Mujer de 50 Años con Púrpura en Miembros Inferiores.

Figura 1

Una mujer de 50 años consulta para evaluación de una erupción cutánea de aspecto vasculítico en miembros inferiores, de un tiempo de evolución desconocido.

Sus antecedentes médicos tabaquismo severo y EPOC.

En el examen físico se observó una paciente caquéctica que impresionaba tener una edad mayor. El examen cutáneo reveló una erupción purpúrica, con hiperqueratosis perifolicular en extremidades inferiores (Figura 1). En el laboratorio se observaba una anemia megalobástica, bajos niveles de folato sérico, y alteraciones leves en el hepatograma. (1)

Se obtuvo una biopsia de piel.

La biopsia con punch de un área comprometida reveló un infiltrado inflamatorio linfocitario perifolicular y perivascular (Figura 2)

Figura 2. Biopsia con punch que muestra eritrocitos extravasados. Hematoxilina-eosina x 40).

Los eritrocitos extravasados están presentes en una distribución perifolicular, y hay hiperqueratosis en las regiones de los folículos. Los cortes de tejido más profundos, mostraron una forma "en tirabuzón" en un pelo de un folículo (Figura 3).

Figura 3. Biopsia con punch mostrando un pelo con aspecto "en tirabuzón".

Hematoxilina-eosina x 20.

Cuál es el Diagnóstico?

El elemento clínico clave en este caso es la púrpura, y de lo que se trata, es de hacer el diagnóstico diferencial en esta mujer con antecedentes de tabaquismo severo. La caquexia de la paciente sugiere que no se alimenta adecuadamente.

El diagnóstico diferencial de púrpura incluye vasculitis, erupción por drogas, y coagulopatías. Distinguir entre esas condiciones requiere entre otras cosas, una biopsia de piel.
La biopsia con punch de un área comprometida reveló un infiltrado inflamatorio linfocitario perifolicular y perivascular (Figura 2)
Los eritrocitos extravasados están presentes en una distribución perifolicular, y hay hiperqueratosis en las regiones de los folículos. Los cortes de tejido más profundos, mostraron una forma en tirabuzón en un pelo de un folículo (Figura 3).

En esta paciente, los niveles de vitamina C fueron indetectables, confirmando el diagnóstico de escorbuto.

Los adultos con escorbuto, típicamente manifiestan pápulas hiperqueratósicas perifoliculares y pelos con la apariencia “en tirabuzón”. El tratamiento del escorbuto requiere grandes dosis de vitamina C, lo cual produce una rápida mejoría de los hallazgos.

Comentario.
Los humanos y otros primates deben consumir ácido ascórbico (vitamina C) de diversas fuentes tales como frutas y vegetales frescos, debido a la imposibilidad de sintetizar esta vitamina en forma endógena. El escorbuto es causado por deficiencia de vitamina C, y raramente se encuentra en países desarrollados.

Los adultos normales requieren 60 a 90 mg de vitamina C por día; los fumadores requieren más (110 a 125 mg/día), debido al aumento del stress oxidativo (2). La vitamina C es un cofactor de la lisil hidroxilasa, una enzima esencial en la hidroxilación de la prolina y residuos de lisina, en la formación de enlaces cruzados de colágeno. Los factores de riesgo para padecer escorbuto incluyen enfermedades psiquiátricas, alcoholismo, abuso de drogas, dietas inadecuadas, y alergia a drogas (3,4).

Las manifestaciones de deficiencia de ácido ascórbico no comienzan típicamente hasta 8 a 12 semanas después de que comienza la ingesta inadecuada. Los pacientes generalmente con frinoderma (hiperqueratosis folicular), petequias perifoliculares, sangrado gingival, y pelos “en tirabuzón”, aunque la presentación clínica varía.

Hematomas, equímosis, osteopenia sacra, lesiones óseas radiológicas, debilidad, hipertrofia gingival, y anemia son vistos frecuentemente (5).

El diagnóstico de escorbuto se hace midiendo los niveles de vitamina C en sangre. Esto puede realizarse utilizando uno de los dos métodos disponibles: dosaje de ácido ascórbico sérico, o dosaje de ácido ascórbico en los góbulos blancos. El dosaje en glóbulos blancos es considerado el método más preciso, ya que no varía con la dieta (6).
Si la piel aparece hiperqueratósica en el examen físico, el escorbuto debe ser considerado en la lista de diagnósticos diferenciales y debe solicitarse un dosaje de vitamina C.
Una vez que se diagnostica escorbuto, se debe instituir tratamiento rápidamente. La dosis de ácido ascórbico recomendada para adultos es de 1 a 2 gramos los primeros 2 a 3 días. Después seguir con 500 mg diarios durante semana siguiente. Posteriormente seguir con 100 mg diarios 1 a 3 meses (7).
El tratamiento debe estar dirigido no sólo a elevar los niveles de ácido ascórbico sérico sino a replecionar los depósitos. El reemplazo farmacológico debe ser acompañado por modificaciones en la dieta, además de diagnosticar y tratar las causas que llevaron a la deficiencia nutricional.

Fuente.

JAMA Clinical Challenge
JAMA. 2011;305(18):1911-1912. doi: 10.1001/jama.2011.567
Lower Extremity Purpura

1.         Huan J. Chang, MD, MPH

Conclusiones del Caso.

En el examen de un púrpura petequial, además de una historia completa clínica que incluya antecedentes personales, familiares, tóxicos, ambientales, y patológicos, a la vez de realizar un examen físico exhaustivo, es importante el examen semiológico de las petequias. Se trata de ver si se trata de lesiones que hacen relieve sobre la superficie de la piel (“púrpura palpable”) o si no la hacen. En el caso de estar frente a una púrpura petequial no palpable, el paso siguiente es el estudio de la hemostasia, ya que muy frecuentemente obedecen a trombocitopenia, y no es necesario llevar a cabo una biopsia de las lesiones. En el caso de que la petequia sea palpable, en general las causas obedecen a vasculitis por lo que la biopsia puede aportar datos de interés para el diagnóstico.

En el caso de la paciente presentada en esta oportunidad, los elementos claves en los que se basó la sospecha diagnóstica fueron la caquexia asociada a carencias nutricionales múltiples, y tabaquismo intenso.  

En el caso del escorbuto, puede presentarse una púrpura petequial palpable, que sin embargo no se traduce en vasculitis en la biopsia, sino que esta púrpura palpable “falsa positiva” está ocasionada por la hiperqueratosis parafolicular que se ve en esta enfermedad carencial.

El ácido ascórbico (vitamina C), y sobre todo su carencia, el escorbuto, tienen un rol prominente en la historia de la humanidad. Las manifestaciones clínicas del escorbuto fueron descriptas en la antigüedad por los Egipcios, Griegos, y Romanos. Fue el ecorbuto, uno de los grandes responsables de la morbi-mortalidad  entre los habitantes del norte de Europa durante la llamada la “Gran hambruna Irlandesa de la papa”  (“great potato famine”), producida por un hongo que destruía la papa, uno de los alimentos más importantes de la época. Esto hizo que entre los años 1845 y 1849, miles de Irlandeses migraran sobre todo a Inglaterra, Estados Unidos, Canadá, y Argentina, en lo que se llamó la “diáspora Irlandesa”.

Figura.

The “Great Potato Famine”

También el escorbuto azotó a los Estados Unidos durante la guerra civil, a los exploradores del Polo Norte, y de la fiebre del oro Californiana. El capitán James Cook fue uno de los primeros en demostrar que los marinos que pasaban meses en el mar, podían evitar el escorbuto ingiriendo una dieta rica en vegetales.  James Lind, un cirujano de la armada Británica, publicó sus experiencias y estudios en escorbuto durante sus viajes por mar en un  libro titulado “Tratado del Escorbuto” (Treatise of the Scurvy) (1).

Durante los años 1928 y 1931, Szent-Gyorgyi, aislaron el ácido hexurónico, posteriormente llamado vitamina C, y encontraron que prevenía el desarrollo de escorbuto (2,3).

Las fuentes alimenticias más importantes de vitamina C están en los cítricos, tomates, papa, repollitos de bruselas, coliflor, brócoli, frutillas, repollo y espinaca (4).

La vitamina C se absorbe en el intestino delgado distal, y la cantidad necesaria es de aproximadamente hasta 100 mg/día (5).

El ácido ascórbico es un reductor biológico reversible interviniendo en un número de reacciones bioquímicas donde intervienen el hierrro y el cobre (6). Dado esta propiedad de reductor tiene una fuerte acción antioxidante como cofactor en una variedad de reacciones y procesos metabólicos. Provee electrones necesarios para reducir el oxígeno molecular. Esta capacidad antioxidante también estabilizan un número de compuestos, incluyendo la vitamina E, y el ácido fólico. Es un cofactor para la reducción de folato a dihidro y tetrahidrofolato (6).  

Interviene en el transporte de ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial, proceso dependiente de la carnitina, ya que la síntesis de carnitina requiere ácido ascórbico como cofactor enzimático (7).

La síntesis de colágeno requiere la hidroxilación enzimática de dos aminoácidos, la prolina y la lisina. El ácido ascórbico actúa como cofactor de la enzima propil hidroxilasa, que cataliza la reacción de hidroxiprolina a hidroxilisina (8). El fallo en este paso de la síntesis de colágeno resulta en un defecto en la cicatrización de las heridas, en la formación de los dientes y en la función osteoblástica y fibroblástica.

También en la síntesis de la norepinefrina a través de la dopamina por la enzima dopamina-beta-mono-oxigenasa interviene el ácido ascórbico como cofactor (9), y por lo tanto interviene en la síntesis de neurotransmisores.

En el metabolismo de las prostaglandinas y de las prostaciclinas, el ácido ascórbico tiene un rol, participando de esta manera en la respuesta inflamatoria sistémica y aún en el síndrome de sepsis (10). Recientemente ha surgido una nueva área de interés en la investigación de la relación entre el ácido ascórbico y el óxido nítrico, un potente vasodilatador (11).

El escorbuto es un síndrome clínico producido por la deficiencia de ácido ascórbico, el cual es un nutriente esencial aportado obligatoriamente por la dieta, caracterizado fundamentalmente por una alteración de la síntesis de colágeno, con una resultante de mala calidad de tejido conectivo.

Los síntomas, que ocurren al menos tres meses después de una dieta carenciada, incluyen equimosis, gingivorragias (figura) petequias, pelos espiralados (“en tirabuzón”), hiperqueratosis (figura).

 Figura. Anormalidades Gingivales en el Escorbuto.

La inflamación gingival y el color oscuro justo por encima de la pieza dentaria indica hemorragia en la encía de este paciente con mala dentición. 

Figura. Alteraciones Perifoliculares en el Escorbuto.

En este ejemplo, las pápulas perifoliculares hiperqueratósicas son muy prominentes, con hemorragias que la rodean. Esas lesiones han sido mal interpretadas como “púrpura palpable”, lo que ha conducido a diagnósicos erróneos de “vasculitis”.

Síndrome de Sjögren, artralgias, y mala cicatrización de heridas son frecuentes de ver en escorbuto.

Hay generalmente síntomas sistémicos como debilidad, malestar, inflamaciones articulares, edema, depresión e inestabilidad vasomotora (6).

Se ve principalmente en paciente severamente malnutridos, alcohólicos o drogadictos, o en aquellos pacientes que viven en condiciones de pobreza extrema (12). En los lactantes, la leche materna provee adecuadas cantidades de  ácido ascórbico. En los viejos institucionalizados suele verse asociado a la ingesta carenciada, o en pacientes crónicamente enfermos (13).  

Los síntomas de escorbuto ocurren generalmente cuando las concentraciones plasmáticas son menores de 0,2 mg/dl (14). Las recientes ingestas de vitamina C pueden normalizar las concentraciones plasmáticas aún si los tejidos tienen deficiencias de la vitamina, y por lo tanto, la medida de ácido ascórbico en los leucocitos es la mejor medida de los depósitos corporales, aunque esta metodología no está ampliamente disponible.

El tratamiento del escorbuto es lógicamente la suplementación con vitamina C, y en la reversión de las condiciones que llevaron a la deficiencia. En el adulto la dosis requerida es 300 a 1000 mg diarios durante un mes. (15,16).

Muchos de los síntomas constitucionales mejoran dentro de las 24 horas del tratamiento, pero las equimosis y las gingivorragias se resuelven en unas semanas.

El Rol de la Vitamina C como Profiláctica.
Varios roles terapéuticos y profilácticos han sido descriptos con el ácido ascórbico.

Rol de la Vitamina C en la Aterosclerosis.

En la pasada década, se le ha dado un firme sostén a la teoría de que la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL), atrapadas en el endotelio vascular, tienen un lugar destacado en el desarrollo de aterosclerosis (17).  Como resultado de ello, una cantidad de ensayos de prevención primaria y secundaria, han evaluado el rol de los antioxidantes en la enfermedad coronaria. La mayoría de los ensayos realizados con vitamina C y E en prevención secundaria mostraron reducción en la enfermedad coronaria. La  American Heart Association, recomienda una dieta balanceada, haciendo énfasis en aquellas dietas ricas en frutas y vegetales antioxidantes (17).

Rol de la Vitamina C en la Prevención del Cáncer.

El rol del ácido ascórbico en la prevención del cáncer ha sido surgido de las revisiones de los grandes estudios epidemiológicos en los que se vio un aumento de la incidencia en poblaciones deficientes y en modelos animales. (18, 19,20). El ácido ascórbico teóricamente bloquea o previene algunos de los procesos que pueden conducir a la producción de carcinógenos. Sin embargo, los beneficios de la suplementación no han sido claramente establecidos en ensayos controlados.

Rol de la Vitamina C en el Resfrío Común.

Numerosos ensayos doble ciego, controlados contra placebo han examinado si el ácido ascórbico puede afectar la incidencia del resfrío común. La evidencia no parece respaldar esta propiedad.

Toxicidad.

Un número de efectos adversos han sido reportados con el ácido ascórbico. Usando grandes cantidades de ácido ascórbico puede verse resultados falsos positivos en el test de guayaco para investigación de sangre oculta en materia fecal (95), y se ha asociado a diarrea y distensión abdominal. Hay controversia en la literatura sobre si el exceso de vitamina C puede producir producción de oxalato aumentada y nefrolitiasis (21,22,23,24). Los pacientes con predisposición a formar cálculos de oxalato o aquellos en hemodiálisis crónica deben evitar el uso excesivo de vitamina C.

La ingestión de grandes cantidades de vitamina C han estado raramente asociada a arritmias cardíacas fatales en pacientes con sobrecarga férrica, presumiblemente debido a injuria oxidativa (25) Es aconsejable aconsejar a estos pacientes evitar los suplementos de ácido ascóbico, pero no hay razón para desaconsejarles el consumo de frutas y vegetales ricos en vitamina C.

Requerimientos.

Los requerimientos diarios de ácido ascçorbico son de 75 mg por día para la mayoría de las mujeres y 90 mg para los hombres; en el embarazo y lactancia los requerimientos aumentan a 120 mg por día. En los fumadores los requerimientos aumentan 40% (101).

Por último digamos que el escorbuto no es una enfermedad de la historia de la medicina, y que el clínico debe conocer sus maneras de manifestarse, y así, sospechar su presencia en un contexto adecuado, que es, generalmente, el paciente con múltiples carencias, y por lo tanto, es difícil hoy en día, que se presente como un cuadro “puro”, tal como se describe en los textos de medicina.

Referencias.

1)     Carpenter, KJ. The History of scurvy and vitamin C. Cambridge University Press, New York 1986.

2)     Szent-Gyorgyi, A, The function of hexuronic acid in the respiration of the cabbage leaf. Biochem J 1931; 90:385.

3)        Svirbely JL, Szent-Györgyi A. The chemical nature of vitamin C. Biochem J 1933; 27:279.

4)     Food and Nutrition Board-Institute of Medicine. Dietary reference intakes. Thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline, National Academy Press, Washington DC 1998. Available at www.nap.edu (accessed June 6, 2008).

5)        Kallner A, Hornig D, Pellikka R. Formation of carbon dioxide from ascorbate in man. Am J Clin Nutr 1985; 41:609.

6)     Jacob, R. Vitamin C. In: Modern nutrition in health and disease, Shils, M, Olson, J, Shike, M, Ross, AC (Eds), Lippincott, Philadelphia 2000. p.467.

7)       Rebouche CJ. Renal handling of carnitine in experimental vitamin C deficiency. Metabolism 1995; 44:1639.

8)     Ronchetti, IP, Quaglino, D Jr, Bergamini G. Ascorbic acid and connective tissue. In: Subcellular biochemistry Ascobic acid: Biochemistry and biomedial cell biology, Harris, JR (Ed), Plenum Press, New York 1996. p.41.

9)     Katsuki, H. Vitamin C and nervous tissue In: Ascorbic acid and connective tissue. In: Subcellular biochemistry Ascobic acid: biochemistry and biomedial cell biology. Harris, JR (Ed), Plenum Press, New York 1996. p.293.

10) Horrobin, DF. Ascorbic acid and prostaglandin synthesis. In: Ascorbic acid and connective tissue. In: Subcellular biochemistry Ascorbic acid: biochemistry and biomedial cell biology. Harris, JR, (Ed), Plenum Press, New York 1996. p.109.

11) Millar J. The nitric oxide/ascorbate cycle: how neurones may control their own oxygen supply. Med Hypotheses 1995; 45:21.

12)   Reuler JB, Broudy VC, Cooney TG. Adult scurvy. JAMA 1985; 253:805.

13) Monget AL, Galan P, Preziosi P, et al. Micronutrient status in elderly people. Geriatrie/Min. Vit. Aux Network. Int J Vitam Nutr Res 1996; 66:71.

14) Food and Nutrition Board - Institute of Medicine. Dietary reference intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids, National Academy Press, Washington DC 2000. Available at www.nap.edu (accessed April 7, 2009).

15)    Hirschmann JV, Raugi GJ. Adult scurvy. J Am Acad Dermatol 1999; 41:895.

16)    Weinstein M, Babyn P, Zlotkin S. An orange a day keeps the doctor away: scurvy in the year 2000. Pediatrics 2001; 108:E55.

17) Tribble DL. AHA Science Advisory. Antioxidant consumption and risk of coronary heart disease: emphasison vitamin C, vitamin E, and beta-carotene: A statement for healthcare professionals from the American Heart Association. Circulation 1999; 99:591.

18) Hathcock JN. Vitamins and minerals: efficacy and safety. Am J Clin Nutr 1997; 66:427.

19)    Glatthaar BE, Hornig DH, Moser U. The role of ascorbic acid in carcinogenesis. Adv Exp Med Biol 1986; 206:357.

20)   Watson RR, Leonard TK. Selenium and vitamins A, E, and C: nutrients with cancer prevention properties. J Am Diet Assoc 1986; 86:505.

21)    Urivetzky M, Kessaris D, Smith AD. Ascorbic acid overdosing: a risk factor for calcium oxalate nephrolithiasis. J Urol 1992; 147:1215.

22)    Block G. Vitamin C and cancer prevention: the epidemiologic evidence. Am J Clin Nutr 1991; 53:270S.

23)   Hatch GE. Asthma, inhaled oxidants, and dietary antioxidants. Am J Clin Nutr 1995; 61:625S.

24) Seddon JM, Ajani UA, Sperduto RD, et al. Dietary carotenoids, vitamins A, C, and E, and advanced age-related macular degeneration. Eye Disease Case-Control Study Group. JAMA 1994; 272:1413.

25) McLaran CJ, Bett JH, Nye JA, Halliday JW. Congestive cardiomyopathy and haemochromatosis--rapid progression possibly accelerated by excessive ingestion of ascorbic acid. Aust N Z J Med 1982; 12:187.

26) Smith JL, Hodges RE. Serum levels of vitamin C in relation to dietary and supplemental intake of vitamin C in smokers and nonsmokers. Ann N Y Acad Sci 1987; 498:144.

CUANDO INICIAR TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN PACIENTES INFECTADOS CON VIH.

Hasta el momento de introducción de la terapia antirretroviral potente combinada (TAR) (Terapia Anti Retroviral) en 1996, había una máxima para el tratamiento que era : “golpear fuerte y golpear de entrada” ( "hit hard and hit early"). Sin embargo, cuando las toxicidades del tratamiento crónico comenzaron a aparecer, asociadas a el fracaso a la adherencia a largo plazo por parte de los pacientes, la tendencia cambió hacia retirar el tratamiento a los pacientes con recuentos de CD4 relativamente preservados. Los avances realizados con las terapias del VIH continúan avanzando, y nuevamente se discute la idea de comenzar tratamientos más tempranamente.

En este artículo se discutirá el momento de iniciación del TAR basado en el estado inmunológico del paciente, así como en comorbilidades no relacionadas con el VIH. La elección del tratamiento específico, consejos en relación a efectos colaterales de la medicación, y el monitoreo de laboratorio serán discutidos en artículos futuros.

PERSPECTIVA HISTÓRICA.

El momento óptimo para iniciar el tratamiento está influenciado por los riesgos y beneficios, y los riesgos de la toxicidad por drogas, potencial emergencia de resistencia viral a drogas, y la necesidad de continuar tratamiento por toda la vida. Alrededor de 1996, la TAR era recomendado a todos los pacientes VIH positivos con recuentos de CD4  de 500 células o menos, o una carga viral de más de 20.000 copias/ml. Sin embargo, comenzó a aparecer preocupación por la toxicidad por drogas antirretrovirales, resistencia a las mismas, y falta de adherencia al tratamiento. Esto hizo que hacia el año 2000 se comenzara a reservar tratamiento con TAR sólo para aquellos pacientes con inmunosupresión más avanzada (CD4 menores de 200 células/mm3, o cargas virales mayores a 100.000 copias/ml).
Posteriores avances en la comprensión de la infección por VIH, y sus efectos en la activación inmune, así como la aparición de nuevas drogas con mayor potencia y menor toxicidad, hicieron que nuevamente se reconsiderara el momento óptimo de la iniciación de la TAR (2). Además, existe un interés creciente en la comprensión de cómo la TAR puede disminuir la activación inmune, e impactar positivamente en otras comorbilidades tales como la cardiovascular, renal y hepática.   

OBJETIVOS DE LA TERAPIA.

El objetivo primario de la combinación de drogas antirretrovirales es aumentar la sobrevida libre de enfermedad a través de la supresión de la replicación del VIH y mejoramiento de la función inmune (3).

INDICADORES DE LA FUNCIÓN INMUNE.
El recuento de CD4 es el principal indicador de la función inmune en pacientes infectados con VIH (4). Es uno de los factores clave en la decisión de iniciar o no, terapia antirretroviral y quimioprofilaxis para infecciones oportunistas, y el más fuerte predictor de progresión de la enfermedad y sobrevida (5,6).

TRATAMIENTO TEMPRANO RACIONAL.

Los beneficios de la terapia antirretroviral en cuanto a disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacientes con recuentos de CD4 menores a 200 células/mm3, se conoce desde hace mucho tiempo. Las recomendaciones previas de suspender la TAR en pacientes con recuentos de CD4 que superaban las 200 células/mm3 estaban influenciadas fuertemente por las toxicidades por drogas reportadas, resistencia a drogas, y opciones limitadas de tratamiento (3).
La siguiente discusión revisa los argumentos para el tratamiento temprano versus el tratamiento diferido.

Argumentos para el tratamiento temprano:

• Aumento de la oferta de opciones terapéuticas.
• Mayor potencia de las drogas actuales.
• La toxicidad por drogas ha disminuido.
• Los regímenes simplificados han aumentado la adherencia (7).
• El VIH no tratado tiene consecuencias negativas para la salud (enfermedad arterial coronaria, enfermedad hepática, y envejecimiento).
• La expectativa de vida de los pacientes infectados con VIH es menor que la de los no infectados, aún en los que tienen niveles de CD4 más altos (8,9). Esta disminución de la sobrevida está relacionada con eventos serios no-SIDA, y que están asociados con niveles elevados de RNA VIH y con marcadores de la activación inmune (10,11).
• Terapias más tempranas parecen conducir a una más robusta recuperación inmunológica.
•  La TAR supresiva provee un importante beneficio para la salud pública a través de la disminución del riesgo de  transmisión del VIH vía sexo vaginal (12).

Argumentos para la terapia diferida:

• Preocupación acerca de la toxicidad a largo plazo, resistencia, a lo que se contrapone la existencia de  suficientes opciones de nuevas drogas en vez  de décadas de exposición a TAR.
• En los pacientes infectados con VIH asintomáticos, la calidad de vida puede empeorar por los efectos adversos del tratamiento.
• El costo de la TAR es de 12 a 15 mil dólares anuales.
• Los beneficios absolutos de la TAR son fuertemente dependientes del recuento de CD4 pre tratamiento.

El efecto diferencial de la TAR en los resultados clínicos basados en el recuento de CD4  fue ilustrado en un estudio cooperativo de 62.760 pacientes vírgenes de tratamiento en 12 cohortes prospectivas de Europa y los Estados Unidos (13). En un promedio de 3,3 años, 2039 pacientes murieron. El riesgo de mortalidad se redujo en 50 por ciento entre aquellos que iniciaron TAR comparados con aquellos que no lo hicieron. Sin embargo, el beneficio absoluto dependió del recuento basal de CD4: los efectos sobre beneficios en la  sobrevida fueron cercanos a 46% si se tiene en cuenta pacientes con menos de 100 CD4/mm3, mientras que fue sólo de 1 por ciento en el grupo de pacientes con más de 500 CD4/mm3.

EFICACIA DE LA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL.

Los datos epidemiológicos han demostrado que la introducción de una potente combinación de tres drogas en 1996 condujo a una disminución notable de la morbilidad y mortalidad entre los pacientes infectados con VIH (14-16). La fuerza de la evidencia en el mejoramiento de la sobrevida es mayor en los pacientes que presentan una declinación en su nivel de CD4. Los datos se basan en la estratificación del nivel de CD4 tal como se discute más abajo.

Pacientes con recuentos de igual o menos de 200 CD4/mm3.
Los ensayos clínicos y metaanálisis han demostrado definitivamente que la potente TAR mejora la sobrevida y reduce las complicaciones relacionadas con el SIDA en pacientes con enfermedad avanzada (17-19).

Pacientes con recuentos de CD4 200-350 células/mm3.
Después de más de una década de una potente TAR se hace evidente que los pacientes con  > 200 CD4 pueden beneficiarse del mismo, y esto ha demostrado ya que en este grupo de pacientes la TAR se asocia a una significativa disminución del riesgo de morbimortalidad relacionada a SIDA. La mayoría de las guías recomiendan TAR a pacientes con <350 CD4/mm3.

Pacientes con recuentos mayores de 350 CD4/mm3.

Algunos datos observacionales sugieren que la iniciación de TAR en pacientes con recuentos de CD4 de > 350 células/mm3 puede mejorar la sobrevida (13,27-29) y es costo efectiva (30).
Después de ajustar para factores confundidores, dos análisis demostraron que la terapia diferida se asoció a una mortalidad aumentada en este nivel de CD4 comparados con el tratamiento precoz (28,29).
Sin embargo, existen limitaciones en estos estudios observacionales que incluyen el pequeño número de muertes y la posibilidad de sesgos, ya que los pacientes que comenzaron TAR en tan altos niveles de CD4 pueden haber tenido “conductas de búsquedas de salud” que puedan haber contribuido a los resultados observados (31). Más aún, una proporción sustancial de pacientes quienes difirieron la TAR y mantuvieron los niveles de CD4 estables no fueron incluidos en estos estudios. No está claro si este grupo de pacientes se hubiese beneficiado también del tratamiento temprano (31). Finalmente, no hay información de la toxicidad por drogas y la causa exacta de muerte fue sólo conocida en 16 por ciento de la población de pacientes.  

Grupo de estudio de tasas de mortalidad en pacientes con recuentos altos de CD4 sin tratamiento previo.
Un análisis fue llevado a cabo con datos de más de 40.000 pacientes infectados con VIH con recuentos de CD4 de >350 células/mm3 que nunca habían recibido TAR (9). Comparados los grupos de recuentos de 350 a 499 células/mm3 con aquellos de más de 500 células/mm3, las tasas de mortalidad fueron menores en este último grupo.
Con las salvedades destacadas antes, estos grandes estudios observacionales y estudios retrospectivos sugieren que la iniciación de la TAR puede ser beneficiosa en pacientes con recuentos de más de 350 CD4/mm3.
Actualmente están en curso ensayos randomizados que contestarán definitivamente preguntas sobre cuándo es el momento óptimo de comienzo con TAR respecto a los niveles de CD4. Un estudio prospectivo piloto llamado “START” ha comenzado, pero algunos expertos están preocupados porque los resultados estarán disponibles recién para 2015 o más tarde (32)

OTRAS CONSECUENCIAS DEL TRATAMIENTO DIFERIDO.

Como se dijo antes, estudios de cohortes han demostrado que la dilación en el comienzo del tratamiento del VIH puede tener un impacto negativo en términos de progresión de la enfermedad, medido en tasas de morbi-mortalidad. El diferimiento del tratamiento puede también conducir a deterioro inmunológico, y puede afectar futuras respuestas terapéuticas a la combinación de drogas antirretrovirales como se discutirá más adelante.

Progresión del deterioro inmunológico.
Una gran cohorte en Reino Unido examinó la proporción de pacientes sin tratamiento previo con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, y el tiempo de progresión a recuentos de CD4  de <350/mm3 (33). Entre 13.572 pacientes desde 1996, 3631 (27%) tuvieron un recuento de igual o más de 500 células/mm3. Entre aquellos pacientes con al menos un recuento de CD4 de más de 500 células/mm3, el tiempo promedio de progresión a recuentos de menos de 350 células/mm3 fue de 2,5 años.
Existe preocupación actual acerca del status inmunológico dado no sólo por el valor absoluto del nivel de CD4, sino también por la declinación abrupta o, en otras palabras un empinamiento de la pendiente de caída del nivel de CD4, definida como una pérdida de más de 100 células/mm3/año. Una minoría de pacientes no tratados tienen este tipo de caída de su nivel de CD4 en un período relativamente corto de tiempo. A estos pacientes se los denomina “progresores VIH rápidos” ("rapid HIV progressors").
El efecto de la viremia VIH en si misma en la progresión de la enfermedad no está clara. Aunque algunos estudios han sugerido una fuerte contribución del nivel de viremia en la predicción del deterioro inmunológico (5,34), y la morbilidad (15,24,27). Sin embargo, otro gran estudio observacional de más de 2900 pacientes infectados con VIH mostró que el nivel de RNA VIH influye mínimamente en la predicción de la declinación del nivel de CD4 (23).

Impacto en la respuesta terapéutica.
Un diferimiento en comenzar la TAR puede tener un impacto directo en la respuesta terapéutica desde un punto de vista inmunológico y virológico:

• Riesgo de fallo virológico. Un estudio de cohorte observacional en 7916 pacientes infectados con VIH que iniciaron TAR demostraron que el riesgo de fallo virológico a tres clases de drogas aumentó en aquellos pacientes que tuvieron niveles basales de CD4  de <200 células/mm3 (35).
• Recuperación inmunológica completa. El beneficio inmunológico de la TAR puede diferir dependiendo del recuento basal de CD4 al comienzo del tratamiento (36,37). Algunos investigadores apoyan el comienzo temprano de la TAR debido a que existe preocupación de que la recuperación inmunológica no sea completa si el tratamiento es iniciado tardíamente en el curso de la infección (38-40).

IMPACTO DE LA TAR EN EL RIESGO DE OTRAS COMORBILIDADES.

Antecedentes generales.
Datos emergentes sugieren que la infección VIH no tratada es un factor de riesgo de enfermedad coronaria, enfermedad renal, enfermedad hepática, y cáncer no asociado a VIH. Esas observaciones pueden estar relacionadas a inflamación crónica inducida por VIH, y a la activación de las células T, lo cual conduce a daño de órganos blanco (41). Aunque la TAR produce una rápida declinación en la mayoría de los marcadores de activación inmune, estos no se normalizan (42-44). Esas observaciones han despertado el interés de estudiar el rol de la TAR  en la prevención de distintas comorbilidades prevalentes en pacientes infectados con VIH. 

• En el ensayo SMART, un estudio controlado, randomizado (n=5472 pacientes) de interrupción estructurada del tratamiento antirretroviral, las mayores tasas de mortalidad están relacionadas con cáncer, infarto de miocardio, y muertes relacionadas con alteraciones hepáticas, ocurrieron en pacientes que suspendieron la TAR cuando se los comparó con los que continuaron TAR (25,45,46).
• En un estudio observacional de 2824 pacientes que recibieron TAR desde 1997 a 2005, los pacientes con recuentos de CD4 de >350 células/mm3 tuvieron menos incidencia de comorbilidades (47).

Hay datos que sugieren que la iniciación con la TAR puede mejorar los resultados clínicos respecto de comorbilidades tales como nefropatía asociada a VIH y otras condiciones (ver más abajo). Por otro lado, algunos datos sugieren que la medicación antirretroviral puede contribuir a la patogénesis de ciertas comorbilidades. Por ejemplo, hay una posible asociación entre inhibidores de proteasas y riesgo de enfermedad arterial coronaria.

Nefropatía asociada a VIH.

Desde la introducción de la potente TAR en 1996, la incidencia de enfermedad renal terminal relacionada a VIH disminuyó (48). La patogénesis de la nefropatía asociada a VIH puede estar relacionada a una combinación de factores, incluyendo la infección por VIH de los túbulos renales (49). La nefropatía asociada a VIH es rara en pacientes con supresión viral bajo TAR (50).  La supresión viral ha estado también asociada con mejoramientos en la tasa de filtrado glomerular en pacientes con recuentos bajos de CD4 y deterioro de la función renal (51); sin embargo, una vez que el fallo renal crónico está avanzado la iniciación de la TAR revierte muy poco el proceso.

Déficits cognitivos asociados a VIH.
  La incidencia de demencia asociada a VIH ha disminuido desde la introducción de la potente TAR. En un estudio de cohorte, tener un recuento de CD4 mayor de 350 células/mm3 se asoció a menor riesgo de desarrollar demencia asociada a VIH comparado con pacientes con niveles de CD4 más bajos.

Enfermedades neoplásicas.
Grandes estudios de cohortes han reportado asociación entre bajo recuento de CD4 (350 a 500 células/mm3) y riesgo de SIDA y/o neoplasias no relacionadas a SIDA (52-55). El efecto potencial de la inmunodeficiencia asociada a VIH, es particularmente llamativa para cánceres asociados con otras infecciones virales tales como hepatitis B, hepatitis C, papilomavirus, y virus de Epstein-Barr (52,56). Otro estudio ha sugerido que el riesgo de linfoma está asociado con viremia VIH no controlada (57).
Varios análisis basados en poblaciones sugieren que la incidencia de neoplasias asociadas a SIDA y no asociadas a SIDA han disminuido desde la introducción de la potente TAR (58,59). Ejemplos de ello son la disminución de incidencia de sarcoma de Kaposi y de linfomas no-Hodgkin.

Enfermedad cardiovascular.
Los marcadores de inflamación (por ej interleukina-6) y de coagulación (por ej dímero-D) están fuertemente relacionadso con la replicación VIH (60). Esos marcadores están también asociados con riesgo aumentado de enfermedad arterial coronaria. En el estudio SMART, el riesgo de eventos cardiovasculares fue mayor en los pacientes que randomizadamente entraron en el grupo de interrupción de tratamiento, comparados con los que hicieron tratamiento continuo (45).
La inmunosupresión puede también estar asociada a riesgo de enfermedad cardiovascular. En un estudio observacional de 2005 pacientes, un recuento de CD4 menor de 500 células/mm3 fue un factor de riesgo independiente para la incidencia de eventos cardiovasculares (61). Otro estudio demostró que un recuento bajo de CD4 es un factor de riesgo mayor para aterosclerosis carotídea.

Tuberculosis.
Hay estudios que sugieren un beneficio en la iniciación temprana de la TAR en la incidencia de tuberculosis en pacientes que viven en áreas endémicas (62,63).

RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO BASADOS EN EL STATUS VIH.
En los últimos 20 años, un panel del Departamento de Salud y Servicios Humanos (DHHS) ha cambiado las guías de la terapia antirretroviral en adolescentes y adultos, basado en un acuerdo de más de dos tercios de sus miembros.
Las guías del DHHS recomiendan actualmente que la TAR debe ser ofrecida a pacientes asintomáticos con recuentos de CD4 de menos de 500 células/mm3. Para pacientes asintomáticos con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, la TAR es opcional.
Las guías de la IAS-USA también recomiendan iniciar tratamiento en pacientes asintomáticos con CD4 de menos de 500 células/mm3, y considerar tratamiento en pacientes con recuentos mayores de 500 células/mm3 (3).
Todos los pacientes con enfermedad sintomática deben ser tratados independientemente del recuento de CD4 (3,4). Ciertas comorbilidades también influenciarán la toma de decisiones. Estos temas se discutirán en detalle más abajo.
 
Pacientes con recuentos de CD4 <350 células/mm3.
El impacto favorable de la TAR en la morbi-mortalidad varía de acuerdo al nivel basal de CD4 pre-tratamiento. Basados en la evidencia que surge de ensayos randomizados y estudios observacionales se recomienda:

• Iniciar la TAR en pacientes en pacientes con antecedentes de enfermedad marcadora de SIDA o un recuento de CD4 menor de 350 células/mm3, ya que la TAR se asocia con una significativa disminución de riesgo de morbi-mortalidad asociada a SIDA. Los datos que apoyan estas recomendaciones son más contundentes sobre todo en pacientes con menos de 200 células/mm3, que entre aquellos que tienen entre 201 y 350 células/mm3.
• Iniciar TAR en pacientes con infecciones oportunistas.

Pacientes con recuentos de CD4 entre 350 y 500 células/mm3.
En pacientes con recuentos de CD4 de entre 350 y 500 células/mm3 se sugiere:

• La iniciación de la TAR basada en grandes estudios observacionales que sostienen un beneficio en la mortalidad, y en reducir las complicaciones relacionadas al SIDA y no relacionadas al SIDA. Los pacientes deben ser advertidos sobre los riesgos potenciales y los beneficios de la intervención temprana. La discusión debe también en cuenta la característica del paciente, sobre todo orientado a la buena disposición del mismo a un tratamiento de por vida.

Pacientes con recuentos de CD4 >500 células/mm3.

No hay consenso entre los expertos acerca de si la TAR debe ser iniciada en pacientes con recuentos de CD4 mayores de 500 células/mm3, ya que los datos que apoyan la intervención en este grupo de pacientes son indirectos, y varios estudios han mostrado resultados conflictivos.
La base racional que apoya la iniciación de la TAR en un estado temprano de la infección por VIH incluyen el mejoramiento de los marcadores de la activación inmune, y la disminución potencial del riesgo de comorbilidades no relacionadas al VIH, tales como la enfermedad arterial coronaria. Sin embargo, estos beneficios potenciales del la TAR deben ser contrapesados contra las posibles toxicidades asociadas con el tratamiento alargo plazo. Los resultados de ensayos clínicos a largo plazo en este grupo de pacientes todavía no están disponibles. Estos ensayos, actualmente en curso, proveerán respuestas definitivas a estas preguntas dentro de muchos años, si es que lo hacen. Por lo tanto, en este contexto, la característica del paciente y su disposición para adherir a un tratamiento prolongado, juegan un rol muy importante.

Otros subgrupos de pacientes.
Sin tratamiento para El VIH, un pequeño subgrupo de pacientes (2 a 3 por ciento), son capaces de mantener recuentos normales de CD4 por muchos años (np-progresores a largo plazo), mientras que un subgrupo aún más pequeño (0,5 a 1 por ciento), son capaces de mantener la supresión viral (controladores de elite). No hay datos clínicos que apoyen que la TAR en estos pacientes sea beneficiosa, aunque un estudio de 62 VIH controladores, demostró un aumento significativo en el recuento de CD4 después de la iniciación de la TAR (64).

ASPECTOS RELACIONADOS AL PACIENTE.

Todo paciente que inicia la TAR debe estar dispuesto a hacerlo y debe ser capaz de comprometerse en un tratamiento de por vida, así como debe también comprender los beneficios y riesgos de la terapia y la importancia de la adherencia.
Los pacientes deben poder elegir diferir la terapia, y el médico debe en cada visita clínica plantear nuevamente el tema en todo paciente que elige no comenzar tratamiento.
Todo paciente debe ser evaluado en su capacidad de adherir al tratamiento antes de comenzarlo.
El médico debe dedicar tiempo para educar al paciente, resaltando el impacto negativo de la mala adherencia en cuanto a la potenciales resistencia a drogas. En casos puntuales, es el médico quien debe elegir diferir la iniciación de la terapia basado en aspectos psicosociales de cada caso. Esas decisiones son más difíciles en pacientes con recuentos más bajos.
Hay estudios que demuestran que los médicos no son lo suficientemente capaces de identificar a los pacientes que no tendrán adherencia a la medicación (65,66).

CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS BASADAS EN OTROS FACTORES.

Embarazo.
La TAR está indicada en la mujer embarazada independientemente de su nivel de CD4 por varias guías y comités de expertos. La TAR en las embarazadas disminuyen las tass de transmisión perinatal de VIH, y trata a la madre (18). La evidencia de esta recomendación, el momento de la iniciación de la TAR de acuerdo al momento del embarazo, y la elección de las drogas a utilizar, no serán tratados aquí.
La elección de la droga debe tener en cuenta la seguridad de la droga y la fármaco-cinética durante el embarazo. La estrategia preferida es simplemente continuar el mismo régimen que la paciente estaba haciendo, si es que con él se ha logrado supresión viral. La excepción mayor a esta regla es el uso del efevirenz que está contraindicado durante el primer trimestre del embarazo. 

Envejecimiento.
Las guías de tratamiento del DHHS de 2009 sugieren la iniciación de la TAR en pacientes infectados con VIH que son mayores de 50 años, independientemente del recuento de CD4, mientras que las guías de la IAS-USA usan un umbral de 60 años para la iniciación de la TAR (3,4).
Estudios durante la epidemia temprana de SIDA demostraron que los pacientes de más de 50 años tenían una más rápida progresión a SIDA y peor sobrevida siguiendo a la seroconversión VIH que los pacientes más jóvenes (67). En la era de la portnte TAR, hay estudios que han sugerido que los pacientes mayores tienen recuperación inmune retardada. La evolución más rápida en los pacientes mayores podría estar relacionada al menos parcialmente con la involución tímica (68).
Si se inicia la terapia, los pacientes deben ser cuidadosamente aconsejados acerca de los potenciales efectos colaterales ya que los estudios farmacocinéticos en esta población escasean. Si la TAR es diferida, se sugiere un monitoreo clínico y de laboratorio cercanos (cada tres meses), buescando elementos como moniliasis, pérdida de peso, o rápida declinación inmune, los cuales pueden indicar la necesidad del comienzo rápido del tratamiento.

Nefropatía asociada a VIH.
Varias comités de guías de tratamiento sugieren que los pacientes con nefropatía asociada a VIH inicien la TAR, aún si el tratamiento no está indicado por los parámetros inmunológicos o la historia de enfermedad marcadora de SIDA (3,4).
La nefropatía asociada a VIH es una complicación de la infección por virus VIH que se ve exclusivamente en negros, y se asocia con una rápida progresión a insuficiencia renal terminal (69). Observaciones anecdóticas han reportado  mejorías de la función renal con la supresión del RNA-VIH (4,51,70-72).

Enfermedad cardiovascular.
Las guías de tratamiento han sugerido comenzar la TAR tempranamente, independientemente del recuento de CD4 en pacientes infectados con VIH que presentan factores de riesgo cardiovascular (3,4).
No hay ensayos controlados sobre cuando comenzar la TAR en estos pacientes con factores de riesgo cardiovascular, aunque los datos sugieren que la viremia VIH no controlada, es en si misma un factor de riesgo de enfermedad coronaria. El SMART sugirió que la discontinuación de la TAR se asoció a aumento de la mortalidad y mayores niveles de factores inflamatorios circulantes tales como IL-6, y dímero-D. Por esas razones, algunos paneles de expertos han sugerido la iniciación de la TAR  en estos pacientes de riesgo cardiovascular, independientemente de los parámetros inmunológicos (3,4).
Dado que algunos agentes antirretrovirales se asocian a resistencia a la insulina y eventos cardiovasculares, una cuidadosa selección de agentes antirretrovirales es aconsejada si se inicia la TAR.
 
Déficits cognitivos asociados a VIH.
Las guías de tratamiento de la  DHHS y la IAS-USA sugieren que la TAR debe ser iniciada en todo paciente con déficit cognitivo asociado a VIH, independientemente del recuento de CD4.
Datos observacionales sugieren que la demencia por VIH mejora clínicamente después de la iniciación de la TAR, independientemente de la efectividad de penetración de la medicación antirretroviral utilizada.

Infección por hepatitis B.
Varios comités de guías de tratamiento sugieren que la TAR con agentes duales, activos tanto para VIH como para  HBV, sea considerado en pacientes que requieren terapia para HBV independientemente del recuento de CD4 (3,4). Los agentes duales incluyen tenofovir, emtricitabina, entecavir, y lamivudina. Alternativamente, los pacientes pueden ser tratados con agentes contra HBV que no induzcan resistencia a VIH (73).
El tratamiento de la hepatitis B en el paciente infectado con VIH no se discutirá en este artículo.

Infección por hepatitis C.
Algunos pero no todos los estudios sugieren que las tasas de progresión a fibrosis puede disminuir en pacientes que están bajo TAR. Las guías de la IAS-USA recomiendan iniciar la TAR en pacientes con coinfección VIH/HCV (3); sin embargo, entre los pacientes con altos niveles de CD4 e infección por genotipos 2 y 3 de HCV. Se recomienda terapia anti HCV antes de la TAR, debido a las altas tasas de respuesta favorable en este subgrupo de pacientes.
Las guías de la DHHS no recomiendan TAR temprana en la coinfección VIH/HCV hasta no tener nuevos datos (4).

Parejas discordantes.
La carga viral basal se correlaciona fuertemente con el riesgo de la transmisión VIH (74). En un metaanálisis de 5021 parejas heterosexuales discordantes (uno VIH positivo y uno negativo), no hubo documentación de seroconversión  de las parejas negativas de un compañero sexual bajo tratamiento con TAR quien hubiese logrado una carga viral de menos de 400 copias/mL (75).
Los clínicos discuten el riesgo de transmisión entre parejas monogámicas discordantes, y el posible rol de la TAR en la prevención de la adquisición del VIH por el compañero seronegativo (3,4). La decisión de comenzar TAR en estos casos no debe ser diferente delas medidas tradicionales (3). Dbe reforzarse el uso de preservativos en estos casos, ya que se ha demostrado RNA-VIH en secreciones genitales en pacientes con niveles no detectables de RNA-VIH en sangre (76,77).

Infecciones oportunistas.
Las guías de tratamiento recomiendan iniciar TAR temprana en pacientes con infecciones oportunistas incluyendo la tuberculosis (3). Debe ponerse especiañ atención en la interacción de drogas y las potenciales complicaciones relacionadas al síndrome de reconstitución inmune (IRIS) cuando se trata tuberculosis y otras enfermedades oportunistas (3).

INFORMACIÓN PARA PACIENTES.
Se recomienda el siguiente link donde podemos referir a nuestros pacientes, donde encontrarán respuestas a sus inquietudes.

 
www.uptodate.com/patients

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Cuál es el Diagnóstico?

La resolución del caso, el martes 02/08/2011.