martes, 8 de marzo de 2011

Paciente Varón de 56 años, con Cefalea, Fiebre, y Síntomas Neurológicos.

Un hombre de 56 años, previamente sano, jubilado de mecánico de autos, fue internado en el hospital vía departamento de emergencias, por cefalea de 1 semana de evolución. Él describía la cefalea como moderada a severa, y afectaba toda la cabeza. No había factores que exacerbaran ni que mejoraran el síntoma, y no refería haber padecido nunca antes cefalea.

El día anterior a la internación, el paciente presentó visión doble, dolor, envaramiento en el cuello, y vómitos. El día de la internación presentó asimetría de la cara por paresia del lado derecho de la misma, debilidad en la pierna derecha, y dificultad en la marcha, con alteraciones del equilibrio. No había presentado fiebre, escalofríos, ni otros síntomas sistémicos antes de la admisión. No había viajado recientemente, ni había estado en contacto con personas enfermas. No había antecedentes médicos de importancia.
En el examen presentaba un score de 15/15 en la escala de Glasgow. Su temperatura era de 38,5ºC, su tensión arterial de 135/68 mmHg, y el pulso de 90 latidos por minuto. Tenía rigidez de nuca moderada, y caída del lado derecho de la cara que comprometía el párpado, indicativos de lesión de neurona motora inferior del VII par. Tenía una sutil dismetría en la prueba dedo nariz del lado derecho, con alteración de la prueba talón rodilla derechas consistentes con signos cerebelosos derechos. El resto del examen neurológico era normal.
Los análisis de sangre en el ingreso mostraron un recuento de glóbulos blancos de 17.000/mm3 (15.500 neutrófilos), proteína C reactiva (PCR) de 120 mg/l (normal menos de 6), urea y creatinina normales. El sodio sérico estaba levemente bajo, 131 mmol/l.
Se realizó una TAC y una punción lumbar al ingreso. La RMN fue realizada al día siguiente. El análisis del LCR mostró proteínas 0,96g/l, glucosa 21 mg/dl, y un recuento celular de 535/mm3 (85% de polimorfonucleares, 10% linfocitos, y 5% de células atípicas). No fueron observados microorganismos en el Gram.


Fig 1. RMN en T1 de cerebro.


• En base a la presentación clínica, cuales son los diagnósticos diferenciales?

• Qué muestra la resonancia magnética?


• Cuál es el diagnóstico más probable?


• Cómo lo confirmaría?

1) En base a la presentación clínica, cuales son los diagnósticos diferenciales?

Las meningoencefalitis infecciosas agudas, las trombosis de los senos venosos intracraneales, los abscesos cerebrales, y los empiemas subdurales deben todos ser considerados ante cualquier paciente con fiebre y signos de foco neurológico. (1) Trastornos autoinmunes como la encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff, y la neurosarcoidosis son procesos menos probables, dado la fiebre en este paciente.
Dado el cuadro febril, los marcadores inflamatorios aumentados (aumento de los glóbulos blancos y de la PCR), el principal diagnóstico diferencial inicial es la meningoencefalitis infecciosa. Streptococcus pneumoniae o Neisseria meningitidis, son las causas más comunes de meningitis en adultos, siendo responsables de alrededor de 80% de los casos de las meningitis bacterianas en adultos. (2)
Los trastornos autoinmunes del sistema nervioso central, tales como la encefalitis del tronco cerebral de Bickerstaff, la neurosarcoidosis, y el neuro- Behçet, deben ser también considerados, aunque la fiebre y los marcadores de inflamación tan elevados los hacen menos probables.
Sin embargo, la parálisis del VII par craneal junto a signos cerebelosos (la combinación de signos de tronco y de cerebelo) apunta hacia meningitis por Listeria, con romboencefalitis, o infarto cerebral complicando la meningitis neumocóccica. En la romboencefalitis por Listeria, en la meningitis tuberculosa, y en la meningitis por Borrelia (enfermedad de Lyme), otros nervios craneales pueden también ser afectados, dado que estos microorganismos causan meningitis basales, con signos neurológicos de pares craneales. (3)La historia clínica y los diferentes patrones de exposición del paciente pueden ayudar a discriminar entre estas infecciones. La enfermedad de Lyme es endémica en algunas regiones, mientras que la Listeria tiene mayor predilección por los pacientes añosos, inmunocomprometidos, y mujeres embarazadas.
Listeria monocytogenes es la tercera causa más común de meningitis aguda en adultos inmunocompetentes, pero es el responsable de menos del 5% de los casos. (3) La romboencefalitis por Listeria da cuenta de alrededor del 10% de las infecciones por listeria del sistema nervioso central, y se ve principalmente en pacientes de edad media de la vida, previamente sanos. (4)
La trombosis de senos venosos intracraneales, abscesos cerebrales, y empiemas subdurales como complicación de meningitis bacteriana deben también ser considerados en este caso por los signos de foco neurológicos, y deben ser descartados por imágenes. (1)

2) Qué muestra la resonancia magnética cerebral?
La RMN en T2 muestra hiperintensidades en lóbulo cerebeloso derecho e hiperintensidad pontina izquierda, compatibles con inflamación o infarto. (Figura 2).

Figura 2. La RMN en T2 muestra hiperintensidades en lóbulo cerebeloso derecho (flecha inferior) y una hiperintensidad pontina del lado izquierdo (flecha superior), consistentes con inflamación aguda o infarto.


Las imágenes en T2 de la RMN muestra áreas de alta señal en el lóbulo cerebeloso derecho y en región pontina izquierda, compatibles con infartos múltiples en áreas irrigadas por la circulación posterior. La inflamación aguda es una explicación alternativa para este hallazgo, pero las imágenes de la difusión apoyaron el diagnóstico de isquemia en nuestro paciente.
La TAC con contraste mostró áreas focales de baja densidad en el hemisferio cerebeloso derecho, con una imagen de baja densidad en la protuberancia. Esos hallazgos son sugestivos de múltiples infartos en la circulación posterior. La imagen de la RMN fue llevada a cabo para clarificar la naturaleza de la lesión vista en la TAC, dada que es superior a la TAC para evaluar la fosa craneal posterior.


3) Cuál es el diagnóstico más probable, y cómo lo confirmaría?
La meningitis con romboencefalitis secundaria a infección con L monocytogenes. Esta puede ser confirmada a menudo en el Gram y cultivo del LCR. La presencia de bacilos Gram postivos en el líquido cefalorraquideo es altamente específico para Listeria. Si los cultivos son negativos, entonces la PCR (polymerase chain reaction) 16S, debe usarse para detectar un amplio rango de DNA ribosómico de diferentes bacterias. Debe tomarse hemocultivos, ya que tienen gran valor cuando son positivos.
Dado la constelación de meningitis aguda con signos de tronco cerebral, y cambios en las imágenes de RMN, el diagnóstico considerado más probable fue el de meningoencefalitis (meningitis con romboencefalitis) secundaria a L. monocytogenes, a pesar de la falta de factores de riesgo obvios para contraer Listeria en este paciente.
L. monocytogenes es un bacilo Gram positivo con un tropismo por el tronco cerebral y las meninges. (5) Los factores de riesgo para meningitis por Listeria incluyen la edad, comorbilidades, y estados de inmunocompromiso como el embarazo. El consumo de quesos blandos (no-pasteurizados) pueden causar pequeños brotes epidémicos de listeriosis, (6) aunque el número total de casos es bajo. (7)
El líquido cefalorraquideo fue negativo, así como también fue negativa la PCR para meningo y neumococos. Se llevó a cabo una reacción de PCR 16S. Esta técnica detecta DNA ribosomal bacteriano, y está creciendo mucho su uso, sobre todo cuando los cultivos convencionales son negativos, aunque no se usa actualmente como rutina. (1) Este test está disponible sólo en grandes centros, y los resultados pueden demorar varios días. Por lo tanto se debe comenzar tratamiento empírico para Listeria si se sospecha infección por este agente. Si la PCR 16S es positiva, hay que realizar entonces PCR específica para microorganismos específicos.
Un test de HIV debe ser llevado como regla en todo paciente con infección de sistema nervioso central. (8)

4) Cómo debe tratarse este paciente?
Este paciente fue tratado empíricamente con cefalosporinas de amplio espectro, junto a ampicilina 2 gr cada 4 horas durante 21 días, para cubrir la posibilidad de Listeria monocytogenes.
Sin confirmación microbiológica de un microorganismo responsable, el paciente debe ser tratado empíricamente con cefalosporinas de tercera generación de amplio espectro, de acuerdo a protocolos. (2) El tratamiento empírico puede modificarse más adelante cuando el microorganismo es identificado, si se demuestra que amerita un cambio de tratamiento.
Dexametasona debe ser dada antes de la primer dosis de antibióticos, y continuada por 4 días. Existe poca evidencia disponible para apoyar estas recomendaciones, aunque 6 a 10 mg 4 veces por día son utilizadas generalmente. Una revisión de Cochrane en 2003 (actualizada en 2007) apoyó el uso de dexametasona en este contexto agudo, dado que reduce la tasa de sordera y muerte en adultos, sin causar mayores efectos adversos. (10)
Dado que las cefalosporinas no tratan adecuadamente a Listeria, altas dosis de ampicilina o amoxicilina deben ser aplicadas (2 gr cada 4 horas) y continuadas por 21 días. (1,2,3) El tratamiento de segunda línea es meropenem intravenoso 2 gr cada 8 horas, o cotrimoxazol 3-5 mg/kg cada 6 horas.
Los pacientes con meningitis aguda deben ser tratados por infectólogos y neurólogos. Sin embargo, si dichas especialidades no están disponibles, pueden hacerlo los médicos especialistas en medicina interna. Durante las etapas iniciales, si existe deterioro del nivel de conciencia (medida por la escala de Glasgow), o existe sepsis sistémica no controlada, la internación debe transcurrir en unidades de terapia intensiva. Si el score de la escala de Glasgow cae, hay que repetir rápidamente las imágenes, ya que la profundización del deterioro de conciencia puede ser expresión de una complicación, tal como trombosis de los senos venosos, empiema subdural, o hidrocefalia.


Evolución del paciente.
Este paciente desarrolló una marcada erupción por drogas una vez que la dexametasona fue interrumpida. Se interpretó secundaria a la amoxicilina, la cual se cambió a meropenem sin eventuales efectos adversos. La PCR 16S fue negativa, por lo que no se alcanzó un diagnóstico microbiológico definitivo. Un test de HIV fue negativo, y la serología para enfermedad de Lyme fue negativa, tanto en la fase aguda como en la de convalecencia. Las imágenes de RMN fueron repetidas antes del alta, mostrando que la lesión pontina tenía restricción de la difusión, lo cual favoreció el diagnóstico de infarto. Fue dado de alta después de completar 3 semanas de antibióticos intravenosos, teniendo una recuperación completa.


Traducción de:
“A 56 year old man with headache, fever, and neurological symptoms”
Ruth Dobson, specialty registrar in neurology
Clare Shannon, foundation year 2 trainee
BMJ 2010; 340:b5603 doi: 10.1136/bmj.b5603 (Published 20 January 2010)


Referencias





EPIDEMIOLOGÍA Y PATOGÉNESIS DE LA INFECCIÓN POR LISTERIA MONOCYTOGENES.
Listeria monocytogenes (única especie de Listerias que infecta al humano), es un bacilo Gram positivo aeróbico y anaeróbico facultativo, móvil, beta hemolítico, no formador de esporas. Puede confundirse con neumococo o difteroides (Corynebacterias), o aún con especies de Haemophilus.


PATOGÉNESIS.
Listeria es un parásito intracelular facultativo. Su hábitat es el suelo, la tierra y los materiales vegetales en descomposición. La mayoría de las infecciones por Listeria en el adulto son consideradas resultado de la ingestión oral con penetración de la mucosa intestinal e infección sistémica.
La inmunidad hacia Listeria depende principalmente de la activación de la activación de linfoquinas de células T por parte de los macrófagos, que aclaran la Listeria de la sangre. La Interleukina 18 parece jugar un rol en la protección contra Listeria por aumentar el clearence bacteriano, aún en ausencia de interferon gamma, y por a los macrófagos a secretar TNF y óxido nítrico. Cualquier factor que deteriore la función o sobrevida macrofágica, favorece la susceptibilidad a la infección listeriósica.
Listeria tiene predilección por la placenta y el sistema nervioso central. La Listeria cruza la placenta durante la bacteriemia materna e infecta el feto.

EPIDEMIOLOGÍA CLÍNICA.
Como dijimos, el principal hábitat de Listeria es el suelo, y los vegetales en descomposición. Se ha aislado del polvo, de numerosos productos alimenticios de origen animal, de alimentos para animales, agua, aguas servidas, numerosas especies de animales, y humanos asintomáticos. Aproximadamente 1 a 5% de individuos sanos, son excretores de Listeria por heces.
La incidencia de infección es en general baja, menor de 1/100000 habitantes/año en países desarrollados como EEUU. Es mayor en países en vías de desarrollo, y las tasas reales son desconocidas, ya que muchos casos pasan sin diagnóstico.
En EEUU, Listeria es la segunda más alta tasa de mortalidad entre las infecciones transmitidas por alimentos después de Vibrio vulnificus (18% vs 39%).
Un aumento de la tasa de listeriosis ha sido reportada en varios países Europeos, aparentemente relacionados con la disminución de la concentración de sal en la preparación de los alimentos.
Listeriosis es más a menudo una enfermedad esporádica que la que ocurre en brotes. Las gastroenteritis esporádicas debidas a Listeria monocytogenes parece ser infrecuente, por lo que no se requieren estudios específicos de cultivo para Listeria en muestras de heces en casos de estudios de diarrea. La fuente de infección en casos esporádicos, a menudo es desconocido, pero se considera que la mayoría de los casos es por adquisición a través de alimentos. El contagio por contacto directo con animales es raro, y ocurre sobre todo en veterinarios, trabajadores de mataderos, y trabajadores rurales.
Un estudio mostró que un porcentaje alto de los casos esporádicos fueron adquiridos por ingestión de quesos blandos o alimentos comprados en rotiserías. Casi el 70% de los pacientes tienen algún grado de inmunocompromiso (cáncer, HIV, receptores de transplantes de órganos, embarazo, pacientes añosos, o aquellos que reciben terapia con corticosteroides). El pollo insuficientemente cocido aumenta el riesgo de adquirir listeriosis.
Listeria es la causa más común de meningitis bacteriana en pacientes con cáncer, especialmente linfomas, en receptores de transplantes de órganos, y en aquellos que por alguna razón reciben corticoides.
La embarazada, especialmente en el tercer trimestre, es particularmente susceptible a la infección por Listeria, sobre todo en embarazos múltiples. Puede llevar a muerte fetal, partos prematuros, o recién nacidos infectados.
La terapia crónica con corticosteroides es el mayor factor predisponente en pacientes no embarazadas. Las enfermedades neoplásicas hematológicas o tumores sólidos, y los transplantados (especialmente de riñón), pacientes con SIDA, insuficiencia renal crónica terminal por nefropatía diabética (incluyendo hemodializados o quienes reciben diálisis peritoneal), sobrecarga de hierro (hemocromatosis con cirrosis, o sobrecarga transfisional de hierro en pacientes dializados), o enfermedades colágeno-vasculares, también son factores predisponentes importantes. La sobrecarga de hierro puede actuar por un doble mecanismo: disminuye la fagocitosis de los macrófagos cargados con hierro, y aumenta la virulencia bacteriana.
La profilaxis para Pneumocystis jirovecii con trimetoprima-sulfametoxazol, ha disminuido la incidencia de infección por Listeria en poblaciones con SIDA.
Se ha reportado adquisición intrahospitalaria de listeriosis.


MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y DIAGNÓSTICO DE LAS INFECCIONES POR LISTERIA MOMOCYTOGENES.
La Listeria monocytogenes es un importante patógeno bacteriano en neonatos, inmunocomprometidos, ancianos, embarazadas, y ocasionalmente en individuos previamente sanos.

SÍNDROMES CLÍNICOS.
Listeria monocytogenes es considerado como un patógeno que causa enfermedad invasiva, incluyendo meningitis, meningoencefalitis, o bacteriemia en pacientes inmunosuprimidos, en edades extremas de la vida incluyendo neonatos y gerontes, y mujeres embarazadas. Sin embargo, Listeria puede también causar gastroenteritis febril aguda autolimitada en huésped normal si se ingiere un alto número de microrganismos con un alimento.
Es más común en meses de verano. El período de incubación va de 6 horas a 90 días, pero es de generalmente un día en el caso de las gastroenteritis febriles agudas.


GASTROENTERITIS FEBRILES.
Listeria produce menos del 1% de las infecciones bacterianas adquiridas por alimentos. Puede presentarse en brotes epidémicos. Ocurre después de la ingesta de un gran inóculo bacteriano. La tasa de ataque en un brote de gastroenteritis es de 50 a 100%, y la incubación promedio es de 24 horas (con un rango de 6 a 240 horas). Los síntomas son fiebre, diarrea acuosa, náuseas, vómitos, cefalea, y artromialgias generalizadas. Los síntomas suelen durar 2 días y los pacientes se recuperan completamente. La infección invasiva es rara, estando más en riesgo los inmunocomprometidos, embarazadas, o ancianos. Los quesos blandos no-pasteurizados han sido fuente de infección. En un brote de 57 adultos quienes ingirieron queso contaminado 21% tuvieron bacteriemia, 40% meningitis, 39% meningoencefalitis. El 42% tenían enfermedades de base, y más de la mitad tenían más de 65 años de edad. Estos hallazgos sugieren que un número sustancial de personas normales, que tienen exposición a Listeria, tienen infección asintomática o subclínica.
Las gastroenteritis esporádicas por Listeria monocytogenes parecen ser una enfermedad infrecuente (0,5%).

INFECCIÓN EN EL EMBARAZO.
La listeriosis en el embarazo ocurre más comúnmente durante el tercer trimestre.
Fiebre, escalofríos, lumbalgia ocurre como forma de presentación en la embarazada, con un cuadro seudogripal. La infección puede ser leve, resolverse sin terapia y el diagnóstico puede pasarse por alto si no se toman muestras de hemocultivos.
No hay indicadores clínicos específicos de bacteriemia por listeria en la mujer embarazada, y la invasión del sistema nervioso central es poco frecuente. Por lo tanto hay que obtener hemocultivos en toda embarazada febril cuando no existe una explicación evidente (infección urinaria, faringitis).
La infección por Listeria en la embarazada puede ocasionar muerte fetal, parto prematuro, o neonatos infectados. Una característica infección uterina severa, la granulomatosis infantiséptica, puede resultar en transmisión transplacentaria. Los infantes con este trastorno, tienen abscesos diseminados y/o granulomas en múltiples órganos internos (hígado, bazo, pulmones, riñones y cerebro). Pueden desarrollar también lesiones dermatológicas papulares o ulceradas. La mayoría de los neonatos con granulomatosis infantiséptica son mortinatos o mueren inmediatamente después de nacidos.
Los obstetras a veces reciben consultas de pacientes embarazadas que han ingerido alimentos implicados en brotes de listeriosis que han recibido amplia difusión pública en los medios. Es razonable tranquilizar a estas pacientes y recomendar cultivos de materia fecal y de sangre para pacientes con cualquier síntoma, incluyendo diarrea.


SEPSIS DE ORIGEN DESCONOCIDO.
La sepsis por Listeria ocurre en pacientes de todas las edades. Los neonatos probablemente adquieren la infección durante o después del nacimiento. En adultos, la sepsis por Listeria se da generalmente en pacientes con inmunocompromiso o en ancianos. Clásicamente se presenta con escalofríos y fiebre. Puede haber shock séptico, y puede haber metástasis séptica en cerebro y meninges, produciendo meningitis o cerebritis. La bacteriemia sin invasión de sistema nervioso central es la regla en la embarazada con listeriosis, pero el riesgo es mayor, a mayor inmunocompromiso (por ej transplantados renales). El diagnóstico de bacteriemia por Listeria se hace por cultivos de sangre.


INFECCIONES DE SISTEMA NERVIOSO CENTRAL.
La manifestación más común de infección por listeria de SNC es la meningoencefalitis. La cerebritis, que raramente progresa a absceso, y la romboencefalitis (encefalitis del tronco cerebral) son menos comunes.


Meningoencefalitis.
La meningoencefalitis por Listeria ocurre especialmente en neonatos y en inmunocomprometidos.
La presentación clínica de la meningoencefalitis por Listeria varía desde una enfermedad leve con fiebre y cambios en el estado mental del paciente, hasta un curso fulminante que evoluciona rápidamente al coma. La mayoría de los adultos tienen enfermedad subaguda, con o sin irritación meníngea.
Pueden existir signos de foco neurológico, lo que indica un componente encefalítico. Se puede ver entonces alteraciones de los pares craneales, ataxia, temblor, hemiplejia, e hipoacusia con evolución a sordera. Puede haber convulsiones tardíamente en el curso de la enfermedad.
Una presentación subaguda con parálisis de pares craneales, y un líquido cefalorraquideo con aumento de las células a predominio linfocitario, aumento de proteínas, y descenso de la glucosa, puede confundirse con meningitis tuberculosa o meningitis fúngica. En este grupo de pacientes, el cultivo del líquido cefalorraquídeo es positivo para Listeria, pero los hemocultivos positivos raramente ocurren si el cultivo del líquido cefalorrquídeo es negativo.

Cerebritis.
La cerebritis resulta de una invasión hematógena del parénquima cerebral, con escaso o nulo compromiso meníngeo. Sin embargo, pueden ocurrir cerebritis y meningitis en el mismo paciente. La cerebritis se presenta clínicamente con un amplio rango de manifestaciones, desde fiebre y cefalea, hasta hemiplejia, que recuerda un accidente cerebrovascular.
La evolución a absceso cerebral es rara.

Romboencefalitis.
La romboencefalitis (encefalitis de tronco cerebral) es una rara manifestación de infección por listeria, que ocurre típicamente en un paciente sano, que ha adquirido listeriosis vía consumo de alimentos contaminados, a menudo en brotes.
La romboencefalitis sigue frecuentemente un curso bifásico, comenzando con cefalea, fiebre, náuseas, y vómitos, seguido después de varios días de parálisis de pares craneales, ataxia, temblor y otros signos cerebelosos, alteraciones de la conciencia, y a veces convulsiones y hemiparesia. Casi la mitad evoluciona a fallo respiratorio.
El diagnóstico diferencial de la romboencefalitis incluye la encefalitis por herpes simplex, la tuberculosis, la toxoplasmosis, criptococosis, y otras infecciones fúngicas, la sarcoidosis, la enfermedad de Lyme, linfoma y vasculitis.
El análisis del líquido cefalorraquídeo a menudo revela sólo anormalidades leves, lo cual puede hacer que se retrase el diagnóstico. El cultivo del LCR y los hemocultivos son positivos en 40 y 60% de los casos respectivamente. La RMN mejor método que la TAC, para ver las imágenes características de la enfermedad, aunque no suelen observarse en estadios precoces del proceso.
La mortalidad es alrededor de 60%. Los no tratados tienen 100% de mortalidad, mientras que los tratados sobreviven 70%, aunque un porcentaje alto, queda con alguna secuela neurológica.

INFECCIONES LOCALES.
Numerosas manifestaciones focales de listeriosis han sido descriptas, más comúnmente en inmunocomprometidos. Las infecciones de piel u ojos, como resultado de la inoculación directa ocurre en veterinarios, granjeros, y trabajadores de laboratorios.
Otra complicación incluye el síndrome óculoglandular de Parinaud, la linfadenitis, neumonía, empiema, miocarditis, endocarditis (usualmente de presentación subaguda), artritis séptica, osteomielitis, infección de prótesis articulares, fascitis necrotizante, arteritis, e infección de injertos (incluyendo fístulas de diálisis).
Abscesos espinales y cerebrales, y colecistitis son el resultado de la siembra hematógena, y de una hepatitis aguda que simula una hepatitis viral pueden verse en pacientes con infección diseminada por listeria.
Puede haber peritonitis en pacientes tratados con diálisis peritoneal continua ambulatoria, o en pacientes con cirrosis (peritonitis espontánea).

DIAGNÓSTICO.
El diagnóstico de infección por listeria debe ser sospechada clínicamente, aunque no es fácil ya que puede simular la presentación de cualquier otra enfermedad infecciosa, y por lo tanto, el diagnóstico puede ser solamente establecido por el aislamiento del organismo por cultivo del líquido cefalorraquídeo o de hemocultivos. Sin embargo, los cultivos del LCR son positivos en la romboencefalitis por listeria sólo en 40%, y menos aún, en pacientes con abscesos cerebrales. En cambio, la positividad es mayor en los hemocultivos, en pacientes con infecciones del sistema nervioso central (60 a 70%).
El análisis del LCR en pacientes con listeriosis muestra pleocitosis que va desde 100% de polimorfonucleares hasta 100% de células mononucleares. La listeria es la única causa de meningitis bacteriana (no tuberculosa) que presenta aumento sustancial número de linfocitos (más de 25%) en el LCR en ausencia de terapia antibiótica. Las proteínas aumentan en LCR en forma moderada. También es moderado el descenso de la glucorraquia.
La tinción de Gram en la meningitis por Listeria tiene baja sensibilidad (35%). La Listeria puede confundirse con neumococo, o difteroides (Corynebacteria), o puede ser Gram variable y confundirse con especies de Haemophilus.
Por lo tanto, cada vez que se informe “difteroides” en el crecimiento de un cultivo de LCR, debe sospecharse Listeria, y debe tenerse especial cuidado de rotular como “meningitis viral” (aséptica) una meningitis negativa a la tinción de Gram en un paciente con inmunocompromiso o en un geronte.
Entre los pacientes con romboencefalitis, el examen del LCR puede ser normal, o mostrar sólo alteraciones leves.


Cultivos de Materia Fecal.
Los cultivos de heces no están indicados en pacientes con listeriosis sistémica. Sin embargo, en pacientes con sospecha de gastroenteritis por Listeria, o cuando se está investigando un brote de listeriosis, deben utilizarse medios de cultivos especiales, ya que los medios de cultivo comunes no son aptos para el crecimiento de Listeria.

Imágenes.
La resonancia magnética (RMN) es más sensible que la TAC para la detección de lesiones por Listeria en cerebelo, tronco encefálico y corteza. Señales hiperintensas en T2, y lesiones con realce en T1 después de la administración de contraste EV son vistas en el parénquima cerebral.
Se recomienda usar RMN con contraste en todo paciente con meningitis por Listeria, en todo paciente con bacteriemia por Listeria y síntomas o signos de sistema nervioso central, y en pacientes con lesiones intracraneanas. El compromiso aislado del tronco cerebral sugiere fuertemente infección por Listeria (romboencefalitis).


TRATAMIENTO, PRONÓSTICO Y PREVENCIÓN DE LA INFECCIÓN POR LISTERIA MONOCYTOGENES.


Tratamiento.
Ampicilina o penicilina G son las drogas de elección
En adultos la dosis de ampicilina es de 2 gr IV/4 hs. La dosis de penicilina en adultos es de 4 millones UI/4 hs. La ampicilina y la penicilina demuestran una lenta actividad bactericida in vitro a las concentraciones logradas en líquido cefalorraquídeo. Como resultado de ello se utiliza como agente asociado a cualquiera de esas dos drogas, gentamicina en las infecciones de sistema nervioso central, endocarditis, y en las infecciones en neonatos e inmunocomprometidos para lograr sinergia bactericida. La dosis de gentamicina en el adulto es de 3 mg/kg/día IV divididas en tres dosis.
En alergias a penicilina debe desensibilizarse a estos pacientes si es necesario, o tratarlos con trimetoprima-sulfametoxazol 10 a 20 mg/kg IV por día dividido cada 6 a cada 12 hs. TMS es bactericida contra Listeria, y logra adecuados niveles en suero y LCR, y se ha demostrado que la combinación ampicilina/TMS puede ser más efectiva que la combinación ampicilina/gentamicina.
TMS se absorbe bien por vía oral, y se puede rotar a la vía oral rápidamente una vez que la terapia parenteral se ha administrado por unos días tres comprimidos simples cada 6 horas.
Imipenem o meropenem son alternativas excelentes.


Gastroenteritis Febril.
La necesidad de tratamiento de una gastroenteritis listeriósica febril depende de las características del huésped:
En un paciente inmunocompetente, una gastroentritis listeriósica febril se resuelve espontáneamente en la mayoría de los pacientes en el término de 2 días, y por lo tanto no deben tratarse con ATB. Es raro que en un inmunocompetente, la infección se haga invasiva y produzca meningitis, meningoencefalitis, o bacteriemia, aunque esto puede verse en los inmunocomprometidos, y otros grupos como las embarazadas y los ancianos. En estos pacientes hay que dar ampicilina o TMS por varios días.


Embarazo:
La mujer embarazada con bacteriemia listerial puede ser tratada con ampicilina sola 2 gr IV/4 hs. TMS es una alternativa 10 a 20 mg/kg de peso, aunque debe evitarse durante el primer trimestre ya que el metabolismo del ácido fólico puede verse afectado, y durante el último mes por la posibilidad de kernicterus en el feto. Las infecciones de sistema nervioso central por Listeria son raras en la embarazada. La vancomicina es una alternativa entre pacientes embarazadas que se infectan durante un período durante el cual no puede administrarse TMS.


Infecciones Focales.
Numerosas manifestaciones focales de infección por Listeria han sido descriptas, incluyendo el síndrome óculoganglionar de Parinaud, linfadenitis, neumonía, empiema, miocarditis, endocarditis 8usualmente subaguda), artritis séptica, y osteomielitis. El tratamiento de estas localizaciones debe ser adaptado a la condición inmune de cada paciente, estado de embarazo, alergias a drogas, y función renal y hepática.

Duración de la Terapia.
La duración óptima del tratamiento varía según el paciente y el tipo de infección. Entre los pacientes con infecciones de sistema nervioso central, el tratamiento debe continuar hasta que los cultivos del LCR sean negativos, las imágenes cerebrales hayan mejorado significativamente.
En inmunocompetentes es suficiente 2 semanas para una bacteriemia por Listeria, y 2 a 4 semanas para una infección de sistema nervioso central. Esta duración produce recidivas en los inmunocomprometidos, y por lo tanto, son necesarios 3 a 6 semanas son necesarios en estos pacientes con bacteriemias, y 4 a 8 semanas en los que cursan infecciones de sistema nervioso central.
Después de la finalización del tratamiento antibiótico, los pacientes deben ser monitoreados en búsqueda de signos de recidiva clínica. No se aconseja repetir un cultivo de LCR al finalizar el tratamiento, si se ha obtenido un cultivo negativo DURANTE la terapia. En cambio, los pacientes con endocarditis, deben tener repetidos cultivos negativos después de finalizada la terapia, para dar por terminado el tratamiento.
En pacientes tratados con drogas inmunosupresoras (por ejemplo los transplantados renales) es aconsejable disminuir el nivel de inmunosupresión, aunque muchos pacientes han sido tratados exitosamente sin disminuir el nivel de inmunodepresión, lo cual no es siempre posible.


Monitoreo Durante la Terapia.
La respuesta a la terapia dbe ser monitoreada clínicamente (temperatura, signos clínicos, y síntomas) En los pacientes que permanecen febriles, o en aquellos que tienen otros signos o síntomas sugestivos de pobre respuesta después de varios días de tratamiento, hay que repetir los hemocultivos, y en pacientes con infecciones de sistema nervioso central, se repiten los cultivos de LCR, y, si inicialmente fueron anormales, se repiten las imágenes de RMN.


Pronóstico.
El pronóstico de las infecciones por Listeria, es altamente variable, y determinada por el status inmune, el sitio de la infección, y la presencia o ausencia de diagnóstico temprano e iniciación del tratamiento, cuando este esté indicado. Los adultos inmunocompetentes, casi siempre evolucionan bien. Los factores de riesgo de mortalidad son: presencia de neoplasias no hematológicas, alcoholismo, edad mayor de 70 años, uso de corticoides, y enfermedad renal, o receptores de transplantes, sobre todo riñón. Otro factor de riesgo de morbi/mortalidad es la infección del sistema nervioso central. Por ejemplo, los pacientes con meningoencefalitis o romboencefalitis tienen una mortalidad si son tratados, de entre 13 a 43%. Más aún, las secuelas neurológicas son comunes entre los sobrevivientes.
La romboencefalitis típicamente ocurre en individuos jóvenes y sanos que adquieren la Listeria, vía alimentos contaminados, mientras que los abscesos cerebrales ocurren la mayoría en inmunocomprometidos.
Por último, algunas recomendaciones para la prevención de esta infección a través de alimentos contaminados.
Esas recomendaciones incluyen: no consumir leche no pasteurizada, o alimentos que contengan leche no pasteurizada. Lavar minuciosamente los vegetales antes de consumirlos. Mantener la temperatura del refrigerador a 4,4 ºC o menos; el freezer a -17,8ºC o menos. Consumir alimentos pre-cocidos lo antes posible. Mantener la carne, pescado, y aves, separadas de otros alimentos que no serán cocinados, o de aquellos ya cocinados. Lavado de manos, cuchillos o elementos de corte, después de cortar alimentos crudos. Cocinar los alimentos de origen animal, hasta temperaturas seguras en el interior de los mismos (carne vacuna 71 ºC, pollo 77 ºC, pavo 82 ºC, cerdo 71 ºC).
Las siguientes recomendaciones deben hacerse en individuos tales como mujeres embarazadas, y aquellos que están inmunodeprimidos:
No comer hot dogs, fiambres derivados de cerdo, salchichas ahumadas, u otro tipo de carnes de rotisería, a menos que estas sean hervidas antes de consumir; evitar hornos de microondas para recalentar tales carnes, ya que puede producirse una cocción despareja de los alimentos. Evitar que los líquidos de los paquetes de salchichas estén en contacto con otros alimentos, utensilios, y superficies donde se preparan comidas; además, lavarse las manos después de tocar salchichas, fiambres derivados de cerdo, carnes de rotisería, o carne cruda, pollo, pavo, o frutos del mar o sus líquidos. No consumir ensaladas preempaquetadas con jamón, pollo, huevos, atún o frutos del mar. No comer quesos blandos tales como queso en fetas, Camembert, Brie, Roquefort, o quesos estilo Mexicano tales como queso blanco, queso fresco, y Panela, a menos que se tenga la certeza de que la leche en su preparación haya estado pasteurizada. No comer patés refrigerados o. Sin embargo, los productos enlatados o de larga vida son seguros para la embarazada. No comer frutos del mar ahumados refrigerados, a menos que sean cocinados en una cacerola antes de consumirse.


Finalmente, algunas direcciones útiles en relación al manejo y consumo seguro de los alimentos se detallan abajo


www.cdc.gov/ncidod/dbmd/diseaseinfo/listeriosis_g.htm.


http://www.fsis.usda.gov/



Fuente de la actualización en Infecciones por Listeria:


UpToDate 2011













domingo, 27 de febrero de 2011

Mujer de 58 Años con Cefalea, Focos Neurológicos Motores, y Episodios Símil Accidente Cerebro Vacular ("Strokelike")

Una mujer de 58 años, diestra, con diabetes tipo 1 fue admitida al hospital debido a astenia, y cansancio de 2 semanas de evolución, asociado a dificultad en encontrar las palabras adecuadas en su conversación, a lo que se agregó pérdida de fuerzas en brazo derecho 2 días antes de la internación.

La paciente había estado en su usual estado de salud hasta 3 años antes de la internación, cuando presentó un episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, a lo que se asociaron cefalea y leve debilidad de la mitad derecha de la cara. En ese momento fue internada en un hospital, realizándosele una TAC de cerebro que fue normal. Una RMN reveló una pequeña lesión puntiforme en la sustancia blanca subcortical del lóbulo parietal izquierdo; y la angio-RMN no reveló estenosis de vasos intra ni extracraneales. Los síntomas se resolvieron espontáneamente en pocas horas. Se le indicó en esa oportunidad anticoagulación con heparina seguida de warfarina, siendo dada de alta el tercer día. Un test de Holter de 24 horas no demostró arritmias. Varios episodios similares ocurrieron en los siguientes 5 meses, acompañados de debilidad en brazo y pierna derechas, que siempre se resolvían en pocas horas. La repetición de TAC y RMN de cerebro, electrocardiogramas, y tests de Holter de 48 hs no revelaron anormalidades.
Dos años antes de la internación actual, la paciente visitó a un neurólogo debido a episodios continuos de confusión, dificultad en encontrar palabras, pérdida de fuerzas del lado derecho, y sensación de cansancio, a menudo acompañados de cefalea, fotofobia, náuseas y vómitos.
Cefaleas hemicráneas derechas habían ocurrido intermitentemente en los últimos 5 años, las cuales eran precedidas por flashes de luz en la periferia de sus campos visuales. Desde el primer episodio de dificultad en el habla, las cefaleas habían sido ocasionalmente acompañadas de hormigueos en los dedos de la mano derecha y antebrazo derecho. Ella refería torpeza en su mano derecha y dificultad en la atención, cálculo y memoria.
El examen neurológico en ese momento mostraba disminución de la visión periférica bilateralmente, leve ptosis derecha, alteraciones de la sensibilidad en la mitad derecha de la cara, con disminución de la percepción del pinchazo, y atenuación del surco nasolabial del lado derecho. La fuerza era de 4/5 en manos y pies bilateralmente y de 5/5 en el resto del cuerpo; los reflejos osteotendinosos eran 1/4 distalmente y 2/4 proximalmente. No había signo de Babinski. Se suspendió la warfarina reemplazándosela por aspirina, con lo cual estuvo libre de síntomas después de un mes de seguimiento.
Dieciocho meses antes de la internación actual, otro episodio de alteración de la memoria, dificultad en el habla y hemiparesia derecha ocurrieron. Una RMN mostró en ese momento un área de 1-cm2 de aumento de la señal en T2 en la sustancia blanca periventricular del lóbulo occipital izquierdo, así como cambios inespecíficos en la sustancia blanca periventricular. Un año antes de la internación, la paciente fue admitida a otro hospital por un episodio stroke-like. La RMN mostró áreas de hiperintensidad en T2 en la corona radiata izquierda y en la rodilla del cuerpo calloso, que no realzaban con la administración de sustancia de contraste. En la punción lumbar, el líquido cefalorraquídeo era de aspecto normal, así como el físico-químico y citológico; un test para antígeno criptocóccico fue negativo, y fue detectada una banda oligoclonal. Los tests para hipercoagulabilidad fueron negativos. Se comenzó tratamiento con una forma farmacológica de liberación lenta de aspirina-dipiridamol.
Cinco meses antes de la internación, la mujer fue vista nuevamente por un neurólogo. Los hallazgos del examen neurológico no mostraron cambios del examen previo. Se le repitió la RMN que mostró imágenes parcheadas de hiperintensidad en T2 que afectaban la sustancia blanca periventricular y la protuberancia, con lesiones más prominentes en la corona radiata izquierda y el cuerpo calloso. Los tests serológicos de rutina, tests para factores antinucleares (FAN), anticuerpos para enfermedad de Lyme, y dosaje de vitamina B12 fueron normales.
Tres meses antes de la internación, presentó otro episodio de cefalea y dificultad en encontrar las palabras , por lo que fue internada en el hospital. Se repitió la RMN que mostró un área nueva de hiperintensidad en T2 en la corona radiata posterior izquierda. La tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa mostró un hipometabolismo difuso en la corteza cerebral. La espectroscopía por resonancia magnética no mostró alteraciones. Una punción lumbar fue llevada a cabo, siendo el examen del mismo, físico-químico, citológico y electroforesis todos normales. Tests para anticuerpos anti-Ro y anti-La, anticuerpos IgG contra hepatitis C, estudios de hipercoagulabilidad, y para ácido metilmalónico todos negativos, así como los tests toxicológicos en sangre y orina y tests genéticos para la mutación NOTCH3 y para miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, y episodios strokelike (MELAS). Se llevaron a cabo biopsias de piel y músculo; el examen histopatológico mostró engrosamiento de la lámina basal alrededor de los pequeños vasos, pero no se pudo realizar un diagnóstico específico. Se comenzó con inyecciones semanales de interferón beta-1a. La paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 10º día de internación, volviendo a su domicilio 3 semanas más tarde.
Dos meses después, ella presentó nuevamente fatiga. Durante un período de 2 semanas, creyó que su debilidad del lado derecho había progresado, y el día de la internación, tuvo otro episodio de dificultad para encontrar las palabras adecuadas, cefalea, y debilidad en ambas manos. La paciente concurrió al departamento de emergencias del hospital. Mientras estaba allí, presentó un estado de agitación, mutismo, e incapacidad de seguir órdenes. En respuesta a los estímulos dolorosos, ella hacía una mueca y retiraba su brazo derecho pero no su pierna derecha. Los resultados de una TAC y una angio-TAC fueron normales. Fue entonces internada.
Treinta años antes se le había diagnosticado diabetes durante su embarazo. Había tenido dificultad para mantener controlada sus glucemias. Había sido tratada con múltiples dosis de insulina diarias y una bomba de insulina, y en la internación recibía insulina glargina 18 unidades a la noche, e insulina lispro antes de las comidas, de acuerdo a una escala. Su nivel de hemoglobina glicosilada promedio en los últimos 4 años había sido de 9,1% y había variado desde valores tan bajos como 6,8% hasta tan altos como 11,2%. Algunos exámenes de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Ella presentaba complicaciones sistémicas de diabetes que incluía neuropatía autonómica con hipotensión ortostática y severa gastroparesia, neuropatía periférica, nefropatía, y retinopatía. Tenía hipertensión arterial, enfermedad arterial coronaria con un antecedente de infarto agudo de miocardio silente, insuficiencia cardíaca congestiva, y fibrilación auricular intermitente. Se le había diagnosticado hipotiroidismo 35 años antes. Otros problemas médicos incluían depresión, hepatitis B, bursitis de hombro y cadera, y úlcera duodenal.

Tabla 1. Algunos de los Resultados de Tests de Labortaorio.


La paciente estaba casada y vivía con su marido; sus dos hijos adultos eran sanos. Su madre había fallecido de enfermedad pulmonar y renal, y su padre había fallecido de infarto de miocardio a los 59 años. Una tía y un primo tenían migraña, y su abuelo materno había tenido un accidente cerebrovascular a los 60 años. La paciente era enfermera pero no había podido trabajar los últimos 6 años. No fumaba, no tomaba alcohol, ni usaba drogas ilícitas. La medicación actual incluía una forma de liberación lenta de aspirina-dipiridamol, digoxina, lisinopril, insulina, levotiroxina, lanzoprazol, multivitaminas, calcio, tiamina, proclorperacina, metoclopramida, midodrine, ciprofloxacina, parches de lidocaína, y mirtazapina.
La temperatura era de 36,9ºC, su tensión arterial era de 162/88 mmHg, y su frecuencia cardíaca de 90 por minuto; la frecuencia respiratoria era de 20 por minuto, y la saturación de oxígeno de 96% mientras la paciente respiraba aire ambiente. Su peso era de 52 kg, y su altura de 157,5 cm. Impresionaba caquéctica y fatigada. Las mucosas estaban húmedas. No había soplos carotídeos. La auscultación cardíaca mostraba un soplo sistólico grado 2/6 en el borde esternal izquierdo. El examen físico era por otro lado normal. En el examen neurológico, la paciente era consciente de su identidad, y del hospital donde estaba, pero era incapaz de decir el mes o deletrear la palabra “world” en sentido inverso. No había afasia ni desatención. Las pupilas eran iguales de tamaño y eran reactivas, sin defecto pupilar aferente. Los campos visuales estaban disminuidos bitemporalmente. Había ptosis del lado derecho. No había nistagmo ni debilidad facial. Los movimientos extraoculares estaban normales. Había disartria lingual y palatina. Había pérdida de masa muscular generalizada. Los movimientos de los dedos de la mano derecha estaban enlentecidos. La fuerza muscular era de 4/5 en forma generalizada. El examen de la sensibilidad reveló sensibilidad disminuida al pinchazo simétricamente en forma bilateral por debajo de las rodillas. Había dismetría en el test dedo-nariz con la mano derecha. No podía mantenerse parada debido a fatiga.
Una RMN de cerebro con difusión en el rodete o esplenio ( extremo posterior) del cuerpo calloso, y, en T2, numerosas hiperintensidades en la región posterior de la corona radiata posterior izquierda, sustancia blanca periventricular, protuberancia, y cerebelo. La RMN de columna cervical mostró cambios degenerativos de discos, pero sin alteraciones en la señal de la médula ni de las raíces. Una evaluación neurooftalmológica no mostró evidencias de vitritis. Los potenciales evocados visuales fueron normales.
El 14º día de internación se llevó a cabo una biopsia de cerebro, y la paciente fue dada de alta a un centro de rehabilitación el 16º día. Una semana más tarde, la paciente presentó malestar precordial, dolor abdominal, náuseas y vómitos persistentes, por lo que fue readmitida al hospital. El examen anátomo-patológico de la biopsia de cerebro mostró pérdida focal de la mielina y axones, consistentes con infarto más que desmielinización, y engrosamiento de las membranas basales de los pequeños vasos sanguíneos sin evidencias de vasculitis. Bajas dosis de morfina fueron administradas para el dolor, laxantes por constipación, y escitalopram y metilfenidato para la depresión. Se le realizó una gastrostomía porque presentaba vómitos incohercibles, y una yeyunostomía para alimentación. A pesar de estas intervenciones, ella solicitó que se la dejara sin tratamiento incluyendo la terapia con insulina y que se la dejara morir en paz. Su familia estuvo de acuerdo en apoyar su cesisión, y un psiquiatra consultado determinó que su capacidad para tomar decisiones estaba conservada y que no se veía entorpecida por su depresión ni por estado confusional. Fue entonces transferida a un centro de cuidados paliativos y murió acompañada de su familia 3 semanas después de su internación. Se llevó a cabo una autopsia.

Diagnóstico Diferencial:
Esta mujer de 58 años con diabetes, tenía una historia de 7 años de cefaleas y una historia de 3 años de síntomas neurológicos progresivos y fatiga. El examen neurológico mostraba desorientación leve, desatención, dificultades cognitivas progresivas, una ptosis derecha, debilidad motora difusa peor del lado derecho que del izquierdo, neuropatía con distribución en botas de pequeñas fibras, y dismetría derecha. Veremos las imágenes y las muestras de las biopsias.

La RMN de cerebro realizada cerca de la última internación mostró lesiones hiperintensas extensas en T2, anormalidades de la señal de la sustancia blanca principalmente en cerebro, aunque también se veían en la protuberancia (Figura 1). En las imágenes de difusión, había múltiples anormalidades, algunas de las cuales habían desarrollado desde el estudio previo llevado a cabo 1 mes antes. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de la señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos, esclerosis múltiple, u otro proceso desmielinizante.

Figura 1. Imágenes Seleccionadas del FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), y de las Imágenes de Difusión de los Ventrículos Laterales durante la RMN de Cerebro Inmediatamente Antes de la Última Internación.
La imagen de FLAIR (Panel A) muestra numerosas anormalidades de señal hiperintensas localizadas preferentemente dentro de la sustancia blanca. Las anormalidades de señal en la corona radiata izquierda, visible tanto en FLAIR como en la difusión (Paneles A y B flechas), se desarrollaron en el mes después de la RMN más reciente, son consistentes con una injuria entre 1 a varios días de antigüedad. Otra alteración afecta el cuerpo calloso (Paneles A y B cabezas de flechas) estaban presentes en la RMN previa. Las características y el tiempo de evolución de las anormalidades de señal son más consistentes con enfermedad isquémica de pequeños vasos que con otro proceso desmielinizante.

La biopsia de músculo reveló agrupamiento de fibras, indicativo de proceso neuropático (Figura 2A). El examen con microscopía electrónica reveló marcada alteración de la pared de pequeños vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, y la presencia de material membranoso granular (Figuras 2B y 2C).

Figura 2. Resultados de las Biopsias de Piel y Músculo.
La muestra de biopsia de músculo (Panel A) es teñido por ATPasa a un pH de 4,6 . El tipo 1 de fibras aparece oscuro y el tipo 2 de fibras aparece claro. En vez de estar distribuidos en el patrón usual de tablero de ajedrez, las fibras tipo 1 (flechas) y fibras tipo 2 (cabezas de flecha), están agrupadas, lo cual es diagnóstico de denervación y reinervación tal como las vistas tanto en la pérdida de las células del asta anterior, como en las neuropatías periféricas crónicas. La membrana basal capilar tiene un marcado engrosamiento y reduplicación, como se muestra en la microscopía electrónica de la muestra de músculo (Panel B, flechas). Algunos de los capilares también tienen material electrón-denso (Panel C, flechas) asociado a reduplicación de la lámina basal.
Los cortes de biopsias de piel embebidos en resina-epoxi revelaron engrosamiento de la membrana basal alrededor de los capilares, pequeñas vénulas y arteriolas. El examen con microscopía electrónica de los vasos mostró inflamación de las células endoteliales, que bloqueaban casi completamente la luz del vaso, y múltiples capas de membrana basal alrededor del endotelio (Figura 2D). Material electrón-denso alrededor de algunos de los vasos despertaron la sospecha de cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL). (1) Sin embargo, en este trastorno, se acumula material osmiofílico entre las células musculares lisas. Por lo tanto, aunque los hallazgos de la biopsia sean sugestivos de CADASIL, retrospectivamente estos no son típicos de esta enfermedad.
La biopsia de cerebro mostró pérdida focal de mielina dentro de la sustancia blanca, acompañado de la presencia de macrófagos, sugiriendo tanto desmielinización como infartos isquémicos (Figura 3A). Los tests inmunohistoquímicos para neurofilamentos (el principal componente de los axones) reveló que el área con pérdida de mielina no tenía axones, apoyando el diagnóstico de un infarto isquémico (Figura 3B). El examen con microscopía electrónica del cerebro mostró engrosamiento y reduplicación de la lámina basal alrededor de pequeños vasos pero no acumulación de otro material anormal. Se hizo diagnóstico de vasculopatía de pequeños vasos.

Figura 3. Resultados de la Biopsia de Cerebro.
La tinción con Luxol fast blue–hematoxilina-eosina reveló áreas agudamente definidas de pérdida de mielina, caracterizadas por ausencia de la tinción azul de la mielina (Panel A, flechas). Hay pérdida de inmunotinción marrón de los neurofilamentos en la misma región en la sección adyacente (Panel B, flechas). Esta observación apoya el diagnóstico de un área isquémica, más que desmielinización; en la desmielinización, las neuronas, preservadas dentro del área con pérdida de mielina debiera estar teñida.

 
Cuál es el Diagnóstico?

Es este un caso desconcertante, y nosotros exploramos un amplio número de diagnósticos diferenciales (Tabla 2). Una preocupación mayor fue una enfermedad desmielinizante, la más común de las cuales es la esclerosis múltiple. (2)
 

Tabla 2. Diagnóstico Diferencial de Episodios Strokelike y Lesiones de Sustancia Blanca.


ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES.

Esclerosis Múltiple.
Esta paciente tenía muchos elementos de esclerosis múltiple, incluyendo el relativamente rápido inicio de los síntomas, un curso con remisiones y exacerbaciones, fatiga, depresión, cefaleas, síntomas oculares, disfunción autonómica, evidencia de disfunción de tronco cerebral o cerebelosa (incluyendo palabra arrastrada), y actividad símil-convulsiva. (3,4,5) Como se vio en esta paciente, las funciones corticales superiores estuvieron respetadas tempranamente en el curso de la enfermedad, lo mismo que sucede en la esclerosis múltiple. En esta enfermedad sin embargo, dichas funciones pueden afectarse tardíamente, en estadios avanzados de la misma. La esclerosis múltiple tiene una predominancia por el sexo femenino, pero la edad de inicio es típicamente en mujeres más jóvenes que la de esta paciente. En la RMN, las lesiones afectan principalmente la sustancia blanca del cerebro y de la médula espinal; el cuerpo calloso es comúnmente afectado, y la presencia de lesiones en el cuerpo calloso en este caso, obliga a considerar el diagnóstico de esclerosis múltiple. Las lesiones pueden no realzar después de la administración de gadolinio (6). El líquido cefalorraquídeo a menudo tiene glóbulos rojos normales y niveles normales de glucosa, una cantidad normal o levemente elevada de proteínas, y un aumento del índice de IgG, y la presencia de glóbulos blancos (usualmente monocitos) y bandas oligoclonales (7). En este caso, el líquido cefalorraquídeo no mostró los hallazgos característicos de la esclerosis múltiple, a pesar de la presencia de una banda oligoclonal. Los potenciales evocados visuales eliminaron a la desmielinización de los nervios ópticos como causa de las dificultades visuales de la paciente.

Otras Causas de Desmielinización.
Nosotros consideramos a la deficiencia de vitamina B12, que puede producir una alteración en la mielinización, causando anomalías focales de la sustancia blanca, pero los niveles de B12 estaban normales. El lupus eritematoso sistémico fue también considerado; aunque usualmente tiene manifestaciones sistémicas, puede tener manifestaciones psiquiátricas, y puede estar asociado a convulsiones y neuropatía periférica. Sin embargo, los tests para anticuerpos antinucleares y otros marcadores característicos del lupus fueron negativos.


INFECCIONES.

Enfermedad de Lyme.
La enfermedad de Lyme afecta el sistema nervioso central en alrededor del 15% de los casos (8), y este diagnóstico debe siempre ser considerado cuando aparecen lesiones en la sustancia blanca. La enfermedad típicamente causa meningitis linfocitaria, neuropatías craneales (siendo el VII par craneal el más a menudo afectado, frecuentemente en forma bilateral), radiculitis dolorosas, y en raros casos, encefalomielitis o mielopatía. La RMN con el uso de gadolinio puede mostrar realce de las raíces nerviosas, o inflamación focal del cerebro o la médula espinal. Existen evidencias en contra de este diagnóstico en nuestra paciente, tal como la ausencia de neuropatías craneales, la ausencia de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo, y los tests de anticuerpos negativos.


Virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV).
La infección con el virus HIV también fue considerado en este caso; los pacientes a menudo se presentan con apatía progresiva, depresión, retardo psicomotor, y pérdida de memoria. Hay a menudo compromiso focal subcortical (9), con infección de los macrófagos en la sustancia blanca subcortical y los ganglios de la base. Nuestra paciente no tenía factores de riesgo de exposición a HIV, y los tests de HIV fueron negativos.


NEOPLASIAS.
Las lesiones del cuerpo calloso siempre deben despertar sospechas de gliomas o linfomas. Los gliomas pueden infiltrar el cuerpo calloso, lo cual puede dar cefalea y alteraciones de conducta. Los linfomas del sistema nervioso central tienden a afectar las estructuras profundas, incluyendo el cuerpo calloso. Hay a menudo compromiso ocular o leptomeníngeo. La biopsia de cerebro de la paciente fue negativa tanto para glioma como para linfoma.


MITOCONDRIAL ENCEPHALOMYOPATHY, LACTIC ACIDOSIS AND STROKELIKE EPISODES (MELAS).
Nosotros consideramos fuertemente el diagnóstico de MELAS en este caso. Este trastorno mitocondrial, se caracteriza por episodios strokelike que típicamente comienzan antes de los 40 años de edad, encefalomiopatía, convulsiones y demencia, a menudo con cefalea y vómitos (10). La diabetes mellitus se ve muy frecuentemente (11). Los strokes afectan la corteza y la sustancia blanca subcortical adyacente, pero no están delimitados por el territorio correspondiente a ningún vaso determinado. El lactato sérico y los niveles de piruvato están típicamente elevados, y los tests de DNA pueden ser usados para establecer el diagnóstico (12). El diagnóstico en este caso fue descartado debido al respeto por la corteza cerebral, el nivel de lactato normal, y la biopsia muscular negativa, así como el test de DNA negativo.


MIGRAÑA.
Las alteraciones de la sustancia blanca llamados “objetos brillantes no identificados” ("unidentified bright objects") se asocian a migraña, aún en ausencia de factores de riesgo cerebrovasculares (13). El número de anomalías de la sustancia blanca aumenta con la frecuencia de las migrañas, (14) pero su importancia no está clara. Las cefaleas de esta paciente tenían muchas características sugestivas de migraña, pero la persistencia de los déficits y las alteraciones en las imágenes descartaron este diagnóstico como causa de su enfermedad.


VASCULOPATÍAS CEREBRALES.


Arteriopatía Dominante Autosómica con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía.
Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy (CADASIL).
La arteriopatía dominante autosómica con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, un trastorno heredado dominante, debido a una mutación en el gen NOTCH3, fue una fuerte consideración en nuestra paciente. Los strokes subcorticales, particularmente en los lóbulos temporales anteriores comienzan en la quinta o sexta década, a menudo en ausencia de los factores de riesgo vasculares tradicionales. Síntomas psiquiátricos, demencia, y cefaleas migrañosas son comunes (1). La RMN muestra múltiples infartos subcorticales, con leucoencefalopatía difusa. El diagnóstico se basa en la biopsia de piel, músculo, o nervio, y pueden realizarse tests genéticos. Aunque la interpretación inicial de la biopsia de piel de la paciente sugirió este diagnóstico, la poca afectación con strokes en lóbulo temporal fue atípica para la enfermedad, y fue finalmente descartada por las subsecuentes biopsias negativas, y los tests genéticos negativos.

Vasculitis Cerebrales.
Nuestra paciente no tenía evidencias de vasculitis sistémicas. El síndrome de Susac, también conocido como vasculopatía retinococleocerebral, es una microangiopatía que afecta el cerebro, las arterias de la retina, y la cóclea, causando cefaleas, cambios de personalidad, demencia, oclusiones de la arteria retiniana bilaterales, y sordera. Ocurre predominantemente en mujeres de 20 a 40 años de edad y se considera un trastorno inmuno-mediado. Las lesiones crónicas, descriptas como lesiones en “bola de nieve”, pueden ser confluentes y pueden afectar grandes áreas del cuerpo calloso (15). Nuestra paciente no tenía pérdida auditiva, y la evaluación oftalmológica no reveló evidencias de oclusión de las arterias retinianas. Los pacientes con angeítis primaria del sistema nervioso central tienen una elevada eritrosedimentación, y un aspecto característico en la angiografía, así como evidencias de inflamación del líquido cefalorraquídeo. Los resultados de la angiografía son normales en 65% de los pacientes. La biopsia cerebral es diagnóstica en el 60% de los pacientes, y la biopsia leptomeníngea es diagnóstica en 85% de los pacientes (16). En nuestra paciente, las biopsias de piel, músculo y cerebro mostraron vasos anormales pero no evidencias de vasculitis.

Enfermedad de Binswanger.
La enfermedad de Binswanger, o leucoencefalopatía subcortical, es una enfermedad progresiva de la sustancia blanca subcortical, asociada con deterioro cognitivo y motor progresivos. Los pacientes usualmente están en la cuarta a séptima décadas de la vida, y más del 80% tienen antecedentes de hipertensión arterial. Existen pequeños infartos y grandes áreas difusas de infartos incompletos y desmielinización, con engrosamiento e hialinización de las arteriolas; por lo tanto, la enfermedad de Binswanger fue considerada en nuestra paciente con sus antecedentes de hipertensión arterial.

Infartos Lacunares.
Los infartos lacunares son infartos profundos de la sustancia blanca, típicamente menores de 15 mm de diámetro, debidos a oclusión de una arteria penetrante. La oclusión puede ser causada por múltiples procesos, más comúnmente hipertensión arterial, diabetes, edad avanzada, enfermedad cardíaca isquémica, y hábito tabáquico. La diabetes y la hipertensión arterial son importantes factores de riesgo, presentes en nuestra paciente, y la mayoría de las lesiones vistas en la RMN son consistentes con infartos lacunares. Sin embargo, la gran lesión confluente en el cuerpo calloso era atípica para este diagnóstico.

Resumen.
Esta paciente de 58 años con factores de riesgo vasculares e inicio súbito de síntomas de tipo strokelike, tuvo una enfermedad progresiva de la sustancia blanca consistentes ya sea con infartos o desmielinización. Habiendo descartado CADASIL, nosotros seguimos preocupados acerca de otros procesos tratables tales como vasculitis y enfermedades desmielinizantes. Las biopsias de piel, músculo, y finalmente cerebro, mostraron engrosamiento de las paredes de pequeños vasos sanguíneos, y una lesión en el cerebro consistente con infarto, más que con enfermedad desmielinizante. Así, nos quedamos con el diagnóstico de enfermedad isquémica de pequeños vasos del cerebro, con múltiples infartos, debido a vasculopatía de pequeños vasos como expresión de complicaciones vasculares de la diabetes. En otras palabras se consideró la posibilidad de que esta paciente tuviera vasculopatía cerebral secundaria a diabetes. 


Esta paciente había sido tratada con una variedad de regímenes, pero su control glucémico era malo. Varias complicaciones vasculares severas desarrollaron en ella, incluyendo retinopatía, nefropatía neuropatía periférica, gastroparesia , y enfermedad coronaria. La retinopatía y la neuropatía eran previsibles en esta paciente, ya que después de 30 años de evolución de diabetes tipo 1, virtualmente todos los pacientes tendrán retinopatía, y la mayoría tendrá neuropatía periférica; sin embargo, sólo un cuarto tendrá nefropatía, y la gastroparesia se ve en 10 a 12% de los casos (17). Los riesgos tanto de infarto cerebral tromboembólico como enfermedad arterial coronaria, es dos a cuatro veces mayor, en pacientes con diabetes que en no diabéticos agrupados por edad y sexo (18,19,20,21,22,23).
La nefropatía diabética de esta paciente, le confiere un aumento de riesgo por un factor de seis tanto para stroke como para enfermedad coronaria (22). La enfermedad cerebrovascular en pacientes con diabetes, se caracteriza por múltiples focos de encéfalomalacia, con pequeñas lesiones lacunares, comúnmente observadas en protuberancia, tálamo, y ganglios basales (24,25). Así, la diabetes es una causa probable de enfermedad cerebrovascular en esta paciente.
¿Puede el mal control glucémico de esta paciente, haber incrementado el riesgo de enfermedad cerebrovascular? Ensayos randomizados han mostrado disminución de las tasas de condiciones coexistentes y de muerte entre pacientes con diabetes en quienes los niveles de glucosa han sido mantenidos en parámetros normales o casi normales con el uso de inyecciones múltiples con insulina (26,27). Aunque ninguno de tales estudios fueron llevados a cabo en pacientes con stroke agudo, en un estudio, la mortalidad hospitalaria en pacientes con stroke, disminuyó de 21% a 8,5% después de la institución de un tratamiento intensificado con insulina (28). Aunque el gran UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) no mostró reducción en el riesgo de stroke en pacientes con control glucémico intensivo (29), datos más recientes mostraron una reducción significativa en el riesgo de eventos cardiovasculares compuestos (incluyendo stroke), asociados a control intensivo de la glucemia en diabetes tipo 1 (30,31). Desafortunadamente, las demandas de un tratamiento intensivo de control glucémico para llevar a niveles casi normales en diabéticos tipo 1 es casi inalcanzable, como pasó con nuestra paciente.


Diagnóstico:
Enfermedad isquémica de pequeños vasos de cerebro con múltiples infartos de sustancia blanca, debido a vasculopatía de pequeños vasos.


Discusión Patológica.
La autopsia se limitó al examen del cerebro, que pesó 1050 gramos (peso normal 1200 gramos). Había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores. La corteza cerebral parecía normal; había múltiples pequeñas cavidades en la sustancia blanca (Figura 4A), y una más grande en el cuerpo calloso. En el examen microscópico esas lesiones mostraron ser infartos ocurridos en varios momentos (Figura 4B). Los pequeños vasos mostraron cambios similares a aquellos vistos en las biopsias de piel y músculo.


Figura 4. Cortes de Cerebro en la Autopsia.
El examen macroscópico de un corte coronal de cerebro (Panel A), reveló múltiples pequeños infartos dispersos en la sustancia blanca (flechas). El examen microscópico confirmó la presencia de infartos organizados (Panel B , flechas), con engrosamiento de la pared de los vasos en el centro (inserto)


La microangiopatía diabética se caracteriza por inflamación de las células endoteliales, y la presencia de múltiples láminas de membrana basal, como se vio en este caso (32,33,34). Así, en nuestra paciente con diabetes mellitus y evidencias de complicaciones vasculares en otros órganos, los hallazgos de autopsia fueron consistentes con vasculopatía diabética.


Ahora bien, la cefalea es característica de la enfermedad cerebrovascular diabética?, evidentemente no lo cual es un dato discordante.

Cuando la paciente y su familia comenzaron a solicitar que se le permitiera morir, se realizó una consulta al Servicio de Cuidados Paliativos. Nosotros primero necesitábamos aclarar exactamente, qué solicitaba la paciente, las razones de esa solicitud, y la capacidad de tomar decisiones de la paciente para realizar tal solicitud (35). Le aseguramos que haríamos todos los esfuerzos para complacer sus deseos y que usaríamos todos los medios necesarios para lograr su confort, pero le dijimos a su vez que no proveeríamos un suicidio asistido por médicos ni eutanasia (37). En este caso, la paciente sentía que su deterioro funcional progresivo había hecho que su calidad de vida fuera inaceptablemente pobre. Ella no creía que un tratamiento más agresivo del dolor, el tratamiento de otros síntomas físicos, o de la depresión, cambiarían su deseo de morir. Ella solicitó específicamente que la nutrición y la hidratación, así como la insulina sean discontinuados, a pesar de nuestra sugerencia de que la insulina debería continuarse para prevenir el disconfort de la cetoacidosis. La terapia con insulínica fue discontinuada, y ella murió rodeada de su familia 2 días después. La familia expresó gran aprecio de que los deseos de la paciente fueran honrados.


Diagnóstico Anatómico.
Severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética, con múltiples infartos cerebrales.


Conclusiones del Caso.
En el estudio de pacientes con patología neurológica, infrecuentemente se debe llegar a la biopsia de cerebro en el proceso diagnóstico, como en este caso. Sin embargo, cuando una muestra de tejido cerebral es obtenida, se debe tratar de sacar el mayor rédito de la misma. Esta paciente tenía una enfermedad desmielinizante, tal como muestran las imágenes, especialmente la RMN. Sin embargo, el espectro de patologías que cursan con desmielinización es tan amplia, que obligó a los médicos tratantes a obtener muestras de una zona del cerebro comprometida por el proceso, en el intento de “desentrañar” las causas, y probablemente los mecanismos fisiopatológicos implicados en la génesis del proceso. En este sentido se puede decir que el procedimiento brindó mucha información, y fue muy orientador para inferir los mecanismos implicados, e intentar un diagnóstico etiológico.
Una pérdida focal de mielina en la sustancia blanca puede sugerir, tanto enfermedad desmielinizante, como una zona de infarto isquémico, en la que por supuesto también existe desmielinización, en ese caso, secundaria al proceso necrótico local. Para develar esta duda, se realizaron técnicas inmunohistoquímicas para neurofilamentos (principales componentes de los axones), y esto reveló que las zonas que no tenían mielina, tampoco tenían axones, lo que apoyó el mecanismo de infarto isquémico como causa patogénica del proceso. Posteriormente la microscopía electrónica, mostró engrosamiento y reduplicación de la membrana basal alrededor de los pequeños vasos, muy sugestivos de microangiopatía diabética.
Esta mujer de 58 años, tuvo 30 años de evolución, de una diabetes juvenil pésimamente controlada, con niveles promedio inaceptablemente altos de hemoglobina glicosilada durante toda su evolución, a pesar de una insulinización intensificada, la administración de insulinas de acción lenta y ultra rápidas (glargina y lispro respectivamente), así como la administración mediante bomba de insulina. Finalmente, tres meses antes de la internación, su reserva insulínica pancreática era cercana a cero, como lo muestra un nivel de péptido C de menos de 0,1 pmol/litro (normal de 0,9 a 4). Como consecuencia de su mal control metabólico sostenido por años, presentó lesión de los clásicos órganos blanco de la diabetes, neuropatía autonómica, neuropatía periférica, retinopatía y nefropatía como expresión de microangiopatía, e infarto agudo de miocardio con insuficiencia cardíaca congestiva y stroke, como expresión de macroangiopatía, o enfermedad vascular acelerada.
Era bastante lógico suponer, que lo que estaba afectando su cerebro, tenía el mismo sustrato patogénico que lo que dañaba el resto de sus parénquimas. Sobre todo teniendo en cuenta que una biopsia de músculo, realizada antes que la de cerebro mostraba en la microscopía electrónica una marcada alteración de la pared de los vasos, con engrosamiento y reduplicación de la lámina basal, elementos anatomopatológicos encontrados posteriormente en los vasos cerebrales.
El diagnóstico definitivo fue múltiples infartos cerebrales secundarios a severa microangiopatía, característica de la vasculopatía diabética. Llamativamente “había sólo leve aterosclerosis en los vasos cerebrales mayores” en la autopsia, demostrando una vez más, que “no hay enfermedades sino enfermos”, y que el “genio” de la enfermedad está en relación a diversos factores, muchos de ellos desconocidos hoy en día, y seguramente con una fuerte base genética. También esto demuestra que no hay relación directa entre la macro y la microangiopatía en la diabetes. Aun dentro de la expresión macroangiopática de la enfermedad, es común ver severo compromiso en algunos territorios, y respeto relativo por otros.
Pero más allá del diagnóstico definitivo, es interesante hacer foco en uno de los síntomas de esta paciente, que se presentó en forma reiterada, acompañando o precediendo a los déficits neurológicos focales, que fue la cefalea. Esta cefalea indudablemente tenía características migrañosas (hemicránea, acompañada de náuseas, vómitos, fotofobia), y ocurrían desde hacía cinco años en forma intermitente.
No se ha probado fehacientemente, que exista una relación causal entre migraña y stroke. Tratándose de eventos de tan alta prevalencia, es difícil demostrar que la asociación entre ellos no sea sólo producida por el azar. Sin embargo, existe en la literatura una creciente evidencia en favor de la relación causal, y hasta se ha acuñado el término de “stroke migrañoso”. Esta asociación se ve particularmente en la migraña con aura, en relación a stroke isquémico.
Las evidencias surgen de un metaanálisis que incluyó 25 estudios (13 casos control, 10 cohortes y dos de corte) publicados en 2009
( http://www.bmj.com/content/339/bmj.b3914  ).
Los mecanismos fisiopatológicos implicados en esta relación no están claros, aunque incluyen: cambios vasoespásticos en el flujo cerebral, proceso migrañoso prolongado, aumento de la agregabilidad plaquetaria, liberación de factores protrombóticos o péptidos vasoactivos, alteraciones endoteliales, actividad serotoninérgica anormal causando excitotoxicidad, algunos polimorfismos genéticos, y la fibrilación auricular paroxística (aumento de la incidencia en estos pacientes), atribuida a disfunción autonómica asociada a migraña y asociada a embolismo cerebral.
Más allá de las controversias de esta asociación, los pacientes con migrañas deben ser instruidos para reconocer los signos de alarma tempranos, para evitar la confusión que se genera en la interpretación de estos cuadros, y su diferenciación de los episodios de isquemia cerebral transitoria. El médico que trata este tipo de pacientes, debe estar advertido del potencial riesgo de stroke en población migrañosa.
En pacientes con migraña, y antecedentes de stroke, ataques isquémicos transitorios, o enfermedad cardiovascular, deben evitarse algunas drogas como los triptanes, los agonistas serotoninérgicos (pizotifeno, metisergida), y la ergotamina. Se aconseja también no utilizar los betabloqueantes en la profilaxis de la migraña en pacientes mayores de 60 años o en fumadores.
Un tópico muy interesante relacionado al tema migraña/stroke es la utilización de anticonceptivos. Las mujeres menores de 35 años que presentan migraña sin aura, y no presentan ningún otro factor de riesgo cardiovascular, pueden usar anticonceptivos con bajas dosis de estrógenos (menos de 50 mcg), aunque la frecuencia y severidad de las migrañas debe ser monitoreada. Para las mujeres de más de 35 años y migraña sin aura, así como a las mujeres de cualquier edad que presentan migraña con aura, la organización mundial de la salud (OMS) considera que los riesgos de los anticonceptivos sobrepasan los beneficios de su uso, y por lo tanto los desaconseja. Las mujeres que presentan migraña con aura finalmente, deben ser aleccionadas a dejar de fumar, controlar su presión arterial, y a utilizar métodos anticonceptivos alternativos.
La migraña puede ser causa y consecuencia de stroke, aunque de acuerdo a los estudios, la relación, más probablemente sea solo coincidente. Más aún, una migraña puede simular un stroke (migraña hemipléjica, migraña oftalmopléjica), y un stroke puede simular un episodio migrañoso. Existe sin embargo, un grupo de riesgo particularmente aumentado de stroke, y es el de las mujeres que presentan migraña con aura, fuman y toman anticonceptivos hormonales de estrógenos-progesterona. En este grupo de pacientes, existen varios estudios que han encontrado infartos silentes en la sustancia blanca de la circulación posterior y en el cerebelo en los estudios de imágenes.
Digamos finalmente, que esta paciente diabética, con un muy mal control metabólico de su enfermedad durante más de tres décadas, con afectación de la totalidad de órganos blanco conocidos de la diabetes, hipertensión arterial, micro y macroangiopatía generalizadas, migrañosa, y con fibrilación auricular paroxística, infartos de miocardio silentes, era una “tormenta perfecta” para el daño de su cerebro. Sin embargo, las ecuaciones matemáticas no existen en medicina, donde no siempre 2 más 2 es 4. Con las mismas condiciones presentes en otro paciente, no siempre se obtienen los mismos resultados. Y como comprobamos a diario en nuestra práctica, no hay enfermedades sino enfermos, y las condiciones individuales de susceptibilidad hacia determinadas enfermedades o complicaciones, son diferentes en cada paciente.
Quizá algo tuviera que ver que su padre hubiese fallecido a los 59 años de infarto de miocardio, y que su abuelo había presentado presentado un accidente cerebrovascular a los 60. Probablemente existían factores genéticos no estudiados, no jerarquizados, o aún, desconocidos hasta ahora, que la predisponían a un riesgo vascular más aumentado que la simple suma de factores de riesgo conocidos.

Traducción de:
“A 58-Year-Old Woman with Headaches, Weakness, and Strokelike Episodes”
David M. Greer, M.D., M.A., Enrico Cagliero, M.D., Eric L. Krakauer, M.D., Ph.D., R. Gilberto Gonzalez, M.D., Ph.D., and E. Tessa Hedley-Whyte, M.D.
N Engl J Med 2007; 357:164-173July 12, 2007
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL.

Fuente
From the Department of Neurology (D.M.G.), the Diabetes Center (E.C.), the Palliative Care Service (E.L.K.), the Division of Neuroradiology (R.G.G.), and the Division of Neuropathology (E.T.H.-W.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Neurology (D.M.G.), Medicine (E.C., E.L.K.), Radiology (R.G.G.), and Pathology (E.T.H.-W.), Harvard Medical School.
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domingo, 20 de febrero de 2011

Paciente Femenina de 16 Años, con Síndrome Neurológico, Anemia Hemolítica, y Fiebre.


Hospital Ángel Pintos de Azul.
Paciente femenina de 16 años de edad. 

Motivo de Internación: Ataxia, dismetría, síndrome febril.

Enfermedad Actual:
Refiere que comenzó a sentirse enferma hace aproximadamente 3 meses tras la muerte de su hermano en accidente automovilístico, con un cuadro depresivo. Desde entonces ha presentado anorexia y adelgazamiento importante (según los familiares de 10 kg de peso?).
Es examinada por un psiquiatra quien le prescribe escitalopram, que la paciente no toma regularmente. En estos dos meses, la paciente ha presentado episodios de vómitos esporádicos, acompañados en oportunidades de fiebre de 38ºC. Desde entonces presenta amenorrea. También dice la paciente que ha presentado durante este tiempo, debilidad en miembros inferiores, e incapacidad para sostener los utensilios con las manos, lo mismo que alimentarse en algunas ocasiones. Esto se acompaña de dificultades para caminar, con marcha tambaleante e insegura, y ligera lateralización a izquierda al caminar.

Antecedentes personales y Familiares: sin importancia.
Examen Físico:
Paciente lúcida, ubicada en tiempo y espacio, febril (38,6ºC). Palidez cutáneo-mucosa generalizada. Se observa zona alopécica en región frontoparietal.


Aparato Cardiovascular:
TA 120/60, frecuencia cardíaca 150 por minuto regular. Ruidos cardíacos normales en los cuatro focos, soplo sistólico eyectivo de máxima auscultación en foco aórtico.

Aparato Respiratorio:
Buena entrada de aire bilateral, murmullo vesicular conservado, no se auscultan ruidos agregados.

Abdomen:
Plano, blando, depresible, ligeramente doloroso a la palpación superficial y profunda de hipocondrio izquierdo. Esplenomegalia grado moderada (grado 3) hasta flanco izquierdo. Se palpaba el hígado por debajo del reborde costal, de consistencia normal.

Examen Neurológico:
Marcha atáxica, dismetría en la prueba índice-nariz, y talón rodilla, con descomposición del movimiento. Leve temblor de intención y disdiadococinesia.  La paciente presenta leve dificultad en el habla caracterizada por una voz arrastrada por momentos, lo que se interpretó como disartria.  No se apreciaban déficits motores. El resto del examen neurológico estaba dentro de parámetros normales.




Tiroides:
De forma tamaño y consistencia normales.

Examen Oftalmológico: normal. No hay nistagmo, fondo de ojo normal. No se observa anillo de Kaiser-Flaischer

Laboratorio del Ingreso:
Glóbulos rojos: 2140000; Hb: 6,4; Hematocrito: 20%; Plaquetast: 187.000; Glóbulos blancos: 5300(50/48/2). Glu: 109; Urea: 44 mg/dl/Ceatinina:1,06 mg/dl; Ionograma: sodio:147 potasio 4,02, Cloro 104.
Test de embarazo negativo. Coagulograma: T° y concentración de Protrombina: 14´´ y 80% respectivamente. Hepatograma: BT: 0,56; BD: 0,40; BI: 0,16; GOT: 20; GPT: 34; FAL: 130. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.
Se realizó punción lumbar: LCR límpido, incoloro, red de fibrina ausente, xantocromía (-), sedimento nulo. Glucosa: 60; Proteínas: 27; Hemoglobinab: no contiene. 1 elemento/mm³. VDRL: (-). Tinta china: (-).

Ecografía abdomino-ginecológica: esplenomegalia de 17 cm de longitud. Sin otro dato positivo.


Rx tórax: índice cardio-torácico menor 0,5, ambos campos pulmonares normales.
Se tomaron urocultivo, hemocultivo y cultivo de LCR.
Se solicita TAC de encéfalo sin contraste que no informa lesiones aparentes.
Se realiza frotis de sangre periférica por Hematología que informa: anisopoiquilocitosis marcada, hipocromía, macrocitosis (atribuible a reticulocitosis), tear drops, target cells. eritroblastos circulantes. Reticulocitos 35%.
TCK: 61´´. KPTT: 32´´. Quick: 14´´.
Aglutinación en frío ++++, pendiente título de crioaglutininas.
Prueba de Coombs directa: (-).
No se detecta anticoagulante lúpico.
Conclusión de Hematología: Anemia hemolítica ¿autoinmune? ¿microangiopática?.
Se solicita: FAN, Anti DNA; Anti Rho, Anti La, Ac. anticardiolipinas, Ac. antifosfolípidos, Serología para Listeria y Toxoplasma, dosaje de ceruloplasmina,  cupremia, cupruria, TSH, T4L; dosaje de ácido fólico, Vit b12 y B1, Ac. Antigliadina, antiendomisio, antitransglutaminasa, y dosaje de IgA total. Proteinogramas electroforético, ϐ2 microglobulina. En LCR: serología para VHS 1 y 2, VVZ, VEB, Mycoplasma, Listeria, Toxoplasma, PCR para BARR y Mycoplasma.
Se realiza RMN de encéfalo con Gadolinio que informa (sólo datos +): se observa cambio de señal a nivel mesencefálico y en menor grado, protuberancial mostrándose imagen hiperintensa en T2 y Flair e hipointensa en T1 se muestra redondeada con irregularidades de señal en su interior, no muestra evidente efecto de masa, ni realce a la administración de gadolinio. Muestra características de desmielinización, se considera compatible con mielinolisis central pontina como primer diagnóstico, no se puede descartar enfermedad desmielinizante, o cuadro isquémico.



A las 48 hs de la internación, la paciente evoluciona febril (38°C), se recultiva. Progresión de su anemia, sin empeoramiento de su cuadro neurológico.


Laboratorio : Glóbulos rojos: 2.000.000(mm3; Hb: 6,1; Hto: 19%; Plaquetas: 157000; Glóbulos blancos: 4000(47/46/7). LDH: 2244 UI/L; HIV: (-); ERS: 40 mm; PCR (+); VDRL: (-): Iono: 137/4,03/105. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.
Crioaglutininas (+) en títulos mayores a 1/1024.

Tercer día de internación: paciente que continúa febril y con progresión de su anemia por lo que se decide iniciar pulso de solumedrol por indicación del servicio de Reumatología.
GR: 2260000; Hb: 6,9; Hto: 21%; Plt: 261.000; GB: 2000(46/44/10). Urea: 25 mg/dl, Creatinina: 0,9 mg/dl. Iono: 142/4,05/107. Hepatograma: BT: 0,6; BD: 0,5; BI: 0,1; GOT: 62; GPT: 43; FAL: 160. Amilasemia: 22 mg/dl. Sedimento urinario dentro de parámetros normales.

Cuarto día de internación: la paciente mejora ostensiblemente luego del primer pulso de metilprednisona, se indica continuar por 3 días consecutivos.
Laboratorio GR: 2400000; Hb: 7,2; Hto: 22,5%; Plt:328000 GB: 6300(79/14/7). Glu: 283 mg/dl; Urea: 51 mg/dl, creatinina:1,52; Ionograma: 144/4,32/106. Hepatograma: BT: 0,73; BD: 0,61;BI: 0,12; GOT: 100; GPT: 76; FAL:195. Amilasa: 29. Debido al deterioro de la función renal se aumenta el plan de hidratación, ya que reúne parámetros de causas pre-renales

Quinto día: la paciente evoluciona favorablemente con mejoría en los valores de laboratorio y al examen físico. Mejoría en la ataxia y en dismetría. Laboratorio: GR: 2310000; Hb: 6,7; Hto: 21%; Plt: 406000; GB: 3600(54/37/9). Calcemia: 8,5, magnesemia pendiente; Uricemia: 5,9; Clearence de Creatinina: 56 ml/min; Cr: 1,4; Iono: 144/4,33/105. Termina el pulso de solumedrol y comienza con meprednisona 60 mg/día.

Sexto día: paciente estable, sin cambios en el examen físico con respecto al día anterior. Continúa con leve ataxia, dismetría y reflejos vivos. Laboratorio: GR: 2670000; Hb: 8,3; Hto: 25%; Plt: 475000; GB: 5900(52/38/9). Glu: 96; Ur/Cr: 57/1; Iono: 138/4,70/105. Hepatograma: BT: 0,65; BD: 0,15; BI: 0,5; GOT: 56; GPT: 96; FAL: 156. ERS: 50 mm. LDH 500 UI/ml.


Séptimo día: no presenta cambios en el examen físico. Paciente estable. Continúa con igual esquema terapéutico.
Laboratorio: GR: 2650000; Hb: 8,4; Hto: 25%; Plaquetas: 585000; GB: 4600(67/24/9). Glu: 124; Ur: 44 mg/dl Creatinina1,28 mg/dl. Hepatograma: BT: 0,46; BD: 0,11; BI: 05,5; GOT: 36; GPT: 79; FAL: 140. TSH: 1,4; T4L: 1,64; Ac. Fólico: 9,16 (normal); Vit. B12: 313 (normal); Ac. IgA Antigliadina: 7; Ac. IgA Antiendomisio, e IgA anti-transglutaminasa: (-). Dosaje de IgA total normal; Ac. antitoxoplasma: (-); Serología para Listeria: (-); FAN: (-).
Beta 2 microglobulina 3,1 mg/l (normal 0,8 a 3)


Esquema terapéutico:

1) Meprednisona 60 mg/día
2) Sulfato ferroso 100 mg/día
3) Acido fólico 5 mg/día
4) Vitamina B12 1 mg/día.
Cuál es el Diagnóstico?
Como en la Sala aún no existe un diagnóstico firme del cuadro, se abre la discusión y son bienvenidos los aportes.

Evolución.
La paciente presentó muy buena evolución clínica, con desaparición de la fiebre, la taquicardia, acompañado de sensación subjetiva de bienestar general que no presentaba desde hacía meses, recuperación del apetito, y mejoría del cuadro de dificultad en la marcha, así como de la dismetría.
La tomografía tóraco-abdómino-pélvica realizada el tercer día de internación, mostró sólo esplenomegalia moderada homogénea. No se observaron adenomegalias mediastinales ni retroperitoneales.
El dato más notable de la evolución, fue el comportamiento de la esplenomegalia, que siendo de tamaño moderado al ingreso (grado 3), se redujo en el término de 72 hs luego de haber comenzado con pulsos de metilprednisona, para hacerse no palpable al 5º día de comenzado el tratamiento. Este cambio semiológico fue corroborado por ultrasonografía.
Desde el punto de vista de laboratorio, mejoraron los parámetros hematológicos, especialmente la anemia, descenso de la LDH y reticulocitos, simultáneamente con aumento del hematocrito y la hemoglobina. Actualmente, 20 días después del ingreso, su hematocrito es de 39%, la hemoglobina 9,5, glóbulos rojos 3.050.000/mm3, y plaquetas 588.000/mm3. LDH en valores normales. La función renal es normal.
Los estudios solicitados, serología para Mycoplasma, adenovirus, listeria, CMV, EBV, fueron todos negativos. Como se dijo antes, la cupremia, cupruria y dosaje de ceruloplasmina fueron normales. ANCA c y ANCA p negativos. FAN (repetidos en otro laboratorio) negativos. Anti Ro negativos. HIV negativo.
Test de anticoagulante lúpico negativo.
A los 10 días del ingreso, se repitieron las imágenes de sistema nervioso central, no observándose cambios significativas de las mismas.
Pendiente punción aspiración de médula ósea. Estudios del metabolismo del hierro (ferremia, transferrina, saturación de transferrina, ferritina plasmática). Anticuerpos anticardiolipinas y beta 2 glico- proteína I.


Conclusiones del Caso.
El complejo cuadro clínico de esta paciente de 16 años, planteó serias dificultades diagnósticas, las cuales aún persisten, a pesar de la buena evolución clínica y humoral.
El planteo inicial de la sala fue el de descomponer el cuadro para su mejor diagnóstico diferencial en tres síndromes:


1) Síndrome anémico.
2) Síndrome neurológico.
3) Síndrome febril.


Después del análisis por separado de cada uno de ellos, se trató de identificar un diagnóstico unificador.
El síndrome anémico se categorizó como severo, aunque de cierto tiempo de evolución, dado la relativa tolerancia por parte de la paciente, la cual no refería disnea de esfuerzo, acúfenos, cefalea etc, y sólo se objetivaba taquicardia sinusal en el contexto de fiebre. Fuera de los episodios febriles, la paciente presentaba frecuencia cardíaca de 90 por minuto sin cambios ortostáticos significactivos.
El frotis de sangre periférica mostraba anisopoiquilocitosis marcada, e hipocromía, lo que podría atribuirse a deficiencia de hierro (la paciente presentaba anorexia y había perdido 10 kg de peso en el último tiempo, lo que podría explicar estado ferropénico). La macrocitosis, a pesar de la probable ferropenia podría estar explicada por la impresionante reticulocitosis, con la presencia inclusive de eritroblastos en sangre periférica. Las tears drop (células en lágrima), y las target cells (células en diana) eran escasas, y no se les atribuyó relevancia.
La anemia se interpretó como hemolítica, extravascular, y extracorpuscular, a la luz de la importante reticulocitosis, el aumento de la LDH, en ausencia de pérdidas hemáticas ostensibles,  de alteraciones de la membrana, o de la forma de los eritrocitos en el frotis de sangre periférica. No contamos con un examen de médula ósea, aún no realizado. El test de Coombs fue negativo, aún cuando la sangre fue testeada para IgG y complemento. La patogenia de la hemólisis, se atribuyó a anemia hemolítica autoinmune por síndrome de crioaglutininas, dado la autoaglutinación en frio, y el alto título de crioaglutininas.
Teniendo en cuenta que el síndrome de crioaglutininas puede ser primario (idiopático), en el que no se encuentra causa aparente, o secundario a enfermedad linfoproliferativa, o más comúnmente en jóvenes, asociado a infecciones agudas producidas por Mycoplasma pneumoniae, u otros agentes como EBV, HIV, CMV, adenovirus, virus de la parotiditis, virus de la hepatitis C, y algunas bacterias como listeria, todas estas etiologías fueron descartadas, la mayoría de ellas por pruebas serológicas. La infección por listeria nos pareció particularmente interesante porque podría explicar las imágenes del sistema nervioso central (romboencefalitis), aunque Mycoplasma también puede excepcionalmente comprometer tronco cerebral y cerebelo en el contexto de meningoencefalitis. La serología para ambas infecciones fue negativa en suero y en LCR.
El síndrome neurológico caracterizado por una marcha atáxica, el leve temblor de intención y la disdiadococinesia, orientaron al origen cerebeloso del cuadro, sustentado por imágenes, que si bien no afectaban visiblemente cerebelo, de acuerdo a la localización mesencefálico-pontinas,  podrían involucrar pedúnculos cerebelosos superiores o medios. Desde el punto de vista de las imágenes, estas fueron informadas como compatibles con mielinolisis central pontina, aunque no se descartó otra enfermedad desmielinizante primaria, o secundarias a un evento isquémico.
El síndrome febril se interpretó como acompañante del cuadro hemolítico, y la desaparición inmediata coincidiendo con el control de la hemólisis avalaron esta interpretación.
Los diagnósticos diferenciales que se establecieron en la sala, algunos de ellos unificadores fueron:
1) Lupus eritematoso sistémico.
2) Enfermedad linfoproliferativa.
3) Infección por Mycoplasma.
4) Infección por EBV.
5) Enfermedad de Wernicke.
6) Infección por Listeria (romboencefalitis).
7) Enfermedad de Wilson.
8) Mielinolisis pontina a descartar etiología.


La ausencia de FAN, la serología negativa para Mycoplasma , EBV, listeriosis, la normalidad del LCR (pendiente aún el resultado del estudio de bandas oligoclonales en el mismo), la normalidad de la cupremia, cupruria, y ceruloplasmina sérica, hicieron que la mayoría de los diagnósticos fueran desechados.
La enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), puede explicar las lesiones en las imágenes de RMN, de hecho las descriptas en esta enfermedad son muy similares, sobre todo en el contexto de una paciente joven con anemia hemolítica, y un síndrome neurológico, aún con un hepatograma levemente alterado. Sin embargo, como se dijo antes, esta entidad fue descartada desde el punto de vista de laboratorio y no se consideró necesaria la biopsia hepática. La ausencia de anillo de Kaiser-Fleischer en el examen con lámpara de hendidura, en presencia de compromiso neurológico, descarta enfermedad de Wilson con un altísimo nivel de certeza.
La enfermedad de Wernicke se consideró en el contexto de una paciente con severa anorexia, y adelgazamiento de 10 kg en el último tiempo, en quien se presenta un episodio infeccioso agudo febril de etiología a determinar, que podría haber desenmascarado una carencia vitamínica hasta ese momento asintomática. Las imágenes del tronco podrían ser compatibles con enfermedad de Wernicke, pero la ausencia de nistagmo durante toda la evolución clínica, hicieron que este diagnóstico fuera considerado altamente improbable, a pesar de lo cual, se le indicó desde el primer día una carga vitamínica que incluía complejo B en altas dosis.
La importante esplenomegalia asociada a síndrome de crioaglutininas hizo que se considerara una enfermedad linfoproliferativa en la lista de diagnósticos diferenciales (linfoma primario de bazo?). Lamentablemente no contamos con un estudio de médula ósea antes de la administración de esteroides. Este último diagnóstico es hasta ahora el único que no ha podido eliminarse de la lista.
Respecto a la mielinolisis pontina, o síndrome de desmielinización osmótica, digamos que nunca se detectó en la paciente hiponatremia, ni tampoco hubo corrección con soluciones salinas de ningún trastorno electrolítico por lo que se descartó ese diagnóstico.
Actualmente se encuentra asintomática, con marcha normal, ausencia de temblor, disartria, y con un excelente estado general. Se está descendiendo la dosis de corticoides en forma progresiva, con controles clínico-hematológicos semanales.


Se trata entonces, de un caso abierto, a pesar de la remisión clínico-humoral, y estamos abiertos a cualquier sugerencia o aporte orientador.




Presentó:

Dr. Martín Maraschio.
Residente de Clínica Médica.
Hospital Municipal “Dr. Ángel Pintos” de Azul.