Una mujer de 20 años con asma, fue llevada al departamento de emergencias debido a paro respiratorio. La paciente había tenido asma severo desde la niñez. Ella había nacido después de un embarazo y un parto normales, y su madre era soltera y tenía quince años cuando ella nació. Su madre era también fumadora de 60 cigarrillos por día durante el embarazo y durante la niñez de la paciente. Esta desarrolló asma a la edad de 4 años, y a partir de entonces tenía exacerbaciones frecuentes, desencadenadas por aire frío, aire húmedo y caliente, actividad física, infecciones respiratorias, ansiedad, y exposición a pinturas o a animales que tenía como mascotas (gatos y pájaros) en su casa. Los ataques a menudo ocurrían por la noche o en la mañana temprano. Los medicamentos usados para el asma en las distintas edades desde su niñez están especificados en la Tabla 1, y los resultados de los tests de función pulmonar son mostrados en la Tabla 2. Durante los tests, los resultados de los mismos mejoraban después de terapia broncodilatadora. Fue seguida por pediatras y especialistas en neumonología; sin embargo, ella periódicamente se perdía en el seguimiento ambulatorio, y visitaba salas de emergencias debido a exacerbaciones. No tenía constancia en cuanto al uso continuo de aerosoles ni medicación oral; usaba broncodilatadores inhalados hasta 10 veces por día cuando tenía síntomas. A la edad de 15 años confesó al staff médico del hospital que raramente tomaba la medicación regularmente.
Tabla 1. Terapias de Asma a lo Largo de su Vida.
Tabla 2. Resultados de los Tests de Función Pulmonar.
Se requirió involucramiento del Departamento de Servicio Social del hospital debido a la falta de adherencia al tratamiento, y para que aconsejara a la madre de la paciente que dejara de fumar, pero esas intervenciones no tuvieron éxito. Un cuerpo de enfermeras visitó la residencia de la paciente en busca de posibles alergenos, pero a pesar de múltiples intentos, se abandonó la iniciativa por ausencia de miembros de la familia en casa en varias ocasiones.
Durante los episodios de asma, se producía desaturación de oxígeno, incluyendo un episodio de estado de mal asmático a los 8 años, con saturación de 80% mientras el paciente respiraba aire y tenía una frecuencia respiratoria de 50 por minuto. Tuvo varias internaciones debido a asma y neumonía, ocasionalmente en terapia intensiva pediátrica. Nunca se requirió intubación traqueal. Nunca se documentó eosinofilia periférica. No se midió nunca el nivel de IgE.
Cinco meses antes de la actual internación, 1 día después de recibir tratamiento en una sala de emergencias para un episodio de asma, la paciente fue vista en otra sala de emergencias debido a dificultad respiratoria, tos productiva de esputo blanco, escalofríos y sibilancias de 2 días de duración, a pesar de tratamiento reglado de nebulizaciones con albuterol (2,5 mg) e ipratropio (0,5 mg). El resto de su medicación incluía salmeterol (un puff dos veces por día), propionato de fluticasona aerosol (220 ug por puff, dos puff dos veces por día con espaciador), prednisona (5 mg por día), y albuterol con el uso de un inhalador (dos puff cuatro veces por día y según necesidad).
La paciente tenía antecedentes de obesidad, reflujo gastroesofágico para lo que tomaba esomeprazol, depresión, fractura de muñeca después de una caída, fractura de cráneo después de una agresión, varicela, y parasitosis intestinal. Su calendario de vacunación no estaba cumplido debido a no concurrencia a los horarios de los mismos. No refería alergia a medicamentos. Tenía ascendencia familiar del Sud Este Asiático, Escocia y Alemania. Había perdido varios meses de escuela debido al asma y había abandonado la misma en 8º grado a la edad de 15 años. Había dado a luz un hijo a la edad de 19 años, y vivía con su hijo, su madre y una media hermana. Había admitido ser fumadora a algunos de sus médicos pero había negado tal hábito a otros. La madre de la paciente y una tía materna tenían asma y eccema, y había antecedentes familiares de diabetes mellitus. Sus dos medio hermanas eran sanas. Se desconocía la historia médica de su padre.
En el examen físico en un departamento de emergencias, la paciente estaba en un moderado distress respiratorio. La presión sanguínea era de 152/62 mmHg, el pulso de 120 latidos por minuto, la temperatura de 37,4ºC, la frecuencia respirataoria de 28 por minuto, y la saturación de oxígeno era de 90% a 91% respirando aire ambiente. No quiso realizarse el flujo espiratorio pico. El hábito corporal era cushingoide, y había sibilancias difusas en ambos campos pulmonares, sin rales ni roncus. No había cianosis ni hipocratismo digital. El resto del examen era normal. Una Rx de tórax reveló una consolidación en el lóbulo medio derecho y una opacidad parcheada en lóbulo superior izquierdo. Una combinación de solución de albuterol e ipratropio fue administrado en nebulizaciones dos veces por día, y fue dada de alta con la recomendación de 60 mg de prednisona y 5 días de azitromicina.
Aproximadamente 8 semanas antes de la internación, la paciente fue vista en una sala de emergencias por síntomas respiratorios. Se le prescribió claritromicina pero los síntomas empeoraron; varios días más tarde, una Rx de tórax reveló un infiltrado en lóbulo superior izquierdo y región perihiliar, sugestivos de neumonía. Se le prescribió ceftriaxona y se recomendó la internación pero la paciente se negó por tener que cuidar de su hijo. Una semana más tarde, vió a su médico de atención primaria quien le prescribió levofloxacina. Tres días más tarde, ella fue vista en una sala de emergencias por persistencia de los síntomas. En ese momento, la paciente estaba tomando 30 mg de prednisona por díay albuterol según necesidad. Se le aconsejó que aumentara la prednisona por vía oral a 60 mg por día y que siguiera con una combinación de albuterol e ipratropio en forma de nebulización. Que fuera disminuyendo la dosis de prednisona hasta llegar a 10 mg por día. Se le consiguió una visita con un especialista en vías respiratorias en forma ambulatoria, a la que la paciente no concurrió.
Durante las siguientes semanas, la paciente visitó la sala de emergencias cuatro o cinco veces debido a síntomas de asma, y durante ese tiempo, realizó numerosas llamadas a su médico de atención primaria para repetición de recetas. De esa manera, su clínico estaba al tanto de que la paciente estaba recibiendo medicaciones para asma prescriptas por varios profesionales.
En las primeras horas de la mañana de la actual internación, la madre notó que la paciente estaba despierta y que estaba usando el nebulizador más frecuentemente que lo que lo hacía habitualmente. Cuando volvió a verla, aproximadamente 2 horas más tarde, la paciente estaba en el piso, no respondía, y no tenía pulso ni respiración espontánea, por lo que llamó al servicio médico de emergencia.
En el examen, los paramédicos del sistema médico de emergencias la notaron fría, cianótica y en asistolia. La tráquea fue intubada y se inició la resucitación. Epinefrina (1 mg) y atropina (1 mg) fueron administrados por vena; esto fue repetido dos veces sin respuesta. La paciente fue llevada a la sala de emergencias del hospital arribando 25 minutos más tarde mientras se llevaban a cabo maniobras de resucitación cardiopulmonar. Permaneció en paro cardiorespiratorio a pesar de los intentos de resucitación agresivas. Fue decretada fallecida 10 minutos después de su arribo. El cuerpo fue transferido al servicio de patología para la realización de la autopsia.
Diagnóstico Diferencial.
Dr. Michael E. Wechsler: Puedo ver los estudios de imágenes?
Dr. Jo-Anne O. Shepard: La Rx de tórax (Figura 1A Y 1B), obtenidas 17 meses antes de su muerte, en una de sus múltiples visitas por exacerbación de asma , muestra neumomediastino con aire que delimita la zona del cuello. En una vista lateral (Figura 1B) hay un pequeño neumotórax anterior. El neumotórax resulta del efecto Macklin, en el que la ruptura de los alvéolos periféricos y el aire disecan el intersticio hasta el mediastino y partes blandas. Estos hallazgos son típicos de asma. Focos de consolidación bilaterales están presentes, representando neumonía.
Figura 1. Imágenes Radiográficas.
Rx de tórax frente (Panel A) y perfil (Panel B) obtenidas 17 meses antes de la muerte de la paciente muestra neumomediastino (Panel A, flechas grandes) y un neumotórax anterior (Panel B flecha grande). Focos de consolidaciones focales bilaterales (Panel A y B flechas chicas) son consistentes con neumonía.
Cuál es el Diagnóstico de Causa de Muerte?
Este caso pone de relieve el problema de la morbimortalidad asociada a asma, con más de 4000 muertes anuales en los EE UU. (1) Las múltiples internaciones de esta paciente y las visitas realizadas a las salas de emergencia, ejemplifican las 500.000 internaciones relacionadas a asma y las 2.000.000 de visitas a las salas de emergencia, que dan cuenta de los $ 16 billones anuales de gastos para el tratamiento del asma (2) y los millones de pérdidas de días de trabajo o días de escuela.
Hay muchas posibles causas de muerte en un paciente con asma que desarrolla fallo respiratorio. Los pacientes que reciben corticosteroides pueden desarrollar inmunosupresión que lo predispone a infecciones que ponen en riesgo la vida, anafilaxia, y reacciones de hipersensibilidad; esta paciente no tenía antecedentes o evidencias de laboratorio que sugieran cualquiera de esos diagnósticos, así como tampoco presentaba enfermedades cardíacas de base. Tampoco tenía antecedentes de eosinofilia u otras manifestaciones de neumonía eosinofílica o de síndrome de Churg-Strauss. Ella presentaba en cambio, todos los factores de riesgo de muerte por asma (Tabla 3), excepto la falta de sensibilidad a la aspirina y edad añosa. Aunque no era una fumadora importante, tenía antecedentes de tabaquismo, y exposición al humo de cigarrillo desde su vida intrauterina y en su niñez. Ella no había requerido ventilación mecánica, pero había sido hospitalizada muchas veces. Por lo tanto, yo creo que esta paciente tenía un estado de mal asmático con resultante de asma fatal.
Tabla 3. Factores de Riesgo de Vida, y Muerte por Asma.
Por qué esta paciente murió de asma? La respuesta puede estar en: 1) el plan de tratamiento, 2) la adherencia de la paciente al plan de tratamiento, y 3) la severidad de la enfermedad (tan severa que ninguna medida podría haberla salvado). Cada uno de esos factores serán analizados en este caso.
Discusión del Manejo
El Instituto Nacional de Salud (NIH) expresó gran preocupación acerca de la morbi-mortalidad por asma al final de la década de 1990, y formuló el Programa de Educacióny Prevención Nacional de Asma. (3) El NIH recomendó la estratificación de los pacientes de acuerdo a la severidad del asma (leve intermitente, leve persistente, moderada persistente, y severa persistente) e implementó algoritmos de tratamientos. En diferentes momentos, la condición de esta paciente cayó en las categorías de moderada persistente y severa persistente. Mientras que todos los pacientes con asma deben evitar o controlar los factores de riesgo que disparan sus ataques, los pacientes con asma persistente deben usar controladores de medicación diarios, para controlar la inflamación de la vía aérea (por ej corticoides inhalados) y, a medida que la severidad aumenta, existe un escalamiento terapéutico progresivo. Las guías de asma de 2006 se centran en el mantenimiento del control, reflejando una comprensión de que la severidad del asma “comprende no solo la severidad de la enfermedad de base sino también su respuesta al tratamiento”, y que “la severidad no es un hallazgo invariable en cada individuo sino que puede cambiar en los meses o años” (4)
Los corticoides inhalados, que han sido incluidos en el régimen terapéutico de esta paciente, son la piedra angular del tratamiento de este trastorno. Hay evidencia de que los corticoides inhalados no solo mejoran la función pulmonar y los síntomas, sino que también pueden prevenir muertes por asma. (5) Los beta agonistas de acción corta pueden ser usados en el corto plazo para aliviar los síntomas; sin embargo, si hay pobre control del asma a pesar de los corticoides inhalados, como en el caso de esta paciente, otras terapias controladoras, tales como los beta agonistas de larga acción, inhibidores de los leukotrienos, cromoglicato, teofilina, o aún corticosteroides sistémicos deben ser agregados al régimen. Toda esa medicación fue prescripta en varios momentos de la enfermedad de esta paciente pero no en forma consistente. Cuando la enfermedad es controlada, las dosis, o el número de medicamentos controladores deben ser reducidos. Esta paciente, raramente, si es que alguna vez, tuvo el asma lo suficientemente controlada como para permitir disminuir la medicación.
La educación del paciente es esencial en cada paso del manejo del asma, y los pacientes deben continuar automonitoreando su enfermedad, subjetivamente (por ejemplo los síntomas) y objetivamente (usando flujo pico o espirometría). Aunque tales approaches fueron intentados en este caso, ellos no fueron exitosos.
Manejo del Asma Severa.
Tanto el paciente como el clínico tienen responsabilidades en el manejo del asma severo. Sin embargo, un problema mayor en el control del asma es que la mayor responsabilidad la tiene el paciente.
Adherencia a la Terapia Controladora y Técnica Apropiada.
Aún si una medicación se muestra como efectiva en circunstancias ideales, como en un ensayo clínico, su efectividad en la práctica requiere adherencia al régimen prescripto; para que la medicación sea efectiva, los pacientes deben utilizarla regularmente. Como esta paciente, casi el 70% de los pacientes con asma severa no repiten las prescripciones de los corticoides inhalados en tiempo y forma, (6,7) y muchos los usan incorrectamente. La mala adherencia a la medicación del asma puede ser debida a la falta de un beneficio inmediato, la preferencia del paciente por las píldoras más que los inhaladores, resultados subóptimos debido a técnica deficiente, costo de la medicación, molestias del uso de la medicación, y a falta de educación por parte del médico. Muchos pacientes, como esta, son niños o adolescentes, que tienen problemas para aceptar su enfermedad y la necesidad de adherir a un tratamiento que es además, oneroso. El costo de los medicamentos puede ser un problema, ya que el asma tienen un aumento de la prevalencia entre las clases económicamente menos pudientes.
Los efectos adversos de la medicación puede también conducir a la pobre adherencia a la misma. Por ejemplo, los corticoides inhalados pueden causar disfonía, candidiasis oral, cataratas, glaucoma, y supresión adrenal. Ninguna de esas complicaciones fueron aparentes en este caso.
Cuidado Clínico Periódico.
La constancia y la periodicidad del contacto con los proveedores de salud fue un problema en este caso, ya que ningún único profesional estuvo a cargo del control de la enfermedad de la paciente y de sus múltiples presentaciones. Durante los últimos 5 años de su vida, ella vió a múltiples clínicos y médicos de guardia de emergencias, médicos de atención primaria, neumonólogos, y alergistas. Cada vez que concurría a un centro médico, era atendida por un profesional diferente. Esta fragmentación en el cuidado puede haber resultado en una pérdida de la oportunidad de detectar el deterioro clínico durante un período de semanas o meses y así brindar un cuidado adecuado.
Educación y Síntomas de Alarma.
La educación de los pacientes acerca de los desencadenantes y los signos de alarma de ataques severos son críticos en el manejo del asma severo. Esta paciente sabía que los factores que provocaban sus crisis asmáticas, eran entre otros, el aire frío y húmedo, y por ello, evitaba salir durante los meses de invierno. No sabemos si disponía de un medidor de flujo pico con el que medir el grado de obstrucción, o si ella era capaz de detectar los signos de severidad de la enfermedad.
Otras Opciones Médicas.
Los clínicos que atendieron a esta paciente trataron virtualmente todas las terapias para controlar la enfermedad (Tabla 1), incluyendo nuevos tratamientos tales como antagonistas de los receptores de leukotrienos. Terapias nóveles están ahora disponibles, y pueden ayudar a controlar el asma de esta paciente. Por ejemplo, omalizumab un anticuerpo monoclonal contra la IgE, evita la unión de la IgE a los mastocitos o células cebadas, previniendo de esa manera la liberación de mediadores inflamatorios. Su uso puede permitir una menor dosis de corticosteroides y puede reducir la frecuencia de las exacerbaciones, que a su vez pueden reducir el número de visitas a las salas de emergencia y hospitalizaciones en pacientes con formas moderadas a severas de asma. (8,9) Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) han sido también investigados en el asma. El TNF es una citoquina proinflamatoria que afecta la adhesión, migración, activación, y proliferación de muchos tipos de células. Está aumentado en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con asma, y los datos preliminares sugieren que los inhibidores del TNF pueden mejorar significativamente la función pulmonar y los síntomas de los pacientes con asma severo. (10)
Factores que Contribuyen a Malos Resultados a pesar de Regímenes Terapéuticos Óptimos.
Varios factores pueden resultar en malos resultados a pesar de regímenes terapéuticos optimizados. La exposición ambiental a factores de exacerbación, tales como polvos, humos, cucarachas, pueden empeorar la respuesta a las terapias específicas. El médico debe intentar modificar los factores ambientales en el hogar, como de hecho lo trataron de hacer en este caso, aunque los intentos no fueron exitosos.
Las enfermedades coexistentes pueden también empeorar el asma a pesar de que el régimen terapéutico sea óptimo. Esta paciente tenía evidencias de enfermedad por reflujo gastroesofágico, condición que puede provocar o empeorar los síntomas de asma. Ella usaba inhibidores de la bomba de protones, pero sería importante objetivar si el reflujo estaba adecuadamente controlado y si no estaba contribuyendo a las exacerbaciones de asma. La sinusitis crónica y el drenaje nasal posterior pueden también exacerbar el asma. Esta paciente tuvo una historia de múltiples episodios de neumonía, que resultaron en la exacerbación de síntomas, e infección, que ciertamente puede haber contribuido a su fallo respiratorio y muerte.
Algunas condiciones mimetizan el asma severa. Esta paciente tenía infiltrados pulmonares fugaces y obstrucción al flujo aéreo, que pueden sugerir diagnósticos tales como fibrosis quística, aspergilosis broncopulmonar alérgica, granulomatosis broncocéntrica, o el síndrome de Churg-Strauss. Ella no tenía antecedentes de eosinofilia o vasculitis, característicos de estas últimas tres entidades. Aunque los niveles de IgE pueden estar elevados en esas condiciones, en esta paciente no se midió la IgE.
Farmacogenética y la Eficacia de las Terapias del Asma.
Esta paciente puede ser una de las muchas en las cuales el asma no responde a las actuales terapias estándares del asma. Tanto como el 40% de los pacientes no tienen respuesta a los corticosteroides inhalados, (11,12,13) y quizás aún una mayor proporción no responden a los inhibidores de leukotrienos. La heterogeneidad del proceso biológico de base puede afectar las terapias específicas. Los síntomas pueden ser ocasionados por perturbaciones en los corticosteroides, en los leukotrienos, IgE, o vías beta adrenérgicas, o aún en otras vías aún no identificadas; cada una de esas vías puede ser modulada por diferentes medicamentos, tanto que las terapias pueden ser idealmente prescriptas “a medida” para cada mecanismo patogénico implicado en un paciente determinado. En forma similar, el asma puede ser mediado por eosinófilos, o en el caso de asma severa, por neutrófilos. El TNF tiene un rol, y las células natural-killer (NK) pueden ser las principales efectoras celulares. (14) Dado que no es posible actualmente identificar la vía específica implicada en un paciente dado con asma, nosotros prescribimos en base a ensayo y error, un approach que, como en este caso muestra que no siempre es exitoso.
La farmacogenética, el estudio de cómo las diferencias genéticas influencian la variabilidad en la terapéutica y las respuestas adversas a drogas, puede predecir y explicar en algo la heterogeneidad de respuesta en relación al tratamiento del asma. Una mutación en una vía específica puede causar una refractariedad a una medicación o causar una reacción adversa. En asma, los factores genéticos pueden afectar la respuesta a los beta-agonistas, a los inhibidores de leukotrienos, y a los corticosteroides inhalados. (15) En particular, una variante común en el gen que codifica para el aminoácido 16º del receptor beta adrenérgico, está asociado con una declinación en la función pulmonar y en las exacerbaciones de asma, en pacientes que reciben tanto beta-agonistas de efecto corto, como de efecto prolongado. (16,17,18,19) Entre los pacientes con asma, este polimorfismo ocurre en un sexto de los pacientes blancos y en hasta un cuarto de los pacientes negros.
Aunque el testeo genético no está disponible en forma rutinaria, los profesionales que tienen a su cargo pacientes con asma deben estar al tanto de los potenciales efectos específicos de genotipo de los beta-agonistas de efecto prolongado, y su potencial asociación a malas respuestas, incluyendo la muerte en pacientes con asma. (20) Aunque esas terapias son útiles en la mayoría de los pacientes con asma, aquellos que toman los beta-agonistas de efecto prolongado como salmeterol o formoterol tienen un riesgo aumentado tanto de exacerbaciones de asma, como de muerte asociada a asma, cuando se los compara con aquellos que no están recibiendo esa medicación. (21) Aunque no tenemos ninguna información genotípica de esta paciente, sabemos que usaba salmeterol, y que un efecto deletéreo, farmacogenéticamente mediado de este beta-agonista de efecto prolongado puede haber jugado un rol en el deterioro de su condición y muerte. Un gran ensayo prospectivo, estratificado por genotipo, está investigando si los beta-agonistas de efecto prolongado causan tales efectos adversos. Este estudio está siendo llevado a cabo por el Asthma Clinical Research Network del NIH y puede dar respuesta a esta pregunta.
Uso de los Biomarcadores en el Control del Asma.
Esta paciente tenía un volumen espiratorio forzado en 1 segundo normal, pero tenía claramente asma severo, determinado por la larga duración y frecuencia de sus síntomas, uso frecuente de inhaladores de efecto rápido, y pérdida de días de trabajo y escuela. Un importante área de la investigación en asma, es el uso de los biomarcadores para medir la inflamación de la vía aérea y guiar la terapia de los pacientes con asma. El ajuste de la medicación anti asmática en base a la medición de los eosinófilos en esputo, óxido nítrico exhalado, y la hiperreactividad de la vía aérea, pueden reducir las exacerbaciones asmáticas (22,23,24,25) y pueden también potencialmente minimizar los efectos colaterales relacionados al tratamiento.
Diagnóstico probable:
Asma Fatal.
Discusión Patológica.
El diagnóstico de asma fatal cae dentro del ámbito del patólogo del hospital como del patólogo forense, el último debido a que el asma puede explicar una muerte súbita inesperada. Los factores que el patólogo forense considera al momento de determinar si el asma fue la causa de la muerte súbita no presenciada por testigos, incluyen: una historia de ataques severos, la existencia y localización de las drogas terapéuticas e inhaladores que pueden haber sido utilizados por el paciente, y las evidencias macro y microscópicas de asma agudo y crónico. En la autopsia, el diagnóstico diferencial común de la causa de muerte incluyen: asfixia de otras causas, reacciones anafilácticas, embolia pulmonar coexistente, y enfermedad arterial coronaria.
En este caso, los hallazgos de la autopsia fueron característicos de asma fatal. (26,27,28,29,30,31) Los hallazgos macroscópicos de asma fatal pueden ser más dramáticos que los microscópicos. El neumotórax puede ocurrir como complicación de la enfermedad y es una causa potencial de muerte; su documentación en la autopsia requiere apertura del tórax bajo agua. No se encontró neumotórax en esta paciente. Los pulmones estaban hiperinsuflados, con contornos redondeados cuando se los extrajeron del cuerpo (Figura 2A). El examen de un corte mostró que el parénquima protruía por encima del límite de la pleura visceral. Cuando se lo dejaba descansar en una tabla de disección, los pulmones se desinflaron muy lentamente. En algunos casos, puede ser muy difícil inflar los pulmones con formalina a través del árbol bronquial debido a la obstrucción bronquiolar, que fue el caso de los pulmones de esta paciente. Había neumomediasino, con enfisema intersticial en tejido fibroadiposo (Figura 2B). Tapones mucosos en los bronquios son un hallazgo frecuente; el moco puede protruir en un bronquio cortado.
Figura 2. Hallazgos de la Autopsia.
El pulmón derecho está hiperinsuflado en la fotografía del aspecto macroscópico tomada antes de remover los pulmones del tórax (Panel A); un lóbulo poligonal deprimido (flecha) contrasta con el pulmón adyacente hiperinsuflado. El enfisema mediastínico está presente (Panel B), con bullas de aire en la grasa pericárdica (flechas). Un pequeño bronquio está lleno de moco y células epiteliales descamadas (Panel C, hematoxilina-eosina). Un bronquiolo terminal (Panel D, hematoxilina-eosina) contiene músculo liso hipertrófico (flecha). Numerosos eosinófilos están presentes en el intersticio pulmonar (Panel E, hematoxilina-eosina)
Microscópicamente, bronquios y bronquiolos estaban distendidos por moco (Figura 2C), y linfocitos, neutrófilos, y células cebadas presentes en la mucosa bronquiolar. La membrana basal bronquial estaba engrosada, y había hipertrofia del músculo liso de la vía aérea causando estrechamiento u obstrucción subtotal a nivel bronquiolar. (Figura 2D). (32) Signos de cicatrices crónicas, resultando en bronquiolitis constrictiva, estaban presentes con pequeños focos cicatrizales representando bronquiolos obliterados. Los eosinófilos son un hallazgo inconsistente con el asma fatal (33,34); ellos pueden estar presentes en la luz bronquial, en los alvéolos, o en el intersticio pulmonar, como en este caso (Figura 2E). (35,36) No había embolia pulmonar, y el resto de la autopsia no se demostraron evidencias de otras patologías, como así tampoco enfermedad de arterias coronarias.
Pregunta
La madre de la paciente notó que la paciente estaba usando los aerosoles de efecto corto antes de morir. Pudo ello haber contribuido a la muerte?
Respuesta
El uso frecuente de albuterol improbablemente haya sido la causa de muerte, a menos que tuviera una enfermedad cardíaca de base. El uso frecuente de beta agonistas nebulizados es un indicador de pobre control del asma, que fue lo que finalmente causó la muerte. Nosotros intentamos un análisis post mortem del tejido de esta paciente buscando evidencias de mutación en el receptor beta-adrenérgico, pero se extrajo un tejido de mala calidad para el análisis del DNA.
Diagnóstico Anatómico.
Status asmático con pulmones hiperinsuflados, enfisema pleural, pericárdico e intersticial, tapones mucosos, cicatrización bronquiolar, y neumonitis eosinofílica.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
From the Division of Pulmonary and Critical Care, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital (M.E.W.); the Departments of Radiology (J.-A.O.S.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.E.W.), Radiology (J.-A.O.S.), and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — all in Boston.
Conclusiones del Caso.
“El asma es un achaque continuo a la salud, que asegura la longevidad” Esta frase fue acuñada por un famoso semiólogo de fines del siglo XIX, y publicada en un libro clásico de semiología médica. A que se refería? El asma de esa época, era otra enfermedad? Tendría que ver la ausencia de polutantes ambientales, el humo de cigarrillo, la emisión de gases tóxicos, la industrialización, o la urbanización?
Habría que preguntarse también, qué significaba “longevidad” a fines del siglo XIX.
El desgraciado final de esta paciente de 20 años, es una oportunidad de analizar la enfermedad en forma retrospectiva, o dicho en otras palabras, de “ver la película al revés”, en la búsqueda de explicaciones de los resultados.
El asma es una condición caracterizada por un estrechamiento paroxístico de la vía aérea debido a dos fenómenos centrales: la inflamación, y la contracción del músculo liso bronquiales. El más importante de los dos, según el cambio de interpretación fisiopatológica de los últimos 20 años, es la inflamación bronquial. Sin embargo, hay muchos complejos mecanismos implicados en el proceso, que no analizaremos en esta ocasión, aunque es importante mencionar algunos, como el aumento de la producción de ácido araquidónico, resultado de la activación de la fosfolipasa de membrana por reacciones antígeno/anticuerpo. El ácido araquidónico es metabolizado a prostaglandinas vasoactivas (tromboxanos, prostaciclinas), o a leucotrienos y sus precursores. Varios de estos compuestos, como los leucotrienos, son potentes inductores de la contracción del músculo liso, que genera la hiperreactividad e inflamación bronquiales. Prueba de ello es que algunas terapias actuales, a través de la inhibición de los leucotrienos, pueden hacer desandar este camino.
También sabemos que existe un disbalance entre los sistemas adrenérgico y colinérgico, a favor de este último, como responsables de la broncoconstricción y de la hipersecreción bronquial.
El resultado final de todos estos mecanismos, es la broncoconstricción, el edema bronquial, el aumento de la viscosidad de las secreciones, la formación de tapones mucosos, atelectasia, y en la minoría de los casos, la muerte.
Ahora bien, por qué murió esta paciente? Debemos buscar la explicación en los mecanismos fisiopatológicos implicados en su enfermedad? Tenía esta paciente un asma severa refractaria? Tendría un polimorfismo del receptor adrenérgico que le confería una refractariedad a la terapéutica?
Nosotros nos inclinamos a otra interpretación:
Hija de madre soltera que la dio a luz a los 15 años, que cursó su embarazo fumando 60 cigarrillos por día, hábito que mantuvo durante la lactancia y toda la niñez de la paciente. Tratada por pediatras y neumonólogos, se perdía en el seguimiento, siendo tratada por médicos de emergencia que desconocían su enfermedad, y la asistían en cada una de sus exacerbaciones agudas aumentando la dosis de corticosteroides sistémicos, lo que le produjo, entre otros cosas un síndrome de Cushing iatrogénico. Su última dosis conocida era de 60 mg de prednisona, lo que la transformaba además en inmunocomprometida. Ella misma era fumadora, y además admitía su falta de adherencia al tratamiento. Obesa, y portadora de reflujo gastroesofágico. Con estigmas de vivir en un ambiente violento, como lo expresan entre otras cosas una fractura de cráneo durante una agresión. No cumplía con las vacunaciones periódicas correspondientes al calendario propio de su edad, lo que hace sospechar que no tuviese vacunación antigripal ni anti neumocóccica, obligadas en todo paciente con asma. Repeticiones de recetas sin consulta profesional
Fueron infructuosos los intentos del Servicio Social para lograr un cambio de actitud de la pacientes y de sus familiares.
Es decir en otras palabras, que la paciente presentaba una enfermedad probablemente severa, librada a su evolución natural, con el agregado de numerosos factores agravantes, lo que configuraba la “tormenta perfecta”.
El asma es también una enfermedad social, que requiere una fuerte relación médico-paciente, con alto involucramiento del entorno familiar, ambas inexistentes en este caso.
Su madre “notó que la paciente estaba despierta por la madrugada, porque escuchó que usaba el nebulizador más frecuentemente de lo habitual”. Sin embargo, debieron pasar dos horas (o quizás más tiempo) para que se trasladara a la habitación de su hija donde la encontró yacente en el piso de su habitación, ya sin actividad vital...
Este es un caso que nos enseña cómo NO debe tratarse un paciente con asma, o en otras palabras, qué hacer para “morir de asma”.
Bibliografía
1. Kochanek KD, Murphy SL, Anderson RN, Scott C. Deaths: final data for 2002. Natl Vital Stat Rep 2004;53:1-115. [Medline]
2. American Lung Association. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, Epidemiology & Statistics Unit, Research and Scientific Affairs, 2004.
3. National Asthma Education and Prevention Program: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Expert Panel report 2. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 1997. (NIH publication no. 97-4051.)
4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Hamilton, ON, Canada: GINA, November 2006. (Accessed April 20, 2007, at http://www.ginasthma.org.)
5. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336. [Free Full Text]
6. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206. [Erratum, N Engl J Med 1999;340:663, 1999;341:1632.] [Free Full Text]
7. Kelloway JS, Wyatt RA, Adlis SA. Comparison of patients' compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications. Arch Intern Med 1994;154:1349-1352. [Free Full Text]
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-190. [CrossRef][ISI][Medline]
9. Soler M, Matz J, Townley R, et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18:254-261. [Erratum, Eur Respir J 2001;18:739-40.] [Free Full Text]
10. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor in refractory asthma. N Engl J Med 2006;354:697-708. [Free Full Text]
11. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:487-495. [Free Full Text]
12. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359. [Free Full Text]
13. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844. [Free Full Text]
14. Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med 2006;354:1117-1129. [Free Full Text]
15. Wechsler ME, Israel E. How pharmacogenomics will play a role in the management of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:12-18. [Free Full Text]
16. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80. [Free Full Text]
17. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomized, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-1512. [CrossRef][ISI][Medline]
18. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. β-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526. [Free Full Text]
19. Palmer CNA, Lipworth BJ, Lee S, Ismail T, Macgregor DF, Mukhopadhyay S. Arginine-16 beta-2 adrenoceptor genotype predisposes to exacerbations in young asthmatics taking regular salmeterol. Thorax 2006;61:940-944. [Free Full Text]
20. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherpay for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26. [Erratum, Chest 2006;129:1393.] [CrossRef][ISI][Medline]
21. Martinez FD. Safety of long-acting beta-agonists -- an urgent need to clear the air. N Engl J Med 2005;353:2637-2639. [Free Full Text]
22. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005;352:2163-2173. [Free Full Text]
23. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2005;115:720-727. [CrossRef][ISI][Medline]
24. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1043-1051. [Free Full Text]
25. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-1721. [CrossRef][ISI][Medline]
26. Mark EJ. Pathology of fatal asthma. In: Sheffer AL, ed. Fatal asthma. Vol. 115 of Lung biology in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1998:127-38.
27. Houston JC, De Navasquez S, Trounce JR. A clinical and pathological study of fatal cases of status asthmaticus. Thorax 1953;8:207-213. [Free Full Text]
28. Dunnill MS. The pathology of asthma, with special reference to changes in the bronchial mucosa. J Clin Pathol 1960;13:27-33. [Free Full Text]
29. Messer JW, Peters GA, Bennett WA. Causes of death and pathologic findings in 304 cases of bronchial asthma. Dis Chest 1960;38:616-624. [ISI][Medline]
30. Rea HH, Scragg R, Jackson R, Beaglehole R, Fenwick J, Sutherland DC. A case-control study of deaths from asthma. Thorax 1986;41:833-839. [Free Full Text]
31. Hogg JC. The pathology of asthma. Chest 1985;87:Suppl:152S-153S.
32. Hossain S, Heard BE. Hyperplasia of bronchial muscle in asthma. J Pathol 1970;101:171-184. [CrossRef][ISI][Medline]
33. Saetta M, Di Stefano A, Rosina C, Thiene G, Fabbri LM. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1991;143:138-143. [ISI][Medline]
34. Sur S, Crotty TB, Kephart GM, et al. Sudden-onset fatal asthma: a distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir Dis 1993;148:713-719. [ISI][Medline]
35. Carroll N, Elliot J, Morton A, James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993;147:405-410. [ISI][Medline]
36. Chetta A, Foresi A, Del Donno M, Bertorelli G, Pesci A, Olivieri D. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease. Chest 1997;111:852-857. [CrossRef][ISI][Medline]
Tabla 1. Terapias de Asma a lo Largo de su Vida.
Tabla 2. Resultados de los Tests de Función Pulmonar.
Durante los episodios de asma, se producía desaturación de oxígeno, incluyendo un episodio de estado de mal asmático a los 8 años, con saturación de 80% mientras el paciente respiraba aire y tenía una frecuencia respiratoria de 50 por minuto. Tuvo varias internaciones debido a asma y neumonía, ocasionalmente en terapia intensiva pediátrica. Nunca se requirió intubación traqueal. Nunca se documentó eosinofilia periférica. No se midió nunca el nivel de IgE.
Cinco meses antes de la actual internación, 1 día después de recibir tratamiento en una sala de emergencias para un episodio de asma, la paciente fue vista en otra sala de emergencias debido a dificultad respiratoria, tos productiva de esputo blanco, escalofríos y sibilancias de 2 días de duración, a pesar de tratamiento reglado de nebulizaciones con albuterol (2,5 mg) e ipratropio (0,5 mg). El resto de su medicación incluía salmeterol (un puff dos veces por día), propionato de fluticasona aerosol (220 ug por puff, dos puff dos veces por día con espaciador), prednisona (5 mg por día), y albuterol con el uso de un inhalador (dos puff cuatro veces por día y según necesidad).
La paciente tenía antecedentes de obesidad, reflujo gastroesofágico para lo que tomaba esomeprazol, depresión, fractura de muñeca después de una caída, fractura de cráneo después de una agresión, varicela, y parasitosis intestinal. Su calendario de vacunación no estaba cumplido debido a no concurrencia a los horarios de los mismos. No refería alergia a medicamentos. Tenía ascendencia familiar del Sud Este Asiático, Escocia y Alemania. Había perdido varios meses de escuela debido al asma y había abandonado la misma en 8º grado a la edad de 15 años. Había dado a luz un hijo a la edad de 19 años, y vivía con su hijo, su madre y una media hermana. Había admitido ser fumadora a algunos de sus médicos pero había negado tal hábito a otros. La madre de la paciente y una tía materna tenían asma y eccema, y había antecedentes familiares de diabetes mellitus. Sus dos medio hermanas eran sanas. Se desconocía la historia médica de su padre.
En el examen físico en un departamento de emergencias, la paciente estaba en un moderado distress respiratorio. La presión sanguínea era de 152/62 mmHg, el pulso de 120 latidos por minuto, la temperatura de 37,4ºC, la frecuencia respirataoria de 28 por minuto, y la saturación de oxígeno era de 90% a 91% respirando aire ambiente. No quiso realizarse el flujo espiratorio pico. El hábito corporal era cushingoide, y había sibilancias difusas en ambos campos pulmonares, sin rales ni roncus. No había cianosis ni hipocratismo digital. El resto del examen era normal. Una Rx de tórax reveló una consolidación en el lóbulo medio derecho y una opacidad parcheada en lóbulo superior izquierdo. Una combinación de solución de albuterol e ipratropio fue administrado en nebulizaciones dos veces por día, y fue dada de alta con la recomendación de 60 mg de prednisona y 5 días de azitromicina.
Aproximadamente 8 semanas antes de la internación, la paciente fue vista en una sala de emergencias por síntomas respiratorios. Se le prescribió claritromicina pero los síntomas empeoraron; varios días más tarde, una Rx de tórax reveló un infiltrado en lóbulo superior izquierdo y región perihiliar, sugestivos de neumonía. Se le prescribió ceftriaxona y se recomendó la internación pero la paciente se negó por tener que cuidar de su hijo. Una semana más tarde, vió a su médico de atención primaria quien le prescribió levofloxacina. Tres días más tarde, ella fue vista en una sala de emergencias por persistencia de los síntomas. En ese momento, la paciente estaba tomando 30 mg de prednisona por díay albuterol según necesidad. Se le aconsejó que aumentara la prednisona por vía oral a 60 mg por día y que siguiera con una combinación de albuterol e ipratropio en forma de nebulización. Que fuera disminuyendo la dosis de prednisona hasta llegar a 10 mg por día. Se le consiguió una visita con un especialista en vías respiratorias en forma ambulatoria, a la que la paciente no concurrió.
Durante las siguientes semanas, la paciente visitó la sala de emergencias cuatro o cinco veces debido a síntomas de asma, y durante ese tiempo, realizó numerosas llamadas a su médico de atención primaria para repetición de recetas. De esa manera, su clínico estaba al tanto de que la paciente estaba recibiendo medicaciones para asma prescriptas por varios profesionales.
En las primeras horas de la mañana de la actual internación, la madre notó que la paciente estaba despierta y que estaba usando el nebulizador más frecuentemente que lo que lo hacía habitualmente. Cuando volvió a verla, aproximadamente 2 horas más tarde, la paciente estaba en el piso, no respondía, y no tenía pulso ni respiración espontánea, por lo que llamó al servicio médico de emergencia.
En el examen, los paramédicos del sistema médico de emergencias la notaron fría, cianótica y en asistolia. La tráquea fue intubada y se inició la resucitación. Epinefrina (1 mg) y atropina (1 mg) fueron administrados por vena; esto fue repetido dos veces sin respuesta. La paciente fue llevada a la sala de emergencias del hospital arribando 25 minutos más tarde mientras se llevaban a cabo maniobras de resucitación cardiopulmonar. Permaneció en paro cardiorespiratorio a pesar de los intentos de resucitación agresivas. Fue decretada fallecida 10 minutos después de su arribo. El cuerpo fue transferido al servicio de patología para la realización de la autopsia.
Diagnóstico Diferencial.
Dr. Michael E. Wechsler: Puedo ver los estudios de imágenes?
Dr. Jo-Anne O. Shepard: La Rx de tórax (Figura 1A Y 1B), obtenidas 17 meses antes de su muerte, en una de sus múltiples visitas por exacerbación de asma , muestra neumomediastino con aire que delimita la zona del cuello. En una vista lateral (Figura 1B) hay un pequeño neumotórax anterior. El neumotórax resulta del efecto Macklin, en el que la ruptura de los alvéolos periféricos y el aire disecan el intersticio hasta el mediastino y partes blandas. Estos hallazgos son típicos de asma. Focos de consolidación bilaterales están presentes, representando neumonía.
Figura 1. Imágenes Radiográficas.
Rx de tórax frente (Panel A) y perfil (Panel B) obtenidas 17 meses antes de la muerte de la paciente muestra neumomediastino (Panel A, flechas grandes) y un neumotórax anterior (Panel B flecha grande). Focos de consolidaciones focales bilaterales (Panel A y B flechas chicas) son consistentes con neumonía.
Cuál es el Diagnóstico de Causa de Muerte?
Este caso pone de relieve el problema de la morbimortalidad asociada a asma, con más de 4000 muertes anuales en los EE UU. (1) Las múltiples internaciones de esta paciente y las visitas realizadas a las salas de emergencia, ejemplifican las 500.000 internaciones relacionadas a asma y las 2.000.000 de visitas a las salas de emergencia, que dan cuenta de los $ 16 billones anuales de gastos para el tratamiento del asma (2) y los millones de pérdidas de días de trabajo o días de escuela.
Hay muchas posibles causas de muerte en un paciente con asma que desarrolla fallo respiratorio. Los pacientes que reciben corticosteroides pueden desarrollar inmunosupresión que lo predispone a infecciones que ponen en riesgo la vida, anafilaxia, y reacciones de hipersensibilidad; esta paciente no tenía antecedentes o evidencias de laboratorio que sugieran cualquiera de esos diagnósticos, así como tampoco presentaba enfermedades cardíacas de base. Tampoco tenía antecedentes de eosinofilia u otras manifestaciones de neumonía eosinofílica o de síndrome de Churg-Strauss. Ella presentaba en cambio, todos los factores de riesgo de muerte por asma (Tabla 3), excepto la falta de sensibilidad a la aspirina y edad añosa. Aunque no era una fumadora importante, tenía antecedentes de tabaquismo, y exposición al humo de cigarrillo desde su vida intrauterina y en su niñez. Ella no había requerido ventilación mecánica, pero había sido hospitalizada muchas veces. Por lo tanto, yo creo que esta paciente tenía un estado de mal asmático con resultante de asma fatal.
Tabla 3. Factores de Riesgo de Vida, y Muerte por Asma.
Por qué esta paciente murió de asma? La respuesta puede estar en: 1) el plan de tratamiento, 2) la adherencia de la paciente al plan de tratamiento, y 3) la severidad de la enfermedad (tan severa que ninguna medida podría haberla salvado). Cada uno de esos factores serán analizados en este caso.
Discusión del Manejo
El Instituto Nacional de Salud (NIH) expresó gran preocupación acerca de la morbi-mortalidad por asma al final de la década de 1990, y formuló el Programa de Educacióny Prevención Nacional de Asma. (3) El NIH recomendó la estratificación de los pacientes de acuerdo a la severidad del asma (leve intermitente, leve persistente, moderada persistente, y severa persistente) e implementó algoritmos de tratamientos. En diferentes momentos, la condición de esta paciente cayó en las categorías de moderada persistente y severa persistente. Mientras que todos los pacientes con asma deben evitar o controlar los factores de riesgo que disparan sus ataques, los pacientes con asma persistente deben usar controladores de medicación diarios, para controlar la inflamación de la vía aérea (por ej corticoides inhalados) y, a medida que la severidad aumenta, existe un escalamiento terapéutico progresivo. Las guías de asma de 2006 se centran en el mantenimiento del control, reflejando una comprensión de que la severidad del asma “comprende no solo la severidad de la enfermedad de base sino también su respuesta al tratamiento”, y que “la severidad no es un hallazgo invariable en cada individuo sino que puede cambiar en los meses o años” (4)
Los corticoides inhalados, que han sido incluidos en el régimen terapéutico de esta paciente, son la piedra angular del tratamiento de este trastorno. Hay evidencia de que los corticoides inhalados no solo mejoran la función pulmonar y los síntomas, sino que también pueden prevenir muertes por asma. (5) Los beta agonistas de acción corta pueden ser usados en el corto plazo para aliviar los síntomas; sin embargo, si hay pobre control del asma a pesar de los corticoides inhalados, como en el caso de esta paciente, otras terapias controladoras, tales como los beta agonistas de larga acción, inhibidores de los leukotrienos, cromoglicato, teofilina, o aún corticosteroides sistémicos deben ser agregados al régimen. Toda esa medicación fue prescripta en varios momentos de la enfermedad de esta paciente pero no en forma consistente. Cuando la enfermedad es controlada, las dosis, o el número de medicamentos controladores deben ser reducidos. Esta paciente, raramente, si es que alguna vez, tuvo el asma lo suficientemente controlada como para permitir disminuir la medicación.
La educación del paciente es esencial en cada paso del manejo del asma, y los pacientes deben continuar automonitoreando su enfermedad, subjetivamente (por ejemplo los síntomas) y objetivamente (usando flujo pico o espirometría). Aunque tales approaches fueron intentados en este caso, ellos no fueron exitosos.
Manejo del Asma Severa.
Tanto el paciente como el clínico tienen responsabilidades en el manejo del asma severo. Sin embargo, un problema mayor en el control del asma es que la mayor responsabilidad la tiene el paciente.
Adherencia a la Terapia Controladora y Técnica Apropiada.
Aún si una medicación se muestra como efectiva en circunstancias ideales, como en un ensayo clínico, su efectividad en la práctica requiere adherencia al régimen prescripto; para que la medicación sea efectiva, los pacientes deben utilizarla regularmente. Como esta paciente, casi el 70% de los pacientes con asma severa no repiten las prescripciones de los corticoides inhalados en tiempo y forma, (6,7) y muchos los usan incorrectamente. La mala adherencia a la medicación del asma puede ser debida a la falta de un beneficio inmediato, la preferencia del paciente por las píldoras más que los inhaladores, resultados subóptimos debido a técnica deficiente, costo de la medicación, molestias del uso de la medicación, y a falta de educación por parte del médico. Muchos pacientes, como esta, son niños o adolescentes, que tienen problemas para aceptar su enfermedad y la necesidad de adherir a un tratamiento que es además, oneroso. El costo de los medicamentos puede ser un problema, ya que el asma tienen un aumento de la prevalencia entre las clases económicamente menos pudientes.
Los efectos adversos de la medicación puede también conducir a la pobre adherencia a la misma. Por ejemplo, los corticoides inhalados pueden causar disfonía, candidiasis oral, cataratas, glaucoma, y supresión adrenal. Ninguna de esas complicaciones fueron aparentes en este caso.
Cuidado Clínico Periódico.
La constancia y la periodicidad del contacto con los proveedores de salud fue un problema en este caso, ya que ningún único profesional estuvo a cargo del control de la enfermedad de la paciente y de sus múltiples presentaciones. Durante los últimos 5 años de su vida, ella vió a múltiples clínicos y médicos de guardia de emergencias, médicos de atención primaria, neumonólogos, y alergistas. Cada vez que concurría a un centro médico, era atendida por un profesional diferente. Esta fragmentación en el cuidado puede haber resultado en una pérdida de la oportunidad de detectar el deterioro clínico durante un período de semanas o meses y así brindar un cuidado adecuado.
Educación y Síntomas de Alarma.
La educación de los pacientes acerca de los desencadenantes y los signos de alarma de ataques severos son críticos en el manejo del asma severo. Esta paciente sabía que los factores que provocaban sus crisis asmáticas, eran entre otros, el aire frío y húmedo, y por ello, evitaba salir durante los meses de invierno. No sabemos si disponía de un medidor de flujo pico con el que medir el grado de obstrucción, o si ella era capaz de detectar los signos de severidad de la enfermedad.
Otras Opciones Médicas.
Los clínicos que atendieron a esta paciente trataron virtualmente todas las terapias para controlar la enfermedad (Tabla 1), incluyendo nuevos tratamientos tales como antagonistas de los receptores de leukotrienos. Terapias nóveles están ahora disponibles, y pueden ayudar a controlar el asma de esta paciente. Por ejemplo, omalizumab un anticuerpo monoclonal contra la IgE, evita la unión de la IgE a los mastocitos o células cebadas, previniendo de esa manera la liberación de mediadores inflamatorios. Su uso puede permitir una menor dosis de corticosteroides y puede reducir la frecuencia de las exacerbaciones, que a su vez pueden reducir el número de visitas a las salas de emergencia y hospitalizaciones en pacientes con formas moderadas a severas de asma. (8,9) Los inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF) han sido también investigados en el asma. El TNF es una citoquina proinflamatoria que afecta la adhesión, migración, activación, y proliferación de muchos tipos de células. Está aumentado en el líquido de lavado broncoalveolar de pacientes con asma, y los datos preliminares sugieren que los inhibidores del TNF pueden mejorar significativamente la función pulmonar y los síntomas de los pacientes con asma severo. (10)
Factores que Contribuyen a Malos Resultados a pesar de Regímenes Terapéuticos Óptimos.
Varios factores pueden resultar en malos resultados a pesar de regímenes terapéuticos optimizados. La exposición ambiental a factores de exacerbación, tales como polvos, humos, cucarachas, pueden empeorar la respuesta a las terapias específicas. El médico debe intentar modificar los factores ambientales en el hogar, como de hecho lo trataron de hacer en este caso, aunque los intentos no fueron exitosos.
Las enfermedades coexistentes pueden también empeorar el asma a pesar de que el régimen terapéutico sea óptimo. Esta paciente tenía evidencias de enfermedad por reflujo gastroesofágico, condición que puede provocar o empeorar los síntomas de asma. Ella usaba inhibidores de la bomba de protones, pero sería importante objetivar si el reflujo estaba adecuadamente controlado y si no estaba contribuyendo a las exacerbaciones de asma. La sinusitis crónica y el drenaje nasal posterior pueden también exacerbar el asma. Esta paciente tuvo una historia de múltiples episodios de neumonía, que resultaron en la exacerbación de síntomas, e infección, que ciertamente puede haber contribuido a su fallo respiratorio y muerte.
Algunas condiciones mimetizan el asma severa. Esta paciente tenía infiltrados pulmonares fugaces y obstrucción al flujo aéreo, que pueden sugerir diagnósticos tales como fibrosis quística, aspergilosis broncopulmonar alérgica, granulomatosis broncocéntrica, o el síndrome de Churg-Strauss. Ella no tenía antecedentes de eosinofilia o vasculitis, característicos de estas últimas tres entidades. Aunque los niveles de IgE pueden estar elevados en esas condiciones, en esta paciente no se midió la IgE.
Farmacogenética y la Eficacia de las Terapias del Asma.
Esta paciente puede ser una de las muchas en las cuales el asma no responde a las actuales terapias estándares del asma. Tanto como el 40% de los pacientes no tienen respuesta a los corticosteroides inhalados, (11,12,13) y quizás aún una mayor proporción no responden a los inhibidores de leukotrienos. La heterogeneidad del proceso biológico de base puede afectar las terapias específicas. Los síntomas pueden ser ocasionados por perturbaciones en los corticosteroides, en los leukotrienos, IgE, o vías beta adrenérgicas, o aún en otras vías aún no identificadas; cada una de esas vías puede ser modulada por diferentes medicamentos, tanto que las terapias pueden ser idealmente prescriptas “a medida” para cada mecanismo patogénico implicado en un paciente determinado. En forma similar, el asma puede ser mediado por eosinófilos, o en el caso de asma severa, por neutrófilos. El TNF tiene un rol, y las células natural-killer (NK) pueden ser las principales efectoras celulares. (14) Dado que no es posible actualmente identificar la vía específica implicada en un paciente dado con asma, nosotros prescribimos en base a ensayo y error, un approach que, como en este caso muestra que no siempre es exitoso.
La farmacogenética, el estudio de cómo las diferencias genéticas influencian la variabilidad en la terapéutica y las respuestas adversas a drogas, puede predecir y explicar en algo la heterogeneidad de respuesta en relación al tratamiento del asma. Una mutación en una vía específica puede causar una refractariedad a una medicación o causar una reacción adversa. En asma, los factores genéticos pueden afectar la respuesta a los beta-agonistas, a los inhibidores de leukotrienos, y a los corticosteroides inhalados. (15) En particular, una variante común en el gen que codifica para el aminoácido 16º del receptor beta adrenérgico, está asociado con una declinación en la función pulmonar y en las exacerbaciones de asma, en pacientes que reciben tanto beta-agonistas de efecto corto, como de efecto prolongado. (16,17,18,19) Entre los pacientes con asma, este polimorfismo ocurre en un sexto de los pacientes blancos y en hasta un cuarto de los pacientes negros.
Aunque el testeo genético no está disponible en forma rutinaria, los profesionales que tienen a su cargo pacientes con asma deben estar al tanto de los potenciales efectos específicos de genotipo de los beta-agonistas de efecto prolongado, y su potencial asociación a malas respuestas, incluyendo la muerte en pacientes con asma. (20) Aunque esas terapias son útiles en la mayoría de los pacientes con asma, aquellos que toman los beta-agonistas de efecto prolongado como salmeterol o formoterol tienen un riesgo aumentado tanto de exacerbaciones de asma, como de muerte asociada a asma, cuando se los compara con aquellos que no están recibiendo esa medicación. (21) Aunque no tenemos ninguna información genotípica de esta paciente, sabemos que usaba salmeterol, y que un efecto deletéreo, farmacogenéticamente mediado de este beta-agonista de efecto prolongado puede haber jugado un rol en el deterioro de su condición y muerte. Un gran ensayo prospectivo, estratificado por genotipo, está investigando si los beta-agonistas de efecto prolongado causan tales efectos adversos. Este estudio está siendo llevado a cabo por el Asthma Clinical Research Network del NIH y puede dar respuesta a esta pregunta.
Uso de los Biomarcadores en el Control del Asma.
Esta paciente tenía un volumen espiratorio forzado en 1 segundo normal, pero tenía claramente asma severo, determinado por la larga duración y frecuencia de sus síntomas, uso frecuente de inhaladores de efecto rápido, y pérdida de días de trabajo y escuela. Un importante área de la investigación en asma, es el uso de los biomarcadores para medir la inflamación de la vía aérea y guiar la terapia de los pacientes con asma. El ajuste de la medicación anti asmática en base a la medición de los eosinófilos en esputo, óxido nítrico exhalado, y la hiperreactividad de la vía aérea, pueden reducir las exacerbaciones asmáticas (22,23,24,25) y pueden también potencialmente minimizar los efectos colaterales relacionados al tratamiento.
Diagnóstico probable:
Asma Fatal.
Discusión Patológica.
El diagnóstico de asma fatal cae dentro del ámbito del patólogo del hospital como del patólogo forense, el último debido a que el asma puede explicar una muerte súbita inesperada. Los factores que el patólogo forense considera al momento de determinar si el asma fue la causa de la muerte súbita no presenciada por testigos, incluyen: una historia de ataques severos, la existencia y localización de las drogas terapéuticas e inhaladores que pueden haber sido utilizados por el paciente, y las evidencias macro y microscópicas de asma agudo y crónico. En la autopsia, el diagnóstico diferencial común de la causa de muerte incluyen: asfixia de otras causas, reacciones anafilácticas, embolia pulmonar coexistente, y enfermedad arterial coronaria.
En este caso, los hallazgos de la autopsia fueron característicos de asma fatal. (26,27,28,29,30,31) Los hallazgos macroscópicos de asma fatal pueden ser más dramáticos que los microscópicos. El neumotórax puede ocurrir como complicación de la enfermedad y es una causa potencial de muerte; su documentación en la autopsia requiere apertura del tórax bajo agua. No se encontró neumotórax en esta paciente. Los pulmones estaban hiperinsuflados, con contornos redondeados cuando se los extrajeron del cuerpo (Figura 2A). El examen de un corte mostró que el parénquima protruía por encima del límite de la pleura visceral. Cuando se lo dejaba descansar en una tabla de disección, los pulmones se desinflaron muy lentamente. En algunos casos, puede ser muy difícil inflar los pulmones con formalina a través del árbol bronquial debido a la obstrucción bronquiolar, que fue el caso de los pulmones de esta paciente. Había neumomediasino, con enfisema intersticial en tejido fibroadiposo (Figura 2B). Tapones mucosos en los bronquios son un hallazgo frecuente; el moco puede protruir en un bronquio cortado.
Figura 2. Hallazgos de la Autopsia.
El pulmón derecho está hiperinsuflado en la fotografía del aspecto macroscópico tomada antes de remover los pulmones del tórax (Panel A); un lóbulo poligonal deprimido (flecha) contrasta con el pulmón adyacente hiperinsuflado. El enfisema mediastínico está presente (Panel B), con bullas de aire en la grasa pericárdica (flechas). Un pequeño bronquio está lleno de moco y células epiteliales descamadas (Panel C, hematoxilina-eosina). Un bronquiolo terminal (Panel D, hematoxilina-eosina) contiene músculo liso hipertrófico (flecha). Numerosos eosinófilos están presentes en el intersticio pulmonar (Panel E, hematoxilina-eosina)
Microscópicamente, bronquios y bronquiolos estaban distendidos por moco (Figura 2C), y linfocitos, neutrófilos, y células cebadas presentes en la mucosa bronquiolar. La membrana basal bronquial estaba engrosada, y había hipertrofia del músculo liso de la vía aérea causando estrechamiento u obstrucción subtotal a nivel bronquiolar. (Figura 2D). (32) Signos de cicatrices crónicas, resultando en bronquiolitis constrictiva, estaban presentes con pequeños focos cicatrizales representando bronquiolos obliterados. Los eosinófilos son un hallazgo inconsistente con el asma fatal (33,34); ellos pueden estar presentes en la luz bronquial, en los alvéolos, o en el intersticio pulmonar, como en este caso (Figura 2E). (35,36) No había embolia pulmonar, y el resto de la autopsia no se demostraron evidencias de otras patologías, como así tampoco enfermedad de arterias coronarias.
Pregunta
La madre de la paciente notó que la paciente estaba usando los aerosoles de efecto corto antes de morir. Pudo ello haber contribuido a la muerte?
Respuesta
El uso frecuente de albuterol improbablemente haya sido la causa de muerte, a menos que tuviera una enfermedad cardíaca de base. El uso frecuente de beta agonistas nebulizados es un indicador de pobre control del asma, que fue lo que finalmente causó la muerte. Nosotros intentamos un análisis post mortem del tejido de esta paciente buscando evidencias de mutación en el receptor beta-adrenérgico, pero se extrajo un tejido de mala calidad para el análisis del DNA.
Diagnóstico Anatómico.
Status asmático con pulmones hiperinsuflados, enfisema pleural, pericárdico e intersticial, tapones mucosos, cicatrización bronquiolar, y neumonitis eosinofílica.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
From the Division of Pulmonary and Critical Care, Department of Medicine, Brigham and Women's Hospital (M.E.W.); the Departments of Radiology (J.-A.O.S.) and Pathology (E.J.M.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (M.E.W.), Radiology (J.-A.O.S.), and Pathology (E.J.M.), Harvard Medical School — all in Boston.
Conclusiones del Caso.
“El asma es un achaque continuo a la salud, que asegura la longevidad” Esta frase fue acuñada por un famoso semiólogo de fines del siglo XIX, y publicada en un libro clásico de semiología médica. A que se refería? El asma de esa época, era otra enfermedad? Tendría que ver la ausencia de polutantes ambientales, el humo de cigarrillo, la emisión de gases tóxicos, la industrialización, o la urbanización?
Habría que preguntarse también, qué significaba “longevidad” a fines del siglo XIX.
El desgraciado final de esta paciente de 20 años, es una oportunidad de analizar la enfermedad en forma retrospectiva, o dicho en otras palabras, de “ver la película al revés”, en la búsqueda de explicaciones de los resultados.
El asma es una condición caracterizada por un estrechamiento paroxístico de la vía aérea debido a dos fenómenos centrales: la inflamación, y la contracción del músculo liso bronquiales. El más importante de los dos, según el cambio de interpretación fisiopatológica de los últimos 20 años, es la inflamación bronquial. Sin embargo, hay muchos complejos mecanismos implicados en el proceso, que no analizaremos en esta ocasión, aunque es importante mencionar algunos, como el aumento de la producción de ácido araquidónico, resultado de la activación de la fosfolipasa de membrana por reacciones antígeno/anticuerpo. El ácido araquidónico es metabolizado a prostaglandinas vasoactivas (tromboxanos, prostaciclinas), o a leucotrienos y sus precursores. Varios de estos compuestos, como los leucotrienos, son potentes inductores de la contracción del músculo liso, que genera la hiperreactividad e inflamación bronquiales. Prueba de ello es que algunas terapias actuales, a través de la inhibición de los leucotrienos, pueden hacer desandar este camino.
También sabemos que existe un disbalance entre los sistemas adrenérgico y colinérgico, a favor de este último, como responsables de la broncoconstricción y de la hipersecreción bronquial.
El resultado final de todos estos mecanismos, es la broncoconstricción, el edema bronquial, el aumento de la viscosidad de las secreciones, la formación de tapones mucosos, atelectasia, y en la minoría de los casos, la muerte.
Ahora bien, por qué murió esta paciente? Debemos buscar la explicación en los mecanismos fisiopatológicos implicados en su enfermedad? Tenía esta paciente un asma severa refractaria? Tendría un polimorfismo del receptor adrenérgico que le confería una refractariedad a la terapéutica?
Nosotros nos inclinamos a otra interpretación:
Hija de madre soltera que la dio a luz a los 15 años, que cursó su embarazo fumando 60 cigarrillos por día, hábito que mantuvo durante la lactancia y toda la niñez de la paciente. Tratada por pediatras y neumonólogos, se perdía en el seguimiento, siendo tratada por médicos de emergencia que desconocían su enfermedad, y la asistían en cada una de sus exacerbaciones agudas aumentando la dosis de corticosteroides sistémicos, lo que le produjo, entre otros cosas un síndrome de Cushing iatrogénico. Su última dosis conocida era de 60 mg de prednisona, lo que la transformaba además en inmunocomprometida. Ella misma era fumadora, y además admitía su falta de adherencia al tratamiento. Obesa, y portadora de reflujo gastroesofágico. Con estigmas de vivir en un ambiente violento, como lo expresan entre otras cosas una fractura de cráneo durante una agresión. No cumplía con las vacunaciones periódicas correspondientes al calendario propio de su edad, lo que hace sospechar que no tuviese vacunación antigripal ni anti neumocóccica, obligadas en todo paciente con asma. Repeticiones de recetas sin consulta profesional
Fueron infructuosos los intentos del Servicio Social para lograr un cambio de actitud de la pacientes y de sus familiares.
Es decir en otras palabras, que la paciente presentaba una enfermedad probablemente severa, librada a su evolución natural, con el agregado de numerosos factores agravantes, lo que configuraba la “tormenta perfecta”.
El asma es también una enfermedad social, que requiere una fuerte relación médico-paciente, con alto involucramiento del entorno familiar, ambas inexistentes en este caso.
Su madre “notó que la paciente estaba despierta por la madrugada, porque escuchó que usaba el nebulizador más frecuentemente de lo habitual”. Sin embargo, debieron pasar dos horas (o quizás más tiempo) para que se trasladara a la habitación de su hija donde la encontró yacente en el piso de su habitación, ya sin actividad vital...
Este es un caso que nos enseña cómo NO debe tratarse un paciente con asma, o en otras palabras, qué hacer para “morir de asma”.
Bibliografía
1. Kochanek KD, Murphy SL, Anderson RN, Scott C. Deaths: final data for 2002. Natl Vital Stat Rep 2004;53:1-115. [Medline]
2. American Lung Association. Trends in asthma morbidity and mortality. New York: American Lung Association, Epidemiology & Statistics Unit, Research and Scientific Affairs, 2004.
3. National Asthma Education and Prevention Program: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Expert Panel report 2. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 1997. (NIH publication no. 97-4051.)
4. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Hamilton, ON, Canada: GINA, November 2006. (Accessed April 20, 2007, at http://www.ginasthma.org.)
5. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336. [Free Full Text]
6. Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999;340:197-206. [Erratum, N Engl J Med 1999;340:663, 1999;341:1632.] [Free Full Text]
7. Kelloway JS, Wyatt RA, Adlis SA. Comparison of patients' compliance with prescribed oral and inhaled asthma medications. Arch Intern Med 1994;154:1349-1352. [Free Full Text]
8. Busse W, Corren J, Lanier BQ, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;108:184-190. [CrossRef][ISI][Medline]
9. Soler M, Matz J, Townley R, et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J 2001;18:254-261. [Erratum, Eur Respir J 2001;18:739-40.] [Free Full Text]
10. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor in refractory asthma. N Engl J Med 2006;354:697-708. [Free Full Text]
11. Malmstrom K, Rodriguez-Gomez G, Guerra J, et al. Oral montelukast, inhaled beclomethasone, and placebo for chronic asthma: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:487-495. [Free Full Text]
12. Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, et al. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids. Hum Mol Genet 2004;13:1353-1359. [Free Full Text]
13. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:836-844. [Free Full Text]
14. Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al. CD4+ invariant T-cell-receptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med 2006;354:1117-1129. [Free Full Text]
15. Wechsler ME, Israel E. How pharmacogenomics will play a role in the management of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:12-18. [Free Full Text]
16. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al. The effect of polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:75-80. [Free Full Text]
17. Israel E, Chinchilli VM, Ford JG, et al. Use of regularly scheduled albuterol treatment in asthma: genotype-stratified, randomized, placebo-controlled cross-over trial. Lancet 2004;364:1505-1512. [CrossRef][ISI][Medline]
18. Wechsler ME, Lehman E, Lazarus SC, et al. β-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:519-526. [Free Full Text]
19. Palmer CNA, Lipworth BJ, Lee S, Ismail T, Macgregor DF, Mukhopadhyay S. Arginine-16 beta-2 adrenoceptor genotype predisposes to exacerbations in young asthmatics taking regular salmeterol. Thorax 2006;61:940-944. [Free Full Text]
20. Nelson HS, Weiss ST, Bleecker ER, Yancey SW, Dorinsky PM. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherpay for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006;129:15-26. [Erratum, Chest 2006;129:1393.] [CrossRef][ISI][Medline]
21. Martinez FD. Safety of long-acting beta-agonists -- an urgent need to clear the air. N Engl J Med 2005;353:2637-2639. [Free Full Text]
22. Smith AD, Cowan JO, Brassett KP, Herbison GP, Taylor DR. Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma. N Engl J Med 2005;352:2163-2173. [Free Full Text]
23. Deykin A, Lazarus SC, Fahy JV, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2005;115:720-727. [CrossRef][ISI][Medline]
24. Sont JK, Willems LN, Bel EH, van Krieken JH, Vandenbroucke JP, Sterk PJ. Clinical control and histopathologic outcome of asthma when using airway hyperresponsiveness as an additional guide to long-term treatment. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:1043-1051. [Free Full Text]
25. Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1715-1721. [CrossRef][ISI][Medline]
26. Mark EJ. Pathology of fatal asthma. In: Sheffer AL, ed. Fatal asthma. Vol. 115 of Lung biology in health and disease. New York: Marcel Dekker, 1998:127-38.
27. Houston JC, De Navasquez S, Trounce JR. A clinical and pathological study of fatal cases of status asthmaticus. Thorax 1953;8:207-213. [Free Full Text]
28. Dunnill MS. The pathology of asthma, with special reference to changes in the bronchial mucosa. J Clin Pathol 1960;13:27-33. [Free Full Text]
29. Messer JW, Peters GA, Bennett WA. Causes of death and pathologic findings in 304 cases of bronchial asthma. Dis Chest 1960;38:616-624. [ISI][Medline]
30. Rea HH, Scragg R, Jackson R, Beaglehole R, Fenwick J, Sutherland DC. A case-control study of deaths from asthma. Thorax 1986;41:833-839. [Free Full Text]
31. Hogg JC. The pathology of asthma. Chest 1985;87:Suppl:152S-153S.
32. Hossain S, Heard BE. Hyperplasia of bronchial muscle in asthma. J Pathol 1970;101:171-184. [CrossRef][ISI][Medline]
33. Saetta M, Di Stefano A, Rosina C, Thiene G, Fabbri LM. Quantitative structural analysis of peripheral airways and arteries in sudden fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1991;143:138-143. [ISI][Medline]
34. Sur S, Crotty TB, Kephart GM, et al. Sudden-onset fatal asthma: a distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir Dis 1993;148:713-719. [ISI][Medline]
35. Carroll N, Elliot J, Morton A, James A. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993;147:405-410. [ISI][Medline]
36. Chetta A, Foresi A, Del Donno M, Bertorelli G, Pesci A, Olivieri D. Airways remodeling is a distinctive feature of asthma and is related to severity of disease. Chest 1997;111:852-857. [CrossRef][ISI][Medline]
