Enfermedad de Whipple.

INTRODUCCIÓN.
George Hoyt Whipple (1878-1976) describió un médico clínico de 36 años en 1907, que presentaba “pérdida gradual de peso y de las fuerzas, emisión de heces esteatorreicas con grasas neutras y ácidos grasos, signos abdominales mal caracterizados, y una peculiar poliartritis” (1). El paciente murió de esta enfermedad progresiva a la que Whipple denominó lipodistrofia intestinal, ya que observó en la autopsia, acumulación de “grandes masas de grasas neutras y ácidos grasos en los linfáticos”. Esta enfermedad fue renominada como enfermedad de Whipple en 1949, basada en una descripción sine qua non de este trastorno, la acumulación de macrófagos en la lámina propia con material intracelular intensamente PAS positivo (2). Una etiología infecciosa fue sospechada desde el reporte inicial de Whipple; sin embargo, hasta 1952, no se reportó tratamiento exitoso con antibióticos (3).
El agente etiológico fue identificado en 1991. Es ahora conocido como Tropheryma whipplei (del Griego “trophe”=nutriente, “eryma”=barrera) en relación a la malabsorción de nutrientes característica de la enfermedad. Con las nuevas técnicas de identificación de microorganismos  basados en la secuencia DNA codificante, su RNA ribosomal 16S T. whipplei está emparentado cercanamente con los Actinomycetos ambientales del suelo (4,5).

MICROBIOLOGÍA.
Whipple sospechó un agente infeccioso en 1907 cuando vio numerosos “organismos con forma de bastón” dentro de la submucosa y de los macrófagos. Numerosos investigadores entre 1960 y 1992 identificaron un bacilo gram-positivo, no-ácido-alcohol-resistente, PAS positivo, con una membrana plasmática característica trilamelar (Figura 1).

Figura 1.
Microscopía Electrónica del T. whipplei.

La aplicación de la polymerase chain reaction (PCR), permitió la identificación de un único RNA 16 S bacteriano en el intestino y en los tejidos linfáticos de cinco pacientes con enfermedad de Whipple, que estaba ausente en 10 pacientes controles (5).  Esta técnica se basa en el uso de la PCR para amplificar DNA, utilizando cortas secuencias de DNA (primers), comunes a todos los DNA codificantes de todas las bacterias que tienen RNA 16S; puede ser utilizada para identificar Tropheryma whipplei en fresco o en tejidos intestinales o linfáticos fijados con formalina (5), líquido vítreo en la uveítis de enfermedad de Whipple (6), sangre periférica (7), válvulas cardíacas (8), líquido céfalorraquideo (9), y tejidos y líquido sinovial (10).
Esos datos indican que T. whipplei, un bacilo gram-positivo, relacionado a los Actinomycetos, causa la enfermedad de Whipple. El cultivo del organismo no se había podido lograr hasta un reporte en el que T. whipplei fue propagado en cultivos celulares; para que este crecimiento ocurra dentro de los monocitos de sangre periférica, fue necesario desactivarlos con interleukina-4 (11). Desafortunadamente, esta técnica de cultivo no pudo ser reproducida (12).  
Sin embargo, un grupo Francés, fue capaz de hacer crecer el microorganismo en una línea de fibroblastos humanos (HEL) (13). La muestra fue obtenida de una válvula cardíaca de un corazón afectado por endocarditis bacteriana causada por enfermedad de Whipple. El organismo ha sido también aislado de la mucosa duodenal y líquido céfalorraquideo (14,15). El microorganismo parece crecer lentamente con un tiempo de generación de cuatro días en un reporte de cultivo exitoso de líquido céfalorraquideo (15).
T. whipplei ha sido cultivado de las heces de pacientes con enfermedad de Whipple (17). Los investigadores decontaminaron la muestra con glutaraldehído, a lo que el organismo es únicamente resistente, para aislar la bacteria y cultivarla en un medio axénico (cultivo donde crece una sola cepa microbiana). La cepa, que fue repetidamente subcultivada, fue confirmada por genotipación que mostró la misma característica que el organismo aislado de la biopsia duodenal del mismo paciente. Los autores especulan que el organismo puede ser transmitido vía contaminación fecal-oral; el hecho de la resistencia al glutaraldehído es particularmente problemática, ya que esta sustancia es usada para desinfección.
Los tests de susceptibilidad in vitro de T. whipplei para antibióticos, utilizan PCR en tiempo real de cultivos celulares, y muestran que el microorganismo es sensible a doxiciclina, macrólidos, ketólidos, aminoglucósidos, penicilina, rifampicina, teicoplanina, cloramfenicol y TMP-SMX, con una CIM que va de 0,25 a 2 mcg/ml (18-20). Una combinación de doxiciclina e hidroxicloroquina fue bactericida (19) Cefalosporinas, polimixina y aztreonan son menos efectivos.
Las fluoroquinolonas no son activas (18).

EPIDEMIOLOGÍA.
El espectro de la infección por T. whipplei es amplio. La bacteria ha sido descripta entre jóvenes con gastroenteritis; en un estudio que incluyó 241 muestras de niños de 2 a 4 años, T. whipplei fue encontrado en 15 por ciento de los casos; un tercio fue co-infectado con otros patógenos (21). El DNA de T. whipplei fue detectado en materia fecal y saliva de individuos asintomáticos; la prevalencia depende del área geográfica (22-27). En Europa, la prevalencia de la bacteria en muestras fecales de una población de adultos sanos se estima en 1 a 11 por ciento (28). Además, la bacteria ha sido detectada en aguas servidas y es más prevalente en muestras fecales de población que trabaja en contacto con aguas servidas (12 a 26 por ciento) (29,30).
T. whipplei también ha sido observado como causa de fiebre en áreas rurales de África Occidental. Entre 204 pacientes con fiebre,  bacteriemia por T. whipplei fue observada en 13 casos (6,4%).
El inicio tardío de la enfermedad de Whipple es extremadamente  raro.
Entre 1907 y 1987 hubo 696 casos reportados; la incidencia anual desde 1980 ha sido 30 casos por año.
Este trastorno tiene predilección por los varones blancos de origen Europeo, lo que sugiere una predisposición genética que lleva a la colonización de T. whipplei a todo lo largo del tubo digestivo, del sistema linforeticular, y del sistema nervioso central (28). Así, no todos los individuos que tienen contacto con el agente infeccioso desarrollan enfermedad de Whipple. La demografía de la enfermedad de Whipple se ilustra en una revisión de 664 pacientes (32):

• 86% eran varones con una edad promedio al diagnóstico de 49 años.
• Sólo 10 (1,5%) eran descendientes de Africanos un indio Americano, y  un Japonés.
• Treinta y cinco por ciento eran granjeros, y 66 por ciento tenían exposición ocupacional a la tierra o a los animales.

No ha habido agrupación familiar excepto en raros reportes. Una asociación entre enfermedad de Whipple y HLA-B27  ha sido postulada pero no confirmada (33,34). Una asociación entre los alelos HLA DRB1*13 y DQB1*06 y enfermedad de Whipple se ha visto en una cohorte de 122 pacientes Europeos (35).

PATOGÉNESIS.
La patogénesis de la enfermedad de Whipple permanece siendo oscura. Sin embargo, la secuenciación del genoma del organismo (36) probablemente facilite el estudio de la patogénesis. La invasión o captación del bacilo es amplia a lo largo del cuerpo, incluyendo el epitelio intestinal, macrófagos, endotelio de capilar y linfáticos, colon, hígado, cerebro, corazón, pulmones, sinovial, riñones, médula ósea, y piel. Todos esos sitios muestran una notable carencia de respuesta inflamatoria al bacilo. Además, el bacilo no ejerce efectos citotóxicos visibles sobre las células huéspedes, permitiendo así, una acumulación masiva de T. whipplei en el sitio de infección.
La manifestación clínica de la infección no parece ser determinada por factores específicos del patógeno; no hay correlación entre las secuencias  genómicas variables de T. whipplei y las manifestaciones clínicas (37).

Factores del huésped.

La falta de respuesta inmunológica ha conducido a muchos investigadores a implicar a la respuesta inmune deficiente del huésped como factor predisponente de la enfermedad. Esta hipótesis es sostenida por las siguientes observaciones:

• Los pacientes con enfermedad de Whipple muestran disminución de la reactividad a mitógenos tales como la fitohemaglutinina y la concanavalina-A, pero tienen un nivel normal de inmunoglobulinas, lo cual sugiere un defecto en la inmunidad celular específico (38).
• Poblaciones de células T intestinales y periféricas en la enfermedad de Whipple aguda se caracterizan por una baja relación de células T CD4/CD8, aumento de la activación, y desviación hacia la madurez de las subpoblaciones de células T (38-40).
•  La enfermedad de Whipple se asocia con una baja actividad de tipo 1 de células T-helper 1 (Th1) en la periferia y en la mucosa intestinal. En contraste, la respuesta funcional Th2, caracterizada por la expresión aumentada de interleukina-4 (IL-4), está aumentada (41).
• El tratamiento con interferon gamma (IFN gamma) junto con  antimicrobianos ha conducido a mejorar el clearence de la infección en pacientes crónicamente recidivantes (42).
• Existe similitud entre la enfermedad de Whipple y la infección por Mycobacterium avium complex (MAC) en pacientes con SIDA.
• La presentación antigénica por el aparato MHC clase II está ausente o disminuido en los pacientes con enfermedad de Whipple activa (43). Estos hallazgos se normalizan con el tratamiento, lo cual es sugestivo de  un efecto secundario tal como la downregulation por la bacteria (43).
• Puede haber un defecto en las células mononucleares del huésped, manifestado por una deficiencia persistente en la expresión de receptor tipo 3 del complemento (CD11b) (38), capacidad persistentemente disminuida para degradar organismos intracelulares (44), y trastornos en la producción de interleukina-12, un importante estimulador de la función de la célula-T (38,40).
• Como se dijo arriba, la desactivación de los macrófagos por la IL-4 es requerida para el crecimiento de T. whipplei en cultivos celulares (11).
• Pacientes con enfermedad de Whipple tienen deterioro de la función inmune de los monocitos y macrófagos. En tales pacientes, un reducido número de macrófagos inducibles nitrito sintetasa positivos han sido observados. La incubación de los monocitos periféricos de pacientes con enfermedad de Whipple resultan en la expresión de CD163, un marcador alternativo de monocitos activados.  Esto puede explicar la reducida explosión oxidativa en la incubación con T. whipplei observados en la enfermedad de Whipple pero no en los controles (45).
• El organismo es detectable en saliva en hasta el 35 por ciento de los individuos sanos y en la placa dental y heces de huéspedes sanos (22-25,46), aunque es raramente encontrado en la mucosa intestinal en ausencia de evidencias histopatológicas de enfermedad de Whipple (47).
• Los anticuerpos IgG contra T. whipplei son detectables en alrededor de 70% de los individuos sanos (13), lo cual está de acuerdo con la teoría de la frecuente exposición a este potencial patógeno.

Los análisis del perfil transcripcional de los macrófagos intestinales en pacientes refractarios a la terapia de la enfermedad de Whipple intestinal, revelaron una up-regulation de los genes que codifican para CCL18, IL-10, catepsina, MHC clase II, receptores scavenger, CD14, e IL-1. Todos estos genes up-regulados se han asociado a fenotipos de macrófagos activados (48,49). 
En pacientes con enfermedad de Whipple, la replicación de T. Whipplei fue mayor que en sujetos sanos, y se asoció a mayores niveles de IL-16 circulantes (50). Ambos eventos se corrigieron en pacientes que respondieron a los antibióticos.
Usando lisados de T. whipplei para estimular específicamente la sangre periférica y los linfocitos de la mucosa de controles sanos y de pacientes con enfermedad de Whipple, se produjo un aumento del INF gamma intracelular en los contoles sanos pero no en los pacientes con enfermedad de Whipple (51). La reacción de la estimulación de linfocitos con antígenos de otros patógenos fue igual en ambos grupos. Estos datos indican que existe un defecto inmunológico específico contra la enfermedad de Whipple en estos pacientes.
Tomados juntas todas estas observaciones, es obvio que existe una deficiencia inmune del huésped, y posiblemente una downregulation inmune inducida por la bacteria. Esto resulta en una acumulación masiva de bacterias dentro del tracto intestinal, y posterior alteración en la absorción de nutrientes. Sin embargo, pacientes con enfermedad de Whipple no parecen estar predispuestos a otras infecciones oportunistas ni a neoplasias.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS.

Hay cuatro manifestaciones clínicas cardinales en el inicio tardío de la enfermedad de Whipple (52):

• Artralgias.
• Pérdida de peso.
• Diarrea.
• Dolor abdominal.

Los pacientes típicamente se quejan de artralgias migratorias de grandes articulaciones o, menos a menudo, una oligoartritis crónica no deformante o poliartritis que puede preceder a otros síntomas por muchos años. En un reporte de 52 pacientes la frecuencia de alteraciones antes del diagnóstico fueron: articulares (67%); gastrointestinales (15%); sistémicos (14%); y sistema nervioso central (4%). Los síntomas articulares, frecuentemente vagos, precedieron al diagnóstico de enfermedad de Whipple en un promedio de 6 años.
Más tarde en el curso de la enfermedad, la diarrea y la pérdida de peso progresan a un severo cuadro consuntivo, y hallazgos tardíos de distensión abdominal debido a ascitis, o adenopatías masivas. La demencia y otras manifestaciones del sistema nervioso central (tales como oftalmoplejía supranuclear, nistagmus, y mioclono) ocurren más frecuentemente (21% en algunas series) en estadios avanzados de la enfermedad (52).
Síntomas menos comunes incluyen fiebre e hiperpigmentación cutánea.
La hiperpigmentación puede ocurrir como consecuencia de la malabsorción de vitamina D, que puede inducir hiperparatiroidismo secundario compensatorio, lo cual lleva a aumento de producción de melanocito estimulante (MSH), y adrenocorticotrofina (ACTH) (53). Además, la infección con T. whipplei puede inducir disfunción hipotalámica e insuficiencia adrenal (54). La malabsorción de vitamina B12 puede contribuir también a la hiperpigmentación (55).
Puede haber síntomas o signos relacionados a enfermedad cardíaca (disnea, pericarditis, endocarditis con cultivo negativo), síntomas pleuropulmonares (derrame pleural), o enfermedad mucocutánea; púrpura no trombocitopénica e infecciones artriculares protésicas (52,56-58).

Enfermedad de Sistema Nervioso Central (SNC).
La alteración cognitiva es la manifestación  más común de los pacientes con compromiso de SNC, pero hay dos elementos, y sobre todo uno, que está presente en aproximadamente en 20% de estos pacientes, son considerados patognomónicos de la enfermedad de Whipple: la miorritmia oculomasticatoria (movimientos rítmicos continuos de convergencia ocular con contracciones simultáneas de músculos masticatorios) ( http://elrincondelamedicinainterna.blogspot.com/2011/05/miorritmia-oculomasticatoria.html ), y la miorritmia óculo-facio-esquelética) (52,59). Estas anormalidades están casi siempre acompañadas por parálisis supranuclear de la mirada vertical.
La ataxia cerebelosa puede ser un hallazgo más común de lo que se creía hasta ahora como manifestación de la enfermedad en SNC; en una revisión retrospectiva de 11 paciente, la ataxia cerebelosa estuvo presente en cinco (60). Una variedad de otros hallazgos neurológicos han sido descriptos en series de casos, incluyendo demencia, mioclonus, hemiparesia, neuropatía periférica, convulsiones, y trastornos de neurona motora superior (61).
El compromiso aislado es raro y difícil de reconocer. Un reporte de caso con revisión de la literatura identificó 20 pacientes con enfermedad de Whipple primaria de cerebro (62). Dos síndromes clínicos fueron identificados:

• Síntomas y signos multifactoriales neurológicos (por ejemplo convulsiones generalizadas, ataxia, trastornos del movimiento de los ojos, síndrome amnésico, síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética, apnea obstructiva del sueño, insomnio, meningoencefalitis, hemiplegia, demencia, y otros), y múltiples lesiones de realce en la TAC o RMN de cerebro (13 de 18 casos evaluados, 72 por ciento).
• Síntomas neurológicos focales secundarios a una lesión solitaria de masa (5 de 18 casos, 28 por ciento).

Endocarditis.
La endocarditis del Whipple ha sido descripta en un pequeño número de pacientes (13,52,57,63-65). Los pacientes afectados pueden no tener evidencias clínicas o histológicas de enfermedad gastrointestinal o artralgias (63-66). La endocarditis causada por T. whipplei puede no estar asociada con la clásica presentación de la enfermedad de Whipple. 
En la mayoría de los casos, el diagnóstico se hace por el examen de tejido valvular resecado en la cirugía o en la autopsia (65). El hallazgo patológico incluye fibrosis, leve inflamación, con macrófagos espumosos , ausencia de calcificaciones, y vegetaciones de tamaño intermedio (65). La fibrosis prominente con inflamación leve es sugestiva de infección lentamente progresiva, similar a la observada en la fiebre Q y en la bartolenosis, que son otras causas de endocarditis con cultivos negativos (67). T. whipplei puede ser detectado en una válvula resecada por análisis inmunohistoquímico, que se correlaciona con la detección por cultivo o polymerase chain reaction (PCR). 

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Y EVALUACIÓN.

Aunque la enfermedad de Whipple tiene reputación de “gran imitadora” ya que puede confundirse con muchas enfermedades, la dificultad en el diagnóstico es probablemente más función de su rareza que de sus furtivas manifestaciones. Debe pensarse en enfermedad de Whipple en todo paciente con las cuatro manifestaciones cardinales destacadas más arriba (artralgias, pérdida de peso, diarrea y dolor abdominal). La sospecha del diagnóstico es más dificultoso en aquellos pacientes (15 por ciento en una serie) que no desarrollan síntomas gastrointestinales (52).
Los síndromes clínicos comunes que sugieren el diagnóstico posible de enfermedad de Whipple incluye fiebre de origen desconocido, serositis crónica, enfermedad progresiva de SNC con mioclono u oftalmoplejía, poliartropatía migratriz, y linfadenopatías generalizadas. La deficiencia de hierro y vitaminas, la hipoalbuminemia, y la linfopenia relativa deben aumentar el nivel de sospecha.
Entre los trastornos que deben ser excluidos antes de “embarcarse” en la sospecha  diagnóstica de enfermedad de Whipple merecen considerarse:

• Hipertiroidismo.
• Enfermedad del tejido conectivo.
• Enfermedad inflamatoria intestinal con espondiloartropatía seronegativa.
• SIDA.

Endoscopía con biopsia de intestino delgado.
La endoscopía digestiva alta con biopsias de intestino delgado es el test diagnóstico de elección (52,59). Un tiempo de protrombina debe ser chequeado antes de llevar a cabo la biopsia debido a la común malabsorción de vitamina K.
El diagnóstico de enfermedad de Whipple es fácilmente realizado con la tinción de PAS de las biopsias duodenales, y es raro que se confunda con otras enfermedades. El principal hallazgo, es la extensa coloración PAS positiva del material de lámina propia (2,68) y atrofia vellosa (Figura 2, y Figura 3).

Figura 2. Macrófagos PAS positivos.
Macrógagos PAS positivos en el intestino delgado de un paciente con enfermedad de Whipple no tratada.

Las infecciones por micobacterias en pacientes infectados con VIH tienen similar apariencia en la biopsia. Sin embargo, la enfermedad de Whipple  es extremadamente rara en pacientes VIH positivos, y además las mycobacterias pueden ser fácilmente identificadas en las heces del paciente con SIDA. Cuando el diagnóstico está en duda puede hacerse microscopía electrónica (Figura 1)

Figura 3.
Microscopía de luz de una biopsia de delgado; un inflitrado de macrófagos espumosos está presente en la capa e tejido conocida como lámina propia.

Figura 4.

Microfotografía de una biopsia de mucosa yeyunal que muestra distorsión de la estructura general de las vellosidades, así como inclusiones PAS positivas.

El uso de técnicas de PCR en las biopsias intestinales se reserva para laboratorios de investigación especializados y no son necesarios para confirmar el diagnóstico (69,70). Sin embargo, si se lleva a cabo un test de  PCR, el DNA amplificado debe ser secuenciado. En una serie de 30 muestras de pacientes con enfermedad de Whipple confirmada histológicamente, la sensibilidad y especificidad de la PCR fue de 97 y 100% respectivamente (709. En otro estudio se observó menor especificidad, con un valor de 95%  cuando fue llevado a cabo en la biopsia duodenal, y 87% cuando se llevó acabo en jugo gástrico (22). Los tests falsos positivos pueden resultar de la presencia de T. whipplei o alguna bacteria relacionada, que puede estar presente en una proporción sustancial de la población en ausencia de enfermedad de Whipple. Adicionalmente, los tests de PCR están en riesgo de contaminación por DNA ambiental, carencia de controles visuales, y son dificultosos de llevar a cabo en cortes de parafina (71).

Tests de laboratorio.

El diagnóstico definitivo puede sólo ser realizado con la demostración de macrófagos PAS-postivos en las biopsias de delgado.
La PCR cuantitativa en saliva y materia fecal pueden ser llevadas a cabo como metodología de screening no invasiva de primera línea en la enfermedad de Whipple clásica (72). Cuando los resultados de ambos tipos de muestras son positivas, recién ahí debe sospecharse enfermedad de Whipple, especialmente cuando se detecta una alta carga bacteriana.  
La PCR en saliva carece de sensibilidad para la enfermedad de Whipple localizada (no-clásica), por lo que debe realizarse en estos casos, técnicas invasivas. Si las biopsias de intestino delgado no son diagnósticas, el test de PCR debe ser aplicado al líquido cefalorraquídeo, cerebro, ganglios linfáticos, válvulas cardíacas resecadas, o hígado (52,65). La PCR llevada a cabo en sangre periférica ha sido reportada solamente en dos pacientes que tenían ambos esplenectomía previa, y por lo tanto tenían altos títulos de organismos circulantes (7).
Dado que las manifestaciones neurológicas de enfermedad de Whipple son las que más consecuencias fatales presentan, el líquido cefalorraquídeo debe ser estudiado con PCR en todo paciente donde se sospeche el diagnóstico y sobre todo en aquel que curse con alguna manifestación neurológica.
En un reporte por ejemplo, la PCR y la citología identificaron la infección del líquido cefalorraquídeo en cuatro de cinco pacientes (80 por ciento) con enfermedad de Whipple y síntomas neurológicos, 7 de 10 pacientes (70 por ciento) sin síntomas neurológicos antes de la terapia, y en 3 de 11 pacientes (27 por ciento) sin síntomas neurológicos durante o después de la terapia.
El desarrollo de ensayos de inmunofluorescencia usando organismos cultivados ha sido investigado, aunque la reactividad cruzada hace que esta herramienta clínica sea dificultosa en su utilización (12,13). El uso de serología con western blot, ha sido descripta para distinguir entre portadores asintomáticos y pacientes con enfermedad clínica (74).

TRATAMIENTO.
El curso de la enfermedad de Whipple era indefectiblemente fatal antes de la disponibilidad de los antibióticos. El primer reporte de uso exitoso de antibióticos (cloramfenicol) data de 1952 (3).
Las tetraciclinas han sido la piedra angular del tratamiento de la enfermedad de Whipple por muchos años, hasta que se realizó una revisión que demostró una tasa de recidiva de 35% entre los pacientes tratados con tetraciclinas (75). La tasa de recidiva de sistema nervioso central fue también alta, y los retratamientos de las recidivas con tetraciclinas no es efectivo.
Tratamientos empíricos posteriores consistentes en ceftriaxona parenteral seguidos de trimetoprima/sulfametoxazol oral (TMP-SMX de doble dosis dos veces al día) como terapia de mantenimiento durante un año, redujo las probabilidades de recidiva.
El tratamiento con TMP-SMX parece superior a tetraciclinas en inducir la remisión (76). Además TMP-SMX fue más efectiva para la enfermedad de sistema nervioso central aunque no fue curativa en todos los casos.
Los ensayos prospectivos compararon la eficacia de ceftriaxona sobre meropenem durante dos semanas, seguidos por TMP-SMX oral durante un año para prevenir las manifestaciones de sistema nervioso central (77,78). Esos estudios demostraron muy buena respuesta en ambos grupos.

Resultados.
Ha habido varios reportes de casos de reacciones de Jarisch-Herxheimer, una a dos horas después de iniciada la terapia de la enfermedad de Whipple con antibióticos intravenosos, especialmente penicilina. La reacción consiste en fiebre de 39º a 40ºC, escalofríos, cefalea, hipotensión, y severo dolor abdominal o dolor pleurítico (32).
La respuesta al tratamiento debe ser monitoreada con hematocrito,  peso corporal, y resolución o no de los síntomas. La vigilancia endoscópica y biopsias de intestino delgado no son necesarias, y pueden aún confundir, ya que el material PAS-positivo puede persistir por mucho tiempo después de la resolución clínica de la enfermedad; esto probablemente representan organismos muertos, más que una propensión a la recidiva. Se ha sugerido sin embargo, que el seguimiento con PCR puede tener mayor valor predictivo. En una serie de biopsias de delgado obtenidas después de tratamiento inicial exitoso, la recidiva no ocurrió en ninguno de cinco pacientes quienes tenían PCR negativa comparados con 12 de 17 que tenían PCR positiva (70).  
El mejoramiento clínico es a menudo dramático, ocurriendo 7 a 21 días después de comenzado el tratamiento (52)
La observación de que la PCR en líquido cefalorraquídeo es a menudo positiva en pacientes sin síntomas neurológicos, sugiere que los síntomas tardíos de sistema nervioso central, probablemente reflejen progresión de enfermedad inicialmente oculta (73). En forma similar, las recidivas de sistema nervioso central son consideradas como que reflejan  infección primaria que no fue erradicada en el tratamiento inicial (52).
Aunque TMP-SMX ha sido el tratamiento de elección (52), este no es curativo en todos los casos (76), y ocurren recidivas mientras el paciente está tomando la droga (79,80). Esto ha sido el motivo por el cual la terapia inicial para la enfermedad de sistema nervioso central debe consistir en un agente intravenoso como ceftriaxona (2 grIV una vez por día), o penicilina G (4 MU IV cada 4 hs) durante cuatro semanas (80). Esto debe ser seguido por TMP-SMX oral doble dosis dos veces por día durante un año (79,80).

Recidivas.
Las recidivas pueden verse en tanto como 17 a 35 por ciento de los pacientes (52,81), y, como se dijo antes, se vio en 12 de 17 pacientes  que permanecieron con PCR positiva en la biopsia de delgado después de la terapia inicial (70).Se asume que las recidivas reflejan erradicación incompleta del organismo con la terapia inicial.
Las recidivas deben tratarse con ceftriaxona (2 gr IV diarias durante cuatro semanas), seguidos por un año o más de doxiciclina (100 mg dos veces por día), o TMP-SMX doble dosis dos veces por día. Si una recidiva de sistema nervioso central ocurre después de una dosis menor de ceftriaxona, se puede intentar con duplicar la dosis (2 gr dos veces por día) (80). Ocasionalmente algunos pacientes requirieron terapia intravenosa crónica con ceftriaxona para controlar los síntomas de sistema nervioso central (59).

Reconstitución inmune.
En las primeras semanas siguiendo a la iniciación del tratamiento antibiótico, algunos pacientes pueden desarrollar síntomas de recidiva o progresión de la enfermedad, manifestada por fiebre alta (82). Los pacientes que están en riesgo de desarrollar un síndrome de reconstitución inmune (IRIS) después de comenzar un tratamiento para enfermedad de Whipple incluyen:

• Pacientes que han sido tratados con terapia inmunosupresora por presunción de enfermedad reumática antes de establecerse el diagnóstico de enfermedad de Whipple, y cuya terapia inmunosupresora es suspendida al comenzar tratamiento antibiótico.
• Pacientes con compromiso de sistema nervioso central por enfermedad de Whipple.

En estos casos debe comenzarse inmediatamente con corticosteroides.

Recomendaciones.
Los regímenes terapéuticos en pacientes más severamente enfermos consisten en una fase inicial de antibióticos intravenosos con probada penetración en sistema nervioso central, seguidos por 12 meses de mantenimiento. Se sugiere ceftriaxona 2 gr IV una vez por día o penicilina G 2MU IV cada cuatro horas durante dos semanas seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.
Para los alérgicos a las sulfas, un régimen alternativo de mantenimiento es doxiciclina 100 mg 2 veces por día combinado con hidroxicloroquina 200 mg tres veces por día (19). Para los alérgicos a ceftriaxona o penicilina se sugiere TMP-SMX doble dosis tres veces por día más estreptomicina 1 gr IM por día por dos a cuatro semanas, seguidos por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año. 
Para pacientes con endocarditis  se sugiere penicilina G 2 MU IV cada 4 hs o ceftriaxona 2 gr una vez por día  por cuatro semanas seguidos por TMP-SMX durante un año. Generalmente es necesario el recambio quirúrgico de las válvulas.
Para pacientes con enfermedad de sistema nervioso central se sugiere ceftriaxona 2 gr IV una vez por día o penicilina G 4MU IV cada 4 hs durante 4 semanas, seguido por TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.
Para pacientes con recidiva, se sugiere penicilina G 4MU IV cada cuatro horas o ceftriaxona 2 G dos veces por día cuatro semanas seguido por doxiciclina 100 mg dos veces por día combinada con hidroxicloroquina 200 mg tres veces por día o TMP-SMX doble dosis dos veces por día durante un año.

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Miorritmia Oculomasticatoria.

Este paciente de 46 años, había perdido la capacidad de leer, y se quejaba de somnolencia, ocasionalmente incontinencia urinaria, y había perdido 6 kg de peso. Toda esta sintomatología tenía 6 meses de evolución.

Una artritis migratriz seronegativa incapacitante había desarrollado 3 años antes.

No refería síntomas gastrointestinales.
Antecedentes familiares negativos para enfermedades neurológicas o articulares.
En el examen neurooftalmológico se observó:
Agudeza visual 20/50 en ojo derecho, 20/100 ojo izquierdo.
No uveitis. Reflejos pupilares normales. Fondo de ojo normal.
Movimientos oculares:

1)     Leve ptosis bilateral.

2)     Convergencia y divergencia rítmica en la mirada.

3)     Movimientos sacádicos horizontales.

4)     Rotación inducida por movimientos horizontales.

5)     Parálisis supranuclear en la mirada vertical.

6)      Movimientos vergentes interrumpidos por oscilaciones continuas.

Signos adicionales:
Movimientos de elevación y depresión rítmicas de la mandíbula debido a contracciones concurrentes. De los músculos masticatorios. Los movimientos rítmicos mandibulares eran sincrónicos con las oscilaciones oculares.
Los movimientos de ambos ojos y mandíbula eran continuos durante el día, persistían en durante el sueño, y no eran altarados por estímulos ambientales.
Nunca se observó mioclono palatino.  
Estudios hematológicos:
Eritrosedimentación 87 mm/hora.
Inmunoelectroforesis leve aumento de la IgA y la IgG, sin picos monoclonales.
Punción lumbar: normal.
EEG: normal.
TAC de cerebro: normal.
RMN y angiografía cerebral: normales.
Potenciales evocados somatosensoriales visuales y auditivos: normales.
Diagnóstico: se hizo diagnóstico de miorritmia oculomasticatoria y se sospechó  enfermedad de Whipple.
Biopsia intestinal: positiva para Tropheryma whippelii (T. whippelii). Se confirmó el diagnóstico de enfermedad de Whipple.
Tratamiento.
El paciente recibió penicilina intravenosa 2 millones cada 4 horas por 14 días asociado a trimetoprima/sulfametoxazol (160/800 mg) 3 veces por día por siete días.
Se intentó trihexifenidilo 16  mg/día, clonacepan oral 4 mg/día y prednisona oral 60 mg/día para tratar los movimientos constantes pero el tratamiento no fue efectivo. La prednisona no mejoró las persistentes artralgias.
TMP/SMX fue suspendido después de dos meses y comenzó con tetraciclina oral 250 mg 4 veces pos día.
El estado mental del paciente comenzó a mejorar después de comenzar con tetraciclinas pero los movimientos persistieron. Fue dado de alta después de 125 días de hospitalización.
Después de 6 mesescomenzó a presentar disminución en la amplitud de los movimientos de los ojos y la mandíbula, y recuperó 10º de la mirada vertical.
Su letargia previa y el insomnio mejoraron y el cuadro de dolor articular remitió totalmente.
Diez años más tarde el paciente gozaba de buena salud con mínima miorritmia oculomasticatoria.
La miorritmia oculomasticatoria es patognomónica de enfermedad de Whipple, y es considerada una forma de mioclonus rítmico del tronco cerebral que afecta los segmentos ocular y masticatorio del mesencéfalo, la parte superior de la protuberancia, y en menor grado la parte inferior de la protuberancia, bulbo raquídeo y médula.
Todo paciente con miorritmia oculomasticatoria debe ser tratado empíricamente para enfermedad de Whipple de sistema nervioso central, aún con biopsia intestinal normal.
La masiva infiltración del tejido infectado por macrófagos es típica de la enfermedad de Whipple. El bacilo T whipplei se multiplica en el interior de los monocitos y los macrófagos en la enfermedad de Whipple. L parálisis supranuclear con imposibilidad para la mirada hacia arriba y hacia abajo sugiere que el proceso infeccioso infiltró el núcleo rostral del fascículo longitudinal medial y la comisura posterior.
Los autores de este caso especulan en que estos movimientos pueden ser producidos únicamente por una enfermedad que interrumpa microscópicamente las vías que interconectanlos núcleos oculomotores con el núcleo motor del trigémino.
La herramienta clásica para el diagnóstico de enfermedad de Whipple es la tinción PAS positiva de muestras de biopsia intestinal en el examen con microscopía óptica, que muestra inclusiones teñidas color magenta dentro de los macrófagos de la lámina propia. Deben realizarse varias biopsias porque el proceso suele ser parcelar.
En la próxima entrada actualizaremos el cuadro clínico, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Whipple.

Traducción de un caso de:
“Shirley H. Wray neuro-ophtalmological collection”.

Shirley H. Wray, M.D., Ph.D., FRCP
Professor of Neurology Harvard Medical School
Director, Unit for Neurovisual Disorders
Massachusetts General Hospital

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Ateneo Hospital Pintos 06/Abril/2011. Mujer de 32 Años VIH Positiva con Fiebre Prolongada y Adenomegalias Supraclaviculares.



Hospital "Ángel Pintos" Azul

MOTIVO DE INGRESO:
Paciente de 32 años de edad, de sexo femenino, que ingresa por cuadro de síndrome febril y anemia.

ANTECEDENTES DE ENFERMEDAD ACTUAL:

Síndrome febril de 2 ½ meses de evolución, tipo intermitente que se hace continuo 3 días antes de la consulta a este hospital, cedía con antitérmicos y se acompañaba de episodios de temblor generalizado, mialgias, sudoración nocturna, anemia y pérdida de peso significativa. Sin signos de foco aparente.

ANTECEDENTES PATOLOGICOS:
HIV positiva desde hace 9 años, en tratamiento intermitente ( 3 TC complex: 1 Comp./día, Efavirenz 600mg/día). CD4: 250 hace 1 año.
Carcinoma de cuello uterino in situ y displasia severa (CIN III) asociada a infección por HPV, conizacion en 2008. Institucionalizada. Gestas 1 Partos 1, amamantó 1 mes.

EXÁMEN FÍSICO:
Lúcida, pupilas isocoricas reactivas, reflejos osteotendinosos y sensibilidad conservada en los 4 miembros, mialgias, adelgazada,TA: 100/60 mmhg, T: 39°C. Frecuencia cardíaca: 110 por minuto regular. Frecuencia respiratoria: 18 por minuto. Sat de O2: 92%.
Piel: palidez generalizada, conjuntivas hipocoloreadas, mucosas normo hidratadas, orofaringe sin particularidades, BEAB sin ruidos sobreagregados, R1-R2 presentes en los 4 focos normofoneticos, silencios impresionan libres. Abdomen blando, depresible, indoloro con cicatrices de lesiones de auto agresion, RHA +, catarsis y diuresis conservadas.
Se palpa en región supraclavicular izquierda extendido a región anterior de cuello, un conglomerado ganglionar de consistencia semi-pétrea, móviles, no adheridos a planos profundos, doloroso, de 3 x 2 cm aproximadamente.


LABORATORIO:
GB 3.800 mm3 (VN: 4000-10000 mm3), (53N/38L/9M),GR 2840000mm, Hemoglobina 7 g/dl , Hematocrito:22,5%, VCM: 80, HCM: 25, Plaquetas:284000/ mm3, GOT: 54 GPT: 58. FAL: 607 mU/dl, bilirrubina normal.
VSG: 115 mm, LDH: 767 UI/L.
Hemocultivos X 2, Urocultivo: negativos.
Se realizo PAAF de adenopatía izq: cultivo negativo
PPD: negativa. CD4 80/mm3. Carga viral 600.000 copias/ml.
Rx de tórax y ECG: sin particularidades. (Figura)

Figura 1. Rx de tórax normal.
Se solicitó TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste EV.


TAC tóraco-abdómino-pélvica con contraste EV:
Tórax : múltiples nodulillos no adenomegalicos mediastinales en región pre-traqueal, paravasculares. Pequeña consolidación irregular en LSD, con opacidades centroacinares. Imagen irregular de apariencia mas bien secuelar en la base derecha. Leve derrame pleural derecho.

Abdomen: múltiples adenomegalias en hilio hepático, mesenterio y retroperitoneales a nivel celiaco, mesentérica superior, hilios renales y zona lumbar. Vesícula de paredes edematizadas con la presencia de liquido perivesicular.

 Pelvis: Moderada cantidad de liquido libre en Douglas.

Se realizó biopsia escicional de ganglio supraclavicular (2 nódulos de 1 cm cada uno).
Diagnóstico:


ADENITIS TUBERCULOSA CON ABUNDANTES AREAS NECROTICAS, CASEOSIS.


TRATAMIENTO: 3TC COMPLEX 2 veces/día+ EFAVIRENZ 600mg/día. RIFATER 4 Comp./día+ ETAMBUTOL 4 Comp./día por 6 meses y seguimiento por neumonologia.


Se inicia tratamiento antirretroviral y comparte criterio de tratamiento para TBC. Lectura a los 60 días de cultivo: desarrollo de M. tuberculosis


DIAGNOSTICO DEFINITIVO: TUBERCULOSIS DISEMINADA/SIDA

TUBERCULOSIS Y HIV
Argentina es un país de mediana incidencia de tuberculosis (TB), con un informe oficial de 10.452 nuevos casos en 2008, que representa una tasa de incidencia de 26,3/100.000 habitantes. La red de TB de la Ciudad de Buenos Aires con una incidencia superior a la media del país (36,5/100.000) diagnosticó en 2009 1.095 casos de los cuales el 55% corresponde a personas nacidas en el extranjero fundamentalmente Bolivia, Perú y Paraguay.
En África, la tuberculosis pulmonar es la complicación más común del VIH, y por lo menos un tercio de los casos ocurren en pacientes infectados por el VIH. En los Estados Unidos, la tuberculosis asociada al VIH es más común entre los drogadictos por vía parenteral.
Las etapas del VIH son definidas por el recuento de CD4. Estos incluyen temprana (CD4; 500 células/mm 3), intermedio (CD4 200-500 células/mm 3), avanzado (CD4 100-200 células/mm 3) y finales de etapa de la enfermedad (CD4;100 células/mm3). La neumonía bacteriana y la tuberculosis puede ocurrir temprano en el curso de la infección por el VIH, cuando el recuento de CD4 es deigual o más de 500 células/ mm 3 y ocurren antes de las infecciones oportunistas o neoplasias que definen el SIDA. Sin embargo, se produce con más frecuencia a medida que disminuye la función inmune.

TUBERCULOSIS
Diagnóstico Clínico
Tuberculosis pulmonar:
La localización pulmonar de la TB es la más frecuente pero puede observarse en cualquier órgano. El cuadro clínico es de comienzo insidioso y naturaleza crónica. Esto dificulta el diagnóstico precoz. El síndrome de impregnación bacilar está constituido por síntomas generales como astenia, adinamia, hiporexia, pérdida de peso, febrícula vespertina y sudoración nocturna asociada a signo sintoma¬tología respiratoria (tos, expectoración, disnea). En aproximadamente 20 % de los casos los síntomas constitucionales son el único hallazgo de enfermedad.
Si bien el paciente puede presentar disnea, dolor torácico, hemoptisis, la tos es por mucho el síntoma pulmonar más frecuente; al inicio puede ser seca y a medida que avanza la enfermedad se transforma en productiva, con expectoración mucosa, mucopurulenta o hemoptoica.
Es importante evaluar con bacilos copia de esputo a todos los pacientes con tos y expectoración de más de 2 semanas de evolución (sintomático respiratorio), especialmente si se asocia a fiebre y pérdida de peso.
Otras formas de presentación son la pseudoneumónica, la hemoptisis franca y un cuadro febril que puede simular un estado gripal. Las manifestaciones clínicas de la TB se ven influenciadas por la edad y el estado de la inmunidad.
 En pacientes mayores de 65 años los síntomas inespecíficos son los más frecuentes como por ejemplo la fiebre de origen desconocido. Este tipo de presentación debe ser tenida en cuenta en el momento de la evaluación, dado que el diagnóstico tardío conduce a un aumento de la morbimortalidad. Los hallazgos clínicos de la TB en el paciente infectado con el VIH dependen de la severidad de la inmunodepresión. Las personas con niveles de linfocitos T CD4 de 200/mm3 presentan síntomas similares al inmunocompetente, y la TB queda circunscripta al pulmón.
En los individuos con recuentos por debajo de esa cifra es más frecuente el compromiso extrapulmonar y las formas diseminadas. TBC puede acelerar el curso de la enfermedad del VIH desde su aparición es un factor de predicción del desarrollo de infecciones oportunistas subsiguientes.

Tuberculosis Extrapulmonar:
Afecta cualquier órgano que no sea el pulmón. Incluye formas que están ubicadas parcial o totalmente dentro del tórax y son también consideradas extrapulmonares como la TB pleural, así como a las adenopatías hiliares o mediastinales.
La incidencia de localizaciones extrapulmonares es del 15 al 20% en pacientes inmunocompetentes, observándose hasta el 70% en inmunosuprimidos. La sintomatología depende de la localización. Las más comunes son la pleural y la ganglionar. Otras localizaciones son: laríngea, abdominal, genitourinaria, osteoarticular, meníngea y cutánea pero el bacilo puede afectar cualquier órgano.
Tanto por su morbilidad como por su mortalidad la meningitis tuberculosa es la de mayor gravedad encuadrándosela para su diagnostico dentro de las meningitis a liquido claro.

Tuberculosis Diseminada:
Compromete más de 2 órganos. Hay gran deterioro del estado general, hipertermia, disnea, astenia, e incluye signos clínicos de aquellos órganos que pueden estar afectados: derrame pleural, trastornos digestivos, hematológicos (anemia, linfopenia, trombocitopenia) hepatoesplenomegalia y a veces signos meníngeos. En las evoluciones crónicas se observa compromiso del estado general y fiebre de origen desconocido. En las formas agudas puede presentarse como síndrome del distréss respiratorio del adulto. La naturaleza no específica de la presentación es probablemente la causa más frecuente del retraso diagnóstico.

DIAGNOSTICO DE LABORATORIO.
La baciloscopía se cuantifica en cruces luego de la lectura de por lo menos 100 campos microscópicos:
• +++: más de 10 BAAR x campo.
• ++: 1-10 BAAR x campo.
• +: 1-10 BAAR x 10 campo.
• Número de BAAR en 100 campos (1-10)

Se considera positiva la baciloscopía con más de 5 bacilos por 100 campos. Menor cantidad puede informarse y el médico la considerará en el contexto clínico.
La baciloscopía de la primera muestra arroja el 80% del rendimiento en los pacientes con lesiones moderadas .Aunque se aconsejan como mínimo efectuar dos baciloscopías (esputo seriado), una primer muestra positiva analizada estrictamente, es altamente sugestiva de TB y no es necesario efectuar una segunda .
Cultivo: permite la identificación de género y especie a través de pruebas bioquímicas (catalasa, niacina y nitrato reductasa).
El pilar del diagnóstico de la TB se basa en la identificación del agente causal: el Complejo Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. bovis, M. bovis var BCG, M. canetti, M. africanum, M. pinnipeda, M. microti, M. mungi).
Las muestras a analizar pueden ser de origen respiratorio (esputo normal o inducido, contenido gástrico, lavado bronquial y broncoalveolar, biopsias endoscópicas o quirúrgicas,) o no respiratorias (orina, LCR, sangre y médula ósea en inmunodeprimidos, punciones aspirativas y biopsias).

Métodos bacteriológicos clásicos:
Baciloscopía: examen microscópico de extendido de esputo, líquidos de punción, material purulento, homogeneizados de tejidos. Las dos técnicas más comunes son la tinción de Ziehl Neelsen, que muestra la ácido alcohol resistencia, y la microscopía de fluorescencia con fluorocromo auramina-rodamina B y microscopios LED (light emision diode) donde se aprecian los bacilos como puntos brillantes sobre fondo negro, o moleculares, confirmando el diagnóstico de enfermedad. En el estado del arte actual del diagnóstico de la TB es conveniente contar con la identificación del complejo M. tuberculosis y una prueba de sensibilidad como mínimo a R o a H y R.
Pruebas de sensibilidad: se aconseja el estudio como mínimo de la resistencia a R o mejor a H y R en todos los casos de TB pulmonar bacilífera.

Métodos Moleculares:
Las pruebas de amplificación de ácidos nucleicos son caras, de alta especificidad y de exagerada sensibilidad, por lo que para evitar falsos positivos solamente se analizan esputos BAAR positivos.
Se basan en la amplificación de material genético bacilar por algún tipo de PCR, la hibridación con sondas que detecten genes específicos del complejo M. tuberculosis y de resistencia a R (rpoB) y a H (katG e inhA) y un posterior revelado. Un prototipo es la prueba de Hain.
La correlación con el método de las proporciones es excelente en muestras con baciloscopías positivas. Recientemente ha comenzado a utilizarse un método totalmente automatizado basado en PCR asociada a la prueba de “faros moleculares” que en menos de 2 horas y a partir del esputo brinda diagnóstico de M. tuberculosis y sensibilidad o resistencia a R.

Anatomía patológica:
En muestras de biopsias (pleural, ganglionar, transbronquial, dérmica, etc) el hallazgo microscópico del granuloma caseificante característico de la TB es altamente sugestivo de la enfermedad. Aunque las tinciones para BAAR sean positivas, no confirman en forma absoluta la enfermedad. Parte del material obtenido debe enviarse en solución fisiológica al laboratorio de TB para homogeneización y cultivo.

Adenosín Deaminasa (ADA):
Marcador de actividad linfocitaria, se encuentra elevada en TB de las serosas y en la meningitis TB. De acuerdo a la Red Nacional de Bacteriología de la TB, en pleuresías serofibrinosas, un valor de ADA ≥ 60U/l tiene una sensibilidad de 84% y una especificidad de 94% para el diagnóstico de TB.
En pericarditis, ascitis y meningitis el valor diagnóstico y la línea de corte para determinar positividad son controversiales.

Detección serológica: ELISA
• Detecta anticuerpos circulantes
• La sensibilidad varía con el antígeno utilizado
• Baja sensibilidad en niños; en TBC extrapulmonares; en pacientes HIV+.
• Es una técnica de tamizaje.

T-SPOT.TB (o ELISPOT) y QuantiferonTB Gold in tube:
Son modernas técnicas de detección de infección latente. Consisten en la exposición de los linfomonocitos del sujeto durante 6 – 24 horas a antígenos del M. tuberculosis (ESAT-6, CFP 10 y TB 7.7) midiendo la respuesta inmunitaria celular a través de la producción de gamma interferón.
Las pruebas pueden dar resultado positivo, negativo o indeterminado, con independencia de la vacunación BCG o infección micobacteriana en general (hay reacciones cruzadas con M. Kansasii, szulgai y marinum). Son de poca utilidad para detectar infección latente en pacientes HIV/Sida con inmunodepresión avanzada.


Estudios Hemáticos:
Tienen solamente un valor de orientación y seguimiento en el paciente con TB.
1. Hemograma: se observa principalmente anemia hipocrómica ferropénica en pacientes con larga evolución y desnutrición asociada. El hematocrito disminuye francamente luego de hemoptisis mod¬eradas a graves.
Las formas avanzadas de TB, así como las diseminadas presentan leucocitosis neutrofílica (inclusive con granulaciones tóxicas), al mejorar la enfermedad con el tratamiento, la fórmula blanca vira a una linfocitosis relativa.
2. Eritrosedimentación: suele elevarse moderadamente, disminuyendo con el curso del tratamiento anti-TB. En pacientes VIH/Sida suele estar por encima de los 100 mm en la primera hora debido a la hipergammaglobulinemia policlonal asociada a la anemia.
3. Proteinograma electroforético: se aprecia en formas avanzadas, especialmente de larga evolución, hipoalbuminemia con elevación de gamma globulina.

Examen de orina: la piuria ácida abacteriana es un clásico indicador de sospecha de TB renal, pudiéndose observar también hematuria y proteinuria. Frente a un cuadro clínico compatible se debe solicitar urocultivo seriado para micobacterias.

Líquido cefalorraquídeo: la meningitis TB es a líquido claro, con hipoglucorraquia e hiperproteinorraquia. La presencia de más de 2 g/dl de proteinorraquia hace sospechar existencia de bloqueo a la circulación del LCR. La celularidad es baja (usualmente menos de 300 elementos) a predominio neutrofílico en los primeros días de la meningitis y luego linfomononuclear.

Radiografía (Rx) de tórax.
Es el primer método de diagnóstico por imágenes, y a veces el único. El primer estudio debe incluir las proyecciones póstero-anterior y látero-lateral (frente y perfil). Una Rx de tórax normal tiene un alto valor predictivo negativo en pacientes inmunocompetentes, pero la frecuencia de falsos negativos es de 7 a 15% en HIV con TB. Las manifestaciones radiológicas dependen de factores del huésped: edad, inmunosupresión, TB previa y varían en la TB primaria y extraprimaria.

RX DE TÓRAX EN TUBERCULOSIS/HIV.
La radiografía de tórax tiende a correlacionarse con el recuento de CD4, los pacientes con recuentos de CD4 superiores a 200 células / mm 3 con más frecuencia tienen un patrón de post-primaria ("típica"), mientras que los pacientes con recuentos de CD4 por debajo de 200 células / mm 3 tienden a tener las radiografías normal o compatible con una infección de tuberculosis primaria. Es muy útil en estos casos la tomografia axial computada (TAC):

Radiografía de tórax mostrando adenopatías hiliares y mediastinales asimétricas, y opacificación no-confluente de la zona media izquierda y lóbulos inferiores. Apariencia típica de la tuberculosis en pacientes con CD4 <200/mm3

Si bien la mayor parte de los casos de TB pueden seguirse solo con Rx simple de tórax, existen circunstancias en las que es necesario el uso de la TAC en seguimiento. La misma permite detectar lesiones mínimas, enfermedad de la vía aérea y diseminación endobronquial observándose el denominado patrón de árbol en brote, que no es específico de la TB y corresponde al llenado de bronquios centrolobulillares con exudado inflamatorio.
En el caso de adenopatías hiliares puede demostrar la hipodensidad central de los ganglios secundaria a necrosis, hallazgo altamente sugestivo de enfermedad activa.

TAC de cuello que muestra una gran adenopatía supraclavicular con hipodensidad central con anillo de realce con contraste (flecha). Típica apariencia de la linfadenopatía tuberculosa en una infección por HIV.

Ultrasonografía en el Diagnóstico de la Tuberculosis:
La ecografía o ultrasonografía es un método auxiliar importante a indicar en determinadas localizaciones de la TB:
1 - Estudio de colecciones en serosas: líquido en cavidad libre, tabicaciones, engrosamiento (pleura, pericardio, peritoneo).
2 - Determinación del contenido sólido o líquido de adenopatías.
3 - En abdomen es altamente sugestivo de enfermedad granulomatosa diseminada (especialmente TB pero no es un patrón específico) en inmunocomprometidos (HIV/Sida, por ejemplo) la presencia de imágenes hipoecoicas a nivel hepático y esplénico asociado a múltiples adenopatías, frecuentemente hipoecoicas, abdominales y retroperitoneales.

TRATAMIENTO DE TBC EN VIH/SIDA.
El tratamiento de la TB es prioritario en estos pacientes respecto de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), la que se indica en lo posible a las 2 semanas de comenzado el tratamiento antituberculoso, cuando los CD4 sean inferiores a 100 céls/μL, entre 4 y 8 semanas con recuentos entre 100 y 200 y a partir de las 8 semanas cuando los recuentos oscilen entre 200 y 350 céls/μL
Siempre debe incluir rifampicina (R), dado que existe un aumento de la mortalidad en regímenes sin esta droga. No deben emplearse regímenes intermitentes en pacientes con niveles de CD4 inferiores a 200/μL (o si se desconocen).
La duración del tratamiento se extiende a 9 meses a expensas de la segunda fase.
El uso de TARGA en pacientes con TB/Sida se ve limitado por la superposición de efectos tóxicos, las interacciones farmacológicas y las reacciones paradojales al tratamiento en lo que se ha denominado síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI).
La R es un potente inductor del sistema citocromo P-450 hepático CYP3A por lo que interactúa con todos los inhibidores de la proteasa (impide su uso concomitante) y los inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (ITRNN: nevirapina y delavirdine) provocando niveles subterapéuticos . Esto se asocia con incompleta supresión de la replicación viral y aparición de mutantes resistentes del HIV.
Algunos efectos adversos, como la polineuropatía periférica asociada con la H, pueden verse potencia¬dos por el uso de TARGA incluyendo inhibidores de la transcriptasa reversa nucleosídicos (ITRN) como estavudina (d4T), didanosina (ddI) o zalcitabina (ddC), también la hepatotoxicidad relacionada con la H, R y Z puede favorecerse con el uso de IP o ITRNN.
Por ejemplo, R reduce los niveles plasmáticos de efavirenz en un 13% a 37%, por lo que se sugiere incrementar la dosis de este a 800 mg/diarios si es tolerada. Se prefiere como esquema inicial efavirenz asociado a dos ITRN o a un ITRN (emtricitabina) y un ITRNucleosídico (tenofovir) en el TARGA concomitante a la administración de R. Existe la posibilidad de emplear regímenes de 3 ITRN (zidovudina, lamivudina, abacavir) cuando se usa concomitantemente R, pero su eficacia antirretroviral es menor. Respecto de los nuevos fármacos antirretrovirales: raltegravir (inhibidor de la integrasa) y el maraviroc (antagonista de correceptores CCR5) interactúan con la R, por lo que se aconseja vigilar su dosificación.
El inicio de la TARGA en pacientes con por HIV suele acompañarse de un incremento en los valores de linfocitos T CD4 + y de una reconstitución inmunológica parcial. El síndrome inflamatorio de re¬constitución inmune (SIRI) asociado con la TARGA en pacientes con TB suele presentarse entre 1 y 3 meses después del inicio de los antirretrovirales bajo la forma de una adenitis mediastinal, periaórtica, mesentérica o periférica, en especial de localización supraclavicular acompañada de fiebre y leucocito¬sis. También se ha descrito esta respuesta bajo la forma de una pleuresía con derrame y granulomas tuberculoides en la biopsia pleural. Tiene una frecuencia de aparición del 30%.
El tratamiento del SIRI se basa en el mantenimiento de la terapia específica y de TARGA, más el agrega¬do de antiinflamatorios no esteroideos. Si las manifestaciones persisten puede agregarse prednisona a la dosis de 20 a 40 mg/día durante 4 a 8 semanas. Eventualmente puede requerirse el drenaje quirúrgico.

Fármacos antituberculosos y hepatopatía: en caso de hepatopatía severa o evolutiva es aconsejable un régimen que no incluya fármacos hepatotóxicos Indicar etambutol (E), estreptomicina (S), fluoroquinolona (levofloxacina) y cicloserina (Cs). Dicho esquema deberá extenderse como mínimo 18 meses, con la S en una fase inicial de 6 meses (aplicada de lunes a viernes por dos meses y luego intermitente).

Embarazo y lactancia: en el embarazo se recomienda el esquema estándar de tratamiento. Todos los fármacos de primera línea pueden ser indicados excepto la S que puede provocar sordera congé¬nita. Se recomienda indicar piridoxina 25mg/día en las embarazadas que reciben H. Los fármacos an¬tituberculosis pueden estar presentes en pequeñas concentraciones en la leche materna, sin embargo estos niveles son bien tolerados por los lactantes.

REACCIONES ADVERSAS A FARMACOS ANTITUBERCULOSOS.
Se describen a continuación las conductas frente a las toxicidades más comunes en el tratamiento combinado.
Hepatotoxicidad: todos los pacientes deben tener un hepatograma antes de iniciar el tratamiento y se les debe informar sobre posibles reacciones adversas a fármacos (RAFAs), si es posible por escrito, con la advertencia de suspender el tratamiento y consultar de inmediato al médico si aparecen náuseas y vómitos persistentes, dolor abdominal y/o ictericia.
En pacientes con antecedentes de enfermedades hepáticas, hepatograma anormal antes del tratamiento, alcoholismo, embarazo o HIV/Sida, es necesario el monitoreo regular de la función hepática; sema¬nalmente el primer mes y quincenalmente el segundo.
Hasta un 20% de los pacientes tratados con los cuatro fármacos principales tienen elevaciones leves (menor a 2 Valores Máximos Normales o VMN), asintomáticas y transitorias de las transaminasas. En estos casos, el tratamiento no debe ser interrumpido porque se resuelve espontáneamente. Sin embar¬go, los controles clínicos y de laboratorio deben ser más frecuentes.
Cuando las transaminasas aumentan más de cinco veces el VMN con o sin síntomas, o más de tres veces el VMN con síntomas, o hay aumento de la bilirrubina, los fármacos deben suspenderse y el paciente debe ser evaluado con un exhaustivo interrogatorio sobre enfermedades hepáticas y/o biliares preexistentes, alcoholismo, ingesta de medicamentos; debe solicitarse serología para hepatitis virales y ecografía hepática y de vías biliares.
Hasta que el paciente mejore es conveniente administrar por lo menos tres fármacos no hepatotóxicos (etambutol, fluoroquinolona y aminoglucósido). Cuando el hepatograma se normaliza, se administran nueva¬mente los fármacos en forma secuencial comenzando con R. Si no hay aumento de transaminasas, luego de una semana se continúa con isoniacida (H) y luego de otra semana se agrega pirazinamida (Z) (la de mayor frecuencia de hepatotoxicidad). Si aparecen síntomas o aumentan las transaminasas, se debe suspender la última droga administrada. Si la tolerancia es buena, se continúa con el esquema estándar y se suspenden los fármacos alternativos.
Reacciones adversas en pacientes HIV/Sida: la frecuencia de RAFAs graves que obligan a suspender el tratamiento en pacientes TBC/HIV es variable. En un estudio retrospectivo, 21% tuvieron RAFA y la R fue la responsable más frecuente.
Hay que recordar que puede haber superposición de RAFA y antirretrovirales, lo cual dificulta la identificación de las mismas. Por lo tanto, se recomienda iniciar el tratamiento antiretroviral, después del antituberculoso.

TRATAMIENTO DE LA TBC FARMACORRESISTENTE.
TB monorresistente: es aquella forma de la enfermedad en que el Mycobacterium tuberculosis es resistente a un solo fármaco antituberculosis (habitualmente H o S).
TB polirresistente: es aquella en la que el M. tuberculosis es resistente a dos o más fármacos pero no a la H y R simultáneamente: por ejemplo a S e H.
TB multirresistente (TBMR): es aquella en que el M. tuberculosis es resistente simultáneamente a H y R con o sin el agregado de resistencia a otros fármacos.
TB extensamente resistente (TBXDR): involucra a la enfermedad provocada por cepas de M. tubercu¬losis resistentes como mínimo a H y R con resistencia adicional a por lo menos una fluoroquinolona antituberculosa y a un inyectable de segunda línea.


Tratamiento de la tuberculosis multirresistente:
Los pacientes con tuberculosis multirresistente deben tratarse con esquemas que incluyan una fase inicial no menor a 6 meses (o hasta obtener como mínimo la conversión bacteriológica sostenida del esputo: 2 cultivos mensuales consecutivos negativos) que incluya un inyectable de segunda línea (Km, Am o Cm), una fluoroquinolona antituberculosis (levofloxacina o moxifloxacina), Z o E si en el anti¬biograma aparecen sensibles y no menos de 2 drogas del grupo 4 (Cs, Eto y/o PAS). Superada la fase inicial del tratamiento, la fase de continuación se hace con los mismos fármacos orales, suspendiendo el inyectable, con una duración de 12 a 18 meses según la forma clínica y evolución del paciente.

Presentó:

Dra. Silvina Mariela Brambilla.                                                     
Médico de Planta.
Servicio de Clínica Médica.
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” Azul.

 



Fuente.


Emedicine.


Medscape.


UpToDate.


Intramed (guías)

Mujer de 51 años con Anemia y Hepatopatía Crónica.

Presentamos una paciente que envía un colega, la cual presenta serias dificultades diagnósticas hasta la fecha, a pesar de haberse estudiado en más de una institución de muy buen nivel académico.
Cualquier opinión que pueda ayudar en el esclarecimiento de este caso tan interesante  es bienvenida.

Mujer de 51 años.
Casada 2 hijos.
Paciente que consulta por pérdida de peso no intencional y distensión abdominal.
Antecedentes: colecistectomía y anemia crónica, de aproximadamente 6 años de evolución, caracterizada como microcítica hipocrómica, por la que recibió tratamiento en forma intermitente con hierro vo, y transfusiones, sin mejoría (lab’06).
Consulta desde hace 2 años, por pérdida de peso (20 kg aproximadamente), con apetito conservado, y un laboratorio con anemia y hepatograma con síndrome colestático (GGT y FAL aumentadas). Presenta además aumento progresivo del diámetro abdominal (el cual se exacerba luego de práctica de biopsia hepática en marzo 2009).
En el último año agrega epistaxis repetidas, que mejoran luego de la cauterización venosa local. Sudoración nocturna y prurito.
Adjunta estudios realizados en internaciones previas:

Año 2006: Lab: Hto 33,     Hb 10,7           HCM 26         CHCM            32.       TSH y T4 normales.
Fal x 2
VEDA: gastritis crónica activa por H. pylori.

Año 2007: Lab: Hto 34      10,9     Ferritina 58,3. GGT x 10 Resto s/p.

Eco abdominal: normal.
Seriada esófagogastroduodenal: normal.     
Rx de tórax: normal.

Año 2008: Biopsia hepática: (supuestamente realizada por síndrome colestásico). Signos histológicos de hepatopatía aguda inespecíficos.

Coproparasitológico: (-).
VEDA: sin lesiones.
Esofagogastroduodenoscopía sin lesiones.
Fibrocolonoscopía: progresa hasta colon transverso, en 1/3 medio de transverso estenosis de la luz, compatible con compresión extrínseca que impide progresar. Mucosa colónica sin lesión hasta ese punto.
Ecografía ginecológica: normal. PAP: normal.
Ecografía abdominal: hepatomegalia global y homogénea de moderada intensidad.
Bazo accesorio de pequeño tamaño. Resto s/p.
TAC tóraco-abdómino-pélvica (17/03/09): Signos de enfiesema. Imágenes compatibles con engrosamientos pleurales, asociados a imágenes compatibles con tractos fibrosos en vértices pulmonares y ambas bases.
Hígado aumentado de tamaño con realce parcheado en las imágenes en tiempo arterial, evidenciando asimetría en los segmentos 5 y 8 respecto del resto del parénquima. Ligera hiperdensidad periportal a predominio del lóbulo derecho. No se descartan signos de edema periportal.
Bazo de contornos lobulados, de 10,7 cm de diámetro en su eje mayor.
Llama la atención el diámetro de la vena porta (1,7 cm), de la vena esplénica y de las renales.
No se descarta la presencia de vasos de circulación colateral adyacentes al margen póstero medial del bazo.

26/03/2009: Biopsia Hepática. Hallazgos incaracterísticos.
En abril de 2009 es enviada en interconsulta un centro de mayor complejidad. Permanece internada desde el 13/04/09 al 15/05/09.
Se realizan diferentes estudios:
HIV-1 HIV-2: negativos
Lab:     Hto: 27           Hb 8,4 HbCM 22 pg  CHbCM 31% VCM 73fl.
ERS 120 mm  GB 3980 (60% SEG. 2% EO. 20 LI. 12% MO)
Fal x 4. GGT X 8. TGO TGP Bilirrubina normales.

HIV: no reactivo. HBV (-). HCV (-). Parvovirus (-). Huddleson (-). Serología para brucelosis negativa. Serología para Chlamydia negativa. FR negativo. FAN negativos. Anticuerpos anti-mitocondriales (-). Anticuerpos anti-Sm (-)

Anticuerpos anti-SSA (-). Alfa 1 antitripsina 305 mg%.

Abril 2009. TAC tóraco-abdómino-pélvica. Bullas subpleurales apicales bilaterales. Dos imágenes micronodulillares en lóbulo medio sin otras lesiones nodulares o alveolares parenquimatosas. Ausencia de derrame pleural. No adenomegalias.

Hepatomegalia. Colección líquida perihepática derecha subcapsular que podría corresponder a bilioma o hematoma. Incipiente dilatación de la vía biliar intrahepática principal. Páncreas y glándulas suprarrenales normale. Riñones s/p. Ausencia de adenomegalias.

Fibrocolonoscopía hasta ciego sin lesiones endoscópicas. Conclusión colonoscopía normal.

Esófagogastro duodenoscopía normal.

Septiembre 2009.

Colangioresonancia normal.
Ecocardio Doppler normal.
PPD 8 mm.
PAMO: médula ósea normocelular con cambios dismórficos leves.

Octubre 2009. Biopsia Hepática  Mínimos cambios inflamatorios de carácter inespecíficos.
  Anticuerpos antigliadina. anti endomisio, y anti transglutaminasas negativos.

11/10/10 Concurre a la consulta al hospital.

Lab: Hto 22,4%          Hb 6,71           VCM 65,5.     GB 2950.
Tiempo de protrombina 71%.            Plaquetas 415000/mm3.
ERS :140 mm Fal x 10           GGT x 15.      TGO, TGP Bilirrubina normales.
HCV (-).  HBs Ag (-) Anti HBc (-). TSH 1,96.
Disminución de colesterol, triglicéridos, creatinina, calcio.
Anticuerpos antigliadina antitrasnsglutaminasa y antiendomisio negativos.
VEDA: várice esofágica pequeña.
Biopsia de duodeno: patrón vellositario conservado.
Esteatocrito menos de 0,5%.
Biopsia hepática: se realiza revisión del taco: hallazgos inespecíficos.

Internación enero 2011
Ingresa actualmente caquéctica (IMC 17), con palidez cutáneo mucosa generalizada, adenopatías submaxilares no significativas, hepatoesplenomegalia masiva dolorosa, con soplo audible en zona del lóbulo derecho hepático.
Se realiza:
Lab: Hto 17% Hb 4,12.          Fórmula conservada.             ERS mayor a 140 mm
Fal x 10.          GGT X 14.     TGO, TGP  bilirrubina normales.
Electroforesis de Hemoglobina: normal.
Parámetros ferrocinéticos: ferremia 21 ug/dl,  TIBC 128 mg%. Saturación de transferrina 16,4%. Transferrina 136,4. Ferritina 69,3 ng/ml.
Coombs directa e indirecta (+). Ac anti E (+). LDH y bilirrubina normales.
Proteinograma electroforético: moderada disminución de la albúmina, leve aumento de alfa 1, alfa 2, y beta globulinas.
Ecografía abdominal: hepatomegalia a expensas de lóbulo izquierdo. Leve diferencia de ecogenicidad entre ambos lóbulos (mayor lóbulo derecho anterior).
Esplenomegalia homogénea de 17,9 cm.
Aumento del calibre de la porta a nivel del bulbo esplenoportal.
TAC  de abdomen con contraste: hepatomegalia (22 cm) a expensas de lóbulo izquierdo, el cual se extiende hasta pelvis.
El parénquima presenta contornos regulares y estructura homogénea sin lesiones focales. Después de la administración de contraste se observa en fase arterial una anomalía transitoria de hiperperfusión con distribución lobar derecha. A su vez existe realce intenso y precoz de la rama portal derecha.
Dichos hallazgos podrían estar en relación a shunt arterioportal a correlacionar con  antecedentes y estudios previos.
La vena porta se encuentra aumentada de diámetro (22 mm aprox) junto con un bulbo esplenoportal y vena esplénica.
Vesícula: colecistectomía. Vía biliar de calibre conservado.
Páncreas de aspecto homogéneo, de tamaño conservado, con pequeña imagen de aspecto quístico a nivel de la cola.
Bazo: esplenomegalia homogénea, presenta un índice esplénico de 1680.
Riñones s/p.
Ateromas aorto-ilíacos calcificados.
Vejiga: escasa repleción. Escasa cantidad de líquido libre en FSD.
Eco Doppler hepático: Hígado: hepatomegalia mayor de 20 cm.  Contornos lisos, redondeados, con prominencia del lóbulo izquierdo. No se evidenciaron imágenes nodulares definidas.
Venas surahepáticas permeables.
VSHD: con flujo hepatópeto intermitente.
VSHM y VSHI: con flujo hepatófugo, con aumento de velocidades sistólicas, y áreas de mosaico a predominio de la izquierda. No se evidenciaron estenosis ni cambios de calibre.
Vena porta dilatada (20 mm) permeable, velocidades aumentadas, flujo hepatópeto, tortuosa, con aumento de calibre que persiste hacia rama izquierda. No se evidenciaron ecogenicidades intralulminales. Se observó en lóbulo derecho, entre rama portal anterior derecha, y rama de arteria hepática, área de aliasing (VPS 93,9 cm/seg) hallazgo sugestivo de fístula A-V.
Arteria hepática: permeable, con aumento de velocidad (VPS 154,2 cm/seg). IR 0,75.
Bulbo espleno portal permeable, con aumento de calibre.
Bazo: esplenomegalia (+++) homogéneo.
No se observaron colaterales porto sistémicas, Morrison libre.

Arteriografía Hepática:
Fístula arterio venosa de alto flujo.

28/03/2011. Embolización selectiva de arteria hepática derecha.

Procedimiento: antisepsia de región inguinal derecha. Colocación de campos estériles según técnica. Anestesia local. Punción de AFD y colocación de vaina hemostática 5F. Heparinización. Pasaje de catéter Cobra hasta ostium de tronco celíaco. Angiografía por sustracción digital de arteria esplénica donde se descartan alteraciones vasculares en dicho territorio, y angiografía hepática donde se visualiza fístula arterio portal de alto flujo. Se intenta canalizar selectivamente la arteria hepática derecha y sus ramas con diferentes catéteres y materiales siendo imposible por el ángulo presentado por el tronco celíaco en su nacimiento, por lo que se decide su abordaje humeral.
Antisepsia de región humeral derecha, colocación de campos estériles. Anestesia local. Disección de arteria humeral y colocación de vaina hemostática 6F. Pasaje de catéter guía JR 6F  hasta tronco celíaco y cateterización selectiva de arteria hepática derecha y sus ramas, identificándose dos de ellas como las aferencias de la fístula a tratar. Seguidamente se procede a la colocación de oclusor tipo Amplatzer plug 4 de 6 mm de diámetro en rama arteria hepática derecha previo a la bifurcación de las aferencias mencionadas. Angiografía de control final donde se visualiza una marcada disminución del flujo fistuloso conexpectativas de oclusión una vez finalizado el efecto de la heparina.
Se retira catéter y se procede a sutura de disección humeral por campos.
Conclusión: Embolización selectiva de fístula hepato portal con sistema oclusor tipo Amplatzer plug 4 exitosa. 

Estudio hematológico:
Gr: 2190000. Hb 3,8. Hto 16%. Reticulocitos 8,9%. VCM 76 fl. HbCM 17 pg. CHbCM 23.
Morfología: anisocitosis, hipocromía anulocitos.
ERS más de 120 mm.
GB 1600  (SE 46%, EO 4%, LI 365, MO 8%, CP 6%.
Plaquetas 212000
Proteínas en suero: Alfa 1 y alfa 2 levemente aumentadas.
Cuantificación de inmunoglobulinas:
IgG 1370 mg%.
IgA 212 mg%.
IgM 149 mg%.
Ferritina plasmática 768 ng/ml (80 a 230ng/ml).
Ácido fólico 11,6 ng/ml (mayor de 3 ng/ml).
B12 1078 pg/ml (180 a 914 pg/ml).

Medulograma:
Celularidad ligeramente disminuida.
Serie megacariocítica presente, displásica.
Serie eritroblástica 58%.
Serie granulocítica 30%.
Células plasmáticas 2%.
Linfocitos 6%.
Otros: macrófagos: 2%. Células reticulares 2%. Eritrofagocitosis. Asincronismo de maduración serie roja. Eritropolidiscariosis

COMENTARIOS

Es un caso realmente complejo, pero sumamente interesante, y, sin pretender establecer un diagnóstico unificador (lo cual parece ser bastante difícil) voy a intentar analizar algunos puntos de la historia y al final trataré de arriesgar algún o algunos probables diagnósticos diferenciales.
Antes que nada, me gustaría tener algunos datos que creo, faltan en la historia, como algunos antecedentes epidemiológicos: alcoholismo, ingesta de drogas en general, medicación hormonal, productos medicinales de venta libre etc. Antecedentes de viajes, historia familiar de trombosis, ingestión de vitamina A, o exposición a otros tóxicos como arsénico o cloruro de vinilo.
Antecedentes ginecológicos, sobre todo los referidos a su ritmo menstrual, si actualmente sigue menstruando, y en tal caso, la cuantía y duración de los períodos.
No consta si se realizaron estudios de sangre oculta en materia fecal aunque descuento que lo han realizado en varias oportunidades (me gustaría saber los resultados). Registros febriles en el curso de la enfermedad, y parámetros hemodinámicos como TA, frecuencia cardíaca, comportamiento de la TA con el ortostatismo etc.

Los datos salientes en este caso son:

• Síndrome consuntivo (adelgazamiento de 20 kg en 2 años)
• Hepatopatía subaguda/crónica.
• Hipertensión portal.
• Anemia microcítica hipocrómica.

EL SÍNDROME CONSUNTIVO de esta paciente, que perdió 20 kg de peso en 2 años!!! puede clasificarse como: PÉRDIDA INVOLUNTARIA DE PESO CON APETITO CONSERVADO. La mayoría de las entidades que cursan con esta situación, pueden ser fácilmente descartadas con los datos de la historia. Me refiero a diabetes mellitus, hipertiroidismo, aumento exagerado de la actividad física, y síndrome de malabsorción. Respecto a este último punto, el de la malabsorción, consta un esteatocrito de 0,5% como único dato en la historia. Hay que conocer si esta determinación se llevó a cabo con una dieta previa rica en grasas, ya que es sabido que muchos pacientes con síndrome de malabsorción (celíacos, pancreatitis crónica, enfermedad de Whipple etc), evitan comer grasas por la diarrea o síntomas dispépticos que estas les provocan. 
Existen otras causas que pueden cursar con pérdida de peso y apetito conservado como la enfermedad de Addison, el feocromocitoma, el hiperparatiroidismo etc, ninguna de las cuales parece tener demasiado sustento, basándonos por lo menos, en datos de la historia.

HEPATOPATÍA SUBAGUDA/CRÓNICA.

Si bien es cierto que la biopsia llevada a cabo en 2008 habla de “hepatopatía aguda inespecífica”, esta paciente siguió con alteraciones del hepatograma y de las imágenes desde entonces, por lo que me tomo la licencia de interpretar el cuadro como “subagudo/crónico” por lo menos desde el punto de vista clínico.
Lo primero que me viene a la mente en una paciente que comienza a los 45 años con hepatopatía de curso crónico, asociada a prurito y FAL y GGT elevadas con respeto por el resto del hepatograma es la cirrosis biliar primaria (CBP). Si bien es cierto que existe un 5% de CBP con anticuerpos anti mitocondriales negativos, es este un dato con un alto valor predictivo negativo de la entidad, sobre todo si fue repetido. El colesterol bajo, descripto en otra parte de la historia también es un argumento en contra de CBP.
Fueron descartadas en la historia con un alto nivel de certeza las hepatitis por virus hepatotropos (B y C), la hepatitis autoinmune por la ausencia de FAN así como de hipergamaglobulinemia, el déficit de alfa 1 antitripsina (que ameritaría  alguna consideración dado el “enfisema pulmonar” descripto en la TAC de tórax de 2009).
La paciente fue sometida a dos biopsias hepáticas (2008 y 2009), así como a revisión del último taco en otra institución, y el resultado de las mismas contribuye poco a esclarecer el diagnóstico, ya que se trata en ambos casos de hallazgos inespecíficos. La biopsia de 2009 habla de “mínimos cambios inflamatorios de carácter inespecíficos”. Lamentablemente las biopsias  no son más descriptivas, no haciendo referencia a si los infiltrados inflamatorios son de carácter agudo o crónico, si son linfocitos, neutrófilos etc. Tampoco habla de la localización de estos infiltrados inflamatorios, si están limitados al espacio porta, en cuyo caso podrían ser sugestivos de la primera etapa de la CBP por ejemplo. 
Evidentemente esta paciente tiene una enfermedad que compromete su hígado. La misma se caracteriza por hepatomegalia y aumento de la FAL y GGT.
El aumento de ambas enzimas se puede ver en síndromes colestáticos (intra o extra hepáticos) o en síndromes no colestáticos.
La colestasis extrahepática, a pesar de que un informe de TAC habla de “incipiente dilatación de la vía biliar intrahepática principal” (abril 2009), la colangio resonancia normal (setiembre 2009), la descarta.
La colestasis intrahepática no puede descartarse en el contexto de aumento de GGT y FAL, aunque digamos que este perfil enzimático, sobre todo por la llamativa y reiterada normalidad de las transaminasas y de la bilirrubina directa, puede corresponder a otra causa diferente de la colestasis. Me refiero al síndrome de masa ocupante intrahepática, y a las enfermedades infiltrativas hepáticas como las granulomatosis (sarcoidosis, tuberculosis, micosis sistémicas etc), enfermedades mieloproliferativas, enfermedad de Gaucher, etc.
El síndrome de masa ocupante parece estar descartado por las imágenes. Sin embargo, no hay que olvidar que, sobre todo en 2011 la hepatomegalia crece a expensas del lóbulo izquierdo hepático y se describe en la fase arterial de la TAC con contraste, una diferencia de densidades entre ambos lóbulos. No consta en la historia algún dosaje de alfa fetoproteína.
Las enfermedades infiltrativas hepáticas, hepatitis granulomatosas (tuberculosis sarcoidosis, micobacterias atípicas, rara esta última en una paciente HIV negativa), linfomas, las metástasis hepáticas, etc. En todas ellas, una nueva biopsia hepática es fundamental.

 HIPERTENSIÓN PORTAL.

En enero de 2011 la paciente se interna con un cuadro que podría interpretarse como una progresión acelerada de su enfermedad, o bien, una complicación de la misma.
Si bien es cierto que en una ecografía abdominal de marzo de 2009 se habla de “aumento del calibre de la vena porta (1,7 cm) y de la esplénica”, y  en ese mismo estudio: “no se descarta la presencia de vasos de circulación colateral adyacentes al margen póstero medial del bazo”, es en marzo de 2011 donde aparece un síndrome hipertensivo portal declarado.
Cuál es el mecanismo de la hipertensión portal en este caso? Se me ocurren tres posibilidades:
1)  Progresión de la hepatopatía de base, que evolucionó a  hipertensión portal , tal como lo hacen las hepatopatías crónicas en fase cirrótica, o fibrótica, o como lo hacen las enfermedades infiltrativas del hígado (infecciosas, neoplásicas etc).
2) Hipertensión portal post sinusuoidal por trastornos en el retorno venoso en el sistema de venas suprahepáticas. Si bien no podemos hablar de síndrome de Budd-Chiari dado que en el eco Doppler se visualizan las venas suprahepáticas permeables, más abajo, el mismo estudio habla de que presenta en la vena suprahepática derecha un flujo hepatópeto intermitente, y en la media e izquierda, un flujo hepatófugo. Esto me hace sospechar que exista algún grado de obstrucción en el drenaje de estas venas, que no compromete el tronco de la suprahepática, sino que está en localización más distal, en la emergencia del parénquima hepático, y antes de confluir en la vena suprahepática principal. Esto está descripto como enfermedad venooclusiva hepática. Esta paciente no presenta ninguna de las causas que pueden generar esta entidad.
3)  Por último, el paciente presenta una fístula A-V porto sistémica intra-hepática, de probable etiología iatrogénica (post-biopsia hepática), que se traduce clínicamente por un soplo en cuadrante superior derecho, y que está documentado tanto en el eco-Doppler como en la arteriografía hepáticos. Se me ocurre que esta fístula de alto gasto tal cual informa la cuantificación por angiografía, puede hacer que se transmitan presiones sistémicas (arteria hepática) a un sistema de baja presión como el sistema porta, y producir un síndrome de hipertensión portal presinusoidal por hiperflujo. Una especie de síndrome de Banti, pero en el que la esplenomegalia en vez de ser causa, es consecuencia de un fenómeno de hiperflujo generado en el hígado.  Eso explicaría el crecimiento acelerado y doloroso de la hepatomegalia, y de la esplenomegalia.

ANEMIA MICROCÍTICA HIPOCRÓMICA.
Esta paciente tuvo siempre una anemia microcítica hipocrómica. La causa más común de este trastorno es el déficit de hierro, que generalmente obedece a pérdidas, falta de aporte, o malabsorción. Cuando la anemia microcítica hipocrómica no obedece a deficiencias de hierro, hay que pensar en hemoglobinopatías (en nuestro medio talasemia menor, la cual se descartó en este caso por la electroforesis de hemoglobina), o las antiguamente llamadas anemias sideroacrésticas.
Si bien es cierto que nunca se documentó una deficiencia de hierro expresada como disminución de saturación de transferrina o descenso franco de la ferritina plasmática, digamos que los valores de los parámetros ferrocinéticos estuvieron siempre en niveles cercanos a los niveles más bajos aceptados como normales. Sólo hay un dato discordante en el valor de laboratorio de ferritina plasmática respecto al valor informado  por hematología que está francamente alto (69,3 ng/ml vs 768 ng/ml?).
De todas maneras, aunque la ferritina baja es altamente específica de deficiencia de hierro, una ferritina elevada no es sinónimo de que los depósitos férricos sean normales, ya que ferritina es un reactante de fase aguda y puede aumentar en cualquier proceso inflamatorio.
Ahora bien, por qué tiene esta paciente déficit de hierro?
Excepto por epistaxis frecuentes al principio de su enfermedad, y que respondieron bien a las cauterizaciones locales, no constan en la historia, pérdidas documentadas. No hay detalle sobre la investigación de sangre oculta en materia fecal, ni pérdidas ginecológicas.
Hubiera sido interesante si en el meduolograma se hubieran informado el estado de los depósitos de hierro con técnica de Perls (ferrocianuro de potasio), que es una de las formas más sensibles de documentar la carencia o no de hierro.
El tubo digestivo es el único sistema a través del cual un paciente puede anemizarse por pérdidas de sangre, sin ser advertidas por el paciente ni por el médico. En el resto de los sistemas, las pérdidas para llegar a anemizar al paciente, deben ser macroscópicas, y por lo tanto, advertidas. El tubo digestivo fue estudiado en reiteradas oportunidades en esta paciente, con estudios endoscópicos y radiológicos altos y bajos, no detectándose ninguna causa de sangrado. Si la investigación de sangre oculta fuera positiva, se podría estudiar causas de sangrado en intestino delgado con video cápsula.
Asumiendo que la paciente no tenga sangrado que justifique la anemia, entonces debemos pensar que el origen es la malabsorción, o la falta de aportes en la dieta. Un interrogatorio dirigido a establecer la suficiencia de los aportes sería de gran ayuda en este caso. Respecto de la malabsorción, la paciente tiene un esteatocrito normal, como ya analizamos antes, y además la clínica no impresiona como malabsortiva. Por otro lado se descartó una de las causas más frecuentes de malabsorción como es la enfermedad celíaca, con serología y anatomía patológica.
Existe un dato que me es difícil de interpretar y es la discordancia entre el hallazgo de la médula ósea donde se informa celularidad ligeramente disminuida, con serie roja de 58%, y el valor absoluto de reticulocitos de 197.000/mm3, lo cual corresponde a un estado hiperproliferativo.
No sé cuál puede ser el significado de la eritrofagocitosis descripta en la médula ósea.
Por último, quisiera hacer referencia a una entidad que podría explicar la anemia microcítica hipocrómica, la celularidad disminuida en la médula ósea, y una probable trombosis suprahepática, y que es la hemoglobinuria paroxística nocturna. En este trastorno, existe un estado de hipercoagulabilidad, asociado a anemia hipoferrémica por hemosiderinuria, y algún componente hemolítico no objetivado en esta paciente.
Existe una indudable participación del bazo en la patogenia de la anemia (hiperesplenismo), sobre todo en la última internación, donde la severa anemia se acompaña de leucopenia (GB 1600) en el contexto de una esplenomegalia importante.
La Coombs positiva habla de que existe un componente autoinmune (en este caso un anti E+), que puede estar contribuyendo al hiperesplenismo por atrapamiento esplénico de GR cubiertos de inmunoglobulinas, las cuales no tienen suficiente relevancia como para producir un fenómeno hemolítico intravascular más importante (LDH y bilirrubina normales). Por qué tiene una Coombs positiva no lo sé.
En conclusión, no sé cuál es el diagnóstico, pero creo que esta paciente, en la última internación presenta fundamentalmente síntomas debido a complicaciones secundarias a la biopsia hepática que le ocasionó una fistula A-V porto sistémica hepática con hipertensión portal secundaria.
Creo que un estudio que indudablemente hay que repetir es la biopsia hepática una vez que la paciente se estabilice clínicamente, y mejore su nivel de glóbulos rojos, así como su hipertensión portal con la anulación de la fístula A-V. La biopsia podría llevarse a cabo por vía suprahepática, para aprovechar en el procedimiento a contrastar el sistema venoso suprahepático si esto es técnicamente posible. La biopsia hepática puede darnos mucha información en cuanto a la enfermedad de base de la paciente. La búsqueda de granulomas, síndromes mieloproliferativos, u otras enfermedades infiltrativas etc.
Descartaría desde el punto de vista hematológico hemoglobinuria paroxística nocturna.