoma de bajo grado. (76,77) Esta hipótesis fue sostenida en un reporte de dos pacientes con MALToma gástrico quienes tuvieron una biopsia gástrica previa varios años antes del inicio del linfoma. (78) Los linfomas asentaron en un clon de células B en el sitio de la gastritis crónica.

Infección por H. pylori y MALToma.

Múltiples estudios han demostrado una asociación entre la infección por H. pylori y MALToma, y han comenzado a especular sobre los mecanismos implicados en esta asociación. (79,85)  Como con el cáncer gástrico, el desarrollo de MALToma puede estar relacionado a cepas específicas de H. pylori que expresan la proteína CagA. En un reporte por ejemplo, el anticuerpo IgG sérico contra la CagA fue mucho más común en pacientes con MALToma que en el grupo control infectado con H. pylori (95 versus 67 por ciento). (81) Es también posible que otras especies de Helicobacter estén afectadas al desarrollo de linfomas gástricos MALT. Como ejemplo, una asociación co H. heilmannii ha sido descripto. (84,86)

Eficacia de la terapia anti Helicobacter Pylori.

La más dramática evidencia que apoya el rol patogénico del H. pylori en MALToma es la remisión del tumor siguiendo a la erradicación de H. pylori con terapia antibiótica. (87-93)

CÁNCER DE COLON.

Una asociación entre infección por H. pylori y cáncer de colon o adenomas ha sido descripto (94-97), pero permanece controvertido (98,99); algunos estudios apoyan la ausencia de asociación. (100) Los estudios positivos han notado asociación entre seroprevalencia contra H. pylori y la prevalencia de adenomas y cáncer de colon. 

La base biológica de tal asociación es incierta. Una posibilidad son los elevados niveles de gastrina sérica en pacientes con infección por H. pylori. (95) Receptores de gastrina han sido identificados en una variedad de líneas celulares de cáncer de colon, y los niveles endógenos de gastrina sérica se han correlacionado con riesgo de neoplasias colónicas.  Sin embargo, un reporte encontró que los niveles de gastrina sérica y la infección por H. pylori no estaban asociados con aumento de riesgo de desarrollo de adenomas recurrentes. (100)

CÁNCER DE PÁNCREAS.

Una asociación entre infección por H. pylori y cáncer de páncreas ha sido reportado. (101-103) Un reporte encontró que el riesgo de cáncer de páncreas fue mayor en pacientes infectados con cepas de H. pylori CagA positivos. Otro reporte encontró una asociación entre colonización con cepas de H. pylori no CagA y cáncer de páncreas en pacientes con de sangre no O; no se encontró asociación en pacientes con tipos de sangre no O infectados con cepas de H. pylori CagA positivos. (103)

Un posible mecanismo propuesto para la asociación de cáncer pancreático y H. pylori es la asociación entre cáncer pancreático e hiperacidez crónica. (104) Son necesarios otros estudios para confirmar la asociación entre cáncer de páncreas e infección por H. pylori y también para sostener el probable rol de la hiperacidez.

Referencias Bibliográficas.

   1. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7-14 June 1994. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 61:1.

   2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55:74.

   3. Blot WJ, Devesa SS, Kneller RW, Fraumeni JF Jr. Rising incidence of adenocarcinoma of the esophagus and gastric cardia. JAMA 1991; 265:1287.

   4. Powell J, McConkey CC. Increasing incidence of adenocarcinoma of the gastric cardia and adjacent sites. Br J Cancer 1990; 62:440.

   5. Fuchs CS, Mayer RJ. Gastric carcinoma. N Engl J Med 1995; 333:32.

   6. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process--First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992; 52:6735.

   7. Siurala M, Varis K, Wiljasalo M. Studies of patients with atrophic gastritis: a 10-15-year follow-up. Scand J Gastroenterol 1966; 1:40.

   8. Kimura K. Chronological transition of the fundic-pyloric border determined by stepwise biopsy of the lesser and greater curvatures of the stomach. Gastroenterology 1972; 63:584.

   9. Watanabe T, Tada M, Nagai H, et al. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils. Gastroenterology 1998; 115:642.

  10. Huang JQ, Sridhar S, Chen Y, Hunt RH. Meta-analysis of the relationship between Helicobacter pylori seropositivity and gastric cancer. Gastroenterology 1998; 114:1169.

  11. Eslick GD, Lim LL, Byles JE, et al. Association of Helicobacter pylori infection with gastric carcinoma: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1999; 94:2373.

  12. Persson C, Jia Y, Pettersson H, et al. H. pylori Seropositivity before Age 40 and Subsequent Risk of Stomach Cancer: A Glimpse of the True Relationship? PLoS One 2011; 6:e17404.

  13. Hansson LR, Engstrand L, Nyrén O, Lindgren A. Prevalence of Helicobacter pylori infection in subtypes of gastric cancer. Gastroenterology 1995; 109:885.

  14. Parsonnet J, Vandersteen D, Goates J, et al. Helicobacter pylori infection in intestinal- and diffuse-type gastric adenocarcinomas. J Natl Cancer Inst 1991; 83:640.

  15. Guarner J, Mohar A, Parsonnet J, Halperin D. The association of Helicobacter pylori with gastric cancer and preneoplastic gastric lesions in Chiapas, Mexico. Cancer 1993; 71:297.

  16. An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. The EUROGAST Study Group. Lancet 1993; 341:1359.

  17. Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, et al. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991; 325:1127.

  18. Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, et al. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991; 325:1132.

  19. Forman D, Newell DG, Fullerton F, et al. Association between infection with Helicobacter pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. BMJ 1991; 302:1302.

  20. Hansen S, Melby KK, Aase S, et al. Helicobacter pylori infection and risk of cardia cancer and non-cardia gastric cancer. A nested case-control study. Scand J Gastroenterol 1999; 34:353.

  21. Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, et al. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345:784.

  22. Crowe SE. Helicobacter infection, chronic inflammation, and the development of malignancy. Curr Opin Gastroenterol 2005; 21:32.

  23. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, et al. Gastric cancer originating from bone marrow-derived cells. Science 2004; 306:1568.

  24. Sobala GM, Schorah CJ, Sanderson M, et al. Ascorbic acid in the human stomach. Gastroenterology 1989; 97:357.

  25. Plasma vitamin concentrations in patients with intestinal metaplasia and in controls. UK Subgroup of the ECP-EURONUT-IM Study Group. Eur J Cancer Prev 1992; 1:177.

  26. You WC, Zhang L, Gail MH, et al. Gastric dysplasia and gastric cancer: Helicobacter pylori, serum vitamin C, and other risk factors. J Natl Cancer Inst 2000; 92:1607.

  27. Block G. Vitamin C and cancer prevention: the epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 1991; 53:270S.

  28. Feiz HR, Mobarhan S. Does vitamin C intake slow the progression of gastric cancer in Helicobacter pylori-infected populations? Nutr Rev 2002; 60:34.

  29. Tsugane S, Tei Y, Takahashi T, et al. Salty food intake and risk of Helicobacter pylori infection. Jpn J Cancer Res 1994; 85:474.

  30. Fox JG, Dangler CA, Taylor NS, et al. High-salt diet induces gastric epithelial hyperplasia and parietal cell loss, and enhances Helicobacter pylori colonization in C57BL/6 mice. Cancer Res 1999; 59:4823.

  31. Lee SA, Kang D, Shim KN, et al. Effect of diet and Helicobacter pylori infection to the risk of early gastric cancer. J Epidemiol 2003; 13:162.

  32. Machida-Montani A, Sasazuki S, Inoue M, et al. Association of Helicobacter pylori infection and environmental factors in non-cardia gastric cancer in Japan. Gastric Cancer 2004; 7:46.

  33. Nozaki K, Shimizu N, Inada K, et al. Synergistic promoting effects of Helicobacter pylori infection and high-salt diet on gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. Jpn J Cancer Res 2002; 93:1083.

  34. Yu LZ, Gao HJ, Bai JF, et al. Expression of COX-2 proteins in gastric mucosal lesions. World J Gastroenterol 2004; 10:292.

  35. van Rees BP, Saukkonen K, Ristimäki A, et al. Cyclooxygenase-2 expression during carcinogenesis in the human stomach. J Pathol 2002; 196:171.

  36. Lim HY, Joo HJ, Choi JH, et al. Increased expression of cyclooxygenase-2 protein in human gastric carcinoma. Clin Cancer Res 2000; 6:519.

  37. Kaise M, Miwa J, Suzuki N, et al. Inducible nitric oxide synthase gene promoter polymorphism is associated with increased gastric mRNA expression of inducible nitric oxide synthase and increased risk of gastric carcinoma. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19:139.

  38. Toyoda T, Tsukamoto T, Hirano N, et al. Synergistic upregulation of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 in gastric mucosa of Mongolian gerbils by a high-salt diet and Helicobacter pylori infection. Histol Histopathol 2008; 23:593.

  39. González CA, López-Carrillo L. Helicobacter pylori, nutrition and smoking interactions: their impact in gastric carcinogenesis. Scand J Gastroenterol 2010; 45:6.

  40. Xia HH, Talley NJ. Apoptosis in gastric epithelium induced by Helicobacter pylori infection: implications in gastric carcinogenesis. Am J Gastroenterol 2001; 96:16.

  41. Moss SF, Calam J, Agarwal B, et al. Induction of gastric epithelial apoptosis by Helicobacter pylori. Gut 1996; 38:498.

  42. Jones NL, Shannon PT, Cutz E, et al. Increase in proliferation and apoptosis of gastric epithelial cells early in the natural history of Helicobacter pylori infection. Am J Pathol 1997; 151:1695.

  43. Wagner S, Beil W, Westermann J, et al. Regulation of gastric epithelial cell growth by Helicobacter pylori: offdence for a major role of apoptosis. Gastroenterology 1997; 113:1836.

  44. Jones NL, Day AS, Jennings HA, Sherman PM. Helicobacter pylori induces gastric epithelial cell apoptosis in association with increased Fas receptor expression. Infect Immun 1999; 67:4237.

  45. Correa P, Miller MJ. Helicobacter pylori and gastric atrophy--cancer paradoxes. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1731.

  46. Lauwers GY, Scott GV, Hendricks J. Immunohistochemical evidence of aberrant bcl-2 protein expression in gastric epithelial dysplasia. Cancer 1994; 73:2900.

  47. Varro A, Noble PJ, Pritchard DM, et al. Helicobacter pylori induces plasminogen activator inhibitor 2 in gastric epithelial cells through nuclear factor-kappaB and RhoA: implications for invasion and apoptosis. Cancer Res 2004; 64:1695.

  48. Peek RM Jr, Moss SF, Tham KT, et al. Helicobacter pylori cagA+ strains and dissociation of gastric epithelial cell proliferation from apoptosis. J Natl Cancer Inst 1997; 89:863.

  49. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer. Nature 2000; 404:398.

  50. El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, et al. Increased risk of noncardia gastric cancer associated with proinflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology 2003; 124:1193.

  51. Garza-González E, Bosques-Padilla FJ, El-Omar E, et al. Role of the polymorphic IL-1B, IL-1RN and TNF-A genes in distal gastric cancer in Mexico. Int J Cancer 2005; 114:237.

  52. Furuta T, El-Omar EM, Xiao F, et al. Interleukin 1beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. Gastroenterology 2002; 123:92.

  53. El-Omar EM, Carrington M, Chow WH, et al. The role of interleukin-1 polymorphisms in the pathogenesis of gastric cancer. Nature 2001; 412:99.

  54. Lu W, Pan K, Zhang L, et al. Genetic polymorphisms of interleukin (IL)-1B, IL-1RN, IL-8, IL-10 and tumor necrosis factor {alpha} and risk of gastric cancer in a Chinese population. Carcinogenesis 2005; 26:631.

  55. Rad R, Dossumbekova A, Neu B, et al. Cytokine gene polymorphisms influence mucosal cytokine expression, gastric inflammation, and host specific colonisation during Helicobacter pylori infection. Gut 2004; 53:1082.

  56. Ikeda F, Doi Y, Yonemoto K, et al. Hyperglycemia increases risk of gastric cancer posed by Helicobacter pylori infection: a population-based cohort study. Gastroenterology 2009; 136:1234.

  57. Sierra R, Muñoz N, Peña AS, et al. Antibodies to Helicobacter pylori and pepsinogen levels in children from Costa Rica: comparison of two areas with different risks for stomach cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1992; 1:449.

  58. Hansson LE, Nyrén O, Hsing AW, et al. The risk of stomach cancer in patients with gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 1996; 335:242.

  59. Tsugane S, Kabuto M, Imai H, et al. Helicobacter pylori, dietary factors, and atrophic gastritis in five Japanese populations with different gastric cancer mortality. Cancer Causes Control 1993; 4:297.

  60. Azuma T, Ito S, Sato F, et al. The role of the HLA-DQA1 gene in resistance to atrophic gastritis and gastric adenocarcinoma induced by Helicobacter pylori infection. Cancer 1998; 82:1013.

  61. Lu H, Hsu PI, Graham DY, Yamaoka Y. Duodenal ulcer promoting gene of Helicobacter pylori. Gastroenterology 2005; 128:833.

  62. Rood JC, Ruiz B, Fontham ET, et al. Helicobacter pylori-associated gastritis and the ascorbic acid concentration in gastric juice. Nutr Cancer 1994; 22:65.

  63. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Gentile A. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer 1992; 70:50.

  64. Inoue M, Tajima K, Yamamura Y, et al. Family history and subsite of gastric cancer: data from a case-referent study in Japan. Int J Cancer 1998; 76:801.

  65. Brenner H, Arndt V, Stürmer T, et al. Individual and joint contribution of family history and Helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer 2000; 88:274.

  66. El-Omar EM, Oien K, Murray LS, et al. Increased prevalence of precancerous changes in relatives of gastric cancer patients: critical role of H. pylori. Gastroenterology 2000; 118:22.

  67. Fuccio L, Zagari RM, Eusebi LH, et al. Meta-analysis: can Helicobacter pylori eradication treatment reduce the risk for gastric cancer? Ann Intern Med 2009; 151:121.

  68. Parsonnet J, Harris RA, Hack HM, Owens DK. Modelling cost-effectiveness of Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer: a mandate for clinical trials. Lancet 1996; 348:150.

  69. Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, et al. Clinical and economic effects of population-based Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer. Arch Intern Med 1999; 159:142.

  70. Talley NJ, Fock KM, Moayyedi P. Gastric Cancer Consensus conference recommends Helicobacter pylori screening and treatment in asymptomatic persons from high-risk populations to prevent gastric cancer. Am J Gastroenterol 2008; 103:510.

  71. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56:772.

  72. Chey WD, Wong BC, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102:1808.

  73. Freeman C, Berg JW, Cutler SJ. Occurrence and prognosis of extranodal lymphomas. Cancer 1972; 29:252.

  74. Isaacson, PG. Gastrointestinal lymphomas and lymphoid hyperplasias. In: Neoplastic Haematolpathology, Knowles, DM (Eds), Williams & Wilkins, Baltimore 1992. p.953.

  75. Clark EA, Ledbetter JA. How B and T cells talk to each other. Nature 1994; 367:425.

  76. Lydyard, P, Grossi, C. Secondary lymphoid organs and tissues. In: Immunology, 4th ed, Roitt, I, Brostoff, J, Male, D (Eds), Mosby, London 1996. p.31.

  77. D'Elios MM, Amedei A, Manghetti M, et al. Impaired T-cell regulation of B-cell growth in Helicobacter pylori--related gastric low-grade MALT lymphoma. Gastroenterology 1999; 117:1105.

  78. Zucca E, Bertoni F, Roggero E, et al. Molecular analysis of the progression from Helicobacter pylori-associated chronic gastritis to mucosa-associated lymphoid-tissue lymphoma of the stomach. N Engl J Med 1998; 338:804.

  79. Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma. Lancet 1991; 338:1175.

  80. Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L, et al. Helicobacter pylori infection and gastric lymphoma. N Engl J Med 1994; 330:1267.

  81. Eck M, Schmausser B, Haas R, et al. MALT-type lymphoma of the stomach is associated with Helicobacter pylori strains expressing the CagA protein. Gastroenterology 1997; 112:1482.

  82. Chang CS, Chen LT, Yang JC, et al. Isolation of a Helicobacter pylori protein, FldA, associated with mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the stomach. Gastroenterology 1999; 117:82.

  83. Mazzucchelli L, Blaser A, Kappeler A, et al. BCA-1 is highly expressed in Helicobacter pylori-induced mucosa-associated lymphoid tissue and gastric lymphoma. J Clin Invest 1999; 104:R49.

  84. Stolte M, Kroher G, Meining A, et al. A comparison of Helicobacter pylori and H. heilmannii gastritis. A matched control study involving 404 patients. Scand J Gastroenterol 1997; 32:28.

  85. Lin WC, Tsai HF, Kuo SH, et al. Translocation of Helicobacter pylori CagA into Human B lymphocytes, the origin of mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Cancer Res 2010; 70:5740.

  86. Morgner A, Lehn N, Andersen LP, et al. Helicobacter heilmannii-associated primary gastric low-grade MALT lymphoma: complete remission after curing the infection. Gastroenterology 2000; 118:821.

  87. Wotherspoon AC, Doglioni C, Diss TC, et al. Regression of primary low-grade B-cell gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type after eradication of Helicobacter pylori. Lancet 1993; 342:575.

  88. Savio A, Franzin G, Wotherspoon AC, et al. Diagnosis and posttreatment follow-up of Helicobacter pylori-positive gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue: histology, polymerase chain reaction, or both? Blood 1996; 87:1255.

  89. Weber DM, Dimopoulos MA, Anandu DP, et al. Regression of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue with antibiotic therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology 1994; 107:1835.

  90. Roggero E, Zucca E, Pinotti G, et al. Eradication of Helicobacter pylori infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med 1995; 122:767.

  91. Carlson SJ, Yokoo H, Vanagunas A. Progression of gastritis to monoclonal B-cell lymphoma with resolution and recurrence following eradication of Helicobacter pylori. JAMA 1996; 275:937.

  92. Steinbach G, Ford R, Glober G, et al. Antibiotic treatment of gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. An uncontrolled trial. Ann Intern Med 1999; 131:88.

  93. Fischbach W, Goebeler-Kolve ME, Dragosics B, et al. Long term outcome of patients with gastric marginal zone B cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT) following exclusive Helicobacter pylori eradication therapy: experience from a large prospective series. Gut 2004; 53:34.

  94. Breuer-Katschinski B, Nemes K, Marr A, et al. Helicobacter pylori and the risk of colonic adenomas. Colorectal Adenoma Study Group. Digestion 1999; 60:210.

  95. Aydin A, Karasu Z, Zeytinoglu A, et al. Colorectal adenomateous polyps and Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1999; 94:1121.

  96. Meucci G, Tatarella M, Vecchi M, et al. High prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with colonic adenomas and carcinomas. J Clin Gastroenterol 1997; 25:605.

  97. Shmuely H, Passaro D, Figer A, et al. Relationship between Helicobacter pylori CagA status and colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2001; 96:3406.

  98. Moss SF, Neugut AI, Garbowski GC, et al. Helicobacter pylori seroprevalence and colorectal neoplasia: evidence against an association. J Natl Cancer Inst 1995; 87:762.

  99. Siddheshwar RK, Muhammad KB, Gray JC, Kelly SB. Seroprevalence of Helicobacter pylori in patients with colorectal polyps and colorectal carcinoma. Am J Gastroenterol 2001; 96:84.

 100. Robertson DJ, Sandler RS, Ahnen DJ, et al. Gastrin, Helicobacter pylori, and colorectal adenomas. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:163.

 101. Stolzenberg-Solomon RZ, Blaser MJ, Limburg PJ, et al. Helicobacter pylori seropositivity as a risk factor for pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 2001; 93:937.

 102. Raderer M, Wrba F, Kornek G, et al. Association between Helicobacter pylori infection and pancreatic cancer. Oncology 1998; 55:16.

 103. Risch HA, Yu H, Lu L, Kidd MS. ABO blood group, Helicobacter pylori seropositivity, and risk of pancreatic cancer: a case-control study. J Natl Cancer Inst 2010; 102:502.

 104. Risch HA. Etiology of pancreatic cancer, with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity. J Natl Cancer Inst 2003; 95:948.