INTRODUCCIÓN.
El término “síndrome inflamatorio de reconstitución inmune” o “síndrome de reconstitución inmune (SRI), describe un grupo de procesos inflamatorios asociados al empeoramiento paradojal de procesos infecciosos preexistentes, que siguen a la iniciación de terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) o highly active antiretroviral therapy (HAART), en pacientes infectados con VIH (1-6).
Las infecciones preexistentes en individuos con SRI pueden haber sido previamente diagnosticas y tratadas, o pueden haber sido subclínicas, y más tarde desenmascaradas por la recuperación de la respuesta inflamatoria por el huésped (7).
Si la función inmune mejora rápidamente siguiendo al TARGA, las reacciones sistémicas o locales pueden ocurrir en el sitio, o los sitios de la infección preexistente. Esta reacción inflamatoria es generalmente autolimitada, sobre todo si la condición infecciosa preexistente es tratada en forma efectiva. Sin embargo, raramente ocurren daños fatales o los pacientes quedan con serias secuelas, sobre todo cuando en el paciente afectado está involucrado el sistema nervioso.
Digamos que el SRI no es patrimonio de los pacientes con VIH-SIDA, sino que se han visto síndromes muy similares en pacientes VIH negativos, siguiendo al tratamiento de tuberculosis (10-13), o lepra lepromatosa (14). Enfermedades similares han ocurrido también en algunos pacientes no-VIH, después del retiro de los corticosteroides, o después del retiro de anti factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, en la recuperación de la neutropenia después de quimioterapia citotóxica, en pacientes transplantados infectados con Cryptococcus neoformans en quienes se retira la inmunosupresión, y en el engrafment del transplante de stem cell (8,15,16).
La infección por VIH produce efectos deletéreos en el sistema inmune tanto cualitativos como cuantitativos, los cuales son tiempo dependientes. La probabilidad de ocurrir y la severidad del SRI se correlacionan con dos factores a su vez interrelacionados: 1) la severidad de la disminución del nivel de CD4 antes de la iniciación de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), y 2) el grado de supresión viral y la recuperación inmune siguiendo a la iniciación del TARGA.
Dado que la vida media del VIH es generalmente entre uno a cuatro días. La TARGA puede producir una reducción del 90 por ciento en la carga viral en el término de dos a tres semanas desde el comienzo del tratamiento. Esta declinación en la carga viral persiste usualmente en su curva descendente durante las siguientes 8 a 12 semanas, y posteriormente se estabiliza. Un aumento en las células efectoras inmunes ocurre en proporción inversa a la caída de la carga viral VIH en la mayoría de los pacientes tratados.
La típica recuperación del nivel de linfocitos T CD4+ siguiendo a la TARGA es bifásica (17-19). Un rápido aumento en las células CD4+ ocurre durante los primeros tres a seis meses de la TARGA. Este aumento inicial es principalmente debido a un aumento en el número de las células T de memoria CD45RO+, y se presume que es debido a una disminución en la apoptosis linfocitaria, y a una redistribución simultánea de los linfocitos desde los tejidos periféricos hacia la circulación. Posteriormente, un lento incremento de las células T CD4+ predominantemente naive (CD45RA+, CD62L+), ocurre en la mayoría de los pacientes tratados. Este aumento secundario en las células T CD4+ es considerado secundario a la expansión de los clones de células T producidos por el timo antes de su declinación relacionada a la edad, y/o por timopoyesis (20-22). Los linfocitos T CD8+ también aumentan rápidamente después del comienzo de la TARGA. Sin embargo, el número total de linfocitos T CD8+ se estabiliza eventualmente como células de memoria, con subsecuente declinación y reemplazo por linfocitos T naive CD8+ (18).
El aumento en los linfocitos T después de la iniciación del TARGA se acompaña de respuestas linfocitarias proliferativas in vitro, aumento de marcadores de activación inmune, aumento de la hipersensibilidad retardada hacia patógenos específicos (18,19,23,24). Como ejemplo, un grupo de investigadores estudiando un pequeño grupo de pacientes infectados con VIH, demostró que la proliferación linfocitaria inducible aumentó casi tres veces después de tres semanas de TARGA, para finalmente cuadruplicarse, y después de ello, estabilizarse a los dos años (18). La proliferación linfocitaria in vitro contra antígenos de Cándida, así como aumentos de la estimulación in vitro contra antígenos de CMV y tuberculina ocurrieron también después de la iniciación de TARGA en pacientes infectados conVIH (19,23). Otro estudio demostró que 90% de los pacientes infectados por VIH tuvieron anergia cutánea antes de comenzar TARGA; doce semanas después, 30 por ciento de esos pacientes recuperaron su capacidad de responder a los tests antigénicos cutáneos (23).
No existen criterios universalmente aceptados para la definición de SRI. Sin embargo, generalmente se acepta que el diagnóstico de SRI requiere el empeoramiento de una infección conocida previamente (SRI “paradójico”), o no conocida (SRI “desenmascarado”), en el contexto del mejoramiento de la función inmune (25,26).
La mayoría de los siguientes elementos tienen que estar presentes para hacer diagnóstico de SRI.
- La presencia de SIDA con bajos niveles de CD4 pre-tratamiento (generalmente menos de 100 células/ml) (27,28). Una excepción importante a esta regla general es la tuberculosis. El SRI secundario a infección por M. tuberculosis preexistente, puede ocurrir en individuos con recuentos de más de 200 CD4.
- Una respuesta virológica e inmunológica positiva al tratamiento (29,30).
- Una asociación en el tiempo de la iniciación de TARGA y el inicio de los síntomas clínicos de la enfermedad. La presencia de manifestaciones clínicas consistentes en una condición inflamatoria.
- La ausencia de evidencia de infección resistente a drogas, sobreinfección bacteriana, alergia a drogas, falta de compliance por parte del paciente, o reducido nivel de drogas debido a interacciones droga-droga o malabsorción después de una valoración apropiada de la presentación clínica.
Cuando el diagnóstico de SRI es considerado altamente probable, deben evitarse estudios invasivos, o nuevos procedimientos diagnósticos para localizar una infección oculta. Estos procedimientos diagnósticos pueden ser diferidos o incluso evitados. Sin embargo, el drenaje adecuado (con toma de muestra para cultivos), está indicado por ejemplo para alivio sintomático de una linfadenitis micobacterianas, así como para propósitos diagnósticos.
La reacción de hipersensibilidad por abacavir puede ser difícil de distinguir del SRI sistémico tal como se ve con M. avium complex (MAC). Los síntomas de hipersensibilidad por abacavir típicamente empeoran después de cada dosis de la medicación y mejoran antes de la dosis siguiente, pero tiende a empeorar con el tiempo. Los tests genéticos para HLA B*5701 pueden ayudar a distinguir entre hipersensibilidad por abacavir y SRI.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.
El diagnóstico diferencial del SRI es amplia e incluye la progresión de la enfermedad de base (por resistencia a drogas, o no adherencia), desarrollo de una nueva infección con otra cepa, o toxicidad por drogas.
INCIDENCIA.
La serie de casos retrospectivos tempranos sugieren que hasta 30 por ciento de los respondedores a TARGA desarrollan uno o más síndromes inflamatorios consistentes con SRI (2,27). Datos posteriores sugieren que la incidencia es probablemente mucho menor:
Datos de estudios prospectivos y retrospectivos sugieren que la incidencia de SRI siguiendo a la TARGA está fundamentalmente ligado a dos puntos:
1) La probabilidad de una infección oportunista preexistente.
2) La probabilidad de una respuesta inmunológica y virológica al TARGA. Los siguientes estudios ilustran la incidencia de casos que han sido reportados en una variedad de contextos y el espectro de infecciones que han sido descriptas:
- En una revisión sistemática y metaanálisis de alrededor de 10.000 pacientes infectados por VIH, 13 por ciento de los casos desarrollaron SRI (31). Algunos de los diagnósticos más comunes incluyeron la tuberculosis, las infecciones herpéticas, la meningitis criptocóccica, la retinitis por CMV, y la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
- En un ensayo prospectivo que evaluó el manejo óptimo de las infecciones oportunistas relacionadas al SIDA (A5164), la incidencia de SRI fue de 7,6 por ciento, el cual ocurrió en promedio, 33 días después de la iniciación del tratamiento (26). En otro estudio de cohorte prospectivo en Sud África, una incidencia de 25 casos de SRI por 100 pacientes por año fue reportado, afectando al 10 por ciento de los pacientes (32).
PATÓGENOS ASOCIADOS A SRI.
Muchos patógenos han estado asociados al desarrollo de SRI (3,22-44). Los más frecuentes incluyen:
- Mycobacterium tuberculosis.
- Mycobacterium avium complex.
- Cytomegalovirus.
- Cryptococcus neoformans.
- Pneumocystis.
- Herpes simplex.
- Hepatitis B.
Hay también algunos casos documentados de SRI asociado a: virus de hepatitis C, parvovirus B19 (33), herpes simplex, Bartonella henselae, Histoplasma capsulatum (34), dermatofitosis (35), lepra (36-38), bacillus Calmette-Guérin (BCG) (39), Penicillium marneffei (40), Schistosoma mansoni (41), y virus del molusco contagioso. Además, algunos pacientes con sarcoma de Kaposi han desarrollado “síndrome SRI like” cuando se ha iniciado TARGA (32,43,44), y otros pacientes han desarrollado tirotoxicosis (enfermedad de Graves), o sarcoidosis recurrente después de comenzar TARGA.
Varios estudios retrospectivos han demostrado que menores niveles de CD4 en el momento de la iniciación del tratamiento, aumenta el riesgo de desarrollar SRI (2,27,28,32).
Datos subsecuentes sugieren que la respuesta al TARGA también juega un rol importante en predecir el riesgo. En un estudios prospectivo de 282 pacientes con infecciones oportunistas relacionadas a SIDA, el riesgo de SRI estuvo relacionado al recuento bajo de CD4 iniciales, y al grado de mejoramiento inmunológico con TARGA. De la misma forma, el riesgo de presentar SRI también se asoció a mayores niveles de viremia inicial y al grado de declinación de la carga viral con TARGA.
Un estudio caso control, demostró que el riesgo de desarrollar SRI se asoció al uso de un inhibidor de proteasas potenciado (“boosted”), a un recuento de CD4 de menos de 100 células/ml, y a una declinación plasmática de RNA VIH de más de 2,5 logs con TARGA (28).
Los inhibidores de proteasas tienen efectos inmunomodulatorios en la linfoproliferación de células T y en la apoptosis; ellos estimulan la producción de citoquinas proinflamatorias por los macrófagos (por ejemplo interleukina-6, y factor de necrosis tumoral alfa). Esas observaciones in vitro sugieren que existen múltiples mecanismos a través de los cuales los inhibidores de proteasas pueden aumentar el riesgo de SRI además de la supresión de VIH en si misma. Sin embargo, un ensayo prospectivo posterior no encontró ninguna diferencia en la incidencia de SRI entre pacientes que recibían inhibidores de proteasas, respecto de los que recibían regímenes en base a inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (26).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS.
Los hallazgos clínicos de SRI se relacionan fuertemente al tipo y la localización de la infección oportunista antes de la iniciación del tratamiento antirretroviral.
Los síntomas de SRI pueden ser localizados o sistémicos. Alrededor de tres cuartas partes de los pacientes con SRI relacionados con micobacterias o criptococos desarrollan fiebre (8). En cambio, la fiebre ocurre infrecuentemente en SRI relacionado a CMV previamente diagnosticado o subclínico. El tiempo promedio en arribar al diagnóstico de SRI fue de 33 días en un ensayo (26).
SRI Asociado a Enfermedades Micobacterianas.
Antes de la generalización de la infección por VIH en el mundo, existía un cuadro inflamatorio paradojal “SRI-like” en algunos pacientes que estaban siendo tratados por tuberculosis (10-12,45).
La reacción paradojal que sigue al tratamiento de la tuberculosis pulmonar se caracteriza por fiebre, malestar, pérdida de peso, y empeoramiento de los síntomas respiratorios. Empeoramientos transitorios de las alteraciones radiológicas, incluyendo la aparición de nuevas opacidades o infiltrados, y agrandamientos ganglionares intratorácicos pueden también ocurrir en estos pacientes. Raramente el compromiso pulmonar puede evolucionar a compromiso respiratorio severo y a distress respiratorio del adulto. Con el uso amplio de la terapia antirretroviral en áreas de amplia prevalencia de tuberculosis, es probable que esta reacción sea más común (46).
Los pacientes con tuberculosis extrapulmonar pueden desarrollar linfadenitis (10,47,48), aparición de derrames pleurales nuevos (48,50), reaparición de fiebre con infiltrados nuevos (51), o expansión de tuberculomas intracraneales preexistentes (11,48,52-54), después de comenzada la terapia antituberculosa. La aspiración de ganglios fluctuantes, a menudo revela material purulento, pero los cultivos para mycobacterias a menudo son estériles, y la tinción para bacilos ácido alcohol resistentes no arroja organismos. Cuando se rescata M. tuberculosis en pacientes con reacciones paradojales generalmente no son resistentes (45).
Los mecanismos de las reacciones paradójicas no se conocen bien, pero parecen ser inmunomediados. Cambios en la capacidad de responder a las proteínas de la tuberculina aparecen en algunos pacientes después del comienzo de la terapia antituberculosa. Por ejemplo, en un estudio, 74 por ciento de los pacientes que eran inicialmente anérgicos tuvieron reversión de sus tests cutáneos previamente negativos dentro de las dos semanas de comenzada la terapia antituberculosa (55). También la incidencia de las reacciones paradojales en pacientes no infectados con VIH puede ser mayor en aquellos que desarrollan tuberculosis mientras están recibiendo infliximab, un inmunomodulador (13).
El deterioro clínico paradójico de los pacientes no VIH infectados con tuberculosis pulmonar después de la iniciación de la terapia antituberculosa es un fenómeno autolimitado la mayoría de los casos. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden ser usados para el tratamiento de los síntomas leves. Sin embargo, varios estudios controlados de pacientes con SRI moderado a severo sugieren que la terapia con corticosteroides (prednisona 1 mg por kg de peso corporal) produce un mejoramiento sintomático rápido con mejoría o resolución de las alteraciones radiográfias (56,57); la dosis de los corticosteroides es reducida gradualmente después de una a dos semanas de la estabiliación del cuadro para disminuir el riesgo de efectos adversos.
La incidencia de empeoramiento paradojal asociado a la tuberculosis pulmonar es mayor en los pacientes infectados con VIH siguiendo a la iniciación delTARGA, comparados con aquellos que no están coinfectados con VIH (58-60). Como ejemplo, en un estudio prospectivo, las reacciones inflamatorias paradojales fueron documentadas en 12 de 33 pacientes (36 por ciento) coinfectados con VIH y en 1 de 55 pacientes (2 por ciento) sin VIH (61).
Los pacientes coinfectados con tuberculosis y VIH pueden también desarrollar SRI que se manifiesta por linfadenitis tuberculosa (64), tuberculomas intracraneales (65), lesiones cutáneas (61), peritonitis (66), epididimitis (66), perforación intestinal (67) o nefritis granulomatosa (68). El intervalo de tiempo desde la iniciación del TARGA hasta el inicio de SRI asociado a infección tuberculosa varió de 10 a 180 días (3), pero tienden a ocurrir dentro de los primeros 60 días de comenzado el TARGA (6,48).
Los pacientes coinfectados con VIH y M. avium complex (MAC) puede también desarrollar reacciones inflamatorias siguiendo a la iniciación de la terapia antirretroviral (69-72). En la mayoría de los casos, el SRI debido a MAC se manifiesta como fiebre y linfadenitis dolorosa una a ocho semanas después de la iniciación del TARGA (72,73). Reportes de casos individuales, o pequeñas series de casos describen al SRI manifestándose como nódulos subcutáneos necróticos, osteomielitis, bursitis (1), hepatitis granulomatosa, abscesos paravertebrales (3), abscesos cerebrales (74), empeoramiento de infiltrados pulmonares, o compromiso intestinal difuso presentándose como dolor abdominal (75). En dos revisiones, el inicio del SRI comenzó un mes después de comenzado el TARGA en la mayorí ade los pacientes que dearrollaron SRI relacionado con MAC (3,71) (Figura 1, Figura 2, Figura 3).
Figura 1.
Linfadenopatía cervical izquierda con drenaje.Síndrome de Reconstitución Inmune Asociado a Mycobacteria no Tuberculosa en un Paciente con Infección por VIH.
Figura 2.
TAC Abdominal que muestra Ganglios Intraabdominales con Centros Hipodensas (flechas sólidas) y Ascitis Quilosa (flecha de doble línea).Síndrome de Reconstitución Inmune asociado a Mycobacterias no Tuberculosas en un Paciente infectado por VIH.
Lesión Polipoide Intrabronquial.
Síndrome de Reconstitución Inmune por Mycobacterias no Tuberculosas en un Paciente Infectado por VIH.
La mayoría de los pacientes con SRI debido a infección por MAC tratada tienen cultivos de sangre y médula ósea negativos. En contraste a los hallazgos en pacientes con SIDA e infecciones por MAC no tratadas, las biopsias de los ganglios, usualmente revela granulomas bien formados con pocos organismos visibles (76).
Los pacientes infectados previamente con Cryptococcus spp. Pueden desarrollar síntomas de SRI localizado en sistema nervioso central o los pulmones (77). Los síntomas a menudo ocurren dentro de los dos meses de comenzado la terapia, pero pueden aparecer en forma diferida hasta seis meses después (77-79). A pesar del uso de terapia antifúngica, los pacientes con meningoencefalitis criptocóccica pueden tener fiebre, empeoramiento de la cefalea, náuseas, dolor ocular, fotofobia, y rigidez de nuca siguiendo a la iniciación del TARGA (80).
En el momento inicial del diagnóstico de la meningoencefalitis criptocóccica, tener un LCR con escasas alteraciones (por ejemplo, menos de 25 células/ml), ha sido un factor predisponente para padecer SRI (81). Por el contrario, el seguimiento con punciones lumbares de los pacientes con SRI asociado a meningitis criptocóccica, a menudo revela más células inflamatorias que las encontradas antes del inicio de la terapia antirretroviral con TARGA; sin embargo, los cultivos permanecen estériles la mayoría de las veces.
Los pacientes con infección criptocóccica pulmonar preexistente, pueden desarrollar lesiones pulmonares cavitarias, hipoxia, fallo respiratorio agudo, y síndrome de distress respiratorio agudo, siguiendo a la iniciación de la TARGA (3,84). Raramente los pacientes con infecciones criptocóccicas diseminadas pueden desarrollar linfadenitis mediastinal, hipercalcemia, y abscesos cutáneos como parte del SRI (84,85).
SRI Asociado a CMV.
El SRI asociado a infección previa por citomegalovirus (CMV) ha sido llamado “uveítis por recuperación inmune” (URI), o “vitritis por recuperación inmune” por varios investigadores (86,87). El SRI ha sido reportado en 16 a 63 por ciento de los pacientes infectados por VIH con retinitis por CMV siguiendo a la iniciación del TARGA (29,87,88). En un estudio, el tiempo promedio hasta la aparición de URI en pacientes después de iniciado TARGA, fue en promedio de 43 semanas, pero puede ir desde tan precoz como cuatro semanas, o tan tardío como cuatro años (86,87). Sensación indolora de partículas móviles en la visión, visión borrosa, sensación de luces relampaguentes (flashes), disminución de la agudeza visual, o dolor ocular. Los pacientes con SRI debido a CMV preexistentes pueden desarrollar una extensa vitritis, papilitis, cataratas, formación de membranas epirretinianas, y edema macular cistoide. Aunque la pérdida visual es más comúnmente debida a edema macular, los pacientes pueden desarrollar vitrorretinopatía, hemorragia vítrea espontánea, y tracción vítreomacular que conduce a desprendimiento de retina.
El examen de fondo de ojo de estos pacientes revela una intensa reacción inflamatoria, mucho más de lo que habitualmente se ve en la retinitis por CMV (que usualmente se manifiesta como necrosis de la retina con mínima inflamación intraocular) (89). A pesar de los esfuerzos de tratamiento, una proporción significativa de pacientes con URI, pueden desarrollar una condición inflamatoria crónica, lo cual puede redundar en complicaciones visuales que duran meses o años (90).
Aunque el SRI asociado a CMV usualmente se manifiesta como URI o empeoramiento de la retinitis, la infección preexistente por CMV puede producir manifestaciones de neumonitis como expresión de SRI (91), colitis, pancreatitis o inflamación submandibular (92) . Algunos casos de SRI asociado a CMV han ocurrido en pacientes con recuentos absolutos de CD4 por encima de 100 células/mm3, un hallazgo remarcable, que contrasta con lo que se ha visto en pacientes infectados por VIH durante la era pre-TARGA, cuando menos del 1 por ciento de los pacientes con recuentos de CD4 por encima de 100 células/mm3 desarrollaban síntomas atribuibles a infección por CMV (93).
Loa pacientes infectados con VIH y coinfectados con virus JC pueden desarrollar leucoencéfalopatía multifocal progresiva (LMP) después que el recuento de CD4 cae por debajo de 200 células/mm3.
Aunque la mayoría de los pacientes infectados con VIH y LMP mejoran después de iniciar TARGA, alrededor de 10 a 20 por ciento de los pacientes pueden desarrollar un nuevo empeoramiento de los síntomas neurológicos asociados a agrandamiento de las lesiones en las imágenes del sistema nervioso central, las cuales muestran realce secundario a la infusión de agentes de contraste (hallazgo no típico de pacientes con SIDA y LMP) (94-96).
La mayoría de los casos de SRI asociado a infección por virus JC ocurre tres a seis semanas después de comenzado el TARGA (94). La biopsia en tales casos, revela extensa desmielinización con inflamación que rodea dichas zonas (97,98).
Los pacientes generalmente experimentan mejoramiento clínico o estabilización después de tres a seis meses de TARGA continua, pero el SRI asociado a virus JC puede resultar directa o indirectamente en una evolución fatal a pesar de una excelente respuesta virológica al TARGA, aún si se utiliza terapia con corticosteroides (94,95,98,99).
SRI Asociado a Infección por Pneumocystis carinii.
Muchos de los pacientes infectados con VIH con neumonía por P. carinii desarrollan una respuesta infalamatoria paradójica siguiendo a la iniciación de la terapia antimicrobiana dirigida contra P. carinii. Por esta razón, se usa rutinariamente corticosteroides asociados a los antimicrobianos en los casos de enfermedad moderada a severa.
El SRI asociado a infección por P. carinii en pacientes con infección avanzada por VIH, produce un cuadro con síntomas similares, pero el SRI puede ser sospechado cuando el inicio de los síntomas se relaciona más con la iniciación del TARGA que con el tratamiento antimicrobiano del P. carinii.
Una a tres semanas después de la iniciación de la TARGA, algunos pacientes que previamente fueron tratados tanto con terapia anti-pneumocystis y corticosteroides y respondieron bien, desarrollan manifestaciones de SRI manifestada por fiebre recurrente, aumento de la tos, malestar torácico, disnea, hipoxemia, y opacificación radiológica progresiva. La repetición de la broncoscopía puede revelar gran número de células inflamatorias en el líquido de lavado broncoalveolar. (100-102).
SRI asociado a Herpes Zóster.
Un estudio que comparó la incidencia de infección por virus de la varicela zóster (VZV) sintomática, en pacientes infectados por VIH con y sin terapia antirretroviral encontró que el herpes zóster sintomático ocurrió dos a nueve veces más a menudo en pacientes infectados con VIH tratados con TARGA comparado con aquellos que no recibían tal terapia.
Casi todos los casos están limitados a una distribución metamérica (distribución dermatómica) y respondieron bien a aciclovir oral o famciclovir. Algunos pacientes con infecciones oculares con VZV desarrollan queratitis importante y/o iritis dentro del uno a cuatro meses siguiendo a la iniciación del TARGA (103).
SRI Asociado a Hepatitis B y C.
La coinfección con virus VIH altera la historia natural de los pacientes con virus de la hepatitis B y C, aún en ausencia de tratamiento del VIH.
Pueden aparecer síntomas y alteraciones de laboratorio sugestivos de empeoramiento de la hepatitis en pacientes coinfectados con HCV o HBV siguiendo al TARGA (104-108). Los pacientes afectados típicamente tienen elevación de enzimas séricas hepáticas acompañado de fiebre, sudoración nocturna, anorexia, náuseas, fatiga, hepatomegalia dolorosa e ictericia. Algunos pacientes han desarrollado poliartralgias simétricas, a veces asociadas a crioglobulinemia mixta (109), mientras que otros han desarrollado porfiria cutánea tarda (106). El SRI asociado a hepatitis por virus B o C usualmente ocurre dentro de las dos a ocho semanas de la iniciación de la TARGA, pero el inicio puede ser diferido hasta nueve meses.
La incidencia de hepatitis clínica entre los pacientes respondedores al TARGA quienes están coinfectados con HBV o HCV es estimado en 1 a 5 por ciento. Dado que las enzimas elevadas en los pacientes coinfectados tratados con TARGA puede ser consecuencia de una variedad de causas tales como efectos hepatotóxicos de las drogas (como se ve con inhibidores de proteasas o nevirapina), acidosis láctica inducida por drogas, retiro de la terapia con lamivudina, sarcoma de Kaposi, u otras causas infecciosas tales como una infección nueva con otros virus hepatotropos, a menudo es difícil establecer un diagnóstico definitivo de SRI. Sin embargo, en caso de SRI sospechado debido a hepatitis B o C preexistentes, los pacientes sometidos a biopsia hepática muestran una dramática necrosis hepática con actividad inflamatoria y marcada infiltración por células T CD8+ en ausencia de evidencia microbiológica de infección con otros agentes infecciosos que causen injuria hepática (104,108). En varios bien estudiados, en las biopsias se observan cambios similares, en pacientes coinfectados con HBV a quienes se agregó lamivudina (que tiene actividad contra el virus B) como parte de la TARGA (105).
En pocos casos, los pacientes con hepatitis sintomática debida a SRI asociado a infección por HCV o HBV presentan seroconversión específica del virus. En los casos de HCV, estos pacientes a menudo están previamente no diagnosticados de HCV debido a que cuando son testeados son anticuerpos negativos. Cuando el suero almacenado (obtenido uno o dos años antes de la iniciación de la TARGA), es re-testeado para RNA-HCV, muestra niveles detectables de RNA viral, lo que indica que la infección subclínica estaba ya presente (106). En al menos un caso de SRI asociado con un portador conocido de HBV crónico, el anticuerpo contra el core de la hepatitis B y el anticuerpo anti e aumentaron significativamente, y el antígeno e desapareció del suero (104).
El pronóstico del SRI asociado a HBV y HCV parece depender en parte de la reserva funcional hepática de base. Algunos pacientes sólo experimentan elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas y viremia; mientras que otros desarrollan cirrosis progresiva aún después de que el TARGA se suspende.
SRI Asociado a Leishmaniasis.
Han sido reportados casos de SRI asociado a manifestaciones cutáneas o viscerales de leishmaniasis en pacientes con SIDA avanzado que iniciaron TARGA (110). La reconstitución inmunológica condujo a la activación de una enfermedad latente lo que resultó en severas placas infiltrativas y úlceras.
Ha habido reportes de pacientes con sarcoma de Kaposi que desarrollan un síndrome de SRI-like cuando comienzan la terapia antirretroviral (43,44). En algunos lugares, donde el sarcoma de Kaposi es epidémico, el SRI asociado tiene mayor importancia, dado la cada vez mayor potencia de los tratamientos antirretrovirales.
Un estudio en Uganda evaluó 55 pacientes con sarcoma de Kaposi cutáneo quienes participaron en un estudio randomizado de dos diferentes regímenes antirretrovirales (111). Después de un período de 12 meses, se notaron una variedad de cambios clínicos, incluyendo marcada inflamación de las lesiones, aumento del dolor, y edema periférico. Aunque la mayoría de esos hallazgos se resolvieron espontáneamente sin interrumpir la terapia antirretroviral, una minoría de pacientes con compromiso pulmonar sospechado, requirieron quimioterapia; dos pacientes murieron.
En los EE UU, un caso fatal de sarcoma de Kaposi visceral, fue reportado durante la iniciación de la terapia antirretroviral, a pesar de una aparente regresión de las lesiones cutáneas (112)
Algunas pocas autoinmunes y otras condiciones no infecciosas pueden empeorar dramáticamente, o aparecer después de comenzado el TARGA. Ha sido sugerido que el responsable del cuadro es la inflamación inducida por un síndrome SRI-like. No se sabe sin embargo, si esta es un hallazgo relacionado o simplemente se trata de un hallazgo casual y coincidente.
La sarcoidosis ha ocurrido en algunos pacientes infectados con VIH rápidamente después de la iniciación del TARGA (113-115) Antes de la introducción de la TARGA, la sarcoidosis progresiva y la infección avanzada por VIH eran considerados procesos divergentes dado que las células T CD4+ (las que usualmente se encuentran deplecionadas en la infección avanzada por VIH), era consideradas esenciales para la formación del granuloma. Sin embargo, la ocurrencia de sarcoidosis siguiendo inmediatamente la iniciación de la TARGA sugiere que la reconstitución inmune puede “disparar” la reactivación, o la aparición de sarcoidosis subclínica preexistente. Así, algunos pero no todos los pacientes con SRI asociado a sarcoidosis, tienen sarcoidosis preexistente conocida que estaba inactiva desde hacía años. El SRI asociado a sarcoidosis ocurre típicamente después de 12 meses de comenzada la TARGA. La mayoría de los casos responden a los corticosteroides.
Varios autores han reportado tiroiditis autoinmune y enfermedad de Graves, las cuales pueden aparecer rápidamente después de comenzado el TARGA (116-118). Aunque los mecanismos de este fenómeno no están completamente aclarados, la expansión de las células con receptores T junto a la disregulación inmune, puede conducir a la formación de células inmunes autorreactivas, las que a su vez producen anticuerpos anti-receptor TSH y otros autoanticuerpos.
TRATAMIENTO.
Los pacientes deben ser tratados lo más rápidamente posible si se demuestra la presencia de una infección oportunista. El momento de la iniciación de la terapia antirretroviral en relación a la iniciación del tratamiento de infecciones oportunistas, así como la utilidad potencial de las terapias adyuvantes para SRI se detallan más abajo.
Momento de Iniciación de la Terapia Antirretroviral.
El “timing” de la iniciación de la terapia antirretroviral en relación con el tratamiento de las infecciones oportunistas era controversial en el pasado. Algunos expertos apoyaban el uso de la terapia antirretroviral temprana en un intento de reducir los riesgos de la morbi-mortalidad asociada a SIDA. Las ventajas de la iniciación temprana de la terapia antirretroviral incluía la recuperación inmunológica temprana, lo cual a su vez contribuía a la más rápida resolución de las infecciones oportunistas. Otros expertos proponían diferir la iniciación de la terapia antirretroviral para disminuir el riesgo de SRI. Eso expertos citaban las siguientes razones: toxicidad agregada de los múltiples agentes terapéuticos, interacciones medicamentosas, y el problema de la dificultad de diferenciar el SRI de otras co-morbilidades (57).
Hoy día existe fuerte evidencia de que aunque puede ocurrir SRI, la iniciación temprana de la terapia antirretroviral es mejor que su comienzo diferido, dado que esta disminuye el riesgo de mortalidad (26,119). Un ensayo randomizado en fase IV (AIDS Clinical Trial Group ACTG 5164), asignó randomizadamente a 282 pacientes a terapia antirretroviral inmediata (dentro de los 14 días) o diferida (más de 28 días) (119)La randomización fue estratificada por el recuento de CD4 (menos o más de 50 CD4/mm3), y por infección oportunista. Los pacientes con tuberculosis fueron excluídos.
El endpoint primario combinado a las 48 semanas incluyódatos clínicos y de laboratorio: progresión a SIDA/muerte, y supresión de RNA-VIH. La infección oportunista más frecuente incluyó Pneumocystis (63%) y meningitis criptocóccica (13%).
Los resultados preliminares de este estudio son:
- Los pacientes comenzaron la terapia antirretroviral inmediata o diferida después de comenzado el tratamiento de la infección oportunista (promedio 12 y 45 días respectivamente).
- No hubo diferencias significativas entre los brazos de tratamiento inmediato o diferido en el endpoint primario que incluyó tanto resultados clínicos como virológicos.
- Sin embargo, los pacientes asignados al tratamiento inmediato de terapia antirretroviral, tuvieron menos progresión a SIDA/muerte, y un tiempo más acotado en alcanzar recuentos de CD4 mayores de 50 células (3,9 versus 8,1) comparados con los pacientes en el brazo de tratamiento diferido.
- No hubo diferencias significativas en grado 3 o 4 de eventos adversos, adherencia, hospitalizaciones, o riesgo de SRI entre los dos brazos.
Basados en esos datos, the International AIDS Society-USA Panel y the Department of Health and Human Services (DHHS) HIV treatment guidelines recomiendan que en ausencia de contraindicaciones, la terapia antirretroviral debe ser iniciada dentro de aproximadamente dos semanas de comenzada la terapia de la infección oportunista (57,121,122). La elección de la terapia antirretroviral debe estar fuertemente influenciada por las potenciales interacciones entre las drogas antirretrovirales y los agentes utilizados para la infección oportunista. Después de la iniciación de la terapia antirretroviral, los clínicos deben estar alertas a la aparición de SRI.
El manejo de los pacientes con tuberculosis que presentan SRI en relación a tal infección, no requiere interrupción de la terapia antituberculosa ni del régimen antirretroviral, debido a que la respuesta paradojal de ambos tratamientos (empeoramiento de los síntomas) es autolimitado. El agregado de drogas antiinflamatorias no esteroides o de un curso corto con corticosteroides ha sido recomendado si los síntomas son muy intensos. Sin embargo, tales tratamientos deben administrarse únicamente después de haber sometido al paciente a una cuidadosa evaluación para excluir otras causas potenciales de detrioro clínico (por ejemplo linfoma, fallo de tratamiento anti tuberculoso, o resistencia a drogas antituberculosas).
Como se dijo antes, la incidencia de SRI ha sido reportado hasta en un 30 por ciento en algunas series de casos. Cuando ocurre SRI hay varias opciones de tratamiento:
La experiencia publicada sugiere que es razonable continuar con el tratamiento antirretroviral en la mayoría de los casos. En pacientes con SRI que no pone en peligro la vida, y no expone al paciente a secuelas, los síntomas leves o moderados pueden ser tolerados. Hay que explicarle al paciente que los síntomas van a ir desapareciendo espontáneamente en un plazo breve.
Sin embargo, en algunos pacientes hay que discontinuar el tratamiento antirretroviral, debido a que el SRI pone en riesgo la vida, o cuando los síntomas localizados tengan riesgo de causar secuelas permanentes (por ejemplo obstrucción de la vía aérea por una masa que crece) (32). Esos pacientes pueden ser tratados por un período de tiempo de su infección oportunista de base, y reiniciar posteriormente el tratamiento antirretroviral. Esta a veces no es una opción (por ejemplo en LMP), ya que no tiene un tratamiento específico.
Rol de los Agentes Antiinflamatorios.
Aunque no hay ensayos controlados que evalúen el rol de los corticosteroides y los agentes antiinflamatorios no esteroides (AINES), hay muchos reportes de casos que sugieren que estos agentes pueden ser eficaces en disminuir la respuesta inflamatoria asociada a SRI (32).
Los AINES pueden ser muy útiles en el contexto de una masa obstructiva (por ejemplo una masa ganglionar progresivamente creciente por MAC). El uso de antiinflamatorios y especialmente corticosteroides, debe ser contrapesado con el riesgo potencial y los efectos adversos. Cuando se elige utilizar corticosteroides, se inicia con prednisona 1 mg/kg/día (dosis máxima 60 a 80 mg). Un rápido descenso de la dosis en un período de 10 a 14 días, mientras se monitorea la recurrencia de los síntomas clínicos, mientras se monitorea la recurrencia de los síntomas clínicos es recomendable las semanas y meses siguientes. Puede darse también en lugar de prednisona, dexametasona 8 a 16 mg/día dividida en dos dosis diarias.
Puede ser posible evitar el SRI identificando y tratando la infección oportunista con terapia específica (por ejemplo Pneumocystis, tuberculosis, HBV, y criptococosis) durante uno o dos meses antes de iniciar la TARGA.
Es de este modo, que la terapia antimicrobiana sin la acompañada reconstitución inmune puede reducir en gran medida la carga infecciosa (y los antígenos asociados a los microorganismos), disminuyendo así la probabilidad de SRI cuando se comience con la TARGA más adelante. Además de el estudio citado antes realizado en Uganda (57), existen ensayos diseñados para traer luz sobre este tema todavía controversial, y que están actualmente en curso.
Un estudio de cohorte retrospectivo encontró un riesgo aumentado de muerte y de infecciones oportunistas durante los primeros dos meses de terapia antituberculosa en pacientes que no fueron tratados con TARGA asociado, especialmente cuando los CD4 eran menos de 100 células/mm3 (48) Por lo tanto, mientras se espera evidencia adicional que surja de estos ensayos, y en la esperanza de minimizar tanto el riesgo de SRI como el riesgo de muerte y otra infección oportunista, actualmente se recomienda esperar para comenzar el TARGA sólo dos semanas en pacientes con tuberculosis y CD4 debajo de 100 células/mm3. La TARGA puede ser diferida hasta dos meses en pacientes que están siendo tratados por tuberculosis y que tienen niveles de CD4 por encima de 100 células/mm3 para disminuir el riesgo de SRI (123).
Es mejor iniciar TARGA rápidamente en pacientes con infecciones oportunistas que no tengan tratamiento diferentes que la TARGA (por ejemplo LMP), a pesar del riesgo de eventos adversos. No hay datos que demuestren que la terapia con corticosteroides debe preceder a la TARGA en forma rutinaria en esos casos, por lo tanto, no deben utilizarse los corticosteroides a menos que o hasta que aparezcan síntomas de SRI.
En pacientes con infección por virus de hepatitis B (HBV), se recomienda lamivudina y/o tenofovir que debe ser incluido al régimen de TARGA para a su vez mantener y controlar la supresión viral HBV (124).
Una historia y examen físico dirigido debe ser llevado a cabo buscando evidencias de infecciones oportunistas tales como síntomas de MAC antes de iniciar tratamiento con TARGA en pacientes con niveles bajos de CD4. Testeos diagnósticos adicionales deben ser llevados a cabo si el examen sugiere que puede haber una infección oportunista.
La presentación clínica inicial de cada individuo con SRI es completamente variable, y no hay datos publicados de ensayos controlados que permitan extraer guías claras. Las recomendaciones se basan en la experiencia clínica, reportes de casos, y opinión de expertos:
- Aunque es razonable llevar a cabo estudios para desenmascarar infecciones oportunistas subclínicas, el diagnóstico de SRI es generalmente de exclusión. Las investigaciones para descartar la posibilidad de reacciones por drogas, pacientes que no cumplen tratamiento, infección persistentemente activa, y/o resistencia a drogas deben conocerse antes de concluir que estamos en presencia de un SRI.
- La mayoría de los pacientes con SRI desarrollan síntomas dentro de la semana a pocos meses después de la iniciación del TARGA. Si el inicio es más tardío, hay otros diagnósticos a considerar como más probables. La hipersensibilidad a abacavir puede ser confundida con SRI, pero en este caso, los síntomas empeoran inmediatamente después de cada dosis de abacavir. El workup diagnóstico frente a probable hipersensibilidad por abacavir incluye un testeo genético para HLA-B5701.
- Cuando se considera el diagnóstico de SRI como altamente probable, la repetición de procedimientos diagnósticos tendientes a localizar una infección oculta pueden ser diferidos o aún evitados.
- El tratamiento de los patógenos debe continuarse o si no está recibiendo ya tratamiento de los mismos, debe comenzarse cuando el paciente desarrolla SRI. Esto es particularmente importante cuando el SRI se asocia a virus de hepatitis B.
- Los corticosteroides o los AINES pueden ayudar a disminuir la respuesta inflamatoria en algunos pacientes con SRI. La decisión de usar o no corticosteroides debe ser individualizada y debe tener en cuenta los riesgos de la terapia. Cuando se elige tratar con corticosteroides, se inicia la terapia con prednisona 1 mg/kg/día (máximo
- Se sugiere la iniciación de la terapia antirretroviral dentro de las dos semanas de comenzado el tratamiento de la infección oportunista de base para disminuir el riesgo de progresión a SIDA y muerte.
- Para las infecciones oportunistas que no tienen tratamiento específico efectivo (por ejemplo LMP), lo mejor es tratar a estos pacientes con TARGA a pesar del riesgo de resultados adversos. Normalmente no se usan corticosteroides, a menos que aparezcan síntomas de SRI.
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