Una mujer de 56 años, con antecedentes de hipertensión pulmonar primaria, y transplante de corazón pulmón, fue internada en el hospital debido a fallo renal.
Cuando la paciente tenía 43 años, se le realizó diagnóstico de hipertensión pulmonar primaria; desarrolló hipoxemia progresiva y policitemia, y 3 años más tarde (10 años antes de la actual internación), se le practicó un transplante de corazón-pulmón. Los síntomas de la paciente mejoraron, y la oxigenación y los niveles de hemoglobina volvieron a lo normal. Su medicación incluía prednisona (10 mg/día), ciclosporina (225 mg dos veces por día), azatioprina (75 mg por día en dosis divididas), folato, hidralazina, furosemida, nifedipina, sulfato de potasio, hidróxido de aluminio, y trimetoprima por infecciones intermitentes del tracto urinario.
Durante los siguientes 10 años, la paciente fue seguida por especialistas en cardiología, en medicina pulmonar, en cirugía de transplante, y nefrología. Los niveles de urea y creatinina aumentaron gradualmente, y desarrolló proteinuria. Los análisis de orina no mostraron aumento de glóbulos rojos, blancos, o cilindros (Tabla 1). Siete meses antes de la internación, un test de inmunofluorescencia indirecta para ANCA, y un ELISA para anticuerpos anti p29 (proteinasa 3) y para mieloperoxidasa fueron negativos. Un test para anticuerpos antinucleares fue positivo en títulos de 1:160, con un patrón moteado. El examen ultrasonográfico de los riñones mostró una ecorespuesta bilateralmente aumentada. El riñón derecho medía 10,5 cm de largo, y el izquierdo 8,7 cm. No había evidencias de hidronefrosis. El nivel de ciclosporina era de 239 ng/ml. Tres meses antes de la internación, la eritrosedimentación era de 57 mm/hora. La paciente fue admitida en el hospital para evaluación.
Tabla 1. Resultados de los Tests de Laboratorio.
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Cuando la paciente tenía 3 años se le diagnosticó un soplo cardíaco, pero no se le dió ningún tratamiento ni se la limitó en sus actividades. Cuando tenía 19 años, desarrolló edema en miembros inferiores y proteinuria, y se le hizo diagnóstico de glomerulonefritis; se le prescribió un tratamiento con corticoides, y el edema se resolvió. Los corticoides fueron discontinuados después de 3 años, y su función renal se reportó como normal. Un bajo grado de proteinuria ocurrió en forma intermitente después de eso, pero con niveles normales de urea y creatinina. Cuando la paciente tenía 31 años de edad, un test de anticuerpo antinuclear fue positivo; cuando ella tenía 34 años de edad se le diagnosticó hipertensión arterial esencial, y se la medicó con propanolol. Había tenido síntomas gastrointestinales esporádicos atribuídos a colon espástico, y había sido sometida durante su juventud a una amigdalectomía, y adenoidectomía. Una esplenectomía había sido llevada a cabo durante una laparotomía por motivos no especificados 17 años antes de la internación actual. También se llevó a cabo una salpingectomía laparoscópica con lisis de adherencias debido a cuadro subobstructivo intestinal un año antes de la actual internación. Seis meses antes de la actual internación se llevó a cabo una hemitiroidectomía por un nódulo tiroideo benigno. Ella era alérgica a la penicilina, sulfas, difenhidramina, oxicodona, y meperidina.
El padre de la paciente había tenido hipertensión, enfermedad arterial coronaria, y había fallecido a los 78 años, y su madre tenía diabetes; su hermana, de 25 años, estaba en buen estado de salud. La paciente no fumaba, y tomaba alcohol ocasionalmente. En la internación, su medicación incluía ciclosporina, azatioprina (75 mg/día en dosis divididas), prednisona(5 mg/día), nifedipina, tiroxina, calcitriol, trimetoprima, clotrimazol oral, ácido fólico, carbonato de calcio, multivitaminas, y vitamina A; la vacuna antineumocóccica había sido administrada después de la esplenectomía.
En el examen, la tensión arterial era de 130/80 mmHg, con 90 latidos por minuto, la temperatura de 36,4ºC, y la saturación de oxígeno era de 99% cuando la paciente respiraba aire ambiente. Tenía una herida quirúrgica bien cicatrizada en el esternón. Los pulmones estaban limpios; había un soplo cardíaco sistólico 2/6, y edema 1+ a 2+ de manos y miembros inferiores. Los resultados de análisis completos de sangre con recuentos celulares, y electrolitos, tests de función hepática, así como el nivel de proteínas totales y albúmina eran normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial.
Dr. Nelson B. Goes: Esta paciente se presentó con enfermedad renal crónica 10 años después de un exitoso transplante corazón-pulmón para tratamiento de una hipertensión pulmonar idiopática. Ella tenía antecedentes de infecciones intermitentes del tracto urinario, y de glomerulonefritis remota pre-transplante, con subsecuente bajo grado de proteinuria intermitente (no en rango nefrótico), y niveles de creatinina de 3,2 mg/dl, con un clearence de creatinina de 21 ml/min. Tenía bajos títulos de anticuerpos antinucleares positivos, y un test de ANCA negativo. Un estudio ultrasónico de los riñones mostraba asimetría de los riñones, aumento de la ecogenicidad, y no tenía evidencias de hidronefrosis.
La enfermedad renal crónica se clasifica en 5 estadios, basados en la tasa de filtrado glomerular estimado, con un estadio 1 que representa enfermedad renal leve, y un estadio 5 de fallo renal. De acuerdo a esta clasificación, esta paciente está en el estadio 4, que es un estadio en el que probablemente la diálisis será requerida dentro del año, y debe considerarse el transplante renal.
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Cuando la paciente tenía 3 años se le diagnosticó un soplo cardíaco, pero no se le dió ningún tratamiento ni se la limitó en sus actividades. Cuando tenía 19 años, desarrolló edema en miembros inferiores y proteinuria, y se le hizo diagnóstico de glomerulonefritis; se le prescribió un tratamiento con corticoides, y el edema se resolvió. Los corticoides fueron discontinuados después de 3 años, y su función renal se reportó como normal. Un bajo grado de proteinuria ocurrió en forma intermitente después de eso, pero con niveles normales de urea y creatinina. Cuando la paciente tenía 31 años de edad, un test de anticuerpo antinuclear fue positivo; cuando ella tenía 34 años de edad se le diagnosticó hipertensión arterial esencial, y se la medicó con propanolol. Había tenido síntomas gastrointestinales esporádicos atribuídos a colon espástico, y había sido sometida durante su juventud a una amigdalectomía, y adenoidectomía. Una esplenectomía había sido llevada a cabo durante una laparotomía por motivos no especificados 17 años antes de la internación actual. También se llevó a cabo una salpingectomía laparoscópica con lisis de adherencias debido a cuadro subobstructivo intestinal un año antes de la actual internación. Seis meses antes de la actual internación se llevó a cabo una hemitiroidectomía por un nódulo tiroideo benigno. Ella era alérgica a la penicilina, sulfas, difenhidramina, oxicodona, y meperidina.
El padre de la paciente había tenido hipertensión, enfermedad arterial coronaria, y había fallecido a los 78 años, y su madre tenía diabetes; su hermana, de 25 años, estaba en buen estado de salud. La paciente no fumaba, y tomaba alcohol ocasionalmente. En la internación, su medicación incluía ciclosporina, azatioprina (75 mg/día en dosis divididas), prednisona(5 mg/día), nifedipina, tiroxina, calcitriol, trimetoprima, clotrimazol oral, ácido fólico, carbonato de calcio, multivitaminas, y vitamina A; la vacuna antineumocóccica había sido administrada después de la esplenectomía.
En el examen, la tensión arterial era de 130/80 mmHg, con 90 latidos por minuto, la temperatura de 36,4ºC, y la saturación de oxígeno era de 99% cuando la paciente respiraba aire ambiente. Tenía una herida quirúrgica bien cicatrizada en el esternón. Los pulmones estaban limpios; había un soplo cardíaco sistólico 2/6, y edema 1+ a 2+ de manos y miembros inferiores. Los resultados de análisis completos de sangre con recuentos celulares, y electrolitos, tests de función hepática, así como el nivel de proteínas totales y albúmina eran normales. Los resultados de otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.
Diagnóstico Diferencial.
Dr. Nelson B. Goes: Esta paciente se presentó con enfermedad renal crónica 10 años después de un exitoso transplante corazón-pulmón para tratamiento de una hipertensión pulmonar idiopática. Ella tenía antecedentes de infecciones intermitentes del tracto urinario, y de glomerulonefritis remota pre-transplante, con subsecuente bajo grado de proteinuria intermitente (no en rango nefrótico), y niveles de creatinina de 3,2 mg/dl, con un clearence de creatinina de 21 ml/min. Tenía bajos títulos de anticuerpos antinucleares positivos, y un test de ANCA negativo. Un estudio ultrasónico de los riñones mostraba asimetría de los riñones, aumento de la ecogenicidad, y no tenía evidencias de hidronefrosis.
La enfermedad renal crónica se clasifica en 5 estadios, basados en la tasa de filtrado glomerular estimado, con un estadio 1 que representa enfermedad renal leve, y un estadio 5 de fallo renal. De acuerdo a esta clasificación, esta paciente está en el estadio 4, que es un estadio en el que probablemente la diálisis será requerida dentro del año, y debe considerarse el transplante renal.
Enfermedad Renal Crónica en Transplante de Órgano Sólido No-Renal.
La enfermedad renal crónica es una complicación común de un transplante de órgano sólido no-renal. (1) A los 5 años, la incidencia acumulada de enfermedad renal crónica es la más alta entre receptores de injertos de intestino (21,3%), seguidos por receptores de hígado (18,1%), pulmón (15,8%), corazón (10,9%), y corazón-pulmón (6,9%). El riesgo continúa aumentando siempre a medida que los años desde el transplante transcurren. Esta paciente, que recibió un transplante de corazón-pulmón 10 años antes, tiene alto riesgo de enfermedad renal crónica.
En un estudio, (1) 29% de los pacientes con enfermedad renal crónica después de un transplante de órgano sólido no-renal requirió terapia de reemplazo renal. La enfermedad renal crónica aumenta el riesgo de muerte por un factor de 4 entre los receptores de transplantes de órganos sólidos no-renales. Varios factores están asociados con la enfermedad renal crónica en estos pacientes, incluyendo el sexo femenino, la edad avanzada, el tratamiento con inmunosupresores con inhibidores de la calcineurina, bajo filtrado glomerular o presencia de fallo renal agudo pre-transplante, así como la necesidad de diálisis. La presencia de enfermedad renal crónica de base puede ser subestimada en pacientes en los que se considera que tienen enfermedad renal debido al fallo de otros órganos (por ej pacientes con bajo gasto cardíaco quienes están esperando para transplante cardíaco, o aquellos con síndrome hepato-renal que están esperando un transplante hepático) La presencia de hipertensión y diabetes está asociada con riesgo aumentado de enfermedad renal crónica. Los receptores recientes de transplantes de órganos sólidos no-renales probablemente tengan menos enfermedad renal crónica, posiblemente debido al uso más juicioso de los agentes inmunosupresores. Aunque el diagnóstico diferencial en este caso incluye todas las causas de enfermedad renal crónica, yo consideraré específicamente enfermedades que son comunes entre pacientes que reciben transplantes de órganos. (Tabla 2.)
Tabla 2. Causas de Enfermedad Renal Crónica después de Transplante de Órganos Sólidos.
La enfermedad renal crónica es una complicación común de un transplante de órgano sólido no-renal. (1) A los 5 años, la incidencia acumulada de enfermedad renal crónica es la más alta entre receptores de injertos de intestino (21,3%), seguidos por receptores de hígado (18,1%), pulmón (15,8%), corazón (10,9%), y corazón-pulmón (6,9%). El riesgo continúa aumentando siempre a medida que los años desde el transplante transcurren. Esta paciente, que recibió un transplante de corazón-pulmón 10 años antes, tiene alto riesgo de enfermedad renal crónica.
En un estudio, (1) 29% de los pacientes con enfermedad renal crónica después de un transplante de órgano sólido no-renal requirió terapia de reemplazo renal. La enfermedad renal crónica aumenta el riesgo de muerte por un factor de 4 entre los receptores de transplantes de órganos sólidos no-renales. Varios factores están asociados con la enfermedad renal crónica en estos pacientes, incluyendo el sexo femenino, la edad avanzada, el tratamiento con inmunosupresores con inhibidores de la calcineurina, bajo filtrado glomerular o presencia de fallo renal agudo pre-transplante, así como la necesidad de diálisis. La presencia de enfermedad renal crónica de base puede ser subestimada en pacientes en los que se considera que tienen enfermedad renal debido al fallo de otros órganos (por ej pacientes con bajo gasto cardíaco quienes están esperando para transplante cardíaco, o aquellos con síndrome hepato-renal que están esperando un transplante hepático) La presencia de hipertensión y diabetes está asociada con riesgo aumentado de enfermedad renal crónica. Los receptores recientes de transplantes de órganos sólidos no-renales probablemente tengan menos enfermedad renal crónica, posiblemente debido al uso más juicioso de los agentes inmunosupresores. Aunque el diagnóstico diferencial en este caso incluye todas las causas de enfermedad renal crónica, yo consideraré específicamente enfermedades que son comunes entre pacientes que reciben transplantes de órganos. (Tabla 2.)
Tabla 2. Causas de Enfermedad Renal Crónica después de Transplante de Órganos Sólidos.
Nefropatía Diabética e Hipertensiva.
La diabetes mellitus es una importante complicación del transplante que contribuye a la enfermedad renal crónica. La ganancia de peso es probablemente el factor predisponente más importante que hace que los pacientes desarrollen diabetes mellitus después del transplante. (2) El riesgo está también aumentado por exposición a corticosteroides e inhibidores de calcineurina (ciclosporina y tacrolimus). La hipertensión arterial, que ocurre en 80% de los receptores de transplantes, también se realaciona con el uso de inhibidores de la calcineurina, y con los corticoides, y puede causar enfermedad renal crónica, como también pueden algunos procesos de base conducir a la enfermedad renal crónica como la amiloidosis y la hepatitis C.
Enfermedad Glomerular.
Puede esta paciente haber tenido enfermedad glomerular? A los 19 años ella tuvo síndrome nefrótico, pero no se hizo en esa oportunidad diagnóstico histológico. Ella puede haber tenido enfermedad de cambios mínimos. Pudo tener también glomerulonefritis membranosa, que es la causa más común de síndrome nefrótico en adultos, y que puede ser de un curso lento e indolente con función renal relativamente preservada. Así, alrededor de 25% de los pacientes con glomerulonefritis membranosa tienen remisión espontánea. (3) Puede haber tenido nefritis por lupus eritematoso sistémico? A los 34 años, ella tuvo hipertensión pulmonar primaria, que puede ser una complicación de lupus. Sin embargo, a pesar de títulos bajos de anticuerpos antinucleares en dos ocasiones, ella no tuvo otra manifestación de lupus.
Enfermedad Tubulointersticial.
Esta paciente, que estaba tomando múltiples medicaciones y tuvo múltiples infecciones del tracto urinario, está en alto riesgo de desarrollar enfermedad tubulointersticial crónica. Ella pudo haber tenido episodios de pielonefritis no diagnosticados. No tuvo exposición a agentes antiinflamatorios no esteroideos. Los receptores de transplante tienen un seguimiento cercano y son típicamente complacientes al seguimiento, así que no sería probable que haya estado tomando medicamentos de venta libre por su cuenta sin conocimiento de sus médicos. La nefropatía obstructiva tiene que ser considerada en esta paciente; ella tenía antecedentes de operaciones abdominales, pero los estudios ultrasonográficos no son consistentes con este diagnóstico. Los clínicos que cuidan de los pacientes con transplantes tienen siempre que considerar tumores que pueden desarrollar en estados de inmunosupresión. Tanto la nefropatía por citomegalovirus, o por poliomavirus BK (BKvirus) pueden también ocurrir en pacientes con inmunosupresión. Aunque la nefropatía por virus BK es casi exclusivamente encontrada en receptores de transplantes renales, (4) hay casos reportados en receptores de corazón, pulmón, y páncreas-riñón. (5,6,7)
Enfermedad Vascular.
En esta paciente, una enfermedad vascular debe ser considerada no solo debido a su exposición a los inhibidores de la calcineurina sino también debido a su historia de hipertensión pulmonar. La paciente no tenía elementos sistémicos sugestivos de esclerodermia, y nada que sugiriera esclerodermia en los pulmones nativos ni en el injertado. No tenía manifestaciones sistémicas de vasculitis, pero pudo haber tenido vasculitis limitada al riñón. La hidralazina ha estado asociada a granulomatosis de Wegener, pero el resultado de ANCA fueron negativos.; dado que esos tests son muy confiables, la granulomatosis de Wegener es improbable en este caso. (8)
Una microangiopatía trombótica, y el síndrome urémico-hemolítico son complicaciones bien conocidas de los inhibidores de la calcineurina. Un recuento plaquetario normal no sostiene este diagnóstico. Ella pudo haber tenido microangiopatía trombótica renal aislada sin hallazgos sistémicos, que es una posibilidad que yo mantendré en mi diagnóstico diferencial. Anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico pueden ser vistos en receptores de transplantes y contribuyen a la microangiopatía trombótica. Esta paciente tuvo riñones asimétricos y niveles de colesterol elevado, y su estado de inmunosupresión aumentaba la probabilidad de estenosis de la arteria renal. Así, las complicaciones vasculares (infarto de miocardio y stroke)son la principal causa de muerte en receptores de transplantes.
Complicaciones de las Drogas Inmunosupresoras.
Uno tiene que considerar complicaciones inmunes y complicaciones no inmunes de los inmunosupresores en la evaluación de la enfermedad renal crónica en pacientes que se someten a transplante de órgano sólido no-renal. (9) Las complicaciones inmunes de la inmunosupresión incluyen cáncer e infecciones. Entre los tumores malignos, hay una predisposición a cánceres relacionados con virus, tales como el de piel y de cervix, y los virus relacionados a los trastornos linfoproliferativos. Aunque las enfermedades linfoproliferativas post-transplante pueden desarrollar en el riñon injertado, es improbable que los dos riñones nativos pudieran estar involucrados después de un transplante no-renal. Finalmente, la enfermedad renal de esta paciente fue indolente, desarrollando después de muchos años. Todos esos factores hacen a la enfermedad linfoproliferativa post transplante improbable.
Los efectos adversos no-inmunes ocurren con la mayoría de los agentes inmunosupresores. La azatioprina, uno de los más viejos, es un antimetabolito que tiene efectos tóxicos en la médula ósea y en el hígado. Los inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa como el micofenolato moxetil, actúa sobre los linfocitos T y B, que en contraste con otras células del cuerpo, pierden una vía alternativa para la síntesis de purinas. Esos agentes pueden causar anemia, leucopenia, y diarrea, pero no han estado asociados a fallo renal.
Inhibidores de la Calcineurina
La introducción del tratamiento con inhibidores de la calcineurina, ciclosporina y tacrolimus, causó una revolución en el campo de los transplantes, haciendo posibles el transplante de pulmón, corazón, páncreas e hígado. Esas prodrogas cruzan la membrana citoplasmática; la ciclosporina se une a la ciclofilina y el tacrolimus se une a FKB12, formando complejos que evitan que la calcineurina, que tiene actividad de fosfatasa, defosforile al factor nuclear de las células T activadas, previniendo así la activación de genes como el de la IL2. Ambos agentes pueden causar hipertensión, nefrotoxicidad, síndrome urémico hemolítico, microangiopatía trombótica, y diabetes. (10,11,12) Los inhibidores de la calcineurina pueden también causar hiperlipemia, que esta paciente tenía (Tabla 1). La hiperuricemia y la neurotoxicidad se ven también. Los mecanismos probables de acción incluyen el aumento de la resistencia vascular periférica (5) y la up-regulation de genes profibrogénicos tales como el gen del factor de crecimiento transformador beta. (8,13)
La nefrotoxicidad de los inhibidores de la calcineurina puede ser aguda o crónica. La nefrotoxicidad aguda puede estar asociada a la microangiopatía trombótica, o al síndrome urémico-hemolítico, y causa reducción en la tasa de filtrado glomerular, usualmente reversible, e hiperkalemia. La gloméruloesclerosis puede ocurrir y está asociada con alto grado de hialinosis y estrechamiento vascular. Tanto la gloméruloesclerosis focal y segmentaria como la glomérulopatía difusa han estado asociada con el uso a largo plazo de los inhibidores de la calcineurina. (11,12) Ellos están también asociados con fibrosis del intersticio renal. Esta paciente había estado tomando ciclosporina por 10 años, y tenía evidencias de toxicidad en la forma de hiperlipemia; un nivel de creatinina lentamente creciente, y una proteinuria de rango no-nefrótico, no es típico de un proceso glomerular, pero es compatible con el curso de la nefritis intersticial crónica causada por los inhibidores de la calcineurina.
Inhibidores del TOR.
Los inhibidores del TOR (Target of rapamycin) bloquean el ciclo celular a través de su acción en la proteína intracitoplásmica TOR. Hay dos agentes de esta clase, sirolimus y everolimus. Ambos agentes son conocidos como causantes de supresión de médula ósea, hiperlipemia, y retraso en la curación de heridas, y en los receptores de transplante renal pueden prolongar el período de recuperación después de una injuria tubular aguda. La mayoría de los pacientes que se presentan con estas complicaciones se recuperan rápidamente cuando esas drogas son suspendidas. Acné, úlceras orales, síntomas gastrointestinales, edema periférico, que puede ser asimétrico, y no está asociado a síndrome nefrótico o fallo cardíaco congestivo, trombosis venosa, y algún grado de nefrotoxicidad pueden ocurrir. Sin embargo, esta paciente no tomaba inhibidores del TOR.
En conclusión, yo creo que la enfermedad renal crónica de esta paciente estuvo inducida por inhibidores de la calcineurina, específicamente ciclosporina. El procedimiento diagnóstico debe haber sido la biopsia renal.
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Bazari, quisiera resumirnos cuál fue su impresión cuando vió a esta paciente?
Dr. Hasan Bazari (Nefrología): Ella tenía una enfermedad progresiva, caracterizada por una marcada proteinuria aunque no-nefrótica, y, como el Dr. Goes, yo pensé que su condición era probablemente causada por toxicidad a la ciclosporina. Uno puede especular que ella tenía una esclerosis focal secundaria. La pregunta es si la enfermedad primaria pudiera haber recurrido. Nos preguntábamos si podía tener una gloméruloesclerosis focal y segmentaria, o una nefropatía membranosa como diagnóstico de base, preexistente, aunque dado su condición de estabilidad durante años y la enfermedad renal que ocurrió en el contexto de exposición a inhibidores de calcineurina, nosotros estuvimos más a favor de toxicidad por ciclosporina. Llevamos a cabo una biopsia renal.
Diagnóstico del Dr. Goes.
Enfermedad renal crónica inducida por el inhibidor de la calcineurina ciclosporina.
Discusión Patológica.
Dr. Robert B. Colvin: Una biopsia renal fue llevada a cabo, y un año más tarde después de que desarrollara una insuficiencia renal terminal, se llevó a cabo una nefrectomía con transplante renal de un donante vivo no relacionado.
El examen del riñón con microscopía óptica mostró colapso amplio de glomérulos y marcada hiperplasia de podocitos, con gotas de reabsorción, cicatrices globales y segmentarias, hialinosis, y adherencias (Figura 1A, y 1C) La membrana basal glomerular era normal en la coloración de PAS (Figura 1C). Una distribución geográfica de la esclerosis (por ej en la unión córticomedular) no era evidente. Los túbulos mostraban marcada dilatación con cilindros proteináceos, y células epiteliales reactivas (Figura 1B). Ocasionales túbulos tenían neutrófilos, pero no había evidencias de pielonefritis, y este es un hallazgo común en la insuficiencia renal terminal. La proliferación de podocitos era evidente en la tinción con inmunoperoxidasa para Ki67 (Figura 1D). Un infiltrado mononuclear nodular estaba presente. Las arterias se caracterizaban por fibrosis intimal severa que podrían ser atribuídos a la hipertensión arterial de larga data. Había marcada hialinosis de las arteriolas, a menudo con aspecto circunferencial y a veces nodular, hallazgo de toxicidad por inhibidores decalcineurina. (Figura 1A, 1E, y 1F). Varias arteriolas estabn ocluídas por células espumosas e hialinas. (Figura 1A, y 1F)
Figura 1. Biopsia Renal y muestras de Nefrectomía.
Un glomérulo globalmente esclerosado (Panel A, coloración de PAS) muestra colapso y podocitos reactivos (flecha fina). Túbulos dilatados con cilindros proteináceos son visibles (Panel B, hematoxilina-eosina); células epiteliales tubulares están presentes en varios túbulos, y uno contiene neutrófilos (flecha). Un glomérulo (Panel C, PAS) muestra colapso del penacho glomerular, con un número de podocitos aumentados, que están agrandados y contienen gotas de reabsorción proteicas. (flecha). Varios núcleos de podocitos (Panel D, Ki67 inmunoperoxidasa) están teñidos (flechas) con marcada proliferación celular. Las arteriolas (Panel E, PAS) muestran marcada hialinosis, a veces con reemplazo periférico de células musculares lisas (flecha) o acumulación transmural y presencia de células espumosas en la íntima, que ocluyen la luz (Panel F, PAS; flechas).
La inmunofluorescencia muestra deposición segmentaria de IgM y C3 en el glomérulo. La microscopía electrónica muestra afinamiento difuso de los pies de los podocitos (Figura 2A), sin depósitos, excepto por estructuras hialinas y no túbuloreticulares. La membrana basal muestra abundante laminación subepitelial recién formada donde los podocitos están separados de su membrana. (Figura 2B) Las células endoteliales están reactivas y tienen pérdida de las fenestraciones.
Figura 2. Microfotografía Electrónica de la Muestra de Biopsia Renal.
El Panel A muestra afinamiento de los pies de los podocitos glomerulares (cabeza de flecha) con acumulación de capas de membrana basal subepitelial (cabeza de flecha)
El Panel A muestra afinamiento de los pies de los podocitos glomerulares (cabeza de flecha) con acumulación de capas de membrana basal subepitelial (cabeza de flecha)
Glomeruloesclerosis Focal y Segmentaria, Variante Colapsante.
La glomerulonefritis que tuvo esta paciente a los 19 años se resolvió, y no está relacionada con la enfermedad actual. En cambio, los cambios glomerulares son típicos de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que tiene a su vez 5 subtipos: colapsante, tip, celular, perihiliar, e inespecífica (o usual). (14) La presencia de glomérulos colapsados y marcada reacción podocitaria coloca a este caso en la categoría de colapsante. La variante colapsante de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (también conocida como glomerulopatía colapsante)(15) es una forma de injuria glomerular caracterizada por colapso capilar e hipercelularidad epitelial visceral; a menudo se asocia a proteinuria de rango nefrótico y declinación rápida y progresiva de la función renal. (14) La glomerulopatía colapsante es un patrón de injuria que tiene varias causas, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), tratamiento con pamidronato, (16) abuso de heroína, y la infección por parvovirus B-19, (17) pero en un número sustancial de casos no tiene causa conocida. El mecanismo patogénico común es oscuro, aunque los trastornos hemodinámicos, probablemente a nivel arteriolar, son probablemente importantes en la patogénesis de las lesiones colpasantes. (18,19) El proceso fisiopatológico que conduce a esta variante se cree, es debida a la disregulación de los podocitos. (20,21) La proliferación de los podocitos (no detectable normalmente) es típica de esta enfermedad, ilustrada por la tinción positiva para Ki67 en este y en otros casos (Figura 1D). (20,22).
Colapso Glomerular como Forma de Toxicidad por Ciclosporina.
Puede la glomerulopatía colapsante en este caso ser debida a toxicidad por ciclosporina? El colapso glomerular se ha encontrado tanto en autopsia como en biopsias en más de 50% de riñones nativos en pacientes con transplantes de órganos sólidos no-renales tratados con ciclosporina. (23,24,25) El desarrollo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (forma inespecífica) ha sido reportada hasta en 30% de los receptores de transplante renal quienes tienen nefropatía crónica del injerto 6 meses o más después del transplante. (26) Finalmente, la glomerulopatia colapsante ha sido descripta en injertos renales en pacientes que toman ciclosporina (18,19,27) y ha estado asociado con fallo y pérdida del injerto.
En este caso, yo creo que la enfermedad vascular es la probable base del cambio glomerular. Las lesiones arteriolares son probablemente debidas a la combinación de toxicidad crónica por ciclosporina, hiperlipemia, e hipertensión. No puede descartarse un componente de microangiopatía trombótica.
Arteriolopatía Mediada por Ciclosporina.
Este caso tiene elementos que son típicos de arteriolopatía crónica por ciclosporina, que se caracteriza por reemplazo de células musculares lisas degeneradas en la capa media de los vasa vasorum, con depósitos hialinos, que típicamente tienen un patrón “bordado”. (28) Las lesiones comienzan y predominan en la arteriola aferente, pero pueden progresar a las arteriolas pequeñas y eferentes. (24,29) Esta arteriolopatía característica se ha encontrado en la autopsia en aproximadamente la mitad de los riñones nativos en pacientes tratados con ciclosporina y en ninguno de los pacientes que no la recibieron. Tacrolimus causa lesiones similares. (30)
Este es el segundo caso que yo he visto de glomerulopatía colapsante en riñones nativos de pacientes que toman inhibidores de calcineurina para transplantes de órganos sólidos no-renales; el otro fue un paciente con un transplante de hígado que tomaba tacrolimus.
La glomerulonefritis que tuvo esta paciente a los 19 años se resolvió, y no está relacionada con la enfermedad actual. En cambio, los cambios glomerulares son típicos de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que tiene a su vez 5 subtipos: colapsante, tip, celular, perihiliar, e inespecífica (o usual). (14) La presencia de glomérulos colapsados y marcada reacción podocitaria coloca a este caso en la categoría de colapsante. La variante colapsante de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (también conocida como glomerulopatía colapsante)(15) es una forma de injuria glomerular caracterizada por colapso capilar e hipercelularidad epitelial visceral; a menudo se asocia a proteinuria de rango nefrótico y declinación rápida y progresiva de la función renal. (14) La glomerulopatía colapsante es un patrón de injuria que tiene varias causas, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), tratamiento con pamidronato, (16) abuso de heroína, y la infección por parvovirus B-19, (17) pero en un número sustancial de casos no tiene causa conocida. El mecanismo patogénico común es oscuro, aunque los trastornos hemodinámicos, probablemente a nivel arteriolar, son probablemente importantes en la patogénesis de las lesiones colpasantes. (18,19) El proceso fisiopatológico que conduce a esta variante se cree, es debida a la disregulación de los podocitos. (20,21) La proliferación de los podocitos (no detectable normalmente) es típica de esta enfermedad, ilustrada por la tinción positiva para Ki67 en este y en otros casos (Figura 1D). (20,22).
Colapso Glomerular como Forma de Toxicidad por Ciclosporina.
Puede la glomerulopatía colapsante en este caso ser debida a toxicidad por ciclosporina? El colapso glomerular se ha encontrado tanto en autopsia como en biopsias en más de 50% de riñones nativos en pacientes con transplantes de órganos sólidos no-renales tratados con ciclosporina. (23,24,25) El desarrollo de glomeruloesclerosis focal y segmentaria (forma inespecífica) ha sido reportada hasta en 30% de los receptores de transplante renal quienes tienen nefropatía crónica del injerto 6 meses o más después del transplante. (26) Finalmente, la glomerulopatia colapsante ha sido descripta en injertos renales en pacientes que toman ciclosporina (18,19,27) y ha estado asociado con fallo y pérdida del injerto.
En este caso, yo creo que la enfermedad vascular es la probable base del cambio glomerular. Las lesiones arteriolares son probablemente debidas a la combinación de toxicidad crónica por ciclosporina, hiperlipemia, e hipertensión. No puede descartarse un componente de microangiopatía trombótica.
Arteriolopatía Mediada por Ciclosporina.
Este caso tiene elementos que son típicos de arteriolopatía crónica por ciclosporina, que se caracteriza por reemplazo de células musculares lisas degeneradas en la capa media de los vasa vasorum, con depósitos hialinos, que típicamente tienen un patrón “bordado”. (28) Las lesiones comienzan y predominan en la arteriola aferente, pero pueden progresar a las arteriolas pequeñas y eferentes. (24,29) Esta arteriolopatía característica se ha encontrado en la autopsia en aproximadamente la mitad de los riñones nativos en pacientes tratados con ciclosporina y en ninguno de los pacientes que no la recibieron. Tacrolimus causa lesiones similares. (30)
Este es el segundo caso que yo he visto de glomerulopatía colapsante en riñones nativos de pacientes que toman inhibidores de calcineurina para transplantes de órganos sólidos no-renales; el otro fue un paciente con un transplante de hígado que tomaba tacrolimus.
Dr. Harris: Dr. Bazari, como está la paciente?
Dr. Bazari: Como mencionó el Dr. Colvin, después de la biopsia la función renal continuó deteriorándose, requiriendo diálisis, y un año después transplante renal. Su régimen inmunosupresor incluyó prednisona, ciclosporina, y micofenolato mofetil. Las dosis de la medicación antihipertensiva fueron aumentadas, y se agregó simvastatin; su perfil lipídico mejoró, y 6 años después del transplante renal, la tasa de riesgo cardíaco era de 2,4 (relación deseable menos de 5) y el nivel de creatinina sérica era normal, 1,3 mg/dl.
Diagnóstico Anatómico
Glomerulopatía colapsante, asociada con severa arteriolopatía hialina, probablemente causada por toxicidad a ciclosporina (con otros factores asociados como hiperlipemia e hipertensión).
Arteriolosclerosis hipertensiva.
Traducción de:
Case 12-2007 — A 56-Year-Old Woman with Renal Failure after Heart–Lung Transplantation
Nelson B. Goes, M.D., and Robert B. Colvin, M.D.
The New Englan Journal of Medicine.
Volume 356:1657-1665 April 19, 2007 Number 16.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Conclusiones del Caso
La medicina actual nos enfrenta a una creciente frecuencia de contacto con pacientes que van a ser sometidos a un transplante de órgano, o que ya lo han hecho en el pasado. La concientización de la población general respecto del tema de donación de órganos ha hecho que estas intervenciones sean cada vez más frecuentes, alentadas por resultados cada vez más promisorios en términos de calidad y expectativas de vida de estos pacientes. A estos mejores resultados han contribuido muchos factores, entre los que la comprensión de los mecanismos de rechazo de órganos, las determinaciones de histocompatibilidad cada vez más específicas, la formación de profesionales especializados en estos temas, así como la creación de especialidades nuevas como la inmunología, la optimización del soporte tecnológico y de infraestructura que algunos transplantes requieren (por ejemplo los transplantes de médula ósea), y sobre todo por la incorporación al arsenal terapéutico de las nuevas generaciones de inmunosupresores, que han hecho del fenómeno de rechazo, una complicación cada vez menos frecuente.
Sin embargo, la inmunosupresión que un transplante requiere, también nos enfrenta a complicaciones que a veces implican aumento de la morbi-mortalidad en estos pacientes. Hemos aprendido a ver con una mirada distinta, y a ampliar nuestra lista de diagnósticos diferenciales, en receptores de transplantes que reciben este tipo de fármacos. Hemos también aprendido a bajar nuestro umbral de sospecha para enfermedades infecciosas oportunistas y neoplásicas, en relación al inmunocompromiso generado por estas drogas. Sin embargo, además del efecto indirecto de estos agentes inmunosupresores, inmunomoduladores etc, de mecanismos de acción cada vez más novedosos, a través del efecto de paralización parcial de de los sistemas defensivos, no debemos dejar de considerar los efectos tóxicos directos de los mismos.
La insuficiencia renal crónica es una complicación altamente prevalente en receptores de transplante de órganos no-renales, y en su etiopatogenia intervienen una diversidad de causas que debemos considerar ante el deterioro progresivo de la función renal. En este ateneo se ha hecho una revisión excelente de este tema por lo que no redundaremos en el mismo. Solo digamos que los inhibidores de la calcineurina dentro de los cuales se encuentran ciclosporina y tacrolimus, son drogas ampliamente usadas como inmunosupresores y que entre sus efectos tóxicos directos se describe a la insuficiencia renal crónica, que cuando se produce, afecta significativamente el pronóstico de estos pacientes en términos de morbimortalidad, como fue el caso de esta paciente que después de haber recibido un transplante de corazón pulmón por hipertensión pulmonar primaria, debió someterse al cabo de 10 años a un nuevo transplante, en este caso de riñón.
Haciendo blanco en la fosfatasa de calcineurina, esta familia de drogas (los inhibidores de la calcineurina) emparentados farmacológicamente con los macrólidos, e integrada por ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, modifican la activación de las células T. Este efecto de inhibición de la fosfatasa de calcineurina (paso limitante de la activación de los linfocitos T), es producido previa unión a proteínas de las mismas, reacción que se produce en el citoplasma.
La utilización de estas drogas se remonta a los años 80, siendo la ciclosporina la primera de ellas, en la que se observó su capacidad de unirse a un receptor, conocido como ciclofilina, de una proteína citoplasmática a la que se denominó calcineurina por su abundancia en el tejido nervioso. Posteriormente fueron apareciendo los otros integrantes de la familia, empezando por tacrolimus, posteriormente sirolimus etc.
La calcineurina es una enzima serina treonina activada por el complejo Ca++ calmodulina. En la activación de los linfocitos T, iniciada por antígenos unidos a receptores específicos de sus membranas, se produce por esta unión un incremento del calcio intracelular, el cual se liga a la calmodulina, una proteína citoplasmática, con la cual forma un complejo, que a su vez activa a la fosfatasa de calcineurina. Esta última, defosforila al NF-AT citoplasmático (Factor de Activación Nuclear de las Células T) preexistente, permitiendo su entrada al núcleo, donde se liga al NF-AT nuclear. Este complejo NT-AT citoplasmático/NF-AT nuclear, se liga a la región promotora en el DNA, de los genes de citoquinas, activando la transcripción de IL2, IL3, IL4, TNF y al factor estimulante de colonias granulocito-macrofágicos. Este efecto no se produce únicamente en los linfocitos T sino en otras células como los mastocitos, donde inhiben la síntesis de histamina, prostaglandinas, y otros mediadores implicados en fenómenos alérgicos e inflamatorios. Por lo tanto el efecto de estos agentes inmunomoduladores provoca efectos reguladores de la respuesta inmune, pero también en la inflamación y en algunos fenómenos atópicos.
Por eso la ciclosporina ha sido autorizada para su uso en dermatitis alérgicas, y formas graves de psoriasis. También en Behçet y pioderma gangrenoso.
El amplio espectro de utilización en medicina de este tipo de drogas, ha generado optimismo en el tratamiento de enfermedades que hasta hoy eran refractarias a las terapias clásicas, además de la revolución generada por ellas en el campo de los transplantes. Los efectos adversos de estas drogas sin embargo, son los factores limitantes de su utilización, y en el caso que se discutió en este ateneo, un efecto de toxicidad directa renal fue objetivado, expresándose como un deterioro progresivo de su función renal.
Respecto de este aspecto relacionado con la ciclosporina en transplante de órganos no renales, las estadísticas actuales dicen que el 15% de los receptores de órganos, tratados con ciclosporina desarrollarán enfermedad renal por ciclosporina (ERC). Por lo tanto, la función renal preoperatoria de estos pacientes debe ser muy tenida en cuenta, ya que un deterioro previo de dicha función, podría ser el sustrato del fracaso de un transplante por otro lado exitoso. Sin embargo, estos riesgos a veces deben ser corridos de todas formas, por lo que la atenuación de la nefrotoxicidad post transplante debe enfocar en los factores de riesgo modificables, comunes a casi todos los pacientes en riesgo de ERC.
Fuente:
From the Nephrology Division, Department of Medicine (N.B.G.), and the Department of Pathology (R.B.C.), Massachusetts General Hospital; and the Departments of Medicine (N.B.G.) and Pathology (R.B.C.), Harvard Medical School.
Case 12-2007 — A 56-Year-Old Woman with Renal Failure after Heart–Lung Transplantation
Nelson B. Goes, M.D., and Robert B. Colvin, M.D.
The New Englan Journal of Medicine.
Volume 356:1657-1665 April 19, 2007 Number 16.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
Conclusiones del Caso
La medicina actual nos enfrenta a una creciente frecuencia de contacto con pacientes que van a ser sometidos a un transplante de órgano, o que ya lo han hecho en el pasado. La concientización de la población general respecto del tema de donación de órganos ha hecho que estas intervenciones sean cada vez más frecuentes, alentadas por resultados cada vez más promisorios en términos de calidad y expectativas de vida de estos pacientes. A estos mejores resultados han contribuido muchos factores, entre los que la comprensión de los mecanismos de rechazo de órganos, las determinaciones de histocompatibilidad cada vez más específicas, la formación de profesionales especializados en estos temas, así como la creación de especialidades nuevas como la inmunología, la optimización del soporte tecnológico y de infraestructura que algunos transplantes requieren (por ejemplo los transplantes de médula ósea), y sobre todo por la incorporación al arsenal terapéutico de las nuevas generaciones de inmunosupresores, que han hecho del fenómeno de rechazo, una complicación cada vez menos frecuente.
Sin embargo, la inmunosupresión que un transplante requiere, también nos enfrenta a complicaciones que a veces implican aumento de la morbi-mortalidad en estos pacientes. Hemos aprendido a ver con una mirada distinta, y a ampliar nuestra lista de diagnósticos diferenciales, en receptores de transplantes que reciben este tipo de fármacos. Hemos también aprendido a bajar nuestro umbral de sospecha para enfermedades infecciosas oportunistas y neoplásicas, en relación al inmunocompromiso generado por estas drogas. Sin embargo, además del efecto indirecto de estos agentes inmunosupresores, inmunomoduladores etc, de mecanismos de acción cada vez más novedosos, a través del efecto de paralización parcial de de los sistemas defensivos, no debemos dejar de considerar los efectos tóxicos directos de los mismos.
La insuficiencia renal crónica es una complicación altamente prevalente en receptores de transplante de órganos no-renales, y en su etiopatogenia intervienen una diversidad de causas que debemos considerar ante el deterioro progresivo de la función renal. En este ateneo se ha hecho una revisión excelente de este tema por lo que no redundaremos en el mismo. Solo digamos que los inhibidores de la calcineurina dentro de los cuales se encuentran ciclosporina y tacrolimus, son drogas ampliamente usadas como inmunosupresores y que entre sus efectos tóxicos directos se describe a la insuficiencia renal crónica, que cuando se produce, afecta significativamente el pronóstico de estos pacientes en términos de morbimortalidad, como fue el caso de esta paciente que después de haber recibido un transplante de corazón pulmón por hipertensión pulmonar primaria, debió someterse al cabo de 10 años a un nuevo transplante, en este caso de riñón.
Haciendo blanco en la fosfatasa de calcineurina, esta familia de drogas (los inhibidores de la calcineurina) emparentados farmacológicamente con los macrólidos, e integrada por ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, sirolimus, modifican la activación de las células T. Este efecto de inhibición de la fosfatasa de calcineurina (paso limitante de la activación de los linfocitos T), es producido previa unión a proteínas de las mismas, reacción que se produce en el citoplasma.
La utilización de estas drogas se remonta a los años 80, siendo la ciclosporina la primera de ellas, en la que se observó su capacidad de unirse a un receptor, conocido como ciclofilina, de una proteína citoplasmática a la que se denominó calcineurina por su abundancia en el tejido nervioso. Posteriormente fueron apareciendo los otros integrantes de la familia, empezando por tacrolimus, posteriormente sirolimus etc.
La calcineurina es una enzima serina treonina activada por el complejo Ca++ calmodulina. En la activación de los linfocitos T, iniciada por antígenos unidos a receptores específicos de sus membranas, se produce por esta unión un incremento del calcio intracelular, el cual se liga a la calmodulina, una proteína citoplasmática, con la cual forma un complejo, que a su vez activa a la fosfatasa de calcineurina. Esta última, defosforila al NF-AT citoplasmático (Factor de Activación Nuclear de las Células T) preexistente, permitiendo su entrada al núcleo, donde se liga al NF-AT nuclear. Este complejo NT-AT citoplasmático/NF-AT nuclear, se liga a la región promotora en el DNA, de los genes de citoquinas, activando la transcripción de IL2, IL3, IL4, TNF y al factor estimulante de colonias granulocito-macrofágicos. Este efecto no se produce únicamente en los linfocitos T sino en otras células como los mastocitos, donde inhiben la síntesis de histamina, prostaglandinas, y otros mediadores implicados en fenómenos alérgicos e inflamatorios. Por lo tanto el efecto de estos agentes inmunomoduladores provoca efectos reguladores de la respuesta inmune, pero también en la inflamación y en algunos fenómenos atópicos.
Por eso la ciclosporina ha sido autorizada para su uso en dermatitis alérgicas, y formas graves de psoriasis. También en Behçet y pioderma gangrenoso.
El amplio espectro de utilización en medicina de este tipo de drogas, ha generado optimismo en el tratamiento de enfermedades que hasta hoy eran refractarias a las terapias clásicas, además de la revolución generada por ellas en el campo de los transplantes. Los efectos adversos de estas drogas sin embargo, son los factores limitantes de su utilización, y en el caso que se discutió en este ateneo, un efecto de toxicidad directa renal fue objetivado, expresándose como un deterioro progresivo de su función renal.
Respecto de este aspecto relacionado con la ciclosporina en transplante de órganos no renales, las estadísticas actuales dicen que el 15% de los receptores de órganos, tratados con ciclosporina desarrollarán enfermedad renal por ciclosporina (ERC). Por lo tanto, la función renal preoperatoria de estos pacientes debe ser muy tenida en cuenta, ya que un deterioro previo de dicha función, podría ser el sustrato del fracaso de un transplante por otro lado exitoso. Sin embargo, estos riesgos a veces deben ser corridos de todas formas, por lo que la atenuación de la nefrotoxicidad post transplante debe enfocar en los factores de riesgo modificables, comunes a casi todos los pacientes en riesgo de ERC.
Fuente:
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