Toxicidad Hepática Causada por Drogas.

El organismo se desembaraza de todas las drogas administradas en forma exógena, por dos mecanismos: la filtración renal o la excreción por vía biliar. La mayoría de las drogas administradas por vía oral absorbidas en el tracto gastrointestinal son lipofílicas e hidro-insolubles. Deben transformarse en hidrosolubles vía metabolismo hepático, para poder ser excretadas más fácilmente del organismo. Para este proceso metabólico, el hígado utiliza dos mecanismos: las reacciones de fase I y las reacciones de fase II (Figura 1) Posteriormente los productos son excretados vía transportadores canaliculares y sinusoidales (reacciones de fase III).





Figura 1. Metabolismo Hepático.




En las reacciones de fase I se agregan grupos polares a las moléculas lipofílicas por oxidación, reducción, o hidrólisis para favorecer la hidro-solubilidad. Este grupo de reacciones son catalizados predominantemente por la superfamilia de oxidasas o citocromos P450 (CYP). Esas hemoproteínas de membrana se componen de una apoproteína, y un grupo prostético hemo (centro oxidativo), y trabajan asociadas a NADPH (Figura 1)
La familia CYP comprende más de 50 proteínas organizadas en 18 familias (por ej, CYP2) y 43 subfamilias (por ej, CYP2E1). La gran mayoría de estas enzimas están localizadas en el lado citoplasmático del retículo endoplásmico (tipo-microsomal) o de las mitocondrias (tipo-mitocondrial). Las tipo microsomales son responsables de la fase I del metabolismo de las drogas.
Hay tres familias (CYP1, CYP2, y CYP3) que son consideradas las más importantes para el metabolismo hepático de las drogas exógenas y las toxinas, con menor contribución de CYP4. El resto de las familias son a menudo altamente específicos para el metabolismo de los compuestos endógenos, y no son inducibles por compuestos exógenos. El más importante miembro metabolizador de drogas es CYP3A4, que representa 60% de todos los citocromos hepáticos y que cataliza el 50% de las drogas comúnmente usadas.
La actividad de CYP varía considerablemente, dependiendo en parte de la concentración de las enzimas y su grado de inducción por factores exógenos. Los factores que alteran la actividad de la enzima tienen la potencialidad de aumentar la toxicidad de un compuesto (ya sea por reducir su conversión a metabolitos no tóxicos, o por aumentar su conversión a metabolitos tóxicos), o disminuir su efectividad terapéutica (por ejemplo por aumentar la tasa de metabolismo de la droga activa).
En algunos casos, las rutas de detoxificación pueden verse sobrecargadas, conduciendo a hepatotoxicidad. Esto puede explicar en parte, por qué algunas drogas (tales como el acetaminofen) no son tóxicos en dosis terapéuticas pero son tóxicos cuando se aumentan las cantidades ingeridas.
En las reacciones de fase II, debido a que la mayoría de los compuestos siguiendo a la fase I son todavía insuficientemente hidrofílicos para su excreción, y requieren ulterior procesamiento, en esta fase II, como regla general se forman sustancias excretables totalmente no tóxicas. En estas reacciones, las drogas, o sus metabolitos son conjugados con grupos polares tales como ácido glucurónico, sulfatos, acetato, glicina, glutation, o un grupo metilo (Figura 1). Estos procesos tienen lugar predominantemente dentro del citoplasma del hepatocito vía la UDP-glucuronil transferasas (UGT1 y UGT2), sulfotransferasas, y glutation S-transferasas. La glucuronidación y sulfación pueden ocurrir directamente con la droga madre, o con un metabolito formado por la reacción de fase I. El efecto de glucuronidación, o sulfación, es más comúnmente una disminución en la actividad farmacológica con un aumento del clearence del compuesto (por ej acetaminofen, furosemida, bilirrubina). Esas enzimas son raramente responsables de la formación de metabolitos tóxicos, y sus productos no tóxicos están listos para su excreción. Sin embargo, ocurren excepciones con drogas específicas tales como la glucuronidación de la morfina (que conduce a un aumento de su potencia analgésica), y la sulfación del minoxidil (que es requerido para su efecto antihipertensivo).Las reacciones de fase III conducen al transporte de drogas y productos de drogas a la bilis. La excreción biliar es mediada por transportadores de la superfamilia de casette de unión a ATP. El rol predominante de esos transportadores es la regulación de la formación de bilis y la excreción de xenobióticos. Alterar la actividad de estos transportadores puede conducir a hepatotoxicidad.

Estas tres fases del metabolismo hepático de las drogas pueden verse afectada en su actividad por varios factores. Por ejemplo, hay alimentos como los repollitos de bruselas, repollo, crucíferas tales como bróccoli, y la carne asada que inducen las enzimas de CYP, particularmente CYPA2. Otros como por ejemplo el jugo de pomelo, que inhibe la actividad del CYP3A sobre todo a nivel intestinal. La ingestión crónica de alcohol aumenta al doble la actividad de CYP2E1 hasta 10 días después de la abstinencia, y depleciona los niveles de glutation (GSH) por disminuir su síntesis y aumentar su turnover metabólico, y deprimir su transporte mitocondrial con secuestro de GSH dentro de la mitocondria.
La actividad del CYP puede ser aumentada por dietas hiperproteicas y disminuidas por las dietas hipoproteicas y desnutrición severa. La desnutrición severa igual que el alcoholismo depleciona de GSH.
Hay muchos otros factores que modifican el metabolismo hepático como el uso de drogas, actuando fundamentalmente en el CYP y modificando el metabolismo de otras drogas. El ejemplo más espectacular es el desarrollo de taquicardia ventricular por torsión de punta, durante la administración de terfenadina o cisapride, a un paciente que toma un inhibidor de CYP3A4 tal como eritromicina o ketoconazol. Hay drogas que inhiben las enzimas de la fase II como la clorpromazina y el valproato. Y hay drogas que inhiben los transportadores de la fase III como atorvastatina, carvedilol, claritromicina y sertralina, o que aumentan la acción de estos transportadores, como amiodarona, diltiazem, hipérico y eritromicina.
La edad disminuye la actividad de CYP, y no así la fase II. Y también la genética a través de polimorfismos genéticos de las isoenzimas de CYP puede afectar el metabolismo hepático de las drogas, produciendo reacciones de hipersensibilidad a drogas específicas. Estos polimorfismos genéticos también están descriptos para las fases II y III pudiendo también producir aumento como disminución de la actividad de los mismos, con la consecuente alteración del metabolismo de determinadas drogas.
Por último, digamos que las enfermedades del hígado tanto agudas como crónicas pueden afectar el metabolismo de las drogas. La actividad de las enzimas generalmente se ve reducida con el aumento de severidad de la enfermedad hepática, sobre todo en lo que se refiere a la actividad del CYP que puede estar normal, disminuida o fuertemente disminuida de acuerdo a la severidad del la enfermedad hepática. La fase II se altera en menor grado con la enfermedad hepática, pero la colestasis tanto intra como extrahepática puede inhibir los transportadores de la fase III.

Mecanismo de Daño Hepático Inducido por Drogas.Ahora bien, de que manera las drogas pueden producir daño hepático? Depende del sector del tejido hepático target de cada droga. La mayoría de las drogas afectan el hepatocito conduciendo a necrosis del mismo. Sin embargo, hay drogas cuyo target es el polo biliar del hepatocito o los canalículos (resultando en una colestasis), las células endoteliales (resultando en una enfermedad veno-oclusiva), o las células estrelladas de Ito. Puede haber patrones mixtos de injuria (Figura 2).

La injuria hepatocelular puede dividirse en dos grandes grupos:

1) Predecible: Reacciones químicas directas (hepatotoxinas intrínsecas).

2) Impredecibles: Reacciones idiosincrásicas.

A su vez, las reacciones impredecibles o idiosincrásicas pueden ser:

A) Inmunoalérgicas.

B) No inmunoalérgicas o metabólicas.




Figura 2. Mecanismo Patogénico de la Hepatotoxicidad Mediada por Drogas.







Las reacciones químicas directas (hepatotoxinas intrínsecas) son predecibles, dosis dependientes, y pueden ser reproducidas en la mayoría de los mamíferos. El período de latencia entre la exposición y el inicio de la reacción es breve (horas a pocos días). Las aminotransferasas aumentan 8 a 500 veces, y la FAL solo 1 a 2 veces el valor normal. En casos severos tienen alta mortalidad, y otros órganos como el riñón pueden afectarse.

La mayoría de las veces, el compuesto químico en si mismo, o uno de sus metabolitos activos interactúa con uno o más constituyentes intracelulares para producir una secuencia de eventos que culmina en la muerte celular. Los metabolitos activos pueden producir radicales libres, radicales electrofílicos o especies reactivas de oxígeno. Alternativamente, pueden formare enlaces covalentes de los metabolitos tóxicos dentro de las células que pueden interferir con las funciones celulares. La mayoría de las drogas capaces de producir estas alteraciones han sido sacadas del mercado como el tetracloruro de carbono, el cloroformo y el ácido tánico. Sin embargo, algunas drogas con potencial hepatotoxicidad son usadas debido a que ellas muestran propiedades hepatotóxicas solo a dosis excesivamente altas (paracetamol, sulfato de hierro), y otras muestran toxicidad relacionada a la dosis (etanol, tetraciclina intravenosa), L-asparaginasa, y fósforo).

Las reacciones idiosincrásicas representan la mayoría de los casos de hepatotoxicidad relacionada a drogas, aunque ellas ocurren solo en el 0,01 a 1% de los individuos que toman la droga. La principal característica de este tipo de reacción es la aparente impredicibilidad de la injuria hepática en humanos. Son reacciones generalmente específicas de especie, y no pueden reproducirse en animales de laboratorio. No hay una relación constante entre la dosis y la severidad de la reacción, y el período de latencia entre la exposición y la reacción es completamente variable.
Aunque la droga madre puede ser la causa de este tipo de reacción, es generalmente un metabolito tóxico el responsable.

La idiosincrasia puede ser inmunoalérgica o no inmunoalérgica (metabólica).
La idiosincrasia inmunoalérgica depende de la compleja interacción de la droga o sus metabolitos con el sistema inmune del huésped, que llevan a efectos que culminan con la necrosis o apoptosis celular y liberación de citoquinas que puede llevar a un daño celular secundario o a efectos inmunomoduladores. Hay generalmente un intervalo entre la exposición y el inicio de los síntomas que va de 1 a 12 semanas. En casos severos puede haber rash, fiebre, artralgias y artritis, linfadenopatía, eosinofilia, y en casos severos, síndrome de Stevens-Johnson. Puede haber casos similares al síndrome mononucleósico con linfocitos atípicos.Un factor que influencia la hipersensibilidad inducida por drogas es la modificación del “self” o el “auto-reconocimiento” debido a enlaces covalentes de los metabolitos activos a los tejidos del huésped ("haptenización") comportándose como neoantígenos. Estos neoantígenos son procesados y presentados por las células presentadoras de antígenos con el complejo mayor de histocompatibilidad clase II, lo cual conduce a la activación de los linfocitos-T helpers con el consecuente reclutamiento de los linfocitos-T citotóxicos, natural killer, y células B. Los neoantígenos pueden inducir desarrollo de anticuerpos que pueden ser identificados en el suero, aunque no está claro su rol patogénico. Otro factor que influencia en este tipo de respuesta es el polimorfismo genético de las moléculas de histocompatibilidad (HLA). Ciertos tipos de HLA pueden favorecer la presentación de las drogas ofensoras. Como ejemplo, la predominancia de HLA-DR6 es visto en la hepatitis por clorpromazina. , y una predominancia de HLA-A11 se ve en la hepatitis por antidepresivos tricíclicos.
Las drogas que pueden dar este tipo de reacciones idiosincrásicas inmunoalérgicas están siendo reconocidas cada vez con más frecuencia por lo que la lista es creciente. Difenilhidantoína, amoxicilina-clavulánico, dihidralazina, sulfas, halotano, dapsona, diclofenac, carbamacepina y sulindac entre otras.
La biopsia hepática a menudo revela eosinófilos o inflamación granulomatosa del hígado con necrosis hepatocitaria y colestasis.

La injuria metabólica es probablemente debida a un metabolismo aberrante de la droga en pacientes susceptibles. Las drogas de esta categoría incluyen isoniacida, ketoconazol, diclofenac, disulfiram, valproato, troglitazona, y amiodarona. La duración de la exposición a la droga varía de semanas a meses. Las reacciones a veces ocurren varias semanas después de la discontinuación de la droga. La enfermedad recurre dentro de algunos días a semanas después de la reexposición.
No hay hallazgos de hipersensibilidad, y la acumulación de metabolitos tóxicos ocasiona enlaces covalentes de esos metabolitos con proteínas celulares, lípidos y DNA. Las células se someten a stress oxidativo, cambios redox, y peroxidación de lípidos, todo lo cual lleva a la necrosis celular. Estructuras tales como las mitocondrias, microtúbulos, y retículo endoplásmico pueden ser afectados en forma directa. También en este mecanismo puede haber injuria inmunológica, ya que pueden ser formados neoantígenos en el proceso que activan el proceso inmune.

Patrones de Injuria Hepática Inducida por Drogas.La injuria hepática mediada por drogas puede ser clasificada de acuerdo a los hallazgos clínicos y de laboratorio, al mecanismo de la toxicidad, y a los hallazgos histológicos.

Clínica y Laboratorio:
1) Hepatocelular.
2) Colestásica.
3) Mixta hepatocelular/colestásica.

Mecanismos de la Toxicidad:
1) Hepatotoxicidad Directa.
2) Hepatotoxicidad Idiosincrásica:
a) Inmunoalérgica.
b) Metabólica.

Hallazgos Histológicos:
1) Necrosis celular o apoptosis.
2) Colestasis.
3) Esteatosis.
4) Fibrosis.
5) Fosfolipidosis.
6) Granulomatosis.
7) Síndrome de obstrucción sinusoidal (enfermedad veno-oclusiva).


Espectro de la Injuria Hepática Inducida por Drogas.
La manera de presentarse clínicamente una toxicidad hepática inducida por drogas va desde un cuadro asintomático con leves alteraciones de laboratorio, hasta un cuadro agudo con ictericia que recuerda una hepatitis viral o un fallo hepático agudo. La presencia de ictericia (con bilirubina más de 3 veces el valor superior normal) junto a elevación de aminotransferasas, se asocia a peor pronóstico (una observación conocida como “ley de Hy”).








Figura 3
Patrones de Injuria Hepática de Acuerdo a Drogas










La injuria hepática se define como elevación del nivel de alanino aminotransferasa (ALT) de más de 3 veces del valor normal, una FAL (ALP) de más del doble del límite superior normal, o un nivel de bilirrubina total (TBL) de más del doble del normal si se asocia con elevación de ALP o FAL.
Posteriormente la injuria hepática se caracteriza como hepatocelular cuando hay predominantemente elevación inicial de la ALT o colestásica cuando hay una elevación inicial del nivel de FAL; un patrón mixto comprende la elevación tanto de ALT como de FAL. Reconocer el patrón de injuria hepática ayuda a categorizarla, ya que cada droga tienden producir uno u otro patrón. Un patrón de injuria no excluye otro patrón, y un patrón mixto de injuria puede ocurrir. En el cuadro, HAART significa terapia antiretroviral altamente efectiva y NSAIDs se refiere a antiinflamatorios no esteroides.Además de las presentaciones agudas, hay drogas que se asocian con cambios histológicos inflamatorios crónicos, y síndromes clínicos que recuerdan la hepatitis autoinmune, mientras que otras causan daño del endotelio o trombosis que lleva a complicaciones vasculares tales como el síndrome de obstrucción sinusoidal (antiguamente llamada enfermedad veno-oclusiva), o el síndrome de Budd-Chiari.
Generalmente al suspender la droga se produce una reversión de la injuria, aunque algunos tipos de toxicidad se asocian a curso progresivo, posiblemente conduciendo a fibrosis o cirrosis, a pesar de la discontinuación de la droga.
Injuria Subclínica
El compromiso subclínico es común a muchas drogas, en el que sólo se ve un aumento de alaninoaminotransferasa (ALT) menor de 3 veces el límite superior normal. Esta enfermedad leve subclínica se ha descripto con ciertos antibióticos, antidepresivos, hipolipemiantes, sulfonamidas, salicilatos, sulfonilureas y quinidina, generalmente en menos de 5 a 10% de los individuos. Un mayor porcentaje de elevaciónes de ALT se ve con otras medicaciones incluyendo isoniacida (hasta un 20%) y tacrina (hasta un 50%). La mayoría de estas elevaciones de ALT subclínicas se normalizan después de semanas a meses de la suspensión del agente causal.

Injuria Hepática Aguda.El patrón puede de injuria aguda puede ser un daño hepatocelular (citotóxico), colestásico, mixto (citotóxico/colestásico), o menos comúnmente esteatosis. Al suspender el agente causal, generalmente la recuperación es completa, pero si existe ictericia, el pronóstico es peor. Una injuria colestásica puede tardar meses en resolverse. Paracetamol, es una de las causas más comunes, y amoxicilina-clavulánico es el antibiótico más comúnmente reportado en el mundo como productor de injuria hepática aguda, con un patrón clásico de colestasis, aunque los pacientes más jóvenes pueden tener formas citotóxicas en tratamientos cortos, comparado con pacientes mayores con tratamientos más prolongados que presentan formas colestásicas o mixtas.
Injuria Citotóxica (Hepatitis)Es un cuadro similar a las hepatitis agudas virales e incluye necrosis o apoptosis, esteatosis y degeneración celular. En el laboratorio se elevan las aminotransferasas.
La necrosis hepatocelular puede ser zonal, característica de los compuestos con toxicidad predecible dosis dependiente como tetracloruro de carbono (zona 3 o centrolobulillar), paracetamol (zona 3), fósforo amarillo (zona media o 2), o sulfato de hierro (zona 1 o periportal). Hay poca o ninguna respuesta inflamatoria, aunque las células dañadas pueden acumular grasa (triglicéridos).

La necrosis no zonal aparece como un patrón “hepatitis viral like”. Se ve más con compuestos que producen daño idiosincrásico o impredecible (fenitoína, metildopa, isoniacida, diclofenac). La aspirina da una injuria hepática reversible que raramente evoluciona a fallo hepático.
La injuria citotóxica se asocia a una mortalidad de hasta 10%, y hasta 80% cuando se asocia a fallo hepático. El mejor predictor de mortalidad en el contexto de injuria hepatocelular es un nivel de bilirrubina sérica de más de 3 veces el valor normal.



Figura 4. Muestras de Biopsias Hepáticas Mostrando Hallazgos Histológicos de Hepatotoxicidad Relacionada a Drogas.
El Panel A muestra esteatosis microvesicular, en la que pequeñas gotas de grasa (flecha) están presentes dentro del hepatocito y no desplazan el núcleo. Ejemplos de drogas que puedan inducir tal injuria incluyen el ácido valproico y las tetraciclinas. Un patrón enzimático en tal reacción incluye moderada elevación de alanino aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST).
El Panel B muestra una hepatitis aguda, con tumefacción hepatocelular, inflamación (flecha negra), desorganización del lóbulo hepático, que comprende la vena central, la tríada portal (vena porta, arteria hepática y canalículo biliar), y los cordones hepáticos, y necrosis hepatocelular con cuerpos acidófilos (flecha blanca). Un ejemplo de droga que pueda inducir tal tipo de injuria es la isoniacida; la anormalidad bioquímica predominante es hepatocelular, con elevación de alanino aminotransferasa, y aspartato aminotransferasa, y elevación menos importante de FAL y bilirrubina.
El Panel C muestra una injuria colestásica, con hepatocitos teñidos de bilis (flecha), tumefacción celular, y mínima inflamación. Los agentes típicos que producen este tipo de injuria incluyen la amoxicilina-clavulánico y clorpromazina. La FAL es la enzima alterada.
El Panel D muestra un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos (flecha) en la tríada portal. Tal patrón histológico puede ser visto en la injuria hepática inducida por fenitoína, con enzimas hepáticas que muestran aumento de ALT y AST, patrón de inflamación, aunque frecuentemente se asocia un componente colestásico (FAL alta).





Figura 5 Características Histológicas de la Injuria Hepática Inducida por Drogas.
El Panel A muestra un hígado a gran aumento que incluye un tracto portal y sinusoides hepáticos rodeándolo. Las células y sus núcleos son relativamente uniformes en tamaño y características tintoriales. (Hematoxilina-eosina x 240)
El Panel B muestra los efectos hepatotóxicos de la troglitazona en una mujer de 54 años con diabetes. Esta vista de la zona media muestra balonamiento o degeneración hidrópica de los hepatocitos con distorsión lobular. (Hematoxilina-eosina x 320).
El Panel C muestra injuria colestásica debida a trimetoprima-sulfametoxazol en una mujer de 42 años. Este espacio porta muestra un conducto biliar severamente dañado, rodeado por linfocitos y eosinófilos. El porcentaje de eosinófilos en sangre periférica alcanzó 42%. (Hematoxilina-eosina x 320).
El Panel D, una biopsia de control de la misma paciente 8 meses más tarde, demuestra la pérdida de conductos biliares o síndrome ductopénico (vanishing bile duct syndrome). Este espacio porta muestra una arteria y vena normales, sin evidencias de conducto biliar. (Tricrómico de Masson x 360).
El Panel E muestra los resultados de una sobredosis accidental de paracetamol en una mujer de 34 años, que incluye severa necrosis centrolobulillar y zona media, con respeto por las zonas periportales. (PAS con diastasa x 60).
El Panel F muestra el efecto tóxico en una mujer de 34 años con infección por HIV que fue internada por acidosis láctica severa tres semanas después de comenzar tratamiento con didanosina. Hay una importante acumulación de pequeñas vesículas grasas dentro de las células, así como un moderado infiltrado inflamatorio, primariamente linfocitos y células plasmáticas. (Hematoxilina-eosina x 360).
Injuria Colestásica.La injuria colestásica aguda recuerda la ictericia obstructiva extrahepática. Hay elevación predominante de la FAL y la bilirrubina. Los compuestos que se asocian a injuria aguda colestásica son: amoxicilina-clavulánico, clorpromazina, trimetoprima-sulfametoxazol, nafcilina, rifampicina, estolato de eritromicina, captopril, estradiol, y raramente amiodarona.
Los pacientes raramente se sienten mal, y el síntoma más común es el prurito y la ictericia. Las aminotransferasas están levemente elevadas (usualmente menos de 8 veces). Tienen mejor pronóstico que las injurias hepatocelulares aunque se han descripto muertes.
Existen 4 tipos de colestasis en la histología hepática:

• Colestasis canalicular (blanda o no inflamatoria), caracterizada por colestasis con muy poca inflamación hepatocelular. Las aminotransferasas generalmente están normales o mínimamente elevadas, con mayor elevación de la FAL. Se ve con el uso de anabólicos o anticonceptivos orales. Las drogas que causan este tipo de injuria, interfieren con la secreción hepatocitaria de bilis y otros pigmentos, vía excreción de sales biliares. El grado de colestasis es característica de cada droga.
• Colestasis hepatocanalicular (colangiolítica o inflamatoria), caracterizada por inflamación portal, colestasis prominente, y sólo leve injuria hepatocelular. La injuria hepatocitaria se localiza en las zonas de colestasis. Las aminotransferasas van desde valores normales hasta 8 veces su valor, con una FAL de 3 a 10 veces. Puede haber síntomas de hipersensibilidad. Ejemplos de drogas que causen este patrón incluyen captopril, clorpromazina, dicloxacilina, estolato de eritromicina, naproxeno, sulfonilureas y terbenafina.
• Colestasis ductopénica, que es una injuria crónica descripta más abajo.
• Colangitis esclerosante, que es también una injuria crónica descripta más abajo.
Patrones Mixtos.Los patrones mixtos de injuria son comunes, y muestran elevación tanto de las aminotransferasas como de la FAL. Un ejemplo de este patrón se ve en la hepatotoxicidad por fenitoína. Tales pacientes pueden estar en riesgo aumentado de desarrollar enfermedad hepática crónica comparados con otros tipos de hepatotoxicidad.

Esteatosis.La esteatosis aguda inducida por drogas (degeneración grasa) no es común, y es menos frecuente que las esteatosis crónicas. Tiene hallazgos similares al síndrome de Reye, o al hígado graso agudo del embarazo. La ictericia es usualmente leve y las aminotransferasas tienen elevaciones menores que las vistas en las injurias citotóxicas. Aunque los hallazgos bioquímicos no parecen tan severos como en la injuria hepatocelular, tienen mal pronóstico con alta mortalidad.Las drogas que disrrumpen la beta-oxidación de los lípidos y la producción de energía conducen a esteatosis. Histológicamente la esteatosis tiende a ser microvesicular y predominantemente a expensas de triglicéridos. Esto es especialmente cierto en la esteatohepatitis relacionada al síndrome de Reye, altas dosis de tetraciclina intravenosa, y amiodarona. Otras drogas asociadas a esteatosis microvesicular incluyen camphor, cocaína, piroxican, tolmetina, ácido valproico, y agentes antiretrovirales como zidovudina (AZT), stavudina, y didanosina (ddI). Los remedios herbarios están siendo inculpados cada vez más frecuentemente como causantes de esteatosis y otros tipos de injuria.

Manifestaciones Extrahepáticas.
Como ejemplo:
• Drogas que causan reacciones de hipersensibilidad (penicilina, procainamida) pueden estar asociadas con fiebre, rash, y eosinofilia periférica.
• Algunas drogas (por ejemplo dapsona, fenitoína, sulfonamidas) pueden estar asociados a síndromes “mononucleosis-like” con agrandamiento de ganglios, linfocitosis, y linfocitos atípicos.
• Toxicidad en múltiples órganos (por ejemplo médula ósea, riñón, pulmón, piel y vasos) pueden ser vistos con algunas drogas (clorpromazina, amoxicilina-clavulánico, eritromicina, y sulindac).
• Los marcadores serológicos de autoinmunidad pueden ser vistos en pacientes con toxicidad relacionada a procainamida e hidroclorotiazida, aunque su relación con la injuria hepática no es clara.

Injuria Hepática Crónica.Las drogas asociadas con injuria hepática crónica pueden asemejarse a otras causas de enfermedad hepática crónica tal como la hepatitis autoinmune, o la hepatopatía alcohólica crónica. La injuria crónica generalmente se resuelve con la discontinuación de la droga causante del cuadro, pero puede progresar en algunos casos a cirrosis y fallo hepático.

Hepatitis Crónica.Hay 4 tipos de hepatitis crónica asociada a drogas. Como regla general, esto ocurre en personas que toman la droga causal en forma crónica.

• “Hepatitis autoinmune-like” Este síndrome recuerda la hepatitis autoinmune tipo I (clásica). Hay preponderancia femenina, marcadores serológicos de autoinmunidad (FAN, anti-músculo liso, anti-mitocondriales anti-LKM etc) hipergamaglobulinemia y hallazgos histológicos consistentes con hepatitis autoinmune. Las manifestaciones clínicas van desde asintomáticos hasta la cirrosis. Las drogas implicadas en este cuadro incluyen: metildopa, minociclina, nitrofurantoina, diclofenac, papaverina, fenitoína, propiltiouracilo, germander, estatinas, y ecstasy.

• “Hepatitis viral like”. Este síndrome se desarrolla cuando las drogas producen una hepatitis con marcadores serológicos autoinmunes diferentes de la forma autoinmune like (anti microsomas). Ejemplos de drogas que producen esta forma de injuria son la fenitoína, dihidralazina, y ticrynafen.

• Hepatitis crónica pero sin marcadores de autoinmunidad. Se ve con lisinopril, sulfonamidas, y trazodone.

• Toxicidad crónica sin actividad necroinflamatoria. Esta forma pueden producirla dantrolene, aspirina, e isoniacida.

Esteatosis.Las drogas pueden producir esteatosis crónica en forma predominantemente macrovesicular, en contraste a la esteatosis microvesicular vista usualmente en la injuria aguda por drogas. El cuadro clínico de esteatosis macrovesicular tiende a ser menos severo que los vistos con la esteatosis microvesicular, y la manifestación clínica más prevalente es la hepatomegalia. Las aminotransferasas están moderadamente elevadas. El desafío es diferenciar esteatosis inducida por drogas, del hígado graso no alcohólico (NAFFLD o nonalcoholic fatty liver disease) o la esteatohepatitis no alcohólica (NASH o nonalcoholic steatohepatitis), que no están asociadas a medicación.
La esteatohepatitis inducida por drogas recuerda a la enfermedad hepática alcohólica. Histológicamente se puede ver hialina de Mallory, infiltración neutrofílica, esteatosis variable, y cirrosis; puede haber también fosfolipidosis. Drogas que pueden dar este tipo de injuria incluyen: dietilestilbestrol, glucocorticoides, griseofulvina, metotrexato, nifedipina, tamoxifeno, nutrición parenteral total, mercurio y etanol. La esteatosis puede ser asintomática, o evolucionar a esteatohepatitis con progresión a cirrosis dentro de semanas a meses seguidos por desarrollo de fallo hepático crónico (L-asparaginasa, valproato, maleato de perhexilina, y amiodarona).

Fibrosis y Cirrosis.La injuria hepática progresiva puede producir cicatrices con cirrosis subsecuente. Las manifestaciones clínicas son las mismas que las vistas con la cirrosis o la hipertensión portal de otras causas. La cirrosis inducida por drogas puede ser el resultado de esteatosis (amiodarona) o hepatitis crónica. La evolución a cirrosis puede producirse sin ninguna manifestación clínica (como con metotrexato o metildopa). La cirrosis puede resultar de lesiones de colestasis intrahepáticas crónicas (floxuridina) de una hepatopatía congestiva crónica en el síndrome de obstrucción sinusoidal (azatioprina, mercaptopurina, anticonceptivos orales), trombosis de la vena hepática (anticonceptivos orales), e hipertensión portal no cirrótica (arsénico inorgánico, sulfato de cobre, cloruro de vinilo, y vitamina A).

Fosfolipidosis.La fosfolipidosis es rara. Puede desarrollar en forma aguda, pero más comúnmente se ve después de la administración prolongada del agente ofensor. Esta condición ha sido descripta en modelos animales que toman amiodarona, amitriptilina, cloroquina, maleato de perhexilina, clorfeniramina, clorpromazina, o tioridazina.
La lesión consiste en lisosomas cargados de fosfolípidos con evolución a hepatocitos espumosos. Se cree que la interacción entre los fosfolípidos y la droga, conduce a la formación de complejos que previenen la degradación de las moléculas de fosfolípidos. Esos característicamente anormales lisosomas son vistos en la microscopía electrónica. Parece haber una alta incidencia de cirrosis asociada a esta lesión, aunque el mecanismo exacto no está claro. Las manifestaciones clínicas consisten en hepatomegalia sin insuficiencia hepática.

Colestasis Crónica.
Hay dos formas de colestasis crónica:

Colestasis Intrahepática Crónica.Las drogas que causan colestasis hepática crónica pueden producir un síndrome que recuerda la cirrosis biliar primaria (CBP). Sin embargo, a diferencia de la CBP, generalmente los anticuerpos antimitocondriales no son vistos. Si bien la mayoría de los pacientes se recuperan al suspender la droga, algunos evolucionan al síndrome ductopénico (vanishing bile duct syndrome) y fallo hepático. Las drogas capaces de producir este tipo de injuria incluyen: amitriptilina, ampicilina, amoxicilina-clavulánico, carbamacepina, clorpromazina, ciproheptadina, estolato de eritromicina, haloperidol, imipramina, arsenicales orgánicos, proclorperazina, fenitoína, trimetoprima-sulfametoxazol, tiabendazol, tolbutamida, tetraciclina, anticonceptivos orales, y esteroides anabólicos. Aquellas drogas implicadas en colestasis intrahepática crónica y también ductopenia incluyen: carbamacepina, clorpromazina, clorpropamida, cotrimoxazol, haloperidol, tiabendazol, y antidepresivos tricíclicos.

Esclerosis Biliar.La toxicidad que afecta predominantemente el árbol biliar es la más comúnmente vista después de la terapia de carcinoma metastásico con floxuridina. La lesión es similar a la vista en la colangiografía en la colangitis esclerosante primaria. Los pacientes afectados se presentan con dolor en cuadrante superior derecho del abdomen, anorexia, pérdida de peso e ictericia.

Enfermedad Vascular.La enfermedad vascular inducida por drogas no es común pero puede tener varias presentaciones.

Trombosis de la Vena Hepática.La obstrucción al flujo de salida de la vena hepática (síndrome de Budd-Chiari) puede ser secundario a trombosis de la vena hepática o de la vena cava inferior inducida por drogas. Generalmente este síndrome se ve en el contexto de enfermedades mieloproliferativas o trastornos de coagulación. La causa medicamentosa más comúnmente asociada a síndrome de Budd-Chiari es la administración de anticonceptivos orales. Sin tratamiento evoluciona a la hipertensión portal, fallo hepático y finalmente a la muerte.

Síndrome de Obstrucción Sinusoidal (Enfermedad Veno-Oclusiva).El síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS), antiguamente llamado enfermedad veno-oclusiva, recuerda clínicamente al síndrome de Budd-Chiari; sin embargo, el SOS es causado por oclusión de las vénulas hepáticas terminales y sinusoides hepáticos más que de la vena hepática o la vena cava inferior. Las drogas que han estado asociadas a SOS incluyen: incluyen alcaloides de la pirrolizidina, azatioprina, mercaptopurina, vitamina A, anticonceptivos orales, ciclofosfamida, tetraciclina, y una gran cantidad de agentes quimioterápicos.

Peliosis Hepática.La peliosis hepática es rara y se caracteriza por múltiples pequeñas cavidades dilatadas llenas de sangre en el parénquima hepático. Se ve frecuentemente asociada a tumores hepáticos con ictericia colestásica, pero puede ser causado por varias drogas incluyendo: esteroides anabólicos, arsénico, azatioprina, mercaptopurina, anticonceptivos orales, danazol, dietilestilbestrol, tamoxifeno, vitamina A, e hidroxiurea. Las lesiones se resuelven con la discontinuación del agente causal.

Enfermedad Granulomatosa.Granulomas no caseosos hepáticos pueden verse con una variedad de drogas. Al menos 60 drogas han sido inculpadas de producirlos incluyendo: allopurinol, amiodarona, carbamacepina, diazepan, diltiazem, isoniacida, metildopa, fenitoína, procainamida, quinidina, sulfonamidas, y sulfonilureas.
Los granulomas se localizan usualmente en las áreas portales y periportales. Pueden asociarse a injuria hepatocelular (hepatitis granulomatosa) o colestasis, aunque son a menudo silentes. Los pacientes con granulomas hepáticos pueden desarrollar bajo grado de fiebre y síndrome de fatiga crónica; la ictericia es rara. Este tipo de injuria son generalmente transitorias y no dejan secuelas.

Neoplasias.Ciertas medicaciones han estado asociadas a neoplasias tanto benignas como malignas del hígado.

Adenoma Hepático.El adenoma hepático es un tumor benigno del hígado que puede romperse causando hemoperitoneo, o puede asociarse a transformación maligna. El riesgo de presentar adenomas hepáticos está aumentado en mujeres que toman anticonceptivos, y en hombres que toman esteroides anabólicos. Los adenomas se han visto en mujeres que toman anticonceptivos en altas dosis o por más de 5 años. Desde el uso de cantidades menores de estrógenos en los anticonceptivos, la incidencia de adenomas ha caído. Suelen retrogradar una vez suspendidos estos medicamentos.

Angiosarcoma.Este extremadamente raro tumor se ha visto asociado al uso de thorotrast (un medio de contraste radiológico usado entre 1933 y 1950), arsénico, arsenito de potasio, radium, cobre inorgánico, cloruro de polivinilo, y esteroides anabólicos.

Hepatocarcinoma.El carcinoma hepatocelular tiene una alta incidencia en todo el mundo y múltiples etiologías. Las principales asociaciones químicas son: aflatoxina, anticonceptivos orales y alcohol.

Diagnóstico:El diagnóstico de la injuria hepática inducida por drogas puede ser difícil. La relación entre la exposición a drogas y toxicidad hepática no siempre es clara. Los pacientes pueden estar tomando múltiples medicaciones, haciendo que sea difícil inculpar a un único agente del cuadro. A veces se asocian enfermedades concomitantes como alcoholismo, o NASH que puede producir elementos clínicos y de laboratorio similares. No hay marcadores específicos que identifiquen confiablemente la toxicidad hepática inducida por drogas.
El Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) desarrolló una serie de clasificaciones para injuria hepática inducida por drogas que posteriormente fueron modificadas por la FDA (abajo). Esas guías, son usadas como marcadores de hepatotoxicidad en ensayos clínicos.

Clasificación de la Injuria de Acuerdo a las Anormalidades del Hepatograma.

Hepatitis (hepatocelular): ALT igual o mayor de 3 veces del VN. R: 5 o más.

Colestasis: ALT igual o mayor de 2 veces del VN. R: 2 o menos.

Patrón Mixto: ALT igual o mayor de 3 del VN. FAL: igual o más de 2 del VN.
R: más de 2 a menos de 5.

Abreviaturas: VN: valor normal. ALT: alanino aminotransferasa. FAL: fosfatasa alcalina. R: ALT/VN dividido FAL/VN.

Si bien las escalas son útiles en un intento de tener criterios objetivos, estas escalas no siempre son usadas rutinariamente en la práctica clínica, y uno de los criterios diagnósticos más importantes es excluir otra causa de injuria hepática.
Los elementos clínicos sugestivos de injuria hepática por drogas incluyen la ausencia de enfermedad antes de comenzar con la droga, la aparición de alteraciones clínicas o bioquímicas después de comenzar con la droga, y la mejoría del cuadro después de la suspensión de la misma. Si se sospecha una reacción inmunológica, la enfermedad recurrirá con la reintroducción de la sustancia ofensora. Esto último sigue siendo el gold standard diagnóstico de injuria hepática por drogas, pero el mismo no es aconsejado.
La injuria hepática ocasionada por drogas es sugerida cuando después de comenzada la administración de una determinada sustancia se producen síntomas inespecíficos tales como náuseas, anorexia, malestar, fatiga, dolor en cuadrante superior derecho, o prurito. Esto amerita una evaluación rápida.
Los elementos claves para atribuir injuria hepática a una droga incluye:

• La exposición debe preceder al inicio de la injuria hepática. (aunque el período de latencia es extremadamente variable).
• Debe descartarse una enfermedad hepática de base.
• La injuria puede mejorar cuando la droga es suspendida (aunque en algunos casos la injuria puede inicialmente empeorar por días o semanas en casos fulminantes, y los tests pueden ir empeorando en vez de mejorando.
• La injuria hepática puede recurrir más rápida y severamente con la exposición repetida.

Tratamiento.El eje del tratamiento es la suspensión de la sustancia ofensora. El reconocimiento temprano de la toxicidad permite evaluar la severidad y monitorear la evolución a fallo hepático agudo. Pocas terapias específicas han demostrado ser beneficiosas en ensayos clínicos, salvo en dos excepciones que son la N-acetilcisteína para la toxicidad por acetaminofeno (paracetamol), y la L-carnitina para casos de sobredosis por ácido valproico. Los corticosteroides no han probado beneficio en la mayoría de las formas de hepatotoxicidad, aunque pueden tener algún rol en el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad.
Los pacientes deben ser seguidos con laboratorios seriados. Se requiere consulta con hepatología en muchos casos. La recuperación después de la discontinuación del agente causal se produce en la mayoría de los casos. Sin embargo, el fallo hepático agudo, causado por reacción idiosincrásica a una droga tiene una mortalidad mayor al 80% sin transplante hepático. Por eso, este tipo de pacientes debe ser derivado a un centro de transplantes hepáticos donde deben cursar su enfermedad. El desarrollo de ictericia después de la administración de una droga, implica un peor pronóstico y obliga a la derivación de estos pacientes a un centro con experiencia en hepatología y donde se pueda eventualmente realizar un transplante hepático. Los pacientes que se recuperan de un daño hepático inducido por drogas tienen buen pronóstico, aunque algunos pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica progresiva.
Varios factores de riesgo son predictores de mal pronósticos en los pacientes transplantados por toxicidad hepática relacionada a drogas. Entre ellos: los niños que desarrollaron fallo hepático debido a drogas antiepilépticas, aquellos que desarrollaron fallo hepático agudo debido a paracetamol y que requirieron hemodiálisis, aquellos que requirieron soporte vital y aquellos con creatinina sérica elevada.
Fuente:
UpToDate
The New England Journal of Medicine.
Emedicine.

Mujer de 27 años con Dolor y Edema en Piernas.

Una mujer de 27 años fue vista en una clínica neurológica por dolor e inflamación en sus pies. Ella había estado bien hasta aproximadamente 5 meses antes, cuando comenzó a presentar inflamación de tobillos y parte inferior de las piernas, predominantemente en la izquierda, con variaciones día a día, sin relación con la posición. Aproximadamente 6 semanas más tarde, ella fue despertada por un dolor punzante y quemante en la cara dorsal de su pie izquierdo, que empeoraba con la presión y que duró 3 a 4 horas. Al día siguiente, notó hormigueos en el dorso de sus dedos gordos y pies, peor en el izquierdo que en el derecho. Las plantas de ambos pies se sentían normales. Ella consultó con su clínico, quien notó inflamación de piernas y tobillos y le prescribió naproxen. Las parestesias fueron intensas durante dos días, y comenzaron a mejorar, pero no se resolvieron completamente. Dos semanas más tarde, el dolor recurrió y afectó ambos pies, con aumento de la inflamación de sus tobillos y piernas; desarrolló un rash en los pies y dedos gordos. Concurrió al departamento de emergencias de este hospital.
En el examen, se observaba un rash petequial en los pies. Un estudio ultrasónico de ambas piernas no reveló trombosis venosa profunda. Se le administró un curso corto de dicloxacilina por presunta celulitis. Dos semanas más tarde, ella vió a su internista, quien encontró que los electrolitos séricos, los niveles de hormonas tiroideas, y la función renal estaban normales; se le prescribió espironolactona. La inflamación de las piernas y tobillos mejoró. Sin embargo, el dolor persistió, aún después de administración de antiinflamatorios y frio local, interfiriendo con el sueño. Tres meses más tarde, ella fue derivada al consultorio de neurología de este hospital.
En la evaluación en el consultorio de neurología, la paciente dijo que además del dolor, presentaba pérdida de sensibilidad en el dorso de los pies. No recordaba ningún trauma, y no refería dolor en región lumbar, debilidad en sus pies, o pérdida de sensibilidad en las plantas de los pies. No tenía ojos secos ni boca seca. Su peso no había cambiado en los últimos 2 a 3 años. Se había diagnosticado depresión 5 años antes que había sido controlada con fluoxetina. Se le había diagnosticado hipotiroidismo 4 años antes y estaba tratada con levotiroxina. Tenía anemia leve por deficiencia de hierro. Su medicación incluía levotiroxina, fluoxetina, hierro, ibuprofeno, espironolactona, y tramadol. No abusaba de alcohol o drogas. No había historia familiar de enfermedades neurológicas.
En el examen físico, sus signos vitales eran normales, y estaba obesa. El peso era de 159 kg, y la altura 173 cm. Había edema tenso de tobillos y piernas. La circunferencia de las piernas, 15 cm por debajo de la rótula era de 48 cm en la derecha y de 51 cm en la izquierda. La piel del borde externo de ambos pies estaba seca y descamativa más en el pie izquierdo que en el derecho (Figura 1).
Había dolor al tacto superficial en los bordes externos de ambos pies. La fuerza era normal en brazos y piernas. Los reflejos osteotendinosos y las respuestas plantares eran normales. Había una sensibilidad disminuida al pinchazo y también en la sensibilidad vibratoria del 4º y 5º dedos bilateralmente, mayor en el lado izquierdo. El test de Romberg fue negativo , y la marcha en tandem fue normal.




Figura 1. Fotografía de las Piernas de la Paciente.
Hay un rash purpúrico en las superficies anteriores de los tobillos y dorso de pies, con algunas petequias; los cambios son más marcados en el pie izquierdo que en el derecho.

Los estudios de laboratorio llevados a cabo durante las siguientes semanas revelaron niveles normales de glucemia después de una noche de ayuno, TSH, vitamina B12, folato, y enzima convertidora de angiotensina. Había negatividad de ANCA, VDRL, anticardiolipinas, crioproteína, también fue negativa la inmunofijación sérica, anticuerpos de enfermedad de Lyme, anticuerpos contra hepatitis B y C, HIV, anti DNA, anti-La, anti-Smith, anti-RNP, y anti Scl-70. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
La TAC de abdomen y pelvis no reveló alteraciones.





Tabla 1. Resultados de los Tests de Laboratorio.
Clickear sobre la tabla para ampliarla.







Los estudios electrofisiológicos revelaron ausencia bilateral de los potenciales sensitivos bilaterales tibiales y peroneos, conducción nerviosa motora normal en nervios motores bilaterales tibiales y peroneos, latencias de onda-F, y potenciales de fibrilación en el flexor del dedo gordo bilateralmente.
Se llevó a acabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial.
 Los estudios de conducción nerviosa examinaron tanto nervios motores como sensitivos. Los potenciales de acción de los nervios sensitivos sural y peroneo superficial no pudieron ser obtenidos en ambas piernas. Los potenciales de acción sensitivos del cubital y mediano fueron normales en el brazo izquierdo. Los estudios de conducción motora obtenidos en brazos y piernas fueron normales. La aguja del electromiograma no mostró alteraciones en el gastrocnemius, tibial anterior, o en músculos paraespinales. Sin embargo, había fibrilaciones y ondas picudas positivas en el flexor corto del dedo gordo bilateralmente, poniéndole el sello de polineuropatía axonal simétrica de fibras largas, que afectaba tanto a las fibras motoras como sensitivas. El examen del músculo flexor corto del dedo gordo con aguja de electromiografía es muy importante en la evaluación de las llamadas axonopatías de fibras largas, dado que puede establecer un compromiso motor que de otra manera está oculto, como en este caso.

Cuál es el Diagnóstico?

Esta paciente tenía una neuropatía periférica, que tuvo inicio agudo y que estaba asociada a inflamación de los tobillos, piernas y lesiones cutáneas. Esos signos eran asimétricos en el comienzo y localizados en los miembros inferiores en la distribución de los nervios sural y peroneo superficial bilateralmente. La sensibilidad al pinchazo y a la vibración estaban reducidos en el 4º y 5º dedos del pie bilateralmente. No había ataxia, y los reflejos osteotendinosos estaban presentes, lo cual descarta ganglionopatía.

Neuropatía Sensoriomotora.
Los datos clínicos son consistentes con una mononeuropatía múltiple sensitiva distal aguda, que afecta fibras mielinizadas grandes y pequeñas. Aunque los estudios de conducción nerviosa sugieren una axonopatía sensitiva pura (con velocidades de conducción motora normales y ausencia de potenciales de acción sensitiva en miembros inferiores), los potenciales de fibrilación en los músculos flexores de dedo gordo bilateralmente, indican compromiso subclínico de fibras motoras; es decir, que esta paciente puede tener una mononeuropatía sensitivo-motora múltiple (mononeuropatía múltiple).
Las mononeuropatías múltiples predominantemente sensitivas pueden ser casuadas por sarcoidosis, tumores malignos, e infecciones tales como retrovirus, lepra, hepatitis, y enfermedad de Lyme; no hay evidencias en este caso de ninguna de esas causas, o de una enfermedad desmielinizante adquirida tal como la polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.

Neuropatía Vasculítica.El inicio agudo de los síntomas una mañana cuando la paciente se despertó sugieren un proceso vascular, ya que un proceso primariamente neuropático, usualmente se instala en forma más lenta. La piel de los pies de la paciente estaban secos y escamosos, y había lesiones descriptas como petequias, pero esas lesiones pueden representar una púrpura palpable, manifestación de vasculitis. Los estudios de laboratorio revelan un síndrome inflamatorio, con una elevada eritrosedimentación globular, niveles elvados de IgG, y la presencia de factor reumatoideo, anticuerpos antinucleares, y anticuerpos anti-Ro. La combinación de mononeuropatía múltiple, lesiones cutáneas, y evidencias de respuesta inflamatoria sistémica, son sugestivos de enfermedad de tejido conectivo.
Los hallazgos en este caso, sugieren neuropatía vasculítica. La neuropatía vasculítica es debida a infartos isquémicos de los fascículos nerviosos. Esos infartos, inducen lesiones axonales agudas multifocales como resultado de oclusiones de múltiples vasos en los nervios afectados debido a inflamación, y en algunos casos, a necrosis fibrinoide dentro de la pared de los vasa nervorum. En esta paciente, el edema y el dolor en las piernas pueden también haber sido inducidos por lesiones vasculíticas de los pequeños nervios cutáneos.
La clasificación de Chapel Hill de vasculitis (1) no tiene en cuenta los signos neuropáticos, y sólo se basa en el tamaño de los vasos afectados. La Tabla 2 indica las vasculitis que pueden causar neuropatías periféricas. Un test para anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos fue negativo en este caso; así, los trastornos tales como la poliangeítis microscópica, la enfermedad de Churg-Strauss, y la granulomatosis de Wegener pueden ser descartadas. Esta paciente no reportó pérdida inexplicada de peso, su presión diastólica no estaba elevada, y un test para hepatitis B fue negativo. De acuerdo a las guías del American College of Rheumatology, (2) esta paciente no tiene poliarteritis nodosa.






Tabla 2. Trastornos Asociados con Neuropatía Vasculítica (los porcentaje se detallan cuando son conocidos)

Un test para factor reumatoideo fue positivo. La artritis reumatoidea es la enfermedad más común del tejido conectivo, pero los síntomas usualmente desarrollan cuando los pacientes están entre 35 y 50 años de edad. Una neuropatía vasculítica desarrolla en 10% de todos los pacientes con artritis reumatoidea; en la mitad de esos pacientes (5%), las neuropatías son predominantemente sensitivas, mientras que el resto, (5%) se presentan como una polineuropatía distal, simétrica, sensitiva o sensitivo-motora, lentamente progresiva. Sin embargo, esas neuropatías aparecen en pacientes con artritis reumatoidea severa de larga evolución, e improbablemente sean la manifestación inicial. Esta paciente es joven y no tiene artritis reumatoidea. Así, la presencia de factor reumatoideo es probablemente inespecífica.
El lupus eritematoso sistémico puede inducir una neuropatía vasculítica. Los síntomas y signos clínicos de esta paciente no reunen los criterios reconocidos para la clasificación de lupus (3,4); más aún, un test para anticuerpos anti DNA nativo, fue negativo.

Síndrome de Sjögren.El síndrome de Sjögren es una causa común de mononeuropatía múltiple; 62% de los pacientes en una serie, tuvieron compromiso del sistema nervioso periférico. (5) Varias formas de tal compromiso han sido descriptos, incluyendo neuropatía sensitiva, mononeuropatía múltiple, neuropatía trigeminal y neuropatía múltiple de nervios craneanos, compromiso de sistema nervioso autónomo, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, y radiculoneuropatía. (6)
El diagnóstico de síndrome de Sjögren primario (7) descansa en la presencia de síntomas de xeroftalmia, y xerostomía, evidencias objetivas de queratoconjntivitis, evidencias de sialoadenitis linfocitaria crónica, y la presencia de anticuerpos anti-Ro (SS-A) o anti-La (SS-B). Los síntomas clínicos del complejo de sicca no se mencionan en este caso, pero sólo 44% de los pacientes tienen síntomas de complejo sicca como primera manifestación de síndrome de Sjögren. (5) La neuropatía sensitiva pura, asimétrica crónica puede ser la primera manifestación del síndrome de Sjögren, y puede preceder al desarrollo de los hallazgos del síndrome por muchos años. (8,9) Dyck (10) ha recientemente sugerido que “la neuropatía sensitiva inmune, y la neuropatía autonómica, deben ser consideradas como manifestaciones primarias, y no el fenómeno de Sjögren”
Finalmente, esta paciente estuvo tomando fluoxetina para depresión durante 4 años. En pocos casos en la literatura, esta droga se ha sospechado de inducir reacciones alérgicas (11); no obstante, no he podido encontrar en la literatura ningún caso de neuropatía vasculítica inducida por fluoxetina.
Yo asumo que el procedimiento diagnóstico fue la biopsia del nervio sural izquierdo para confirmar la presencia de lesión axonal inducida ya sea por vasculitis necrotizante o no necrotizante. Yo sugeriría también un test de Schirmer, y una biopsia de glándula salival para descartar o confirmar síndrome de Sjögren.


El antecedente de neuropatía de inicio asimétrico hizo sospechar una posible neuropatía vasculítica. En el momento que se examinó a esta paciente, ella tenía un déficit sensitivo y hallazgos electromiográficos simétricos. Se  consideró que podía presentar un trastorno autoinmune sistémico, en base a los hallazgos serológicos y a las alteraciones de piel. Se realizó una biopsia del nervio sural, del músculo gastrocnemius (gemelos), y de piel como procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Clínico.
Mononeuropatía múltiple vasculítica, posiblemente causada por síndrome de Sjögren o enfermedad inespecífica del tejido conectivo.

Discusión Patológica.

El examen de la biopsia de nervio reveló la presencia de un infiltrado linfoplasmocitario crónico rodeando y en la pared de muchos pequeños vasos sanguíneos epineurales, tanto arterias como venas (Figura 2A). No había necrosis fibrinoide, aunque algunas pequeñas arterias estaban totalmente ocluidas (Figura 2B). Esta vasculitis de pequeños vasos estaba también presente en la biopsia de músculo y de piel. El nervio en si mismo, mostraba pérdida focal geográfica de fibras, típicas de injuria vascular (Figura 2C).
En una inspección a gran aumento, tanto macrófagos como ovoides de mielina estaban presentes, sugiriendo degeneración axonal activa, además de pérdida más crónica de fibras nerviosas (Figura 2D)
El examen con microscopía electrónica reveló pérdida de pequeñas fibras no mielinizadas, así como axones mielinizados.



Figura 2. Biopsia de Nervio Sural.
Un infiltrado linfoplasmocitario rodea una pequeña vena en el epineuro del nervio (Panel A hematoxilina eosina). Los cortes a través de pequeñas arterias epineurales (Pnel B hematoxilina-eosina) revela compromiso focal por el proceso inflamatorio e hipertrofia de músculo liso. Una sección cruzada del nervio sural (Panel C) de 1um de grosor (azul de toluidina) mostró un pequeño número marcadamente menor de fibras mielinizadas que lo normal (flechas) Una tinción tricrómica (Panel D) muestra un reducido número de fibras mielinizadas (rojo), una cantidad aumentada de colágeno endoneural (verde), y la presencia de ovoides de mielina (flecha), indicando degeneración Walleriana.


El músculo tenía marcada variación de tamaños de fibras, con ocasionales fibras basófilas sugestivas de actividad regenerativa y algunos grupos de pequeñas fibras. (Figura 3). La tinción histoquímica NADH reveló muchas fibras en blanco, típicas de denervación. La tinción con ATPasa confirmó los cambios neurogénicos al demostrar agrupamiento de fibras y fibras atróficas agrupadas. Además, la llamada bolsa nuclear, que representan el resto nuclear sarcolémico de un miocito atrófico denervado es evidente.

Figura 3. Biopsia del Mísculo Gastrocnemius (Gemelo) (Hematoxilina-Eosina).
Un corte de una congelación del músculo gastrocnemius muestra marcada variación del tamaño de las fibras; grupos de pequeñas fibras anguladas; bolsas nucleares (flecha), que están encogidas; fibras degeneradas conteniendo múltiples núcleos; y un aumento en el número de fibras con núcleo central. Estos hallazgos son característicos de denervación crónica.

Una biopsia de labio, fue llevada a cabo 4 semanas más tarde. Una minoría de glándulas salivales presentaba un leve infiltrado linfoplasmocitario, que no reunía los criterios para el diagnóstico de síndrome de Sjögren.
El tipo de vasculitis no es típica de las enfermedades asociadas a complejos inmunes y la poliarteritis nodosa. (1,12,13,14) Esto es una vasculitis linfoplasmocitaria de pequeños vasos, que puede estar asociada a enfermedad vascular del colágeno o a una reacción por drogas. Otra consideración basados en la muestra de la biopsia de piel fue la posibilidad de una enfermedad por espiroquetas, pero la tinción de Warthin-Starry y otros tests clínicos para infección por espiroquetas fue negativo. (15) El tamaño de los vasos que estaban afectados y la ausencia de necrosis fibrinoide descarta el diagnóstico de poliarteritis nodosa. El tipo de racción inflamatoria y el test de ANCA negativo descartan vasculitis relacionada a complemento.

El médico clínico de la paciente comenzó un tratamiento con prednisona (30 mg/día), pero sus síntomas empeoraron. Yo aumenté la dosis de prednisona a 60 mg/día, y dentro de las 3 semanas el dolor se resolvió completamente. Ella continuó tomando 60 mg de prednisona por día durante 6 semansa, y entonces, comenzó gradualemente a disminuir la dosis suspendiéndola totalmente al cabo de 1 año. Una o dos semanas después de suspender la prednisona, presentó otra crisis de severo dolor en ambos pies, con recurrencia del rash y el edema den sus piernas y tobillos. La recurrencia duró 3 días, y se resolvió sin tratamiento.

La paciente fue derivada al servicio de Reumatología, Inmunología, y Alergia.

Dr. Costenbader, podría decirnos cuál fue su impresión cuando vió a la paciente, y como siguió manejándola

El servicio de reumatología fue llamado a ver a esta paciente en consulta reumatológica por algunas anormalidades serológicas. La terapia con prednisona ya se había iniciado cuando yo la vi, y los síntomas habían comenzado a desaparecer. Llevé a cabo un test de Schirmer que fue normal, con más de 5 mm de humedecimiento con lágrimas en 5 minutos; obtuvimos también una biopsia de glándula salival para evaluar la posibilidad de un síndrome de Sjögren; un infiltrado linfoplasmocitario estaba presente, pero no reunía los criterios para síndrome de Sjögren. (7) Dado la asociación de síndrome de Sjögren con cáncer hematológico, una biopsia de médula ósea fue llevada a cabo, siendo también normal. Mi diagnóstico fue síndrome de Sjögren con vasculitis de pequeños vasos y una polineuropatía sensitivo-motora distal, aunque este caso no podía ser clasificado como tal, de acuerdo a los criterios internacionales.
Con prednisona, hubo una resolución gradual del rash y de los síntomas neurológicos. Ella estaba muy ansiosa por suspender los corticoides debido a su obesidad, de tal manera que se fue bajando gradualmente la prednisona hasta discontinuarla. En algún momento consideré la posibilidad de agregar hidroxicloroquina si los síntomas recurrían, pero no hizo falta.
Se llevó a cabo una cirugía bariátrica 16 meses después del comienzo de su enfermedad, con lo cual ella perdió 63,5 kg en 15 meses. Los síntomas neurológicos gradualmente se resolvieron a medida que fueron regenerándose sus axones. Después de la cirugía bariátrica desarolló déficit de vitamina B12; esto puede resultar del bypass gástrico, pero en este caso un test para anticuerpos anti-factor intrínceco fue positivo, lo cual confirmó el diagnóstico de gastritis autoinmune. (16)

La enfermedad tiroidea autoinmune está comúnmente asociada a síndrome de Sjögren, y casos de gastritis atrófica y anemia perniciosa han sido reportados asociados a este síndrome. (17,18) Este es el motivo por el cual yo consideré que la deficiencia de B12 podía ser autoinmune.

Especificidad del anticuerpo anti-Ro?

El anticuerpo anti-Ro es visto en al menos 70% de aquellos pacientes que tienen síndrome de Sjögren, y es un criterio diagnóstico del síndrome, pero también se observa en lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo subagudo, artritis reumatoidea, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, y otras enfermedades autoinmunes. También pueden verse en personas sin enfermedades del tejido conectivo.

La neuropatía vasculítica está clásicamente descripta como asimétrica, debido al compromiso al azar de los nervios individuales. Tal asimetría es sugestiva de vasculitis cuando está documentada por estudios de conducción nerviosa bilaterales comparativos.

Cinco años y medio después del diagnóstico, la paciente volvió a verme debido a empeoramiento de la sequedad de sus ojos y boca durante un período de alrededor de un año, y edema recurrente de las piernas de pocos meses de evolución. Se habían colocado tapones en los lagrimales para el tratamiento del ojo seco. La piel de las piernas mostraba hiperpigmentación crónica pero no había petequias. Ella no quería tomar prednisona, así que comencé tratamiento con hidroxicloroquina. En la última visita de seguimiento, casi 6 meses después del diagnóstico, ella se sentía bien, sin evidencias de neuropatía. Se piensa  que ella tiene síndrome de Sjögren.

Diagnóstico Anatómico:
Neuropatía axonal debido a vasculitis linfoplasmocitaria de pequeños vasos, asociada con enfermedad de tejido conectivo con elementos de síndrome de Sjögren, asociado a tiroiditis y gastritis autoinmunes.

CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL

Source Information
From the Department of Neurology and Neuropathology, University of Limoges, Limoges, France (J.-M.V.); the Department of Neurology (D.P.C.), and the Division of Neuropathology, Department of Pathology (E.T.H.-W.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Neurology (D.P.C., E.T.H.-W.) and Pathology (E.T.H.-W.), Harvard Medical School, Boston.

Conclusiones del Caso:Esta joven mujer de 27 años con obesidad mórbida, se presentó a la consulta por evidencias de neuropatía periférica en miembros inferiores. Aunque inicialmente se la haya manejado con diuréticos, antialdosterónicos, AINES, antibióticos, etc, la sintomatología referida es altamente sugestiva de neuropatía periférica por lo menos sensitiva. Síntomas mencionados en la historia tales como: “dolor punzante” en pie izquierdo, “hormigueos en dorso de dedos gordos” “parestesias”, “dolor quemante”, “pérdida de sensibilidad en el dorso de los pies”, automáticamente evocan compromiso de los nervios periféricos. Como elementos adicionales, siempre en la etapa de interrogatorio, hay algunos datos de interés. Uno de ellos es la ausencia de irradiación ciatálgica del dolor, que podría en el caso de estar presente, sugerir algún grado de compresión a nivel lumbosacro, que por otro lado es una de las causas que con más frecuencia vemos como responsables de manifestaciones neuríticas distales, sobre todo en una paciente con severa obesidad como las que nos ocupa. Tampoco la paciente refiere lumbalgia como está bien aclarado en la historia. Otro dato interesante es la ausencia de sintomatología sensitiva en las plantas de los pies, que es la zona que más prevalentemente se compromete en las polineuropatías más comunes de la práctica médica como diabetes, alcoholismo, carenciales, tóxicas, etc, y que se presentan como simétricas, y con compromiso plantar precoz. Los pacientes se quejan en estas situaciones de “plantas de pies dormidas”, “estar caminando sobre algodones”, etc.
A esta sintomatología de neuropatía periférica que los estudios eléctricos se ocuparon de una exquisita caracterización como mononeuropatía múltiple sensitivo motora predominantemente axonal, se asocia un compromiso cutáneo descripto como rash petequial, y que yo agregaría de acuerdo a la figura 1 de ¿livedo reticularis?Mononeuritis múltiple asociada a compromiso cutáneo por rash petequial (púrpura palpable), livedo reticularis, y un dato de interés semiológico que el médico que analiza el caso se encargó de destacar, que es el inicio agudo de los síntomas dolorosos, son altamente sugestivos de compromiso vasculítico en la patogenia de este cuadro.El laboratorio inicial es de un gran valor, ya que muestra además de una eritrosedimentación de 95 mm/hora, y una hipergamaglobulinemia, ambos altamente inespecíficos, un FAN en títulos sumamente altos 1/5120, con un anticuerpo anti-Ro positivo y un FR (factor reumatoideo) fuertemente positivo.La falta de criterios para AR y para LES, hacen que el síndrome de Sjögren sea el diagnóstico más fuerte a considerar en este contexto, ya que de las tres entidades, es la única que puede comenzar de esta manera, antes de dar las manifestaciones más conocidas como la xerostomía y la xeroftalmia.
Los pasos siguientes fueron los más lógicos: biopsia de piel, músculo, y nervio para confirmar la presencia de neuropatía periférica de etiología vasculítica, lo cual fue realizado, y posteriormente, los procedimientos diagnósticos dirigidos a confirmar síndrome de Sjögren como enfermedad colágeno-vascular de base (biopsia de glándulas salivales secundarias), cosa que no fue posible inicialmente, pero sí en la evolución, cuando después de algunos meses, se hicieron presentes los característicos síntomas del síndrome sicca, aunque en ese punto, la paciente, seguramente ya exhausta de la infinidad de estudios diagnósticos a los que fue sometida, para culminar con la cirugía bariátrica, no accedió (con buen criterio) a una nueva biopsia de glándulas salivales, de indicación únicamente académica en este punto.

Referencias Bibliográficas.

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2) Lightfoot RW Jr, Michel BA, Bloch DA, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990;33:1088-1093. [ISI][Medline]
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Mujer con Isquemia Cardíaca Recurrente sin Enfermedad Coronaria.

Una mujer de 62 años fue admitida al hospital en julio de 1992 por síndrome gripal y malestar general. En ese momento ella tenía antecedentes de 5 años de hipertensión arterial, y se le había diagnosticado diabetes mellitus recientemente. Negaba haber tenido dolor torácico, ni tenía antecedentes familiares de importancia. Un electrocardiograma (ECG) obtenido en la admisión mostró depresión del segmento ST de V1 V4, y ondas Q no patológicas de V4 a V6. Después de la admisión, desarrolló shock que requirió soporte con inotrópicos y se comenzó un tratamiento para infarto de miocardio sin supradesnivel de ST. Este diagnóstico fue apoyado por el nivel de enzimas cardíacas: CPK 592 U/L (normal menos de 235) y LDH 383 (normal menos de 246) U/L.
El ecocardiograma reveló hipertrofia de ventrículo izquierdo y leve hipoquinesia. El cateterismo cardíaco mostró hipertofia concéntrica de VI con coronarias normales. La paciente fue dada de alta pocos días después. Estuvo bien en el seguimiento, sin dolor precordial.
Cuatro años más tarde, fue admitida al hospital con vómitos, mareos, y dolor precordial. Estaba hipotensa al ingreso. Un ECG mostró elevación del segmento ST de V2 a V5 (Figura 1).



Figura 1. ECG de 12 derivaciones llevado a cabo en abril de 1996 mostrando elevación del segmento ST de V2 V5.

(Click sobre la imagen para ampliarla).

Un ecocardiograma reveló un gran infarto de miocardio anterior, con aquinesia de la punta, el extremo distal del tabique interventricular y la pared anterior. Se notó una mínima regurgitación mitral. La paciente tenía enzimas cardíacas elevadas, y fue tratada como IAM reciente. Su condición durante la internación se vió complicada por episodios de hipotensión que requirieron soporte inotrópico. Dada la aparición de un intenso soplo sistólico nuevo en el examen, se le repitió el ecocardiograma, el cual reveló un trombo auricular, pero sin evidencias de defecto del tabique interventricular. Su condición gradualmente se estabilizó, y se comenzó un tratamiento con warfarina. Fue dada de alta 12 días más tarde. En el seguimiento se le realizó un test de tolerancia al esfuerzo en forma ambulatoria que fue negativo.
En los siguientes 12 meses, la paciente fue admitida en 2 ocasiones por dolor torácico y mareos. Sus enzimas cardíacas estaban elevadas, y un ECG mostró cambios en ambas ocasiones; por lo tanto, se comenzaron tratamientos como síndrome coronario agudo en las 2 internaciones. Episodios sincopales recurrentes con hipotensión postural documentada fueron presenciados en varias oportunidades. La terapia con warfarina fue suspendida en septiembre de 1997 después de un ecocardiograma que no mostró evidencias de trombo auricular. Otro ecocardiograma realizado en septiembre de 1997 mostró marcada hipertrofia ventricular izquierda septal con leve gradiente subaórtico, movimiento anterior sistólico de la válvula mitral y cierre medio sistólico de la válvula aórtica con leve regurgitación mitral, sugestivos de cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
En la siguiente visita en marzo de 1998 la paciente describió mareos y cefaleas ocasionales. Tenía una tensión arterial subóptima.

Cuál es el diagnóstico?

Una muestra de orina de 24 hs para dosaje de catecolaminas fue llevada a cabo y reveló una marcada elevación del nivel de catecolaminas: epinefrina 1239 (normal 19-113) nmol/día y norepinefrina 1743 (normal 63-416)nmol/día. Una TAC reveló una lesión de 4 cm en la glándula suprarrenal izquierda (Fig 2). Un scan con metaiodobenzilguanidina (MIBG) mostró captación del trazador en la suprarrenal izquierda consistente con el diagnóstico de feocromocitoma productor de epinefrina y norepinefrina.

Figura 2. TAC de abdomen mostrando una lesión de 4 cm en la glándula suprarrenal izquierda (flecha).

Se comenzó un tratamiento con hidrocloruro de fenoxibenzamina y propanolol, y la paciente se sometió a una adrenalectomía laparoscópica en diciembre de 1998. Un nódulo hemorrágico de 4 cm con áreas quísticas fue removido de la glándula suprarrenal izquierda. La histología confirmó feocromocitoma sin cambios malignos.
El post operatorio no tuvo mayores complicaciones, excepto por algunos episodios de palpitaciones con frecuentes corridas de taquicardias con complejos QRS angostos, compleja, documentada por Holter. El nivel de catecolaminas urinarias era normal como también los tests de función tiroidea. Se le prescribió sotalol como profilaxis de la arritmia. No volvió a presentar episodios de precordialgia ni mareos. Su diabetes se resolvió en el post operatorio: la glucemia en ayunas era de 106 mg/dl, y la Hb A1c de 5,8%. Su presión arterial mejoró después de la resección del tumor, y la terapia antihipertensiva fue suspendida.
Un ECG mostró solo hipertrofia ventricular izquierda, aunque un ecocardiograma repetido en enero de 2004 mostró un ventrículo izquierdo de forma sigmoidea con marcada hipertrofia septal, pero con tracto de salida de VI normal, sin gradiente medible. Se demostró un patrón de relajación anormal, con disfunción diastólica.
Cuando fue vista por última vez, en octubre de 2005, la paciente estaba bien, con una TA de 144/75 mmHg, y estaba tomando AAS, famotidina, simvastatina, sotalol y dinitrato de isosorbide.
La paciente describió episodios recurrentes de dolor torácico y vómitos, así como cambios en el ECG, sugestivos de isquemia cardíaca. Se la reestudió con nueva angiografía coronaria que no mostró evidencias de enfermedad coronaria significativa. La paciente también tenía marcada hipertrofia ventricular izquierda que recordaba la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Esas complicaciones cardíacas fueron posteriormente descriptas como complicación del feocromocitoma.
El feocromocitoma puede presentarse con una miríada de síntomas (Tabla 1).

Tabla 1.

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El diagnóstico a menudo no es sospechado, y al menos 35% de los feocromocitomas son diagnosticados en la autopsia. Si la tríada sintomática clásica de sudoración, palpitaciones y cefalea están ausentes como en este caso, el diagnóstico es dificultoso. Esta paciente seguramente ya tenía el feocromocitoma en el momento de la primera internación en 1992, dado su larga historia de hipertensión y diabetes que se resolvieron después de la resección del tumor.
Aunque los pacientes con feocromocitoma describen típicamente paroxismos, hay marcada variabilidad en sus manifestaciones entre pacientes, que pueden ser atribuidos a los efectos de las catecolaminas. La mayoría de los pacientes con feocromocitoma tienen hipertensión que puede ser intermitente, remitente, o persistente. Paroxismos de hipotensión severa ocurren en alrededor de 50% de los casos.
Después de un intenso y prolongado episodio de hipertensión, puede ocurrir finalmente shock. Esto puede ser causado por bajo volumen plasmático, arritmias, daño cardíaco, o pérdida del tono vascular. Además, la secreción de epinefrina por un feocromocitoma, como en este caso, puede causar hipotensión episódica y síncope. Esto es atribuido a estimulación simultánea de los receptores beta2, que ocasionan vasodilatación en músculo esquelético. El excesivo nivel de catecolaminas puede precipitar arritmias, las cuales están presentes en 20% de los pacientes con tumores secretores de catecolaminas. (1)
El feocromocitoma puede producir daño miocárdico por una variedad de mecanismos. La hipertensión de larga data, puede causar hipertrofia ventricular, y, como en este caso, una marcada hipertrofia septal. Asociado a la depleción de volumen y una disminución del llenado diastólico, la obstrucción del tracto de salida simulando la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva puede ocurrir. En tales casos, los hallazgos ecocardiográficos se ha notado que mejoran después de la resección del tumor. (2) Además, la exposición prolongada a altos niveles de catecolaminas puede ocasionar cardiomiopatía dilatada, o miocarditis por catecolaminas, que se caracterizan por focos de necrosis celular miocárdica. En raras circunstancias, el feocromocitoma puede mimetizar un infarto agudo de miocardio. En esos casos, hay marcados cambios ECG, incluyendo inversión de onda T y elevación del segmento-ST. (3) Las catecolaminas pueden alterar el transporte iónico a través de las membranas celulares y alterar la velocidad de despolarización de la membrana, resultando en cambios ECG sugestivos de isquemia. Además, los cambios ECG pueden estar acompañados por disfunción miocárdica segmentaria o global, que puede evolucionar a edema de pulmón. (4) La patofisiología de la disfunción miocárdica asociada al feocromocitoma se ha asociado a efecto tóxico directo inducido por catecolaminas, isquemia por aumento de las demandas y aumento del consumo miocárdico de oxígeno, y atontamiento miocárdico causado por espasmo coronario. En este caso, la disfunción contráctil residual o las anomalías ECG después de los episodios agudos, con cambios isquémicos y marcada hipoquinesia ventricular izquierda regional, sugirieron atontamiento miocárdico como mecanismo de base.
El diagnóstico de feocromocitoma es establecido por la demostración de excesivos niveles de catecolaminas o sus metabolitos en sangre u orina. Hoy se sabe que la medida de las metanefrinas libres en plasma o las metanefrinas fraccionadas en orina ofrecen la mayor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de feocromocitoma. (5)

Tabla 2.

Indicaciones para solicitar un screening para feocromocitoma.

Los estudios de imágenes están dirigidos a la localización del tumor, después de la demostración bioquímica de la presencia de feocromocitoma. La cirugía definitiva puede a menudo ser llevada a cabo laparoscópicamente, pero requiere una cuidadosa preparación preoperatoria. El bloqueo alfa preoperatorio puede normalizar los cambios isquémicos en el ECG inducidos por catecolaminas.
Este caso inusual ilustra varias manifestaciones cardiovasculares del feocromocitoma. El feocromocitoma debe ser incluido en el diagnóstico diferencial de los síndromes coronarios agudos, y los clínicos deben conocer las presentaciones menos comunes del feocromocitoma para diagnosticar a tiempo esta condición potencialmente fatal. (Tabla 2)

Traducción de:
A woman with recurrent cardiac ischemia without coronary artery disease.
CMAJ. 2007 January 16; 176(2): 171–173.
doi: 10.1503/cmaj.060291.

Conclusiones del caso.
Es interesante periódicamente, repasar los síntomas atípicos o poco frecuentes de presentación de las enfermedades, no solo del feocromocitoma. Muchas veces observando esas tablas donde se mencionan los signos y síntomas menos frecuentes pero que han sido descriptos, recordamos casos vividos con pacientes que presentaron algunos de esos síntomas, y que en su momento no pensamos en ese diagnóstico. Es probable que la gran mayoría de las enfermedades no se presenten de forma clásica, y que cada vez que vemos un cuadro difícil de categorizar, y sin un diagnóstico claro, es mas posible que se trate de una forma atípica de presentación de una enfermedad común, y no de una forma de presentación típica de una rara entidad.
Este caso es una excelente oportunidad para repasar los síntomas menos frecuentes con los que el feocromocitoma puede expresarse en la clínica. Cuántas veces pensamos en feocromocitoma en un paciente con vahídos, o con estados presincopales? Cuantas veces lo sospechamos frente a un cuadro de precordialgia, o fiebre, o cuantas veces lo sospechamos frente a una miocardiopatía dilatada o a una hipertrófica obstructiva? Probablemente no muchas, sobre todo inicialmente. Este es un caso, en que la paciente parece haber elegido varios elementos de baja prevalencia en la presentación de feocromocitoma y los hubiera presentado todos juntos!
Tratando de explicar la sintomatología de esta pacientes de 62 años, digamos que la misma es compatible con episodios de isquemia miocárdica, con evolución posterior a shock. Curiosamente no se consignan en por lo menos dos de las internaciones, los niveles de TA al ingreso, antes de evolucionar a cuadros de shock. Uno hubiese esperado que la paciente estuviera hipertensa previamente al desencadenamiento del dolor precordial, ya que el shock y la isquemia miocárdica en el feocromocitoma se ven en el contexto de una hipertensión severa y sostenida previa. El raro comienzo directamente con hipotensión sostenida sin ser precedido por hipertensión debiera verse en el contexto de tumores secretores únicamente de epinefrina, con un efecto predominante sobre beta receptores, cosa que no era el caso de esta paciente que tenía elevadas tanto epinefrina como norepinefrina.
La miocardiopatía hipertrófica asimétrica, como vemos en la tabla, está descripta en el cuadro clínico de feocromocitoma, probablemente por la acción de las catecolaminas y de la hipertensión arterial induciendo hipertofia sobre el músculo cardíaco. De esa manera podría interpretarse que tal miocardiopatía asimétrica por hipertrofia desproporcionada del septum interventricular, se comportara como obstructiva ocasionando una estrechez en el tracto de salida del VI. Pero en este caso estaríamos hablando de varias manifestaciones atípicas y todas en la misma paciente, y además con pocos elementos típicos del cuadro como los clásicamente asociados a feocromocitoma.
Planteamos, como diagnóstico alternativo, que la paciente, además de su feocromocitoma, tuviera una miocardiopatía hipertrófica obstructiva primaria, quizá empeorada por un componente hipertensivo secundaria a la HTA o al efecto catecolamínico. Eso explica por qué su feocromocitoma no tenía hipertensión significativa como es de esperar en la mayoría de estos tumores, por qué su expresión clínica más importante era la hipotensión, y también por qué, la paciente se presenta con dolor precordial, típico de la estenosis subaórtica hipertrófica dinámica, nombre con el que también se conoce a esta entidad. Es cierto que nunca se demostró un gradiente intraventricular significativo, pero también es cierto que nunca se lo midió estando la paciente sintomática, y es conocido la variación del grado de obstrucción que suelen tener estos pacientes ante diferentes situaciones hemodinámicas. El feocromocitoma, suele presentar una disminución del volumen intravascular, elemento que contribuye a la hipotensión ortostática, y que explica las severas respuestas hipotensivas con que estos pacientes responden al alfa bloqueo. Un volumen intravascular bajo en relación a tumor secretor de catecolaminas, puede haber hecho que la obstrucción intraventricular propia de esta miocardiopatía, se expresara con mayor intensidad.
Un ecocardiograma realizado en 1997 se informa textualmente: “marcada hipertrofia ventricular izquierda septal con leve gradiente subaórtico, movimiento anterior sistólico de la válvula mitral y cierre medio sistólico de la válvula aórtica con leve regurgitación mitral, sugestivos de cardiomiopatía hipertrófica obstructiva”. Esta es la descripción “típica estenosis subaórtica”.
Es interesante también que la paciente, después de operada exitosamente de su feocromocitoma, siguió presentando episodios de dolor torácico recurrente y cambios ECG sugestivos de isquemia sin alteraciones del árbol coronario. Probablemente los nitritos que estaba recibiendo, puedan empeorar la obstrucción en caso de este tipo de miocardiopatía por disminución de la precarga, por lo que sería interesante evaluar la suspensión de los mismos y cambiar sotalol por algún otro betabloqueante de acción más inotrópica negativa, o agregar anticálcicos.
Esto es solo una hipótesis y un ejercicio para plantear como diagnóstico diferencial, asumiendo la imposibilidad de que la misma pueda comprobarse. No obstante, independientemente de cuales hubiesen sido los mecanismos patogénicos implicados en la presentación de esta paciente, el caso es válido para repasar las formas poco frecuentes con las que un feocromocitoma puede presentarse, y no solo con el cuadro clásico de crisis hipertensiva, cefalea, temblor taquicardia, sudoración, dolor precordial, diabetes, pérdida de peso etc, que puede diagnosticar un alumno de tercer año de la facultad que cursa patología médica, o aún cualquier persona no médica que lea en el periódico el suplemento de salud, sino también como un cuadro hipotensivo, aún de shock, síncope o estados presincopales, hipotensión ortostática, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio, dolor abdominal, y fiebre. Debemos pensar también en feocromocitoma ante una miocardiopatía hipertrófica, aún asimétrica, y ante una miocardiopatía dilatada, sobre todo como en este caso, en el cual, en el último ecocardiograma , se describe una forma “sigmoidea” del VI homólogo al visto en la miocardiopatía balonizante del “takotsubo”, “broken heart syndrome” (corazón roto) de los estados de intenso stress, que en el caso del feocromocitoma está desencadenado por un “diluvio” sostenido de catecolaminas.

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