Ateneo Hospital Pintos 31/03/10. Mujer de 65 Años con Isquemia Cerebral Transitoria y Policitemia Vera.

Mujer de 65 años de edad con antecedentes de dificultad cognitiva secundaria a meningitis en la infancia, sin secuela motora.
Motivo de Internación: Concurre el día 25/02/10 al servicio de emergencia de este Hospital acompañada por familiar por presentar cefalea, disartria y paresia facio-braquio-crural derecha de 12hs de evolución.

Examen Físico de Ingreso
Lucida, TA:170/90 mmhg, FC: 90 lat/min, Saturación 94% al 0,21, FR: 24 resp/min.
Disartria, paresia facio-braquio-crural derecha que resuelve en horas, cefalea.
Presenta inyección conjuntival, facies rubicunda
Laboratorio Ingreso:
Hematocrito: 75%, Hb: 22,1 g/dl, G Blancos: 16700 mm 89% granulocitos segmentados, urea: 24 mg%, creatinina: 0,60 mg%, Na: 147 mmol/l, K: 3,25 mmol/l,
Glucemia: 79 mg%, tiempo de protrombina (TP) 81 seg, APTT 76 seg

Estos valores corrigen con plasma normal a TP 14 seg, APTT 36 seg. Se realiza trasfusión de plasma fresco congelado (PFC) + Sangría + administracion de vit K.

Evolución.
Después de la tranfusión de 7 U de PFC + 48 hs de tratamiento con vitamina K + 2 sangrías, el control de coagulograma fue TP : 17 seg, APTT : 42 seg, HTO 70,3 %.

Ecografía Abdominal
Higado de aspecto homogéneo. Litiasis vesicular, vía biliar de calibre conservado. Páncreas s/p. Esplenomegalia de aspecto homogeneo (13,6 cm). Ambos riñones de aspecto ecográficamente normal.

TAC y RMN Cerebro.
Extensas lesiones difusas de la sustancia blanca periventricular de ambos hemisferios de probable origen microvascular apreciándose además una lesión secuelar de origen isquémico del centro semioval derecho y una de menor tamaño del lado izq.
Alteracion difusa de la región central de la protuberancia.
No se observan lesiones focales de aspecto primario o secundario ni malformaciones vasculares. El sistema ventricular y el espacio subaracnoideo presentan mínima dilatación que indica cambios involutivos leves.
Evolución.
La paciente evoluciona estable con restitución ad integrum del foco neurológico.
Se le realizaron en total 6 sangrías, trasfusión con 13 U de PFC, se le administro por 3 días Vitamina K.
Laboratorio
HTO 60%; Hb 17,8; plaquetas 566.000, LDH 747; Glucemia: 103; TGO: 29; TGP: 38; FAL: 340; BT: 1,32; BD: 0,50; BI 0,82; Uricemia: 5,6; Urea:32; Creat: 0,8.
EAB 7,41/39/99,7/25/0,1/97
Se le indica el egreso hospitalario como tratamiento de alta se indica AAS 100 mg/dia, control y seguimiento por Servicio de Hematologia.

Ambulatorio.
Hematocrito 46%; GB 14800; PL 935000. Se constata buena respuesta a las sangrías.
Control a las 72 hs, Plaquetas 1.115.000; Hematocrito: 46,8; GB 17600 (85% segm) Inicia tratamiento con Hidroxiurea 500mg c/8hs.
Control a los 5 días Hematocrito 45%, Hb: 13,9; GB: 12400; Plaquetas 930.000. Se le aumenta hidroxiurea a 500 mg c/6hs. Se aguarda control en 10 dias.

Diagnóstico: Policitemia Vera.

Policitemia vera
La policitemia vera (PV), forma parte de un grupo de trastornos conocidos como enfermedades mieloproliferativas.
La PV es el resultado de una producción descontrolada de células sanguíneas, especialmente glóbulos rojos, como resultado de mutaciones adquiridas en las celulas madres hemopoyéticas, por lo que se presenta un aumento en los glóbulos blancos y plaquetas. Cualquier combinación de aumento de estas tres líneas de células puede verse afectada.
En contraposición a la PV, existen además, situaciones en la que la expansión de la masa eritrocitaria no obedece a un fenómeno neoplásico, sino que este es causa del aumento de la eritropoyetina. A este grupo de trastornos se los denomina policitemias secundarias.

Policitemias Secundarias.

Las policitemias secundarias (llamadas también “eritrocitosis secundaria”) no son enfermedades mieloproliferativas. Puede que se presenten como resultado de cuatro situaciones principales: ascenso a altitudes elevadas, enfermedades que tienen como resultado una baja saturacion de oxigeno, tumores que segregan la hormona eritropoyetina (por ejemplo tumores en el hígado), o trastornos hereditarios que provocan una producción excesiva o una acción exagerada de la eritropoyetina, o que presentan hemoglobinopatías que cursan con policitemia.
En todas estas situaciones se observa un aumento exclusivo de la serie roja , sin compromiso de plaquetas y glóbulos blancos. No es común observar esplenomegalia en las policitemias secundarias.

Policitemia Vera
La causa de la PV no se comprende del todo. El 95% de los pacientes con PV presentan una mutación del gen JAK2 V617F (Janus quinasa 2). Este gen mutado, probablemente desempeñe un papel al inicio de la PV. No obstante, su función exacta como la causa de la enfermedad aún se encuentra en estudio. También se han identificado marcadores clonales asociados a PV, tales como cambios cariotípicos, y en mujeres, patrones de inactivación ligado a X, o polimorfismos de restricción. Como ejemplo, la deleción del brazo largo del cromosoma 20, la trisomía de los cromosomas 8 o 9, o la pérdida de la heterocigosidad en el brazo corto del cromosoma 9, encontrada en hasta el 30% de los pacientes con PV. Todos estos factores clonales ayudan a establecer el carácter maligno de la PV, pero no están incorporados como criterios diagnósticos.
En definitiva, lo más importante en cuanto a estudio de clonalidad es la mutación JAK2 V617F, afectando al exón 14 o 12, ya que se encuentra en casi el 100% de los pacientes con PV, y sirve para distinguir con los pacientes que presentan policitemias secundarias. Aún así, la mutación JAK2 V617F no es exclusiva de la PV sino que puede verse en trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria.

La mayoría de los pacientes con PV no tiene antecedentes familiares de la enfermedad. No obstante, en ocasiones hay más de un integrante de la familia con la enfermedad. La PV es más común entre los judíos de descendencia de Europa del Este que entre otros Europeos o Asiáticos.
La incidencia varía en todo el mundo, con rangos aproximados de 0.5 a 2.5 en una población de 100,000 personas. La edad promedio en la que se diagnostica la PV es entre los 60 y 65 años de edad. Es poco frecuente en personas menores de 30 años.

Signos y sintomas
Los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas funcionan normalmente en los pacientes con PV. Los signos, síntomas y complicaciones de la PV ocurren porque hay demasiados glóbulos rojos y con frecuencia demasiadas plaquetas en la sangre. El aumento en los glóbulos blancos por estudios realizados tendrían gran implicancia en los fenomenos tromboticos.
Fatiga, cefalea, mareos, dificultad para respirar, trastornos de la visión, incapacidad de concentrarse, sudoración nocturna, piel enrojecida, hemorragias nasales, encías sangrantes, hemorragia menstrual excesiva, hemoptisis, equimosis, comezón de la piel (especialmente después de un baño caliente), gota, entumecimiento, hipertensión (Hto alto interfiere en la acción del ON),
Puede producirse trombosis arterial o venosa, provocando cardiopatía isquémica, un stroke, o una embolia pulmonar. (ON – hiperproduccion de TXA2)
Las úlceras pépticas se pueden asociar con la PV y pueden tener como resultado hemorragias gastrointestinales.
Esplenomegalia, que se puede detectar en un examen físico o mediante ecografías.
Eventos tromboticos ocurren en aproximadamente el 30% de los pacientes antes de que se realice un diagnóstico de PV. Durante los primeros 10 años después del diagnóstico, entre un 40 y un 60 por ciento de los pacientes con PV pueden presentar eventos tromboticos.

Diagnóstico
Se debe considerar un diagnóstico de PV si los recuentos de glóbulos rojos del paciente son elevados. Para diagnosticar la PV se pueden usar tres medidas de concentración de glóbulos rojos en la sangre: el hematocrito (> 60% en varones y > 50% en mujeres), la concentración de hemoglobina y el recuento de glóbulos rojos.
El aumento de las plaquetas es otro elemento de sospecha de PV.
Recuento elevado de glóbulos blancos, especialmente la cantidad de neutrófilos. La cantidad de glóbulos blancos aumenta levemente en la mayoría de los pacientes con PV.

Diagnóstico de Policitemia Vera.
 La presencia de mutación del gen JAK2 V617F en las células sanguíneas.
 Saturación de oxígeno arterial normal o casi normal.
 Los niveles de EPO en la sangre son generalmente bajos en los casos de PV, pero son normales o altos en los casos de policitemia secundaria
 Conteo elevado de plaquetas, que ocurre en al menos el 50% de los pacientes. El aumento en la cantidad de plaquetas puede progresar. Con aumento del riesgo de sangrado (>1000000) ya que las plaquetas se unirían a multimeros del factor de VW con la reduccion de este ultimo.

Examen de Medula Osea
Aunque no se necesita para realizar el diagnóstico, también se puede hacer un examen de médula ósea a los pacientes como parte de sus pruebas. En las células de la médula también se puede realizar un análisis cromosómico. Se puede estudiar asimismo, el crecimiento de los precursores de glóbulos rojos de la médula para examinar su capacidad de crecer en la ausencia de eritropoyetina agregada, una característica de la PV
Tratamiento
Los dos principales tratamientos iniciales para la PV son:
• Flebotomía.
• Farmacoterapia.

Flebotomía
El efecto inmediato de la flebotomía es el de reducir el hematocrito o la hemoglobina, lo que generalmente da como resultado una mejoría de ciertos síntomas, si están presentes, como por ejemplo dolores de cabeza, zumbido en los oídos y mareos. La consecuencia final de la flebotomía es una deficiencia de hierro. La flebotomía puede ser la única forma de tratamiento requerida para muchos pacientes, en ocasiones durante muchos años. Uno de los efectos no deseados de la flebotomía es que puede contribuir a un aumento en la cantidad de plaquetas.
El objetivo es el Hto <45%>

Fármacoterapia

La anagrelida es un fármaco que se puede usar si la cantidad de plaquetas es demasiado alta. El fármaco puede reducir la tasa de formación de plaquetas en la médula. No tiene ningún efecto sobre las demás células sanguíneas Fármacos mielosupresores (agentes que pueden reducir las concentraciones de glóbulos rojos o plaquetas). En algunos pacientes, la flebotomía por sí sola no puede controlar la producción excesiva de glóbulos rojos y puede agudizar la producción excesiva de plaquetas. Los pacientes con una cantidad extremadamente alta de plaquetas, con complicaciones de hemorragias o coágulos sanguíneos, o síntomas sistémicos graves que no responden a dosis bajas de aspirina o a la flebotomía, pueden ser tratados también con agentes mielosupresores. Es posible combinar la farmacoterapia para suprimir la producción de la médula de glóbulos rojos y plaquetas con la flebotomía o administrarla como un reemplazo a la flebotomía.

Inmunosupresores.

El fósforo radioactivo (32p) es una opción para los pacientes de más edad a los que no se les puede hacer un seguimiento frecuente. Es posible un control duradero con una o dos dosis administradas por vía intravenosa.

Hidroxiurea El agente mielosupresor más comúnmente usado para la PV es administrada en forma de comprimido. Tiene pocos efectos secundarios y ayuda a reducir tanto el hematocrito como la hemoglobina así como la cantidad de plaquetas.

El interferón alfa y otros agentes de quimioterapia están disponibles pero no se usan en la mayoría de los pacientes porque son poco prácticos para administrar y puede que presenten más efectos secundarios. El interferón alfa se administra en forma de inyección y es costoso. Algunos pacientes presentan síntomas relativamente graves similares a los de la influenza), confusión, depresión u otras complicaciones.

Terapia con aspirina. Es posible usar aspirina en dosis bajas para disminuir el riesgo de trombosis en una arteria. La aspirina es eficaz porque disminuye la probabilidad de que las plaquetas se adhieran a la pared de una arteria y se amontonen.

Complicaciones.

Después de años de padecer la enfermedad, las células en la médula sufren más cambios y ya no producen glóbulos rojos en exceso. Durante un tiempo, la cantidad de glóbulos rojos posiblemente permanezca cerca del nivel normal sin tratamiento o caiga por debajo del nivel normal, dando como resultado anemia. Puede que el bazo se agrande aún más, y que la médula desarrolle “mielofibrosis”. La cantidad de plaquetas puede disminuir a niveles bajos. Los glóbulos blancos inmaduros pueden ser liberados de la médula hacia la sangre. Las personas con PV corren un riesgo levemente mayor que la población general de desarrollar leucemia como resultado de la enfermedad y/o ciertos tratamientos con fármacos.

Conclusiones del Caso:

Se presentó una paciente de 65 años que se internó por un cuadro de accidente cerebrovascular isquémico transitorio de 12 horas de duración.

En el laboratorio del ingreso llamó la atención un hematocrito exageradamente alto, 75%!!!. Esto, asociado al aspecto de la paciente, la facies rubicunda, y la esplenomegalia, un aumento de la serie blanca, y una concentración de urea sérica normal lo que descartaba deshidratación o algún grado de hemoconcentración, pusieron sobre la pista de síndrome mieloproliferativo.

Es de hacer notar las alteraciones del coagulograma al ingreso con prolongación del Quick y del KPTT. Ambos corrigieron con la transfusión de plasma normal así como de la administración de vitamina K. No hemos podido aún determinar el origen de esta alteración, ya que la paciente no tiene antecedentes de alcoholismo, no existe hepatopatía demostrada, ni hemos podido objetivar carencias nutricionales, ni ingesta de fármacos capaces de producir estas alteraciones.

Es interesante que la paciente tenía recuentos plaquetarios normales al ingreso. Sin embargo, con la práctica de sangrías para controlar los valores exageradamente altos de hematocrito, se puso de manifiesto una hiperplaquetosis con valores críticos, lo que obligó al uso de hidroxiurea para su control. La interpretación de la Sala fue que la esplenocontracción secundaria a las sangrías puso de manifiesto el atrapamiento de plaquetas en dicho órgano, lo que había ocultado hasta entonces la expansión de esta serie.

Esta paciente fue sometida a estudios (muchos de los cuales no figuran en la historia clínica), tendientes a descartar causas secundarias de policitemia. Entre ellos: estudios de función respiratoria, estudios gasométricos, imágenes por la eventualidad de tumores que cursen con policitemias paraneoplásicas, y dosaje de eritropoyetina plasmática, aún pendiente.

Es de hacer notar que la primer manifestación que llevó al diagnóstico en esta paciente de 65 años fue un accidente cerebrovascular isquémico transitorio. Sin embargo, como pueden verse en las imágenes cerebrales, la paciente presenta signos de sufrimiento microvascular en la sustacia blanca periventricular de ambos hemisferios, lesiones isquémicas secuelares en centro semioval derecho y otra de menor tamaño en el izquierdo. Asimismo se observan lesiones a nivel de protuberancia seguramente secundarias a la misma etiología. Estas manifestaciones a nivel de sistema nervioso central hasta ahora asintomáticas, hablan de un doble mecanismo en la producción de las mismas, por un lado el nivel de hiperviscosidad con la secundaria alteración de la microcirculación, y por el otro, como se dijo antes, los fenómenos trombóticos ocasionados por los glóbulos blancos activados descriptos en esta entidad.

En conclusión, un ataque isquémico transitorio fue la primera manifestación clínica de policitemia vera en esta mujer de 65 años hasta ese momento asintomática.

Presentó: La Dra. Belén Tillet.

Médica del Servicio de Clínica Médica del Hospital Pintos de Azul.

Instructora de Residentes de Clínica Médica Hospital Pintos de Azul.

Varón de 53 Años con Válvula Aórtica Protésica y Reciente Inicio de Fatiga, Disnea, Pérdida de Peso, y Sudoración.

Dr. Julie E. Myers (Department of Medicine): Un hombre de 53 años con válvula aórtica protésica fue admitido al hospital debido a reciente inicio de fatiga, disnea, pérdida de peso y sudoración.
Aproximadamente 4 años antes, había presentado una severa insuficiencia aórtica. El ecocardiograma reveló una aorta bicúspide calcificada. Se llevó a cabo un reemplazo de válvula aórtica, colocándose una válvula Medtronic Hall tilting-disk. Tres meses más tarde, la insuficiencia aórtica recurrió, y se realizó otro reemplazo valvular con otra Medtronic Hall valve en el mismo hospital. Durante la segunda operación se constató una dehiscencia parcial de la prótesis a lo largo de la porción del anillo, y, aunque no había absceso, se vió tejido inflamatorio en el sitio quirúrgico. El examen patológico del tejido extraído demostró una reacción de células gigantes de cuerpo extraño; no se identificaron microorganismos.
Aproximadamente 4 meses antes de la actual admisión, el paciente comenzó a tener anorexia, fatiga, y disnea de esfuerzo, que empeoraron gradualmente, impidiéndole subir escaleras. El paciente también refirió sudoración profusa durante el día, pero no sudoración nocturna, fiebre, ni escalofríos. Consultó con su médico de cabecera, quien le prescribió escitalopran por presunta depresión.
Durante los siguientes 2 meses, sus síntomas continuaron, y perdió más de 22,7 kg de peso. El paciente notó que los sonidos de su válvula mecánica no eran tan agudos como lo habían sido siempre después de la primer operación. Un mes antes de la internación, él vió nuevamente a su clínico. Se le solicitó en ese momento un test de laboratorio que se muestra en la Tabla 1. Se comenzó de acuerdo a los resultados un tratamiento con suplementos orales de hierro.













Tabla 1. Resultados de los Tests de Laboratorio.











Dos semanas antes de la internación, el paciente vió a su cardiólogo para un chequeo regular y un ecocardiograma transtorácico. El ecocardiograma mostró una severa insuficiencia aórtica, con una válvula pobremente implantada y un moderado ensanchamiento de la raíz aórtica. La fracción de eyección era de 40% y había hipoquinesia difusa. Dos muestras de sangre fueron enviadas para hemocultivos el día siguiente; no hubo crecimiento bacteriano al cabo de 5 días de observación, por lo que fueron descartados. Un ecocardiograma transesofágico, obtenido en otro hospital 3 días más tarde, mostró un área de ecolucencia cerca de la valva coronariana izquierda, que despertó procupación acerca de la posibilidad de absceso anular. La raíz aórtica estaba dilatada, y medía 48 mm, con una aurícula izquierda normal. Otros tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1.
El paciente se negó a una internación inmediata en el hospital por problemas de negocios; se acordó en lugar de ello un tratamiento de 1 semana de vancomicina (1,5g) cada 12 hs, gentamicina (500 mg), y ceftriaxona (2 g) intravenosos cada 24 hs, a través de un catéter central insertado periféricamente. Un día antes de la internación, el paciente fue internado por algunas horas en otro hospital para ser transferido rápidamente a este hospital.
El paciente tenía antecedentes de apnea obstructiva del sueño, y usaba presión positiva en la vía aérea durante la noche. No había tenido procedimientos odontológicos en el último año. Era alérgico al acetaminofeno, al propoxifeno y a la codeína. No tenía antecedentes ni historia familiar de enfermedad valvular cardíaca o enfermedad reumática. Su madre estaba viva y sana; su padre había fallecido por una complicación de una hepatopatía alcohólica a los 56 años.
El paciente vivía en Maine, estaba casado, y tenía 8 hijos y 13 nietos. Tenía 3 gatos pero ninguna otra mascota; el paciente había cazado en el pasado, pero no lo hacía desde hacía muchos años. Era propietario de un deshuesadero, y conducía un camión con remolque en su empresa. No había salido de los EE UU, y no había estado en contacto con personas enfermas. En el pasado había consumido alcohol y tabaco pero había dejado ambos hábitos desde hacía más de 30 años. No usaba drogas ilícitas. Los medicamentos que tomaba diariamente incluían: warfarina, escitalopran, furosemida (20 mg intravenosos diarios), ácido fólico, cobalamina, aspirina, y sulfato ferroso; tomaba ocasionalmente hidroxicina por síntomas alérgicos estacionales.
En el examen la temperatura era de 37,2ºC, el pulso 99 por minuto, y la tensión arterial de 115/57 mmHg; la frecuencia respiratoria de 18 por minuto. La saturación de oxígeno era de 95% mientras respiraba aire ambiente. Impresionaba en buen estado general. Era obeso, con un abdomen protuberante. Tenía una facies vultuosa y la misma estaba sudorosa. Tenía piezas dentarias en mal estado, sin abscesos dentarios ni dolor gingival. Las conjuntivas estaban pálidas. No había adenomegalias cervicales. Tenía una cicatriz de esternotomía bien cicatrizada. A la auscultación del tórax había rales bibasales. Había un segundo ruído cardíaco metálico, un soplo sistólico grado 2/6, escuchado mejor en la punta, y un soplo diastólico grado 2/4, escuchado mejor en la base. El punto de máximo impulso no estaba desplazado. La presión venosa yugular era de 8 cm H2O. No había nódulos de Osler, lesiones de Janeway, hemorragias en astilla, o edema periférico. No había eritema ni supuración en el sitio del catéter.
Los antibióticos fueron continuados, y se comenzó terapia anticoagulante con heparina. Una muestra de orina fue positiva para 1+ de proteinuria y 2+ de sangre, pero negativo para nitritos. El sedimento contenía 10 a 20 glóbulos rojos y 5 a 10 glóbulos blancos por campo de gran aumento, muchas bacterias, y pocas células escamosas. Un urocultivo no mostró crecimiento. Se enviaron muestras de sangre para cultivos para bacterias, micobacterias, y hongos; los resultados estaban pendientes. La electroforesis de proteínas séricas mostró un moderado y difuso aumento de las gamaglobulinas. No se detectó la presencia de proteínas de Bence Jones, pero había pequeños trazos de albúmina, alfa y beta globulinas, así como una inmunoglobulina intacta. Los niveles séricos de electrolitos, calcio, fósforo, y bilirrubina fueron normales, así como también fue normal la función renal. El recuento de glóbulos blancos era normal. Un electrocardiograma mostró ritmo sinusal normal sin prolongación del intervalo PR pero con depresión del intervalo-ST desde la derivación V3 a V6.
En el segundo día de hospitalización, una Rx de tórax mostró evidencias de una esternotomía previa, y una ligeramente inusual posición de la válvula aórtica, sin otras anormalidades. La TAC de abdomen y pelvis mostró un bazo aumentado de tamaño con anormalidades en su estructura sugestivos de pequeñas embolias, y múltiples lesiones de baja densidad en ambos riñones. Había divertículos sigmoideos y prominentes ganglios linfáticos retroperitoneales de hasta 1,6 x 1,0 cm de diámetro. La TAC de tórax mostró enfisema y linfadenopatías paratraqueales, prevasculares, y subcarinales; el nódulo más grande en la región paratraqueal derecha era de 2 cm de diámetro. La válvula aórtica aparecía mal posicionada, y había pequeños bolsillos de contraste adyacentes al anillo valvular aórtico, entre la raíz aórtica y la arteria pulmonar. El examen de una muestra de médula ósea mostró médula ósea hipercelular con las tres líneas celulares hematopoyéticas, predominancia eritroide y plasmocitosis reactiva.
Una cateterización cardíaca el tercer día reveló un sistema de coronaria derecha dominante con arterias coronarias normales. Una aortografía mostró función ventricular izquierda preservada pero severa insuficiencia aórtica. Se notaba la prótesis balanceándose y anclada solo en su porción izquierda. No se pudo descartar un absceso de la raíz aórtica. Las dos muestras de sangre para hemocultivos obtenidas al ingreso todavía no mostraban desarrollo.
Un eco-Doppler carotídeo no mostró estenosis. Una TAC de tórax en el 4º día de hospital mostró una raíz aórtica agrandada pero una aorta ascendente distal y arco aórtico de tamaño normal. Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 1. Una Rx panorámica dental obtenida el 5º día no mostró evidencias de absceso periapical, aunque faltaban varias piezas dentarias. Un odontólogo notó la presencia de un diente fracturado y dos dientes que tenían caries.
El sexto día de hospital, un ecocardiograma transesofágico mostró que la válvula aórtica mecánica balanceaba excesivamente, y se movía hacia el tracto de salida del ventrículo izquierdo durante la diástole. La válvula estaba parcialmente separada del anillo; la separación afectaba más de la mitad de la circunferencia de la válvula. Había un gran flujo paravalvular, con severa insuficiencia aórtica. Aunque el seno coronario izquierdo estaba dilatado, no había un flujo continuo en el tracto de salida ventricular izquierdo. El ventrículo izquierdo estaba dilatado, con una fracción de eyección normal.
Se llevó a cabo un procedimiento diagnóstico.

Diagnóstico Diferencial:

Dr. Didier Raoult: Puedo ver las imágenes?

Dr. Suhny Abbara: Una Rx de tórax muestra una alteración sutil de la posición o de la inclinación de la válvula (Figura 1A). Una angio TAC con contraste muestra varios pequeños bolsillos o recesos de material de contraste dentro del tejido conectivo superior y adyacente al anillo aórtico (Figura 1B), hallazgo sugestivo de pequeños seudoaneurismas, o tejido inflamatorio. Una reconstrucción coronal a través del tracto de salida ventricular izquierdo demuestra una separación entre el anillo aórtico inferior y el margen inferior de la válvula artificial. Una columna continua de contraste puede ser seguida desde la cavidad ventricular izquierda hasta la raíz aórtica. (Figura 1C) Esos hallazgos sugieren dehiscencia de la válvula aórtica.





Figura 1. Radiografía de Tórax y estudios de TAC.
Una Rx de perfil de tórax (Panel A) muestra una posición y angulación ligeramente inusual de la válvula protésica. La angulación de la válvula sugiere que el tracto de salida ventricular izquierdo y la raíz aórtica están en una orientación horizontal en vez de la más usual angulación ascendente. Una angio TAC a cuatro niveles a través de la raíz aórtica (Panel B) muestra varios pequeños bolsillos de material de contraste adyacentes al anillo aórtico y al seno de Valsalva (flechas). La cabeza de flecha indica la válvula aórtica artificial. La reconstrucción coronal de la TAC a través de el tracto de salida ventricular izquierdo (Panel C) muestra una colección paravalvular adyacente al anillo aórtico y al seno de Valsalva izquierdo, e inferior a la arteria pulmonar (flechas), sugestivos de seudoaneurisma paravalvular. Una separación entre el anillo aórtico y la válvula implantada, inferior a la válvula mecánica, indica dehiscencia de la válvula (cabeza de flecha). Ao indica aorta, PA arteria pulmonar, LV ventrículo izquierdo, LA aurícula izquierda, RV ventrículo derecho, y RA aurícula derecha.


Dr. Davinder S. Jassal: Un ecocardiograma transesofágico fue obtenido. Las vistas de la aorta revelaron una válvula mecánica con dehiscencia parcial a través de al menos la mitad de su circunferencia (Figura 2A Y 2B). La válvula se movía excesivamente, desplazándose hacia el tracto de salida del ventrículo izquierdo durante la diástole. La aorta está levemente dilatada en el anillo, senos, unión sinotubular, y raíz ascendente. Aunque las paredes de la aorta parecen normales, sin sugerir absceso, el seno coronario parece dilatado.










Figura 2. Ecocardiograma Transesofágico.
Una vista medio-esofágica de la aorta en el eje largo (Panel A) muestra una dehiscencia parcial de la válvula mecánica (flecha). Una vista en eje corto de la aorta (Panel B) muestra una separación entre la válvula mecánica y las suturas (flechas) a través de la mitad de su circunferencia. Una imagen con Doppler (Panel C) muestra un gran flujo de escape paravalvular (flechas). Ao significa aorta, LA aurícula izquierda, LV ventrículo izquierdo, y RA aurícula derecha










Una imagen de Doppler color muestra un escape paravalvular (Figura 2C), hallazgo que corresponde a insuficiencia aórtica severa.


Cuál es el Diagnóstico?

Dr. Raoult: Este hombre de 53 años con una válvula protésica aórtica, tuvo síntomas de fatiga, pérdida de peso, y sudoración. Hay varios elementos inusuales en este caso, incluyendo el reemplazo temprano de su primera válvula protésica, y la falta de respuesta clínica a la terapia antibiótica de amplio espectro. El hallazgo de linfadenopatías, esplenomegalia, y niveles de LDH elevados, así como de pancitopenia, hacen sospechar la posibilidad de procesos sistémicos tales como infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), tuberculosis, o linfoma; los hallazgos normales en la biopsia de médula ósea, hacen menos probables estas condiciones, pero no las descarta del todo.
Cualquier enfermedad inexplicada en un paciente con enfermedad valvular cardíaca de base debe rápidamente hacer sospechar endocarditis infecciosa. La presencia de fiebre, nuevo soplo cardíaco, vegetaciones en el ecocardiograma, o una combinación de esas anormalidades son altamente sugestivas de endocarditis infecciosa. (1) La evidencia ecocardiográfica de compromiso endocárdico es uno de los criterios mayores para el diagnóstico de endocarditis infecciosa (Tabla 2). En pacientes con válvula protésica, se recomienda el ecocardiograma transesofágico dada su mayor sensibilidad para la detección de compromiso endocárdico que el ecocardiograma transtorácico. (2) Las vegetaciones pueden no estar presentes en una válvula protésica, y las infecciones usualmente afectan a la sutura del anillo, conduciendo a escapes paraprotésicos y abscesos del anillo. (3)

Tabla 2. Criterios de Duke Modificados para Endocarditis.


















Los cultivos de sangre antes de la administración de antibióticos son críticos para el diagnóstico de endocarditis infecciosa. Tres muestras de hemocultivos obtenidos durante un período de 4 horas, son usualmente adecuados para detectar la mayoría de los organismos. (4) Los cultivos de sangre altamente automatizados facilitan la identificación de los organismos fastidiosos, incluyendo bacterias del grupo HACEK (Haemophilus species, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, y Kingella kingae), que son típicamente recuperados dentro de los 5 días de incubación. (5) Un período mayor de incubación es requerido para el crecimiento de organismos tales como propionibacterium y bartonella. El diagnóstico de endocarditis infecciosa puede ser extremadamente dificultoso cuando los pacientes no tienen ni fiebre, ni vegetaciones valvulares, y los hemocultivos son negativos, indicando una condición conocida como endocarditis infecciosa con hemocultivos negativos.
Este paciente reunía uno de los criterios mayores de Duke (anormalidades ecocardiográficas) y dos de los criterios menores (condición predisponente cardíaca y un factor vascular, posibles embolias sépticas en bazo), sugestivos de diagnóstico de endocarditis infecciosa con hemocultivos negativos. (Tabla 2) (2)

Causas de Endocarditis con Hemocultivos negativos

Los agentes causales de las endocarditis con hemocultivos negativos son: bacterias fastidiosas, hongos, y organismos usuales (principalmente estreptococos) encontrados en pacientes que habían recibido antibióticos antes de la obtención de las muestras de hemocultivos (Tabla 3). Las endocarditis con hemocultivos negativos son muy comunes en países en vías de desarrollo, donde pueden dar cuenta de hasta el 50% de todos los casos de endocarditis infecciosas. (6) Por años, el fallo en identificar un organismo fue considerado consecuencia de los tests diagnósticos poco sensibles; sin embargo, muchos casos son debidos a agentes zoonóticos fastidiosos tales como Bartonella quintana, Coxiella burnetii, or brucella species. (6) Una precisa historia, con información detallada acerca de viajes, exposiciones ambientales a patógenos, y contacto con animales, es esencial para identificar los agentes causales de las endocarditis con hemocultivos negativos.

Tabla 3. Agentes causales de las Endocarditis con Cultivos Negativos.





























Este paciente tenía una mala higiene dentaria y divertículos sigmoideos, ambos de los cuales lo ponen en riesgo de endocarditis por estreptococos. Los hemocultivos obtenidos antes de comenzar la terapia con antibióticos fueron negativos, y la falta de respuesta a múltiples cursos de antibióticos sugiere la presencia de un organismo poco frecuente.

Infección por C. burnetii.
La fiebre Q, causada por la infección con C. burnetii, es común en ciertas áreas geográficas y puede causar 3 a10% de los casos de endocarditis infecciosa. (7) En un estudio, C. burnetii fue la primera causa de endocarditis de válvula protésica en hombres de menos de 65 años. (8)
Brotes de fiebre Q relacionado con los gatos han sido reportados en Maine, donde vive este paciente, (9) y hay una relativamente alta incidencia de endocarditis por fiebre Q en toda esa región. (10)
Esta enfermedad puede ser crónica e indolente, y los pacientes pueden no tener fiebre o vegetaciones valvulares. Algunos pacientes se someten a varios reemplazos valvulares antes de hacerse diagnóstico. (8) La presentación más común es una enfermedad inexplicada en un paciente con enfermedad valvular previa. (8) Dada la dificultad de obtener cultivos positivos de este organismo, los criterios de Duke han sido modificados, y han colocado a un test serológico positivo para C. burnetii como criterio mayor. Dada la reactividad cruzada de C.burnetii y anticuerpos contra bartonella, la presencia de anticuerpos contra bartonella en pacientes en quien se sospecha fiebre Q paradójicamente favorece este diagnóstico. (Tabla 3) . La enfermedad de este paciente, su residencia en el noreste de los EEUU , y su gato como mascota, hacen que una infección por C. burnetii sea una consideración seria.

Infección por Especies de Bartonella.
La infección por Bartonella es una causa común de endocarditis con hemocultivos negativos. El diagnóstico se basa en un test serológico positivo, o en la identificación de ácidos nucleicos de bartonella en material valvular. B. quintana es la causa más común de endocarditis por bartonella. Y se diagnostica principalmente en pacientes con alcoholismo o en vagabundos sin lesión valvular previa. (11,12) La prevalencia de esta enfermedad varía geográficamente (6); la prevalencia de B. henselae en gatos es alta, (13) y la endocarditis causada por B. henselae es usualmente diagnosticada en pacientes con enfermedad valvular previa, que tienen gatos. Este paciente con enfermedad valvular previa y tres gatos tiene riesgo de infección por B. henselae.


Causas Menos Comunes de Endocarditis con Hemocultivos Negativos.

Tropheryma whipplei es una muy rara causa de endocarditis con cultivos negativos y usualmente no está asociada a enfermedad gastrointestinal. La endocarditis fúngica, observada principalmente en drogadictos endovenosos, y en pacientes sometidos a cirugía, pueden diagnosticarse en base a pruebas de PCR en sangre o PCR en el examen histológico de una válvula. Este paciente no tiene factores de riesgo particulares que sugieran la presencia de alguna de estas enfermedades.

Diagnóstico de las Endocarditis con Hemocultivos Negativos.


Los tests serológicos para organismos fastidiosos son centrales en la realización del diagnóstico de las endocarditis con hemocultivos negativos. (4) Los pacientes con fiebre Q pueden tener anticuerpos de reacción cruzada para bartonella, que puede hacer dificultosa la interpretación de los resultados. (14) Otros organismos que pueden ser testeados serológicamente incluyen brucella, Legionella pneumophila, y aspergillus. (4) La investigación de ácidos nucleicos para algunos organismos puede ser útil, en detectar fungemia, (15) bartonella, fiebre Q, y endocarditis por T. whipplei (Tabla 3).
El examen histológico de las válvulas removidas puede ser útil en el diagnóstico de las endocarditis con cultivos negativos. Las tinciones standard permiten la confirmación o la identificación de las endocarditis infecciosas y el reconocimiento de condiciones que mimetizan endocarditis (mixoma, fibroelastoma, y nódulos reumatoideos) y de endocarditis no infecciosas (endocarditis marántica, inflamación en lesiones valvulares degenerativas, endocarditis reumática, y endocarditis de Libman-Sacks). La inmunoquímica puede permitir la identificación específica de algunos agentes causales, incluyendo bartonella, C burnetii y T. whipplei, y la detección exitosa de ácidos nucleicos específicos de organismos. 816) Esta técnica hace posible testear válvulas en forma retrospectiva. A pesar de la disponibilidad de tests diagnósticos sofisticados, el agente causal puede permanecer desconocido en un 7% de los casos de endocarditis infecciosa. (8)
En este paciente con endocarditis con cultivos negativos en ausencia de fiebre, la causa más probable es un agente fastidioso, y los dos más probables son C. burnetii, y especies de bartonella. La exposición de este paciente a gatos lo pone en riesgo tanto de fiebre Q, como de infección por B. henselae. Sin embargo, la ausencia de vegetaciones valvulares y la lenta progresión de la enfermedad favorecen el diagnóstico de fiebre Q, que es el diagnóstico más probable.
Deben hacerse otros tests adicionales para identificar otros criterios de Duke. Para completar la investigación en este paciente, un test serológico para factor reumatoideo, y para bacterias fastidiosas, incluyendo B. henselae, B. quintana, y C. burnetii, deben ser llevados a cabo. (4)
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Plank, podría decirnos que es lo que usted piensa y describirnos los tests diagnósticos utilizados?

Dr. Rebeca M. Plank (Enfermedades Infecciosas): Cuando yo evalué a este paciente, había muy pocos datos microbiológicos disponibles. Los hemocultivos que habían sido obtenidos antes de la iniciación de la terapia antibiótica habían sido descartados después de 5 días, dejando abierta la posibilidad de infección por organismos de lento crecimiento. Por lo tanto, el diagnóstico diferencial era amplio e incluía bacterias típicas, atípicas, hongos, y micobacterias que están asociadas a endocarditis de válvula protésica. Cuando el grupo de Infectología vimos a este paciente, estábamos preocupados particularmente por infección debida a bacterias fastidiosas, incluyendo miembros del grupo HACEK, y menos comúnmente organismos tales como Chlamydia pneumoniae, mycoplasma, legionella, brucella, T. whipplei, bartonella, y coxiella.
Los hemocultivos obtenidos en la internación del paciente a este hospital fueron seguidos durante 14 días sin desarrollo de organismos. Los cultivos de sangre para organismos fastidiosos, hongos, y micobacterias fueron todos negativos. Los tests de orina para antígenos de histoplasma y legionella, y los tests serológicos para citomegalovirus, hepatitis B y C, y sífilis fueron también negativos. Los tests serológicos demostraron una infección pasada por Chl. Pneumoniae y fueron negativa para micoplasma, legionella y brucella.
Dado que el paciente tenía un gato, nosotros sospechamos endocarditis de válvula protésica causada por B. henselae o C. burnetii.
El procedimiento diagnóstico en este paciente fue el reemplazo de la válvula aórtica, que confirmó la dehiscencia de la sutura de la válvula, e infección que invadía la raíz de la aorta y la válvula protésica.

Diagnóstico Clínico de la Sala.
Endocarditis infecciosa con hemocultivo negativo debida a C. burnetii o B. henselae.

Diagnóstico del Dr. Didier Raoult.
Endocarditis infecciosa con hemocultivos negativos, más probablemente debidas a C. burnetii, o especies de bartonella.


Discusión Patológica.

Dr. Richard L. Kradin: El examen de la válvula protésica no reveló vegetaciones. Había una inflamación crónica sustancial en la pared de la raíz aórtica así como pequeñas vegetaciones a lo largo de la superficie valvular (Figura 3A). Había moderada deposición de fibrina alrededor del material de sutura. El examen microscópico de la válvula demostró grupos de histiocitos vacuolados (Figura 3B). La tinción de rutina para bacterias, micobacterias, y hongos fue negativa. Una tinción con plata demostró múltiples pequeños organismos dentro de histiocitos, consistentes con coxiella (Figura 3C).






Figura 3. Válvula Aórtica Resecada.
Hay inflamación crónica y fibrosis de la raíz aórtica (Panel A, hematoxilina y eosina). Grupos de histiocitos vacuolados (Panel B, hematoxilina y eosina) atrapados por fibrina depositada alrededor del material de sutura. Numerosas formas cocobacilares dentro del citoplasme de los histiocitos (Panel C, impregnación argéntica) consistentes con coxiella.









Dr. Plank: Una porción de la válvula fue enviada para cultivos; no hubo crecimiento de bacterias aeróbicas ni anaeróbicas, variantes nutricionales de estreptococos, organismos del grupo HACEK, hongos o micobacterias. Muestras de tejido fueron testeadas para ácidos nucleicos específicos siendo negativos para Chl. pneumoniae, Chl. psittaci, mycoplasma, legionella, brucella, y T. whipplei. El test de ácidos nucleicos para B. henselae y B. quintana, fueron DNA negativos para estos dos agentes. Sin embargo, los tests serológicos mostraron la presencia de anticuerpos contra B. henselae ( IgG en títulos de 1:256) y B quintana (IgG en títulos de 1:1024) y muy altos títulos contra C. burnetii (títulos IgG fase I de 1: 16.384; IgG fase II de 1:16.384). Como mencionó el Dr Raoult, la reactividad cruzada de estos tests es común, y paradójicamente, la presencia de anticuerpos contra bartonella sostiene más aún el diagnóstico de infección por C. burnetii.

Dr. Kradin: La infección por coxiella causa dos síndromes típicos. La fiebre Q aguda, que tiene un período de incubación de 9 a 28 días, seguido por fiebre alta, cefalea, mialgia, y neumonía atípica. La hepatitis y el rash son comunes. La hepatitis crónica desarrolla en un tercio de los pacientes.
La manifestación clínica que va a la cabeza de la fiebre Q crónica es la endocarditis subaguda, como se vió en este paciente, que puede ocurrir 1 a 20 años después de la exposición. La válvula aórtica es la más comúnmente infectada, mucho más que la mitral, aunque ambas pueden ser afectadas. La endocarditis por fiebre Q crónica se caracteriza por inflamación con histiocitos vacuolados, como lo fue el caso de este paciente. El diagnóstico definitivo se basa en el antecedente de exposición y los tests serológicos positivos, con o sin identificación de los organismos por tinciones histoquímicas o tests de ácidos nucleicos.


Dr. Harris: Dr. Felsenstein, como trató usted a este paciente? Y cómo está él ahora?

Dr. Donna Felsenstein (Enfermedades Infecciosas): El paciente fue incapaz de tolerar la doxiciclina debido a efectos colaterales gastrointestinales, aún cuando él tomaba el medicamento con la comida. Así, fue tratado inicialmente con moxifloxacina (400 mg/día). Su peso y nivel de energía aumentaron gradualmente hasta normalizarse. Posteriormente fue rotado a minociclina e hidroxicloroquina, que continúa tomando; él sigue bien, 1 año y 9 meses después del diagnóstico. Los títulos de anticuerpos para coxiella han caído en respuesta a la terapia. Dr Raoult, cuales son sus recomendaciones en cuanto al tratamiento antibiótico y a la duración de la terapia de la endocarditis por C. burnetii?

Dr. Raoult: El tratamiento recomendado es doxiciclina más cloroquina dados por 18 meses a 3 años. El principal problema en el tratamiento de coxiella es que la tasa de fallo a la terapia antibiótica es alta, especialmente cuando se usa un solo antibiótico. Si los pacientes son seguidos por un período largo de tiempo siempre hay recidiva. Aún con el uso de 2 antibióticos tales como doxiciclina y una fluoroquinolona, muchos pacientes recidivan. Si un agente distinto de la doxiciclina es usado, el tratamiento debe continuar de por vida.

Dr. Harris: Usted piensa que es posible que esta infección puede haber sido la causa de la infección de la primera válvula ocasionando su fallo?

Dr. Raoult: No estoy seguro, pero sería interesante obtener material de la válvula y testearla específicamente para C. burnetii.

Diagnóstico Anatómico.
Endocarditis por C. burnetii (Fiebre Q)

Traducción de:
Case 5-2007 — A 53-Year-Old Man with a Prosthetic Aortic Valve and Recent Onset of Fatigue, Dyspnea, Weight Loss, and Sweats
Didier Raoult, M.D., Suhny Abbara, M.D., Davinder S. Jassal, M.D., and Richard L. Kradin, M.D.
Volume 356:715-725 February 15, 2007 Number 7
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine.
Fuente

From the Department of Clinical Microbiology, Unité des Rickettsies, Faculté de Médecine, Université de la Méditerranée, Marseilles, France (D.R.); the Departments of Radiology (S.A.), Cardiology (D.S.J.), and Pathology (R.L.K.), Massachusetts General Hospital, Boston; and the Departments of Radiology (S.A.), Medicine (D.S.J.), and Pathology (R.L.K.), Harvard Medical School, Boston.

Conclusiones del Caso.


Pudo este paciente albergar en los tejidos periprotésicos una bacteria sin tratamiento antibiótico durante 4 años?
La bacteria que causó la endocarditis actual, es la misma que 4 años antes había causado el fracaso del primer reemplazo valvular?
Son dos preguntas que la resolución del caso no aclara. Si la bacteria estuvo colonizando la válvula durante esos 4 años, algo hizo que en los últimos 4 meses, el paciente comenzara a cursar una enfermedad mucho más agresiva, con fiebre, sudoración, repercusión del estado general, y adelgazamiento de 22 kg .
Los médicos que atendieron a este paciente, se vieron forzados a reoperarlo, sin una confirmación bacteriológica de la enfermedad, sin la certeza de que la cobertura antibiótica era adecuada para el supuesto agente causal, y asumiendo los riesgos de una cirugía de reemplazo en una endocarditis bacteriana aguda sin haber controlado previamente la infección. Sin embargo, no tuvieron otra opción, y esta cirugía fue diagnóstica además de terapéutica.
La endocarditis infecciosa con cultivos negativos (EICN) es siempre un desafío para el médico, y motivo de preocupación, dado que las endocarditis bacterianas sin diagnóstico etiológico tienen peor pronóstico. Las EICN se definen como aquellas endocarditis en los que el agente causal no es descubierto después de haber sembrado 3 muestras de sangre en cultivos standard después de 7 días.
Cuando nos enfrentamos a una EICN, debemos tener en cuenta las tres causas más frecuentes de las mismas que son:
1) Administración previa de antibióticos.

2) Técnica microbiológica inadecuada.

3) Infección por bacterias fastidiosas o patógenos no bacterianos (hongos, parásitos, virus).

El caso que nos ocupa está relacionado con la presencia de gérmenes fastidiosos. Así se denomina a aquellos gérmenes que no desarrollan en los medios de cultivo habituales, sino que tienen requerimientos nutricionales especiales. Por lo tanto, requieren un alto índice de sospecha, y una estrecha y permanente comunicación con el laboratorio, aportando datos de la historia clínica que puedan orientar hacia un determinado agente etiológico. En este caso fue relevante el antecedente epidemiológico de su lugar de trabajo, y de las mascotas con las que el paciente convivía.
Muchos de estos agentes fastidiosos son causantes de zoonosis, tal es el caso de Bartonella sp, Coxiella burnetii, o Brucella sp.
Coxiella burnetii es un bacilo Gram negativo intracelular, muy relacionado biológicamente con las rickettsias, y es el agente causal de la fiebre Q, de distribución amplia en todo el mundo.
La fiebre Q puede presentarse en forma aguda y crónica.
La endocarditis es la manifestación mas grave de la fiebre Q, con una mortalidad cercana al 24%.
La fiebre Q es una entidad con algunas particularidades que la hacen interesante desde el punto de vista clínico. El nombre de fiebre Q (query, pregunta, consulta) proviene de su inicial descripción en Queensland (Australia) en 1935, durante un brote de enfermedad febril en un grupo de trabajadores de un matadero. El nombre es todavía apropiado para la enfermedad ya que todavía persisten preguntas sin contestar.
Sin la intención de desarrollar el tema, digamos que la fiebre Q, como muchas de las enfermedades, cursa en forma asintomática la mayoría de las veces y puede evolucionar a la curación espontánea. Cuando se hace sintomática, tiene dos formas de presentación:

Forma Aguda:
Después de una incubación de alrededor de 20 días, los pacientes se pueden presentar clásicamente de tres formas:
Cuadro febril “influenza like”
Neumonía.
Hepatitis.

El cuadro febril tipo influenza es la forma más frecuente de las tres, suele durar 1 a 3 semanas, es autolimitado, y cursa con inicio abrupto, fiebre de hasta 40ºC fatiga, cefalea, mialgias, con Rx de tórax normal.


La neumonía se presenta con tos seca, fiebre, y pocos signos auscultatorios (disociación clínico-radiológica). Puede durar 10 a 90 días.

La hepatitis puede presentarse de tres formas:

En forma similar a una hepatitis viral, con hepatomegalia pero raramente ictericia.
Hepatitis asintomática, con fiebre y aumento de transaminasas séricas.

Síndrome febril prolongado en cuyo caso puede cursar con granulomas hepáticos ("doughnut-like" granulomas).

Hay otras manifestaciones de la fiebre Q aguda como la endocarditis (que se describirá después), rash máculo papular, pericarditis, miocarditis, cefalea severa por meningitis aséptica y/o encefalitis. Existen además una cantidad de presentaciones a diferentes niveles pero mucho menos frecuentes.

Forma Crónica:

La fiebre Q crónica se define como una infección que dura más de 6 meses, generalmente años después de la enfermedad aguda, que cursa insidiosamente, y afecta generalmente pacientes con enfermedades de base.
El 77% de estos pacientes tienen fiebre y endocarditis. La segunda manifestación más común son los aneurismas y las infecciones protésicas, todas ellas con mal pronóstico.
En esta forma de fiebre Q, C. burnetii se multiplica en los macrófagos, y produce una prolongada rickettsemia, como resultado de lo cual hay altos niveles de anticuerpos y complejos inmunes que son los responsables de la mayoría de los síntomas. El órgano más comúnmente afectado en la fiebre Q crónica es el corazón seguido por las arterias, los huesos (osteoartritis, osteomielitis) y el hígado (fibrosis, cirrosis). Raros casos de derrame pericárdico, fibrosis intersticial, y crioglobulinemia mixta esencial.

Endocarditis por fiebre Q.


Generalmente se da en varones de más de 40 años con valvulopatías previas. Son pacientes con valvulopatía conocida, que se presentan con síntomas de fallo cardíaco, y síntomas de repercusión del estado general, fiebre escalofrios, anorexia y sudoración nocturna. Los signos periféricos son más frecuentes que en otras endocarditis, y es así como la hepatomegalia, y la esplenomegalia, hipocratismo digital, y rash purpúrico vasculítico por inmunocomplejos son comunes. También es frecuente el compromiso renal, con hematuria, y un sustrato de glomerulonefritis por inmunocomplejos que puede evolucionar a la insuficiencia renal, aún en ausencia de endocarditis aparente. Hay manifestaciones embólicas en sistema nervioso central, brazos y piernas que pueden llevar a la amputación, en 20% de los casos.
La biopsia hepática de la fiebre Q suele mostrar granulomas rodeados por un anillo fibrinoide que no se ve en otras entidades, y similar a los vistos en la hepatitis de la fiebre Q aguda.
Diagnóstico de Endocarditis

El diagnóstico tiene 2 componentes: primero el diagnóstico de fiebre Q, y segundo el diagnóstico de endocarditis.
El diagnóstico de fiebre Q no será desarrollado aquí aunque digamos que la serología es la piedra angular del mismo, con la detección de anticuerpos contra antígenos de fase I y fase II por metodología de microinmunofluorescencia. El diagnóstico de endocarditis por fiebre Q, en la cual los cultivos son generalmente negativos, y las vegetaciones son raramente vistas en el ecocardiograma, aún en el transesofágico, se hace muy tardiamente. Generalmente el diagnóstico se confirma entre 12 y 24 meses desde el inicio de los síntomas.
Generalmente el diagnóstico de endocarditis por fiebre Q se establece usando metodología de amplificación de DNA por PCR en tejidos valvulares rescatados en la cirugía, lo cual tiene la ventaja de no requerir microorganismos viables, por lo que dichos materiales pueden ser congelados, formalizados o embebidos en parafina.
El tratamiento de la endocarditis por fiebre Q puede presentar recidivas, y se han observado cultivos positivos varios años después de tratados y aunque se haya realizado el reemplazo valvular y el tratamiento antibiótico adecuado. El régimen antibiótico preferido es la combinación de hidroxicloroquina (600 mg/día) y doxiciclina (200 mg/día) por un mínimo de 18 meses.
El reemplazo valvular es indicado por razones hemodinámicas. Si es posible, al menos 3 semanas de antimicrobianos deben ser administrados antes del reemplazo valvular, que aunque no curativos, esta terapia debiera esterilizar la sangre minimizando el riesgo de infección de la nueva válvula.

En conclusión, este paciente de 53 años con fiebre Q adquirida varios años antes probablemente de sus gatos que tenía como mascotas, o en su lugar de trabajo, un deshuesadero (recordemos que la fiebre Q, tiene una epidemiología y formas de transmisión similar a la brucelosis). Después de la infección aguda que puede haber cursado asintomática, varios años antes, hizo una forma crónica de fiebre Q, con la complicación más temida, la endocarditis, injertándose inicialmente en una aorta bicúspide profundamente calcificada, y haciendo fracasar la cirugía 3 meses después de la misma, debiendo recibir otra válvula protésica. Llamativamente el paciente pasó 4 años de este segundo reemplazo hasta que nuevamente la infección llevó a un nuevo recambio. Estas situaciones, de varios reemplazos valvulares, como se dijo antes, no son raros en endocarditis por fiebre Q, antes de establecerse el diagnóstico.
Afortunadamente esta historia tuvo un “final feliz”.


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Imágenes de la Sala. Morfea.

Morfea

La morfea, también conocida como esclerodermia localizada se caracteriza por excesivo depósito de colágeno que conduce al engrosamiento de la dermis, tejido celular subcutáneo, o ambos. De acuerdo al compromiso tisular, y a la profundidad, la morfea se clasifica en: placas, generalizada, lineal, y profunda.

Placa de Morfea en Estadio Crónico, con eje Horizontal de la Lesión. Hiperpigmentación, y Pequeña zona de Esclerosis en el Centro.

Hay Pérdida de Fóliculos Pilosos y de Glándulas Sudoríparas.

La Localización Asimétrica es Típica

A diferencia de la esclerodermia, la morfea no tiene elementos como esclerodactilia ni fenómeno de Raynaud, alteraciones ungueales, telangiectasias, o compromiso de órganos internos, sin embargo, la morfea puede presentar algunas manifestaciones extracutáneas como fiebre, linfadenopatías, artralgias, artritis, neuropatías periféricas, túnel carpiano, y compromiso del sistema nervioso central (convulsiones, típicamente crisis parciales complejas, cefales, parálisis de nervios craneales, neuralgia del trigémino, hemiparesias, debilidad muscular, dolor ocular), además de alteraciones del laboratorio que incluyen eosinofilia, hipergamaglobulinemia policlonal y factores antinucleares positivos.
Según algunos estudios, del 0,9% al 5,7% pueden evolucionar a esclerodermia.
Se da en 25 por millon de población y es 3 veces más común en la mujer, comenzando en la niñez y adolescencia, tanto que 2/3 de los casos se ven antes de los 18 años.
Clínicamente generalmente son asintomáticas, y el desarrollo de las lesiones es típicamente insidiosa, a excepción de la fascitis eosinofílica, que es de inicio doloroso.

Placa de Morfea

Las manifestaciones extracutáneas están presentes en el 20% de los casos, y son más frecuentes en los subtipos lineares y generalizadas.
La morfea puede adoptar varias configuraciones (oval, linear, mal definida).

La forma de placa es la más común (imagen). La placa es una lesión indurada, circunscripta, que tiene entre 1 cm a más de 20 cm de diámetro, relativamente superficial afectando preferentemente la dermis. Inicialmente, y en las fases de actividad, un anillo violáceo puede rodear la lesión. Con la progresión de la enfermedad desarrolla esclerosis central, a medida que la periferia se expande. En un período de meses, la superficie se hace lisa, brillante, y se va oscureciendo progresivamente, con pérdida de los folículos pilosos y glándulas sudoríparas. A la hiperpigmentación a veces sigue la involución de la lesión.
Los pacientes pueden presentarse con una única placa o con múltiples placas. Las placas de forma oval generalmente tienen su eje orientado en forma horizontal, y típicamente tienen una distribución asimétrica. La placa de morfea es más común en el tronco (especialmente en la región dorsal) que en las extremidades, y la cara generalmente es respetada.

Hay variantes de la placa de morfea como la morfea guttata, la atrofoderma de Pasini y Pierini, y la morfea bullosa.

La morfea generalizada ocurre cuando las placas se hacen confluentes o múltiples y afectan porciones significativas de 3 o más regiones anatómicas, a menudo comprometiendo el tórax, abdomen, región lumbar, glúteos, y muslos. Existe una forma casi universal de morfea que va desde la cabeza a los pies. A diferencia de la esclerodermia, estos pacientes no tienen esclerodactilia, Raynaud, cambios ungueales, o compromiso de órganos internos.

La morfea lineal incluye el “coup de sabre” (sablazo) y el síndrome de Parry-Romberg. La morfea lineal, a menudo se la conoce como morfea profunda, afecta la dermis profunda, la grasa subcutánea, músculo, hueso, y aún las meninges y el cerebro. Son unilaterales en 95% de los casos. La morfea lineal frontoparietal es llamada en coup de sabre, se caracteriza por una depresión lineal, atrófica en la región frontoparietal de la cara y el cuero cabelludo, que recuerdan un sablazo. El compromiso del cuero cabelludo deja cicatriz alopécica. Puede ocurrir pérdida de cejas y pestañas en esta variante.
El síndrome de Parry-Romberg (atrofia hemifacial progresiva) es considerada una forma severa forma de morfea segmentaria craneofacial linear. A diferencia de la coup de sabre, la anormalidad primaria está en la grasa subcutánea, músculo, y hueso.
La morfea profunda compromete también la grasa subcutánea y estructuras tales como las fascias.
Variantes de morfea profunda comprenden la fascitis eosinofílica, y la morfea panesclerótica de los niños.

Causas

Las causas de la morfea son desconocidas aunque mecanismos autoinmunes han sido invocados dada la frecuente aparición de autoanticuerpos en estos pacientes.
La radioterapia de supervoltaje para el cáncer de mama puede desencadenar una morfea 1 mes a 20 años después de la irradiación.
Infección o vacunación con virus de Epstein-Barr, varicela, sarampión, hepatitis B, y borreliosis han sido inculpados como eventos desencadenantes.
Lesiones morfea-like se han reportado después de vacunación con BCG, tétanos, sarampión, rubeola, y paperas.
Hay drogas que pueden inducir morfea como bleomicina, D-penicilamina, y balicatib.
También el trauma se ha implicado en los disparadores de morfea. El ejercicio excesivo está presente en el 50% de las fascitis eosinofílicas (enfermedad del martillo neumático).


Laboratorio.

Puede haber eosinofilia sobre todo en la fascitis eosinofílica y otras formas de morfea profunda. También en estos pacientes puede haber anemia y trombocitopenia. La eritrosedimentación es normal excepto en la fascitis eosinofílica, y otras formas de morfea profunda o activa.
Puede haber aumento de IgG e IgM policlonal
El factor reumatoideo es positivo en 15 a 60% de los casos. Los FAN en 46 a 80%, típicamente con un patrón moteado o nucleolar. La prevalencia es mayor en los pacientes con formas generalizadas, lineales, o profundas.
Los anti-DNA monocatenarios están presentes en 25% de los pacientes con morfea en placas, en 75% de aquellos con morfea generalizada, y 50% de aquellos con morfea lineal. Los anticuerpos anti-histonas están presentes en 47 a87% de los pacientes. Los anticuerpos anti-centrómero, anti Scl70, y anti-DNA nativo se ven en menos del 5% de los pacientes. Anticuerpos contra metaloproteinasas (MMP)-1 se ven en 46%. Anticuerpos antifosfolipídicos se ven en 60% de las morfeas generalizadas, y en 25% de las formas localizadas. Los anticuerpos anti-topoisomerasa 2 alfa se detectan en 76% de los pacientes. Los anticuerpos anti-Cu/Zn-superóxido dismutasa se ven en el 90% de los pacientes.

Imágenes.
Las Rx pueden ser útiles en casos de formas lineales (coup de sabre) o morfea profunda.
La RMN de cráneo y cerebro es útil en las formas de coup de sabre y en el síndrome de Parry-Romberg, pudiendo revelar atrofia cortical, subcortical, calcificaciones, lesiones en la sustancia blanca, dilatación ventricular, realce leptomeníngeo, alteracionnes de la vasculatura craneal, atrofia del cráneo aún en pacientes asintomáticos. Sirve también para diagnóstico de fascitis eosinofílica mostrando edema subcutáneo, y aumento de señal en T2 en los planos fasciales.
La ultrasonografía puede medir el grosor de la piel y localización de lesiones y la profundidad de las mismas.

Diagnóstico.
Aunque se sospecha por la inspección, la biopsia debe ser realizada para la confirmación del diagnóstico. Para la morfea en placas y para las formas generalizadas, una biopsia de tipo punch profundo que incluya la grasa subcutánea es usualmente suficiente. Para la morfea profunda y lineal, una biopsia incisional que se extienda hacia la profundidad del músculo debe ser realizada.
Los hallazgos histológicos y de la morfea, y los de la esclerosis sistémica son similares, con un proceso de engrosamiento y homogeinización de la bandas colágenas. La profundidad del compromiso es importante para la categorización de la morfea en subtipos. El proceso esclerótico de la morfea en placas está centrado en la dermis reticular inferior, mientras otras variantes se caracterizan por reemplazo de la grasa subcutánea por colágeno. En estadios inflamatorios tempranos, puede haber un infiltrado perivascular e intersticial de linfocitos, mezclados con células plasmáticas y algunos eosinófilos en la dermis reticular y/o las trabéculas fibrosas del tejido subcutáneo. La pared de los vasos sanguíneos muestran edema e inflamación endotelial, y engrosamiento de las bandas colágenas, así como deposición de finas fibras de colágeno recientemente formado.
En los estadios tardíos, el infiltrado inflamatorio desaparece. Las fibras colágenas en la dermis reticular y en el subcutáneo son gruesas, apretadas e hialinzadas. Las glándulas écrinas
Atróficas parecen atrapadas en el medio de una dermis engrosada, y la grasa subcutánea es reemplazada por colágeno. Una pobreza de vasos sanguíneos es observada, y las estructuras anexiales se pierden progresivamente. Dependiendo del subtipo, el proceso de esclerosis puede extenderse hasta las fascias, y aún al músculo; en contraste, las bandas de colágeno engrosado están restringidas a la dermis superior en la variente en plascas conocida como morfea superficial.


Tratamiento
En general, la terapia ayuda a reducir la actividad inflamatoria en las formas tempranas, y es más efectivo en estos estadios que cuando se intenta tratar lesiones escleróticas bien establecidas.
La morfea en placas a veces sufre resolución espontánea en un período de 3 a 5 años. Los corticoides potentes intralesionales ayudan a prevenir la progresión. Calcipotrieno tópico puede ayudar, así como ungüento de tacrolimus al 0,1% y la crema de imiquimod al 5%.
Los pacientes con formas discapacitantes, lineares, o profundas requieren terapia más agresiva con corticoides sistémicos en pulsos, bajas dosis de metotrexato, calcitriol oral, ciclosporina, micofenolato mofetil y retinoides orales. También se ha usado hidroxicloroquina, penicilamina, bosentan, interferon, y talidomida.
El aporte de la cirugía es fundamentalmente en las ramas de la cirugía plástica y reparadora.

Fuente
Jennifer V Nguyen, MD, Resident Physician, Department of Dermatology, Hospital of the University of Pennsylvania. Victoria P Werth, MD, Professor of Dermatology and Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine; Chief, Division of Dermatology, Philadelphia Veterans Affairs Medical Center; Nicole Fett, MD, Clinical Educator, Department of Dermatology, University of Pennsylvania School of Medicine

Fiebre en Mujer de 47 Años con Transplante Renal.

En este ejercicio clínico se presenta un caso que es discutido por un médico internista al que se le van proporcionando datos de la historia clínica en forma secuencial, y este analiza el cuadro a la luz de los nuevos elementos, de una manera análoga al proceso diagnóstico en la práctica real de la medicina.


Una mujer de 47 años fue admitida al hospital por fiebre (temperatra 38ºC) de 24 hs de duración, sin escalofrios, tos, ni disuria. Cuarenta y cinco días antes había recibido un transplante renal cadavérico por insuficiencia renal secundaria a nefritis lúpica. Había estado recibiendo un tratamiento diario con ciclosporina (8 mg/kg de peso corporal), azatioprina (1,5 mg/kg de peso corporal), y prednisona (25 mg). El curso post transplante, fue normal, y no había presentado episodios de rechazo agudo. En el examen físico al ingreso no había elementos destacables, y su presión arterial era normal.

La fiebre aislada, sin signos o síntomas localizadores, alrededor de 6 semanas después de un transplante renal, no es común. Dos cosas vienen a mi mente, y estas son un episodio de rechazo agudo, y un proceso infeccioso. La ausencia de hipertensión hace que un episodio de rechazo agudo sea improbable, aunque no lo descarta completamente. Yo quisier saber el nivel de creatinina en el ingreso y el nivel de creatinina antes de que la paciente comenzara con fiebre. Un proceso infeccioso agudo, especialmente infección por citomegalovirus (CMV) es uno de mis sospechas más fuertes en mi lista de posibles diagnósticos. Quisiera conocer como está el recuento de glóbulos blancos, los hallazgos de la Rx de tórax, y los resultados de un análisis de orina. Además, quisiera tener información acerca del status de CMV del paciente y del donante, ya que la transmisión de CMV de un dador positivo a un receptor negativo, o la reactivación del virus en un receptor previamente positivo deben ser consideradas. Me sería también útil la información de si la paciente venía recibiendo profilaxis antibiótica con Bactrim (TMS), ya que las infecciones del tracto urinario, y la neumonía cpo P jiroveci, son parte del diagnóstico diferencial, y el riesgo de ambas infecciones se reduce sustancialmente con profilaxis con Bactrim. Finalmente, la posibilidad de un brote de lupus debe ser tenida como una probabilidad, aunque la ausencia de síntomas y el hecho de que la paciente esté recibiendo terapia inmunosupresora, hacen que este diagnóstico sea menos probable.

Tres años antes, en otro hospital, la paciente había sido tratada con altas dosis de metilprednisolona intravenosa (15 mg/kg/día) por tres días consecutivos y ciclofosfamida intravenosa (500 mg/m2 de superficie corporal) una vez por mes durante seis meses por glomerulonefritis lúpica. Su función renal sin embargo, siguió deteriorándose, y requirió ser admitida en plan de diálisis. Continuó recibiendo 8 a 10 mg de prednisona hasta el transplante.

La ciclofosfamida y los corticosteroides administrados antes del transplante, se agregan a la inmunosupresión de un receptor de riñón cadavérico. Aunque este punto no ayuda específicamente a predecir la causa de la enfermedad actual, inclina mi pensamiento más hacia una infección oportunista, así como a una enfermedad maligna. CMV y neumonía por P jiroveci están como causas líderes en mi lista de diagnósticos diferenciales. En relación a trastornos malignos, es demasiado temprano para el desarrollo de una enfermedad linfoproliferativa post transplante. Pero el hecho de que la paciente hubiera recibido previamente terapia inmunosupresora, no elimina esta posibilidad, lógicamente después de descartar un proceso infeccioso.
Yo por lo tanto interrogaría al paciente sobre sudoración nocturna o pérdida de peso. Buscaría linfadenopatías en el examen físico, así como organomegalia, chequearía su función renal, su recuento de glóbulos blancos, cultivos de orina y sangre. Y también me interesaría saber si la paciente ha tenido exposición a tuberculosis.

El laboratorio al ingreso reveló una eritrosedimentación de 80 mm en la primera hora, un nivel de hemoglobina de 10,5/dl, 2800 glóbulos blancos/mm3 (70% de neutrófilos), y 133000 plaquetas/mm3. Los tests serológicos para antígenos tempranos de CMV fueron positivos (todos los estudios para CMV habían sido negativos pre transplante), pero los anticuerpos específicos IgG e IgM para CMV no se detectaron. El nivel de creatinina sérica fue de 1,3 mg/dl, y la urea de 30 mg mg/dl. El clearence de creatinina era de 70 ml/min. La orina era positiva para proteínas, y el sedimento contenía unas pocas células blancas y rojas. La Rx de tórax era normal. Los hemos y urocultivos eran negativos Los valores de anti-DNA estaban en valores normales.

La combinación de leucopenia y cultivos de sangre y orina negativos me hace sospechar infección por CMV como la causa de la enfermedad actual, aunque hubiese esperado un título elevado de IgM anti CMV. Es posible, sin embargo, que la leucopenia y la anemia y trombocitopenia leves, estén relacionadas a la terapia con azatioprina o a trastorno linfoproliferativo o cáncer hematológico que esté afectando la médula ósea.Los valores de creatinina sérica y el clearence de creatinina no son inusuales para una paciente sometida a transplante, sin embargo, para descartar un rechazo agudo hay que comparar con el nivel de creatinina sérica previa. Las alteraciones en el análisis de orina son inespecíficos y relativamente comunes en el período temprano post transplante. La nefritis lúpica recurrente sería rara, especialmente en ausencia de anticuerpos anti-DNA. Dado que la pancitopenia, y un nivel elevado de eritosedimentación pueden, sin embargo, ser secundarios a un lupus eritematoso sistémico activo, esta enfermedad debe ser también considerada. El nivel de creatinina sérica o el clearence de creatinina, así como el hemograma y recuento plaquetarios previos a esta enfermedad aguda, una Rx de tórax, y un examen oftalmológico buscando retinitis por CMV pueden ayudar a estrechar la lista de diagnósticos diferenciales.

El test serológico para CMV del donante era positivo. Por lo tanto, se consideró que el paciente tenía infección primaria por CMV y se lo trató con ganciclovir (5 mg/kg de peso 2 veces por día). El tratamiento con azatioprina fue suspendido. Cinco días más tarde, ella otra vez tuvo fiebre alta, y esta vez con escalofrios. La paciente era todavía positiva para antígeno temprano de CMV. Dos ganglios aumentados de tamaño fueron encontrados en la cadena laterocervical derecha. La característica de los mismos era dura, móvil e indolora. El recuento de glóbulos blancos era de 5500/mm3 (70% de neutrófilos). Una Rx de tórax y una ecografía abdominal no mostraron ganglios mediastinales, retroperitoneales, mesentéricos o pélvicos. La médula ósea era normal. Un test de tuberculina y otros tests para anticuerpos anti CMV, toxoplasma, HIV, Epstein-Barr (EBV), eran negativos. La repetición de hemos y urocultivos fueron negativos (incluyendo cultivos para micobacterias). Un ecocardiograma no mostró vegetaciones valvulares.

Aún aunque la paciente era CMV negativa antes del transplante, y que ella recibió un riñón de un dador CMV positivo, el test para anticuerposanti CMV, especialmente el IgM anti CMV fueron negativos. Estos resultados son inusuales en un paciente con infección primaria aguda por CMV. Dado que la presencia de linfadenopatías cervicales parece ser el único hallazgo positivo, yo llevaría a cabo una biopsia de uno de esos ganglios. El diagnóstico diferencial para linfadenopatías localizadas y fiebre es amplio, pero el hecho de ser una paciente sin anticuerpos contra EBV, es evidencia en contra de trastorno linfoproliferativo post transplante. Yo quisiera saber si el paciente sufrió arañazo de gato, ya que la enfermedad por arañazo de gato es una posibilidad.

Se continuó con ganciclovir, y la paciente fue tratada con un curso corto de cefalosporinas intravenosas. Dos semanas más tarde, ella se sentía bien y estaba afebril. Un test para antígeno de CMV fue negativo, y un recuento de glóbulos blancos fue normal. Fue dada de alta y continuó con ganciclovir a la mitad de la dosis inicial.

La respuesta de la paciente a la terapia, y la desaparición del antígeno de CMV sugieren infección primaria por CMV que respondió al ganciclovir. Yo continuaría el tratamiento por tres semanas y mientras tanto seguiría monitoreando su recuento de glóbulos blancos y la función renal. Más aún, ella debe tener realizado un examen oftalmológico inicial, ya que está en riesgo de retinitis por CMV. Finalmente, ella debe ser examinada frecuentemente por sus adenopatías cervicales.

Diez días más tarde, ella fue otra vez reinternada por fiebre alta (temperatura 39ºC). Un test para antígeno de CMV fue negativo, y los anticuerpos específicos para CMV fueron negativos. Un aspirado de médula ósea no mostró anormalidades. Las adenopatías laterocervicales habían aumentado de tamaño por lo que se decidió su biopsia. El estudio anatomopatológico de un ganglio mostró un linfoma de alto grado. Una TAC de tórax y abdomen no mostró ganglios en otras localizaciones. La función del injerto era normal. La dosis de prednisona fue aumentada a 50 mg por día, y la dosis de ciclosporina se bajó a 0,5 mg/kg de peso cada 2 días. Se suspendió el ganciclovir, y la paciente fue tratada con aciclovir (3200 mg/día).

La biopsia ganglionar confirmó mi sospecha inicial de que la paciente tenía una enfermedad linfoproliferativa post transplante. La aparición de un linfoma tan temprano después del transplante, está más probablemente relacionado a su inmunosupresión previa. Chequear los títulos séricos de EBV puede ser útil, porque los linfomas relacionados a EBV que aparecen después de un transplante pueden responder a la combinación de terapia antiviral y dosis reducidas de drogas inmunosupresoras. Dado que ella aparentemente tenía un linfoma localizado, el tratamiento con terapia antiviral (aciclovir) sola puede ser suficiente. Sin embargo, esta clase de tumor puede involucionar, simplemente reduciendo la dosis de terapia inmunosupresora, especialmente de ciclosporina. Yo bajaría la dosis de ciclosporina, y consideraría realizar radioterapia local, ya que el tumor es un linfoma de alto grado. Si no respondiera a estas medidas habría que considerar quimioterapia más agresiva.

Dos semanas más tarde. La paciente todavía tenía fiebre, y los ganglios fueron quirúrgicamente resecados. El tejido linfático estaba extensamente necrótico, pero contenía grandes células monomórficas inmunoblásticas de citoplasma basófilo y nucléolo prominente. Había una débil expresión de CD 45 y CD 20, hallazgo consistente con la presencia de linfoma de células B. Se detectó DNA-EBV en el tejido por PCR con secuencias de amplificación de primers de fragmentos EcoRI-B del genoma de EBV. Pequeños granulomas y células epitelioides fueron también vistos, junto a bacilos ácido alcohol resistentes en el tejido necrótico. Una nueva TAC abdominal mostró linfadenopatías mesentéricas y pélvicas, y una masa redondeada, sólida, detrás del riñón nativo izquierdo. Los cultivos de médula ósea eran negativos.

Esta rápida progresión no es usual en los linfomas post transplante relacionados a EBV. La paciente tiene ahora una enfermedad sistémica, que no respondió a la terapia antiviral. Ella debe ser tratada con quimioterapia, y, excepto los corticoides, los agentes inmunosupresores deben ser interrumpidos. Además, mientras se espera el cultivo del ganglio, ella debe recibir terapia antituberculosa. Tiene mal pronóstico.

Durante el período post transplante, ella no había recibido inmunoglobulinas monoclonales o policlonales antilinfocítica. No se habían requerido altas dosis de corticosteroides por episodios de rechazo agudo. Los niveles de ciclosporina se habían mantenido entre 300 y 500 ng/ml.


Cuál es el Diagnóstico?


Los trastornos linfoproliferativos post transplante son especialmente probables con altas dosis de ciclosporina, o con más de un curso de altas dosis de metilprednisolona o anticuerpos antilinfocitos dados como terapia anti rechazo. La terapia inmunosupresora para la nefritis lúpica que esta paciente recibió antes del transplante puede haberla predispuesto a linfoma asociado a EBV. Es aún posible que ella tuviera ya el linfoma antes de someterse al transplante, y que sólo se hizo clínicamente manifiesto después del mismo. El test HIV negativo descarta a la infección por HIV como factor predisponente.

La ciclosporina fue retirada, y la dosis de prednisona se bajó a 10 mg cada 2 días. Se continuó con aciclovir oral por 6 meses. La paciente también fue tratada con isoniazida (300 mg/día), rifampicina (600 mg/día), y etambutol (15 mg/día) por un año, y vitamina B6 (300 mg/día) fue dada para prevenir la neuritis periférica. Los cultivos del ganglio para tuberculosis fueron negativos. La fiebre desapareció después de 2 semanas. Ella ahora está bien, y su riñón transplantado funciona bien sin terapia inmunosupresora.

Yo estoy sorprendido de la buena respuesta al tratamiento. Si bien ella recibió terapia antiviral y antituberculosa, solamente bajando la dosis de los inmunosupresores puede haber una regresión de un trastorno linfoproliferativo post transplante. Su injerto permaneció funcionando bien y no tuvo episodios de rechazo agudo a pesar de la casi supresión de los inmunosupresores. Este comportamiento inusual probablemente refleja que la paciente está inmunosuprimida en si misma. Ella debe ser cuidadosamente monitoreada en su función renal y en cuanto a la probabilidad de recurrencia del linfoma.



Comentario.

El curso clínico después de un transplante de órgano puede presentar complicaciones, y hay varios problemas diagnósticos y terapéuticos en el desarrollo de complicaciones en los primeros meses después del transplante de un órgano, especialmente cuando el paciente tiene lupus eritematoso sistémico. Esta paciente desarrolló un cuadro de fiebre intermitente, después de menos de 6 semanas de haber recibido un riñón cadavérico. No había evidencias de rechazo, y el régimen inmunosupresor era el usual. La lógica primer hipótesis diagnóstica en este tipo de pacientes es la infección; tanto el médico que atendió a la paciente, como el que discutió el caso pensaron en esta posibilidad inmediatamente. Muchos estudios fueron llevados a cabo para determinar si la paciente tenía una infección. Al principio, una infección por CMV pareció explicar todo. La paciente, que había sido negativa para CMV pre-transplante, y tenía una antigenemia positiva para CMV; más aún, el donante, había sido CMV positivo. El tratamiento con ganciclovir (1) erradicó no solo la fiebre sino también la antigenemia.
Una neoplasia relacionada a la inmunosupresión no fue considerada una hipótesis diagnóstica seria, ni siquiera después de que el médico tratante descubrió ganglios palpables en el cuello, debido a que la paciente había estado recibiendo inmunosupresores pocas semanas antes. Se pasó por alto, sin embargo, la terapia inmunosupresora previa al transplante, para controlar su glomerulonefritis lúpica. Cuando la paciente tuvo una recaída de la fiebre, después de la respuesta inicial al tratamiento antiviral, los ganglios del cuello habían aumentado su tamaño. Una biopsia de ganglio reveló la causa de la fiebre: linfoma de alto grado. Por lo tanto, esta paciente parece haber tenido 2 de las más serias complicaciones de la inmunosupresión preventiva de rechazo: infección primaria por CMV (2), y linfoma de células B. (3) La incidencia de trastornos linfoproliferativos después de un transplante de órganos va desde el 2 al 30%. (4,5,6) En los receptores de transplantes, estos trastornos son casi invariablemente de origen en células B, como pasó en esta paciente. Muchos de ellos están asociados a EBV, (7,8) que se replica en la orofaringe, donde infecta e inmortaliza a los linfocitos B. Después del transplante, el virus aumenta su proliferación, aumentando así, el número de linfocitos B infectados que pasan a la circulación. (9) La terapia inmunosupresora administrada a estos pacientes deteriora la actividad citotóxica de las células T anti-EBV, dificultando así la principal defensa contra las células B infectadas por EBV proliferantes. En el linfoma de Burkitt las células B infectadas con EBV se transforman en malignas; ellas exhiben una proliferación clonal, y anormalidades cromosómicas típicas. En contraste, las células infectadas con EBV en las enfermedades linfoproliferativas post transplante no son necesariamente transformadas, pero debido al efecto supresor de células-T, pueden proliferar anormalmente. (10) Esas células-B proliferantes pueden resultar en varios trastornos: un trastorno proliferativo policlonal de células-B, un trastorno proliferativo de células-B monoclonal pero polimórfico confinado a la orofaringe, un linfoma inmunoblástico de alto grado, como se encontró en esta paciente, y a veces, mieloma múltiple. Los linfomas de alto grado son trastornos proliferativos monoclonales, a menudo asociados a oncogenes, y usualmente ampliamente diseminados al momento del diagnóstico. (11) Las dos formas de trastornos linfoproliferativos monoclonales, usualmente contienen una forma simple de EBV, sugiriendo que una única célula B portadora del virus, es la causante del trastorno.
A pesar del reporte del patólogo de linfoma de alto grado (un trastorno usualmente caracterizado por un curso agresivo y rápida diseminación) la clave en este caso es la inmunosupresión. La experiencia muestra que los linfomas asociados con terapia inmunosupresora pueden involucionar o aún desaparecer si el régimen inmunosupresor es interrumpido. Sin embargo, sin la terapia inmunosupresora, se corre el riesgo de rechazo del transplante, con vuelta al requerimiento dialítico. A pesar de los riesgos de disminuir la inmunosupresión, o dejarla, la conducta a seguir, sin embargo, parece bastante clara. Si dejamos las cosas como están, es probable que el linfoma mate al paciente, cosa que no sucedería si suspendemos la inmunosupresión, aunque fracase el injerto. Además, como fue demostrado en este caso, la reducción, o la eliminación de la terapia inmunosupresora no necesariamente causa rechazo del injerto. En algunas series, (13) los linfomas post transplante con histología agresiva, en cinco pacientes respondieron, al menos temporariamente, a la reducción de la terapia inmunosupresora y al agregado de aciclovir. En otro estudio, la terapia inmunosupresora fue discontinuada en 23 de 26 pacientes, con el subsecuente tratamiento de acuerdo a si la enfemedad era local o sistémica. Para los linfomas locales se administró radioterapia, y se administró aciclovir para los linfomas sistémicos. El resultado fue la remisión completa en 30% de los pacientes.
El valor de la quimioterapia en los linfomas post transplante es controversial, (14,15,16) y hay poca información para guiar a los clínicos. No hay suficiente acuerdo de que un trastorno proliferativo monoclonal sea siempre agresivo. El caso que aquí se trata es un buen ejemplo: un linfoma que parecía agresivo, regresó cuando los médicos redujeron la terapia inmunosupresora, sin necesidad de quimioterapia. (12) Quizás la presencia de mutación en los oncogenes, o genes supresores tumorales puede ayudar a distinguir entre los trastornos linfoproliferativos post transplante que requieren quimioterapia, y los que remitirán después de reducir la inmunosupresión. (11) En este caso, los clínicos decidieron no usar quimioterapia por la posibilidad de tuberculosis en la biopsia de ganglio.
De el amplio universo de problemas diagnósticos y terapéuticos que un paciente como este presenta, hemos seleccionado un pequeño número de ellos, para ilustrar los principios de la toma de decisiones en tales casos. Otros aspectos, tales como por ejemplo la conducta en un paciente CMV negativo a quien se transplanta un riñón de un dador CMV positivo, los mecanismos del mantenimiento del injerto a pesar de la discontinuación de la terapia inmunosupresora, y el rol de los agentes antivirales en el tratamiento de los tumores relacionados al EBV, no son desarrollados aquí.
El desarrollo de un linfoma en un receptor de transplante con lupus eritematoso sistémico no es una situación de todos los días. Sin embargo, hoy día la terapia inmunosupresora es utilizada cada vez con más frecuencia en la práctica clínica para un amplio espectro de enfermedades, por lo que debemos estar atentos a las consecuencias no buscadas de estas terapias, y debemos saber como abordar viejas enfermedades tratadas con nuevas terapias. Aunque sepamos que fiebre alta y escalofrios no siempre son casuadas por una infección, la experiencia con esta paciente puede orientarnos a pensar en la posibilidad de neoplasia en un inmunosuprimido.


Traducción de:
The Girl with the Curl
Giuseppe Remuzzi, M.D., and Eliana Gotti, M.D.
Clinical problem-solving.
Volume 333:928-931 October 5, 1995 Number 14
The New England of Medicine


Conclusiones del Caso.

Esta paciente lúpica transplantada renal, con fiebre que comenzó 6 semanas después de recibir el injerto, plantea un ámbito adecuado para el repaso de las causas de fiebre prolongada en un paciente con inmunocompromiso.
Lógicamente en el caso de que el inmunocompromiso se deba a la administración de drogas tendientes a conservar un injerto, el approach diagnóstico debe ser rápido, y el tratamiento de la o de las probables causas debe ser instaurado sin dilaciones por dos motivos. El primero de ellos es la importancia que puede tener una infección oportunista librada a su evolución natural en un paciente inmunocomprometido, y el segundo, porque entre las causas posibles de fiebre, están el rechazo agudo del injerto. Por lo tanto es imperativo obtener información de la historia clínica y de los estudios complementarios lo más rápidamente posible para aumentar el nivel de inmunosupresión, en el caso de que el paciente esté cursando un fenómeno de rechazo, o establecer una adecuada cobertura antiinfecciosa en el caso de que la infección sea la responsable del cuadro.
La fiebre de origen tumoral es un “tercero en discordia” que se plantea en este contexto. Esta paciente tenía poco tiempo de transplantada para presentar un linfoma post transplante, pero sin embargo, ella había sido tratada con inmunosupresores desde hacía 3 años para controlar su glomerulonefritis lúpica.
Uno de los aspectos que se podrían destacar en el caso de esta paciente, es la trascendencia de un adecuado funcionamiento del sistema inmune tanto en la génesis del cáncer, como en el control del mismo una vez desencadenado el proceso proliferativo. No hay duda en este caso, de la relación causal del linfoma y la terapia inmunosupresora, así como tampoco hay dudas de que al disminuir el nivel de inmunosupresión, el sistema inmunológico de la paciene fue suficiente para controlar el proceso.
Visto de esta manera, la utilización de la quimioterapia en Oncología pareciera una forma rudimentaria de encarar el problema, que trata de erradicar la enfermedad a través de eliminar la proliferación monoclonal de células. Si en cambio pudiéramos desandar el camino de las mutaciones acumuladas, o de la pérdida de la vigilancia inmunológica, los tratamientos además de ser más efectivos, tendrían un basamento racional más adecuado.
Este caso pareciera ser un modelo perfecto de estrategia de "terapia" antineoplásica fisiopatológicamente racional.

Source Information
From the Ospedale Riuniti and the Mario Negri Institute for Pharmacological Research, Via Gavazzeni, 11, 24125 Bergamo, Italy, where reprint requests should be addressed to Dr. Remuzzi.
References
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